Die SUCCESS C Studie - Tumorzentrum München

Die SUCCESS C Studie
Tumorzentrum München
2. April 2009
Brigitte Rack
Frauenklinik Innenstadt
Ludwig-Maximilians-Universität München
SUCCESS-Study Design
(Simultaneous Study of Docetaxel-Gemcitabine Combination adjuvant treatment, as well
as Extended Bisphosphonate and Surveillance-Trial )
An initiative of the ADEBAR-Study Group
R
R
Endocrine Treatment:
MRD Surveillance
•
2x2 factorial design of a prospectively randomized open label
phase III study
•
High risk N0 and N+ patients
•
n=3.658 pts
www.success-studie.de
www.success-studie.de
3 Fragestellungen
•
Kann bei HER2-negativen Patientinnen auf eine anthrazyklinhaltige
Therapie verzichtet werden, ohne die Effektivität der Chemotherapie
zu kompromittieren?
•
Kann die Beeinflussung von Ernährung, Körpergewicht und
körperlicher Aktivität zu einer Prognoseverbesserung beim
Mammakarzinom führen?
•
Was ist die beste endokrine Therapiestrategie bei postmenopausalen,
HR+ Patientinnen mit persistierenden CTC nach Chemotherapie?
3 Fragestellungen
•
Kann bei HER2-negativen Patientinnen auf eine anthrazyklinhaltige
Therapie verzichtet werden, ohne die Effektivität der Chemotherapie
zu kompromittieren?
•
Kann die Beeinflussung von Ernährung, Körpergewicht und
körperlicher Aktivität zu einer Prognoseverbesserung beim
Mammakarzinom führen?
•
Was ist die beste endokrine Therapiestrategie bei postmenopausalen,
HR+ Patientinnen mit persistierenden CTC nach Chemotherapie?
Role of anthracycline-based therapy in the
adjuvant treatment of breast cancer:
efficacy analyses determined by HER2
molecular subtype
Slamon DJ, Mackey J, Robert N, Crown J, Martin M, Eiermann W,
Pienkowski T, Bee V, Taupin H, Villalobos I, Lindsay M-A, Riva A,
Hurvitz S, Glaspy J, Pauletti G, Sauter G, Press M. Cancer
International Research Group (CIRG), Edmonton, AB, Canada.
Mamma-Ca-Mortalität
Mammakarzinom-Mortalität (%)
50
40
CMF
35,1 %
30
30,8 %
Anthrazyklin
20
10
10-Jahres-Benefit: 4,3 % (SE 1,1)
Logrank 2p < 0,00001
0
0
5
10
Slamon D et al.: SABCS 2007, oral presentation # 13
Jahre
HER2-positiv
Pritchard NEJM 2006; 354:2103.
MA-5 Studie
HER2-negativ
Slamon D et al.: SABCS 2007, oral presentation # 13
Gesamtüberleben
„ HER2 positiv
„ HER2 negativ
Anthra besser
Non-Anthra besser
Studie
HR
95 % CI
NSABP B11
0,66
0,90
0,47-0,92
0,69-1,18
NSABP B15
0,82
1,07
0,63-1,06
0,88-1,30
GUN 3
0,85
1,64
0,27-2,69
0,85-3,15
Milan
0,61
1,26
0,32-1,16
0,89-1,79
DBCG-89-D
0,73
0,82
0,50-1,05
0,59-1,13
NCIC MA-5
0,65
1,06
0,42-1,01
0,80-1,40
Total
0,91
0,83-1,00
p=0,056
0,62-0,85
0,92-1,16
p<0,0001
Allgemein
0,73
1,03
Heterogenität c25 = 5,2; p = 0,39
Heterogenität c25 = 5,5; p = 0,36
Gennari A. SABCS 2006
p=0,86
0,4
0,6
0,9 1
2
5
Test auf Interaktion chi2 = 12,0; p < 0,0001
Slamon D et al.: SABCS 2007, oral presentation # 13
BCIRG 006
HER2 und TOPO II
17 q 12
n=2120
Topo II
Nicht
Co-Ampl.
Co-Ampl.
17 q 21.1
HER2
Kernregion
n=2990
17 q 21.2
TOPO II
Region
1285 Pat. (60%)
1788 Pat. (60%)
91 Pat. (4%)
145 Pat. (5%)
744 Pat. (35%)
1057 Pat. (35%)
1. Zwischenanalyse: 2120 von 3222 Patienten ausgewertet
2. Zwischenanalyse: 2990 von 3222 Patienten ausgewertet
Normal
Amplifiziert
Auslassung
Slamon D et al.: SABCS 2006, oral presentation # 52
In einer aktuellen Analyse von >1600
Patientinnen der BCIRG 005 Studie (HER2
normal) auf Topo-IIa-Veränderung gab es
keinen einzigen Fall einer Topo-IIa-Amplifikation.
Diese kommt offenbar ohne HER2-Amplifikation
nicht vor.
Slamon D et al.: SABCS 2007, oral presentation # 13
US Oncology 9735 Studie
DC vs. AC
Oral presentation
S. Jones
Extended follow-up and analysis by age of the US Oncology
Adjuvant trial 9735: docetaxel/ cyclophosphamide is
associated with an overall survival benefit compared to
doxorubicin/ cyclophosphamide and is well-tolerated in
women 65 or older
Phase III follow-up
#12
SABCS 2007 – Jones S et al., Abstract # 12
13
US Oncology 9735 Studie
DC vs. AC
Design
• 1016 Pat., Follow-up 7 Jahre
• Random:
4 x TC (75/ 600 mg/m2) versus
•
4 x AC (60/ 600 mg/m2)
• 16% der Patientinnen >65 Jahre, median 69
• > 50% der Patientinnen N+ (>65 J: 63% N+)
Doc-Cyc n=506
4 cycles of Doc/Cyc 75/600 mg/m2
Dox-Cyc n=510
4 cycles of Dox/Cyc 60/600 mg/m2
Intravenous infusion every 3 weeks as adjuvant CT. Radiation therapy (as indicated)
and tamoxifen for pts with HR+ disease, were given after CT
SABCS 2007 – Jones S et al., Abstract # 12
14
US Oncology 9735 Studie
1.0
1.0
<65 AC
0.8
65+ TC
0.7
0.6
65+ AC
0.5
0.4
0
<65TC
0.9
<65TC
Proportion Surviving
Proportion DFS
0.9
<65AC
0.8
65+TC
0.7
65+AC
0.6
0.5
12
24
36
48
60
72
84
96
0.4
0
12
24
Months
36
48
60
72
84
96
Months
Rezidivfreies Überleben
Gesamtüberleben
SABCS 2007 – Jones S et al., Abstract # 12
15
US Oncology 9735 Studie
DC vs. AC
Results – DFS hazard ratios for key patient subgroups
Overall HR for DFS – 0.74
HER2–
0.56 (0.30–1.05)
HER2+
0.73 (0.32–1.70)
ER– or PR–
0.78 (0.44–1.10)
ER+ or PR+
0.79 (0.56–1.13)
Age ≥65
0.78 (0.48–1.24)
Age <65
0.76 (0.55–1.84)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
HR Log scale
SABCS 2007 – Jones S et al., Abstract # 12
16
Studiendesign
R
R
Endokrine Therapie
MRD-Überwachung im peripheren Blut
Legende
Docetaxel 75 mg/m²
Cyclophosphomide 600 mg/m²
5- FU 500 mg/m²
Epirubicin 100 mg/m²
q3w
Cyclophosphomide 500 mg/m²
Docetaxel 100 mg/m²
q3w
q3w
Telefon basierte Lifestyle Intervention:
Reduktion des BMI, Erhöhung der
Sportaktivität (ü. 2 Jahre)
Kontroll-Arm (keine Lifestyle Intervention)
3 Fragestellungen
•
Kann bei HER2-negativen Patientinnen auf eine anthrazyklinhaltige
Therapie verzichtet werden, ohne die Effektivität der Chemotherapie
zu kompromitieren?
•
Kann die Beeinflussung von Ernährung, Körpergewicht und
körperlicher Aktivität zu einer Prognoseverbesserung beim
Mammakarzinom führen?
•
Was ist die beste endokrine Therapiestrategie bei postmenopausalen,
HR+ Patientinnen mit persistierenden CTC nach Chemotherapie?
Women‘s Intervention Nutrition Study
Studiendesign
Randomisierung
40:60 innerhalb von 365 Tagen
nach Primäroperation
(n= 2437)
Diätetische Intervention
zur Reduzierung der
Fettzufuhr
(n= 975)
Kontrollgruppe
(n= 1462)
Interventionen
• Experimenteller Arm:
- Ernährung anhand eines festgelegten Diätplans
- Regelmäßige Kontrollanrufe
• Kontrollarm:
- Dreimonatliche minimale Ernährungsberatung
- Aushändigung von Informationsmaterial
• Jährliche Gewichtskontrollen in beiden Gruppen
Ergebnisse (nach 1, 3 und 5 Jahren)
• Im experimentellen Arm nach 5 Jahren
Fettzufuhr um 19 Gramm niedriger als in
Kontrollgruppe
• Vorteil im DFS von 2,9%
(HR = 0,81, p-Wert = 0,078)
• Kein Vorteil im OAS
(HR = 0,89, p-Wert = 0,56)
• Gewichtsverlust in der
Interventionsgruppe von durchschnittlich
2,3kg
Zusammenhang von RFS und HR-Status
Hormonrezeptorstatus positiv
Hormonrezeptorstatus negativ
Studiendesign
R
R
Endokrine Therapie
MRD-Überwachung im peripheren Blut
Legende
Docetaxel 75 mg/m²
Cyclophosphomide 600 mg/m²
5- FU 500 mg/m²
Epirubicin 100 mg/m²
q3w
Cyclophosphomide 500 mg/m²
Docetaxel 100 mg/m²
q3w
q3w
Telefon basierte Lifestyle Intervention:
Reduktion des BMI, Erhöhung der
Sportaktivität (ü. 2 Jahre)
Kontroll-Arm (keine Lifestyle Intervention)
Lifestyle Intervention
• Patientinnen mit einem BMI 24-40 qualifizieren zur
Zweitrandomisation
• Der Prüfarzt gibt in Absprache mit der Patientin das Startsignal
• Der persönlicher Lifestyle Coach nimmt telefonisch Kontakt mit
der Patientin auf
• Die Patientin wird über 2 Jahre hinweg durch 19 - 22
Telefongespräche und per Infomaterial bei der Umstellung der
Lebensgewohnheiten und der Gewichtsreduktion unterstützt
• Tool-Box in der Interventionsgruppe (50€)
Kontrollgruppe
• Patientinnen die in den Kontrollarm randomisiert wurden oder vor
Chemotherapie einen BMI < 24kg/m² oder >40kg/m² haben,
bekommen ein Zweijahresabonnement eines Wellness-Magazins
(„Vital“) kostenlos.
• Des Weiteren bekommt die Patientin Lesematerial zur gesunden
Lebensführung und Ernährung ausgehändigt.
• Ansonsten werden die allgemein empfohlenen und die laut
Untersuchungsplan vorgesehenen Follow Up Untersuchungen
durchgeführt und dokumentiert.
3 Fragestellungen
•
Kann bei HER2-negativen Patientinnen auf eine anthrazyklinhaltige
Therapie verzichtet werden, ohne die Effektivität der Chemotherapie
zu kompromitieren?
•
Kann die Beeinflussung von Ernährung, Körpergewicht und
körperlicher Aktivität zu einer Prognoseverbesserung beim
Mammakarzinom führen?
•
Was ist die beste endokrine Therapiestrategie bei postmenopausalen,
HR+ Patientinnen mit persistierenden CTC nach Chemotherapie?
Aromatasewirkstoffe in der Adjuvanz
Konventionell:
5 a Tam
TAM
Up-Front:
5 a AI
Switch:
2-3a Tam, 2-3 a AI
Extended:
5 a Tam, 5 a AI
AI
TAM
TAM
AI
AI
Therapiestrategien
Aromataseinhinibitoren
Up-Front
Switch/Extended
• Die meisten Switch-Studien
randomisierten erst nach 2
Jahren (Selektionsbias!)
• Die meisten Rezidive treten in
den ersten Jahren nach
Primärdiagnose auf
• Beste Medikamentengruppe
zuerst
• Direkter Vergleich zwischen
den Strategien fehlt (bislang)
• Nur Studien mit sequentiellem
Einsatz haben bislang einen
Gesamtüberlebensvorteil
bewiesen
• Die Daten sind (für sich
betrachtet) überzeugender, als
Up-Front
• Kostenersparnis
• Besser verträglicher Mix der
Nebenwirkungen
Therapiestrategien
Aromataseinhinibitoren
Up-Front
Switch/Extended
• Die meisten Switch-Studien
randomisierten erst nach 2
Jahren (Selektionsbias!)
• Die meisten Rezidive treten in
den ersten Jahren nach
Primärdiagnose auf
• Beste Medikamentengruppe
zuerst
• Direkter Vergleich zwischen
den Strategien fehlt (bislang)
• Nur Studien mit sequentiellem
Einsatz haben bislang einen
Gesamtüberlebensvorteil
bewiesen
• Die Daten sind (für sich
betrachtet) überzeugender, als
Up-Front
• Kostenersparnis
• Besser verträglicher Mix der
Nebenwirkungen
Wir wissen es nicht !
Detection of CTCs by CellsSearchSystem
• Analysis of 23 ml of peripheral blood
• Immunomagnetic enrichment using Anti-EpcamAntibodies
• Immunocytochemical fluorescence staining for
CD45 (Leukocytes) and Cytokeratine 8,18,19
(epithelial cell marker)
• Automated preparation and analysis by
CellSearchSystem and CellSpotterAnalyzer
(Veridex)
Disease-free Survival
p = .89
CTCs before chemotherapy
p = .04
CTCs after chemotherapy
Overall Survival
p = .71
CTCs before chemotherapy
p = .03
CTCs after chemotherapy
Endokrine Therapie (unter Vorbehalt)
R
R
Endokrine Therapie
MRD-Überwachung im peripheren Blut
Prämenopausale Frauen: Tamoxifen 20 mg qid p.o.x 5 a
Postmenopausale Frauen ohne zirkulierende Tumorzellen:
Exemestan qid p.o.x 5 a
Postmenopausale Frauen mit zirkulierenden Tumorzellen:
Randomisation zu Exemestan qid p.o.x 5 a oder
Tamoxifen 20mg qid p.o.x 2a und Switch zu Exemestan qid p.o.x
3a
GnRH x 2 a bei prämenopausalen Frauen und weiteren Kriterien
wie im Protokoll beschrieben
Einschlusskriterien*
• Primäres epitheliales invasives Mammakarzinom pT1-4, pN0-3, pM0
• Her2/neu-neu negativer Tumor (IHC – or + oder FISH -)
• Histologischer Nachweis axillärer Lymphknotenmetastasen pN1-3
oder nodal negative high-risk Patientinnen N0/X, definiert als pT >2
oder histopathologisches Grading 3 oder Alter ≤ 35 oder negativer
Hormonrezeptorstatus
• R0-Resektion des Primärtumors
• Frauen älter als 18 Jahre
• Allgemeinzustand ≤ 2 auf der ECOG-Skala
• Adäquate Knochenmarksreserve: Leukozyten ≥ 3.0 x 109/l und
Thrombozyten ≥ 100 x 109/l
• Patientin ist willens an der telefonbasierten Lifestyle Intervention
teilzunehmen
*Auszug
Auschlusskriterien*
• Inflammatorisches Mammakarzinom
• Vorangegangene oder gleichzeitige Therapie mit anderen
zytotoxischen oder antineoplastischen Medikamenten, die nicht Teil
dieser Studie sind
• Zweitkarzinom
• Manifeste kardiale Vorschädigung (therapiebedürftige Arrhythmien
mit Einfluss auf die LVEF, Z.n. Myokardinfarkt oder Angina
pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, medikamentös nicht
eingestellter Hypertonus)
• Insulinabhängiger Diabetes mellitus (Pat. mit Diabetes Typ 2 ohne
Insulinpflicht können teilnehmen)
*Auszug
Gute Gründe für die Teilnahme
an der SUCCESS C Studie
• Moderne Chemotherapie im konventionellen Toxizitätsbereich
• Neue zytostatische Entwicklungschance: weniger Toxizität bei gleicher
Effektivität
• Möglichkeit zur Prognoseverbesserung abseits toxischer Medikamente:
Life-Style-Intervention kann für Therapeuten und Patientinnen sehr
interessant sein
• Alle Patientinnen bekommen die Möglichkeit zur aktiven Mitarbeit:
entweder professionelles Interventionsprogramm oder
Informationsmaterial und Vital-Zeitschrift
• Weltweit erste Studie zur endokrinen Therapieintervention bei
postmenopausalen Patientinnen mit hormonresponsivem Karzinom auf
der Grundlage moderner CTC-Technologie
Gute Gründe für die Teilnahme
an der SUCCESS C Studie
• Medikamente außerhalb der Zulassung werden kostenfrei zur Verfügung
gestellt (Docetaxel bei N0, Exemestan)
• Einfache Online-Dokumentation
• Regelmäßige Informationen über Newsletter, Homepage und
Studientreffen
• Medizinische Betreuung durch Studienzentrale
• Nationale und internationale Kooperation im Rahmen der Studie mit
nationalen Kompetenzpartnern, CIRG, MayoClinic und Jules-Bordet
• Geplante Pooled-Analysis mit Plan-B
• Ein umfassendes Studienpaket, das aber in der Praxis leicht
durchzuführen sein wird!
Studienzentrale
Frauenklinik Innenstadt, Klinikum der LMU München,
Maistr. 11, 80337 München
z.H. Fr. S. Kambylis, A. Neuendorff, S. Reinhard
Dr. EM. Genss, Dr. Ulrich Andergassen
Telefon: 089 - 5160 - 4111 / - 4170
Fax:
089 - 5160 - 4715
eMail: [email protected]