Hypogonadismus des Mannes – Diagnose, Therapie, Aspekte zum

HYPOGONADISMUS DES MANNES –
DIAGNOSE, THERAPIE, ASPEKTE ZUM WIRKEINTRITT UND
THERAPIEVERLAUF BEI TESTOSTERON-SUBSTITUTION
PROF. DR. MICHAEL ZITZMANN
ZENTRUM FÜR REPRODUKTIONSMEDIZIN UND ANDROLOGIE
UNIVERSITÄTSKLINIKUM MÜNSTER
DOMAGKSTRASSE 11
48149 MÜNSTER
1. EINLEITUNG
Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als klinisches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter
und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testosterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist.
Verschiedene Organsysteme können von dieser endokrinologischen Funktionseinschränkung betroffen sein, die
zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität einschließlich Veränderungen der Sexualfunktion mit
charakteristischen Symptomen führen kann [Buvat et al.
2013]. Aktuelle Metaanalysen dokumentieren, dass der
Hypogonadismus des Mannes häufig mit Komorbiditäten wie z.B. Diabetes mellitus Typ 2 [Corona et al. 2011a,
Grossmann et al. 2010] und dem metabolischen Syndrom
assoziiert ist [Corona et al. 2011b]. Weitere Studienresultate zeigen, dass bei Männern mit Hypogonadismus eine erhöhte Rate an Osteoporose [Ebeling 2010, Meier et al. 2008
Fink et al. 2006 ] und kardiovaskulären Erkrankungen
[Buvat et al. 2013] sowie insgesamt eine geringere Lebenserwartung vorhanden ist [Laughlin et al. 2008, Shores et
al. 2006]. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung
mit Erhöhung des Durchschnittsalters der Bevölkerung
stellt der Hypogonadismus in Zusammenhang mit Komorbiditäten ein zunehmendes Gesundheitsproblem dar.
Die Angaben zur Prävalenz des Hypogonadismus in den
verschiedenen Ländern sind Gegenstand intensiver akademischer Debatten. Schätzungen der Häufigkeit des
Testosteronmangelsyndroms variieren stark. Die Antwort hängt von der Population der untersuchten Männer, deren Alter und davon, ob Symptome allein oder
ob zusätzliche Laborkriterien wie der Testosteronspiegel für die Diagnose erforderlich waren, ab [Carruthers
2009]. Zudem wurden in den europäischen Ländern wie
Deutschland, Frankreich, UK und Spanien unterschiedliche Schwellenwerte für die Testosteron-Substitution angegeben [Nieschlag et al. 2004].
So zeigen groß angelegte epidemiologische Studien
wie die Erhebung der Boston Area Community Health
(BACH) zusätzlich zum altersunabhängigen säkularen Abfall der Testosteronspiegel über drei Jahrzehnte
eine Prävalenz von 5,5% bis 12% des „symptomatischen
Hypogonadismus“ (definiert durch Serumtestosteron
< 2 ng/ml [7 nmol/L] oder freies Testosteron < 89 pg/mL
[308 pmol/L] und mindestens drei klinische Symptome)
je nach Alter [Buvat et al. 2013, Araujo et al. 2007].
Ziel der vorliegenden Fortbildung ist, dem Arzt einen praktischen Leitfaden zur Diagnose und Therapie sowie zum
möglichen zeitlichen Verlauf der durch die TestosteronSubstitution induzierten Effekte zu geben, so dass Patienten entsprechend informiert und begleitet werden können.
2. DEFINITION UND PATHOGENESE
Der Hypogonadismus des Mannes ist definiert als klinisches und biochemisches Syndrom, das mit dem Alter
und Begleiterkrankungen assoziiert und durch ein Testosterondefizit und relevante Symptome charakterisiert ist
[Buvat et al. 2013]. Der Hypogonadismus wird auf der Basis persistierender Symptome und Zeichen, die mit dem
Testosteronmangel im Zusammenhang stehen, und der
Feststellung durchgängig erniedrigter Testosteronwerte
(bei mindestens zwei Blutabnahmen) mit einer verlässlichen Methode diagnostiziert. Zu den assoziierten Symptomen bzw. klinischen Manifestationen, die variabel sind,
zählen sexuelle Funktionsstörungen (besonders ein herabgesetztes sexuelles Verlangen), verminderte nächtliche und morgendliche Erektionen, erektile Dysfunktion,
verzögerte Ejakulation, vermindertes Ejakulatvolumen,
viszerale Adipositas, verminderte Muskelmasse, reduzierte Knochendichte, Vitalitätsverlust, Fatigue, depressive
Verstimmung sowie Veränderungen der Raumwahrnehmung und der Erinnerung [Buvat et al. 2013].
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In Abhängigkeit von der Ätiologie werden folgende Formen des Hypogonadismus unterschieden:
Der primäre Hypogonadismus des Mannes wird verursacht durch eine testikuläre Schädigung und resultiert
in niedrigen Testosteronspiegeln, einer verschlechterten
Spermatogenese und erhöhten Serumkonzentrationen
an Gonadotropinen, dem luteinisierenden Hormon (LH)
und Follikel-stimulierenden Hormon (FSH). Entsprechend wird diese Form auch als hypergonadotroper Hypogonadismus bezeichnet [Dohle et al. 2013].
Zu den angeborenen Ursachen des primären Hypogonadismus des Mannes zählen Chromosomenanomalien
(z.B. das Klinefeltersyndrom) oder angeborene Fehlbildungen bzw. Schädigungen des Hodens (z.B. die angeborene Anorchie) [Dohle et al. 2013].
Zu den erworbenen Ursachen des primären Hypogonadismus gehören Hodentumore, Verletzungen, chirurgische
Hodenentfernung, Chemo- oder Strahlentherapie sowie
verschiedene andere Krankheiten (z.B. Diabetes mellitus,
Nierenversagen) [Dohle et al. 2013, Nieschlag et al. 2004].
Beim sekundären Hypogonadismus des Mannes liegen
hingegen Störungen der zentralen Regulationseinheit Hypothalamus/Hypophyse vor [Zitzmann 2008]. Diese sind
Primärer
Hypogonadismus
Testikuläre
Schädigung
Sekundärer
Hypogonadismus
charakterisiert durch eine gestörte Sekretion oder Wirkung von Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) und/
oder der Gonadotropine. Entsprechend sind die LH- und
FSH-Serumkonzentrationen erniedrigt, mit der Folge einer
erniedrigten Testosteronkonzentration [Dohle et al. 2013].
Aufgrund der erniedrigten Konzentration an Gonadotropinen wird hier der Begriff hypogonadotroper Hypogonadismus verwendet.
Angeborene Formen des sekundären Hypogonadismus
beim Mann sind z.B. der isolierte hypogonadotrope Hypogonadismus (IHH) (verursacht durch variable genetische
Veränderungen, u.a. durch eine Mutation am GnRH-Rezeptor) oder das Kallmann-Syndrom (idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus mit zusätzlicher Anosmie)
[Dohle et al. 2013, Dunzinger et al. 2008].
Ursachen des erworbenen hypogonadotropen Hypogonadismus können Erkrankungen mit Einfluss auf die
Hypothalamus-Hypophysenachse sein, wie Tumore (z.B.
Prolaktinom, Hypophysenadenom), die medikamentös
induzierte Hyperprolaktinämie (z.B. durch Phenothiazine,
Imipramine, Metoclopramid), Hypothyreose, zentrale Ischämie, zerebrales Trauma, Radiatio zentraler Strukturen,
chronische Krankheiten (z.B. chronisches Nierenversagen),
Kachexie, AIDS, Begleitmedikation (Opioide, Glukokortikoide) [Dohle et al. 2013, Dandona et al. 2010, Zitzmann 2008].
AltersHypogonadismus
Störungen am
Androgen-Zielorgan
Nachlassen
Störungen im
hypothalamischer /
Genetische
Hypothalamus / hypophysärer Funktion
Defekte am
in der Hypophyse und Hodenfunktion Androgenrezeptor
Testosteron ?
LH B + FSH B
Testosteron ?
LH ? + FSH ?
Hypergonadotroper
Hypogonadismus
Hyp0gonadotroper
Hypogonadismus
Testosteron ?
variable GonadotropinSpiegel
Testosteron B
LH B
Abbildung 1: Klassifikation des Hypogonadismus [modifiziert nach Dohle et al. 2013].
LH=Luteinisierendes Hormon, FSH=Follikel-stimulierendes Hormon
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Der Altershypognadismus (Late Onset Hypogonadism
[LOH], tertiärer Hypogonadismus, male hypogonadism
due to mixed dysfunction of hypothalamus/pituitary
and gonads) ist eine Mischform aus primärem und sekundärem testikulärem Versagen mit resultierenden
niedrigen Testosteronspiegeln, Beeinträchtigung der
Spermatogenese und variablen Gonadotropinspiegeln
[Dohle et al. 2013]. Niedrige Testosteronspiegel werden
bei dieser Form pathophysiologisch durch die im Alter
zunehmend eingeschränkte Kapazität der Testes sowie
des hypothalamisch-hypophysären Regelsystems verursacht. Dieses altersassoziierte Testosteronmangel-Syndrom oder Late-Onset Hypogonadism (LOH) kann mit
einer signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität verbunden sein und zahlreiche Organfunktionen
negativ beeinflussen [Wang et al. 2009]. In der älteren
erwachsenen männlichen Bevölkerung ist die Prävalenz
des Hypogonadismus hoch und es wird vorhergesagt,
dass der Anteil der älteren Männer in der Zukunft größer
wird. Da der Hypogonadismus mit dem Alter zunimmt
und signifikant mit verschiedenen Komorbiditäten wie
Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2, arterieller Hypertonie, Osteoporose und metabolischem Syndrom assoziiert ist, steigt die Wahrscheinlichkeit, dass der Arzt in
seiner Sprechstunde den Hypogonadismus behandeln
muss [Dandona et al. 2010].
Symptome des Androgendefizits treten auch in Fällen
der Zielorganresistenz auf, bedingt durch angeborene
Störungen des Androgenrezeptors, dessen Gen auf dem
X-Chromosom liegt. Bei Männern findet durch diese Hemizygotie dann schnell eine klinische Penetranz statt. Oft
findet man in diesen Fällen erhöhte Konzentrationen sowohl von Testosteron als auch von LH [Zitzmann 2008].
3. KLINISCHE MANIFESTATION
Der Hypogonadismus des Mannes manifestiert sich in
einer Vielzahl von Symptomen, die psychologischer, kog-
nitiver, sexueller oder direkt somatischer Natur sein können. Dabei ist es möglich, dass sich Symptomkomplexe
zu psychosomatischen oder organischen Clustern organisieren und dabei auch unterschiedliche Schwellenwerte von Testosteronspiegeln eine Rolle spielen [Zitzmann
2008]. Beim jüngeren Mann, insbesondere dann, wenn
der Testosteronmangel vor der Pubertät begonnen hat,
ist das klinische Symptombild des Hypogonadismus oftmals eindeutiger als beim älteren Mann, bei dem die Verarmung an Sexualhormonen ein langsamer, interindividuell sehr unterschiedlich ablaufender, durch vielfältige
somatische, psychische und äußerliche Einflüsse modulierter Prozess ist [Zitzmann 2008]. Keines der Symptome des Altershypogonadismus ist für einen Androgenmangelzustand spezifisch, aber sie können den Verdacht
auf einen Testosteronmangel lenken [Wang et al. 2009].
In Tabelle 1 sind die klinischen Symptome des Hypogonadismus des Mannes in Abhängigkeit vom Beginn des
Hypogonadismus, vor oder nach der Pubertät, zusammengefasst [Zitzmann 2008].
Gemäß der Leitlinie der Endocrine Society wird zwischen
mehr spezifischen und weniger spezifischen Symptomen
des Hypogonadismus unterschieden. Zu den mehr spezifischen Symptomen des Hypogonadismus zählen u.a.
Symptome der Sexualfunktion wie Abnahme der Libido,
erektile Dysfunktion und mangelnde sexuelle Aktivität,
der Verlust der Körperbehaarung (Axillar-, Schambehaarung), der verminderte Bartwuchs, die Abnahme der
Körpergröße, Spontanfrakturen sowie eine verminderte
Knochendichte. Weniger spezifische Symptome sind u.a.
die Zunahme des Körperfetts, die Abnahme von Muskelmasse und -kraft sowie eine leichte Anämie [Bhasin et
al. 2010].
Auch weniger spezifische psychische oder emotionale
Symptome wie z.B. depressive Stimmung oder Vitalitätsverlust können bei Männern mit Hypogonadismus auftreten [Bhasin et al. 2010].
Tabelle 1: Symptome des Hypogonadismus des Mannes [nach Zitzmann 2008]
Organ bzw. betroffene Funktion
Beginn des Hypogonadismus vor
Ende der Pubertät
Beginn des Hypogonadismus nach
Ende der Pubertät
Larynx
Keine Stimm-Mutation
Keine Stimmveränderung
Haar
Horizontale Pubesbehaarung,
gerade Frontalhaargrenze,
verminderter Bartwuchs
Verminderte Sekundärbehaarung,
verminderter Bartwuchs
Haut
Verringerte Sebumproduktion,
feine Hautfältelung, Blässe
Verringerte Sebumproduktion,
feine Hautfältelung, Blässe
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Tabelle 1: Symptome des Hypogonadismus des Mannes [nach Zitzmann 2008] (Fortsetzung)
Organ bzw. betroffene Funktion
Beginn des Hypogonadismus vor
Ende der Pubertät
Beginn des Hypogonadismus nach
Ende der Pubertät
Knochen
Eunuchoider Hochwuchs,
Osteoporose
Osteoporose
Erythropoese
Anämie
Anämie
Brustdrüsen
Gelegentlich Gynäkomastie
Gelegentlich Gynäkomastie
Muskeln
Unterentwickelt
Atrophie
Penis
Infantil
Keine Veränderung / Atrophie
Prostata
Infantil
Atrophie
Testes
Kleines Volumen,
oft Maldescensus testis
Volumenverringerung
Spermatogenese
Nicht initiiert
Arrest
Stimmung
Reduzierte affektive Schwingungsbreite, Melancholie
Reduzierte affektive Schwingungsbreite, Melancholie
Erektile Funktion und Libido
Nicht entwickelt
Verlust
Typische Symptome des Altershypogonadismus:
Verminderte Libido, Verlust der erektilen Funktion und Nachlassen der erektilen Frequenz, Depressivität, Erschöpfung, Verminderung der Antriebskraft, Irritabilität, Schlafstörungen, Verlust der Muskelmasse, Zunahme des viszeralen Fettdepots, gestörte Glukosetoleranz, Verminderung der Körperbehaarung, Osteopenie, Osteoporose mit
erhöhtem Frakturrisiko
4. DIAGNOSE
Für die Diagnose des Hypogonadismus des Mannes sind
die detaillierte Anamnese und Dokumentation der geschilderten Symptome (siehe Kapitel 2), die körperliche
Untersuchung und die Labordiagnostik relevant. Fragebögen wie z.B. der „Aging Male Symptom Score“ (AMS)und der „Androgen-Deficiency in Aging Men“ (ADAM)Fragebogen werden zur Diagnose des Hypogonadismus
wegen niedriger Spezifität nicht empfohlen [Wang et al.
2009]. In der Praxis wird insbesondere der AMS Fragebogen zusätzlich zu der Anamnese zur Basis- und Verlaufsdokumentation eingesetzt.
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Im Rahmen der körperlichen Untersuchung erfolgt zum
einen die allgemeine körperliche Untersuchung inklusive der männlichen Brust und der Prostata sowie die
gezielte körperliche Untersuchung zur Erfassung möglicher Hypogonadismus-assoziierter klinischer Befunde.
Dazu gehören die Bestimmung des Body Mass Index
(BMI), des Bauchumfangs (oder der waist-to-hip-ratio),
die Untersuchung der Körperbehaarung sowie der Kopfbehaarung, das Vorhandensein einer Gynäkomastie, die
strukturelle Untersuchung des Penis und die digital rektale Untersuchung der Prostata (DRU) [Dohle et al. 2013].
Zu den laborchemischen Untersuchungen für die Diagnose des Hypogonadismus zählen primär die Bestim-
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mung von Gesamttestosteron, LH und Sex Hormone
Binding Globulin (SHBG). In Abhängigkeit vom Testosteronwert normal, grenzwertig, subnormal erfolgt die
weitere Labordiagnostik – siehe hierzu Abbildung 2. Die
Serumtestosteronwerte variieren in Abhängigkeit vom
zirkadianen Rhythmus. Da höhere Testosteronwerte
morgens auftreten, empfehlen sich Messungen im Verlauf der Morgenstunden zwischen 7.00 und 11.00 Uhr
[Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et al. 2009].
Auch sollte ein erniedrigter Testosteronspiegel durch mindestens eine zweite Messung bestätigt werden: 30% der
Männer weisen trotz initial niedriger Konzentration bei
wiederholten Messungen Normalwerte auf [Brambilla et
al. 2007]. Umgekehrt kann eine vorübergehende Abnahme
des Testosteronspiegels, die bei akuten Erkrankungen auftreten kann, durch sorgfältige klinische Untersuchungen
und wiederholte Messung bzw. Messungen des Testosteronspiegels ausgeschlossen werden [Wang et al. 2009].
Aktuell existieren keine allgemein akzeptierten Grenzwerte für die Testosteron-Substitution. Nach den Leit-
linien der European Association of Urology (EAU) wird
zur Unterscheidung zwischen normalen und mit möglichem Testosteronmangel assoziierten Spiegeln ein
Cut-off-Wert von 12,1 nmol/l für Gesamttestosteron und
243 pmol/l für freies Testosteron angegeben [Dohle et
al. 2013]. Ein Testosteronspiegel > 12 nmol/l bedarf keiner
Testosteron-Substitution [Bashin et al. 2010, Wang et al.
2009]. Liegt der Gesamttestosteronwert zwischen 8 und
12 nmol/l und sind klinische Symptome nachweisbar,
kann die Bestimmung von freiem Testosteron, entweder
durch Kalkulation mithilfe des SHBG oder durch direkte
Bestimmung mittels Äquilibriumdialyse (Goldstandard)
hilfreich sein. Die Bestimmung des freien Testosterons
sollte erwogen werden, wenn die Konzentration des Gesamttestosterons nicht zur Diagnose Hypogonadismus
passt, was insbesondere bei adipösen Männern der Fall
sein kann [Wang et al. 2009, Zitzmann 2008]. In der Literatur werden unterschiedliche untere Schwellenwerte für
das kalkulierte freie Testosteron angegeben: < 200 pmol/l
[Zitzmann 2008], < 225 pmol/l (< 65 pg/ml) [Buvat et al.
2013, Wang et al. 2009], < 243 pmol/l [Dohle et al. 2013].
Symptome des Hypogonadismus
Bestimmung von T, LH, SHBG (7:00-11:00 morgens)
Subnormales T (< 8 nmol/l)
1. Bestätigung durch 2. Messung
2. Bestimmung von FSH, Prolaktin, Estradiol
LH B
LH normal
LH ?
Primärer
Hypogonadismus
Dysfunktionaler
Feedback-Mechanismus
Sekundärer
Hypogonadismus
FSH B
Bestimmung hypothal./hypophysärer Funktion
1. Andere Hormonachsen, Funktionstests
2. MRT, olfaktorischer Test
Evtl. Karyotyp,
Diagnosestellung
kein Befund, aber
beendete Pubertät
Befund
kein Befund
Grenzwertiges T
8-12 nmol/l
Normales T
> 12 nmol/l
Kalkulation freies T
Kalkulation des
Androgensensitivitätsindex (LH x T)
Subnormal
< 200 pmol/l
Normal
> 200 pmol/l
Normal
< 200 IU x nmol/l2
kein Androgendefizit
Suche nach anderen Ursachen
Nein
Evtl. Androgenresistenz
Evtl. 5-_-Hydroxylase-Mangel
Altershypogonadismus
IHH
Bestimmung von
Dihydrotestosteron
Diagnosestellung
Nein
Kinderwunsch
Ja
Kausale
Behandlung
wenn
möglich
Ausschluss von Kontraindikationen für
eine Testosteron-Substitution
Nein
Testosteron-Substitution
Gonadotropinsubstitution
Überwachung/Verifikation der Diagnose im Verlauf
Bestätigung durch
2. Messung
Ja
Pubertät?
Ja
Pathologisch
> 200 IU x nmol/l2
Androgenrezeptor-Sequenzierung:
Mutationen/Polymorphismen
Erwägung einer zielorganorientierten,
höher dosierten Testosterongabe
Abbildung 2: Algorithmus der standardisierten Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus des Mannes [modifiziert nach Zitzmann 2008]. T=Testosteron, SHBG=Sex Hormone Binding Globulin, LH=Luteinisierendes Hormon,
FSH=Follikelstimulierendes Hormon, MRT=Kernspintomographie, IHH=idiopathischer hypogonatroper Hypogonadismus
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Um zwischen primärem und sekundärem Hypogonadismus zu unterscheiden, wird zusätzlich der Serum-Spiegel von LH [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010, Wang et
al. 2009] und FSH [Bhasin et al. 2010] gemessen.
Um bei Patienten mit sekundärem Hypogonadismus die
genaue Ätiologie der Störung von Hypothalamus und/
oder Hypophyse zu identifizieren, wird empfohlen, das
Serumprolaktin (Ausschluss Prolaktinom bzw. Hyperprolaktinämie) und die Eisensättigung (Ausschluss
Hämochromatose) zu bestimmen, sowie Hypophysenfunktiontests (bei schwerem Hypogonadismus: Serumtestosteron < 150 mg/dl bzw. < 5,2 nmol/l, Panhypopituitarismus, persistierender Hyperprolaktinämie,
Symptomen oder Zeichen einer tumorösen Raumforderung wie Kopfschmerzen, Sehstörung) und eine Magnetresonanztomografie (MRT) der Sella turcica durchzuführen [Bhasin et al. 2010].
Bei älteren Patienten gestaltet sich die Diagnose des Hypogonadismus häufig schwierig, da weder die primäre
noch die sekundäre Form, sondern der Altershypogonadismus als Mischform vorliegt, mit Verschlechterung sowohl der Hodenfunktionen als auch der Funktionen von
Hypothalamus / Hypophyse (niedrige Testosteronspiegel
mit erhöhten, normalen oder subnormalen GonadotropinKonzentrationen) [Swerdloff et al. 2011, Wu et al. 2008].
Da die Testosteronersatztherapie die Spermatogenese
reversibel unterdrücken kann, sollte vor Therapiebeginn
das Thema „aktuell bestehender Kinderwunsch“ beim
Patienten angesprochen werden und dieser vor Testosteron-Substitution ausgeschlossen werden. Bei bestehendem Kinderwunsch kommen andere Formen der hormonellen Therapie (HCG-Substitution) in Betracht [Dohle et
al. 2013, Kliesch 2010].
5.2. Testosteron-Präparate
Nach den Empfehlungen der internationalen Fachgesellschaften und den Herstellerangaben in den Fachinformationen des jeweiligen Präparates ist die Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus, wenn
der Testosteronmangel klinisch und labormedizinisch
bestätigt wurde, indiziert [Dohle et al. 2013, Bhasin et al.
2010, Wang et al. 2009]. Zur Testosteron-Substitutionstherapie sind gegenwärtig orale, transdermale und intramuskuläre Testosteronpräparate auf dem deutschen
Markt verfügbar. Nicht nur der behandelnde Arzt sondern auch der Patient sollte über die Vor- und Nachteile
des jeweiligen Präparates informiert sein. Bei der Wahl
der Testosteron-Formulierung sollten die jeweiligen Faktoren des Patientenprofils zusätzlich zur Präferenz des
Patienten berücksichtigt werden. Die Tabelle 2 (Seite 7)
gibt eine Übersicht.
5. THERAPIE
5.1. Indikation und Wirkprinzip
Die Testosteronersatztherapie ist bei männlichem Hypogonadismus, wenn der Testosteronmangel klinisch und
labormedizinisch bestätigt wurde, indiziert, nachdem
Kontraindikationen wie ein androgenabhängiges Karzinom der Prostata oder der männlichen Brustdrüse, frühere oder bestehende Lebertumoren, Überempfindlichkeit
gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile ausgeschlossen sind. Weitere eventuelle Kontraindikationen und Warnhinweise sind den Herstellerangaben
in der Fachinformation des jeweiligen Produktes zu entnehmen und sollten berücksichtigt werden.
Ziel der Testosteron-Substitution ist die Verbesserung
der Symptome des Testosteronmangels. Es werden unter
Substitution physiologische Testosteronspiegel im unteren bis mittleren Normbereich angestrebt, die für verschiedene Organfunktionen verantwortlich sind [Buvat
et al. 2013, Bhasin et al. 2010]. Die organspezifische Symptomverbesserung und der Zeitverlauf des therapeutischen Ansprechens werden in Kapitel 6 näher erläutert.
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5.2.1. Verabreichungsweg, Wirkstoff-Zusammensetzung, Dosierung
Tabelle 2: Testosteronpräparate zur Therapie des Hypogonadismus des Mannes [Rote Liste 2013]
Verabreichungsweg
Substanz
Dosierung
40 mg Testosteronundecanoat mit
25,3 mg Testosteron
Anfangsdosis: 120-160 mg Testosterunundecanoat/Tag (3-4 Kapseln/Tag) für 2-3 Wochen
Oral
Anschließend Erhaltungsdosis:
40-120 mg/Tag (1-3 Kapseln pro Tag)
Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit
Testosteron-Pflaster
mit 15 mg, 22,5 mg, 30 mg
Testosteron
2 transdermale Pflaster müssen gleichzeitig auf
der Haut angebracht und alle 48 Stunden ersetzt
werden
Als Anfangsdosis werden 2 transdermale Pflaster
2,4 mg/24 Stunden empfohlen
Weitere Dosierungen je nach Dosisanpassung:
2 x 1,2 oder 2 x 1,8 mg/24 Stunden alle 2 Tage
Transdermal
Testosteron-Gel
Testosteron 20 mg;
Ein Druck des Dosierkolbens ergibt
0,5 g Gel mit 10 mg Testosteron
Initial 60 mg/Tag; nach 2 Wochen Anpassung entsprechend der Testosteronwerte auf 40-80 mg/Tag
Testosteron 25 mg/50 mg
in 2,5 g/5 g Gel
Anfangsdosierung: 5 g/Tag (50 mg Testosteron);
Dosisanpassung in Schritten von 2,5 g (25 mg Testosteron) auf maximal 10 g/Tag (100 mg Testosteron)
Testosteron 62,5 mg, 125 mg
in 2,5 g/5 g Gel
Initial 62,5-125 mg/Tag; Dosiserhöhung auf maximal 250 mg/Tag möglich
1 ml enthält:
Testosteronenantat 250 mg mit
180 mg Testosteron;
1 Ampulle alle 2-3 Wochen
1 ml enthält:
Testosteronundecanoat 250 mg
mit 157,9 mg Testosteron
1 Ampulle alle 10-14 Wochen
Intramuskulär
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Körperzusammensetzung
In den ausgewählten klinischen Studien wurde unter
Testosteron-Substitution die Abnahme der Fettmasse
und die Zunahme der fettfreien Körpermasse gezeigt.
Erste Effekte auf die Körperzusammensetzung zeigten sich innerhalb von 3 Monaten [Boyanov et al. 2003,
Wang et al. 2000, Tenover 1992] oder 6 Monaten [Page et
al. 2005], für das Erreichen der Maximalwirkung wurden
meist 12 bis 24 Monate benötigt [Haider et al. 2010, Page
et al. 2005] (Abbildung 3).
Die Pharmakogenomik des jeweiligen Patienten ist ein
weiterer wesentlicher Faktor, der die Wirkung von Testosteron bei den Patienten beeinflusst [Saad et al. 2011].
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Legende
Zeit bis zur ersten
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In einem umfangreichen Literaturreview wurde versucht, anhand publizierter Studien, den zeitlichen Verlauf der Effekte, die durch die Testosteron-Ersatztherapie
bei Hypogonadismus induziert wurden, von ihrer Erstmanifestation bis zum Erreichen maximaler Effekte zu
bestimmen [Saad et al. 2011]. Die Stichworte der Literaturrecherche bezogen sich auf Testosteroneffekte. Das
Suchergebnis wurde dann nach bestimmten Kriterien,
die sich auf die angewandten Wirkstoffe (Testosteron,
einschließlich Testosteronester und Dihydrotestosteron)
sowie auf das Studiendesign bezogen, weiter limitiert
[Saad et al. 2011] (Abbildung 3; Abbildung 4, Seite 9).
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6.2. Zeitverlauf der Effekte durch die Testosteronersatztherapie bei Hypogonadismus auf verschiedene Organsysteme vom Beginn bis zum Erreichen des Maximaleffektes
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Die Pharmakodynamik des Testosteronpräparates, d.h. die
Arzneimittelwirkung auf die einzelnen Zielstrukturen im
Körper. Bei einer Testosteron-Substitution variiert der Zeitverlauf der einzelnen Effekte beträchtlich, da die Substanz
über sehr unterschiedliche Mechanismen ihre Wirkung
entfaltet: Die meisten Aktionen werden über den Androgenrezeptor als regulatorisches Element der Transkription
ausgeübt. Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren
rasche Wirkeffekte von Testosteron identifiziert, welche
abhängig oder unabhängig vom Androgenrezeptor auf
zellulärer oder Organebene stattfinden [Saad et al. 2011].
Zunah
Folgende Faktoren beeinflussen den therapeutischen Erfolg der Testosteron-Substitution:
Zunahme fe
6.1. Pharmakologische Faktoren
Knochendichte
Unter Testosteron-Substitution kam es im Vergleich zu
Placebo zu einer Verbesserung der Knochendichte an der
Lendenwirbelsäule, die Ergebnisse am Oberschenkelhals
waren weniger sicher [Tracz et al. 2006]. Darüber hinaus
wurde eine konsistente Verringerung von Markern der
Knochenresorption gezeigt [Isidori et al. 2005]. Die positiven Effekte auf die Knochendichte konnten bereits nach
6 Monaten nachgewiesen werden [Emmelot-Vonk et al.
2008, Anderson et al. 1996] und dauerten über mindestens 36 Monate an. Ob nach 36 Monaten bereits das Maximum des Substitutionseffektes auf die Knochendichte
erreicht ist, konnte nicht abschließend festgestellt werden [Amory et al. 2004, Snyder et al. 1999] (Abbildung 3).
Ab
Für den behandelnden Arzt ist es wichtig, über den zeitlichen Verlauf der Effekte, die durch die Testosteronersatztherapie induziert werden, von ihrer Erstmanifestation bis zum Erreichen maximaler Effekte informiert zu
sein, damit der Patient hinsichtlich der Therapie entsprechend in Kenntnis gesetzt und vorbereitet und idealerweise der optimale Behandlungseffekt für den jeweiligen Patienten erreicht werden kann. Im Folgenden wird
hauptsächlich auf die Ergebnisse einer Übersichtsarbeit
von Saad et al. (2011) oder auf einzelne, in dieser Arbeit
zitierte Studien, eingegangen.
Muskelmasse und -kraft
Innerhalb von 12 bis 16 Wochen nach Beginn einer Testosteron-Substitution wurde eine vermehrte Muskelmasse
und -kraft nachgewiesen. Die Wirkung war nach 6 bis
12 Monaten konstant mit weiterer marginaler Zunahme
innerhalb der folgenden Jahre [Sattler et al. 2009, Page
et al. 2005] (Abbildung 3).
Z
TESTOSTERONERSATZTHERAPIE BEI HYPOGONDISMUS VOM BEGINN BIS ZUM ERREICHEN DES MAXIMALEFFEKTES
15
6. ZEITVERLAUF DER EFFEKTE DURCH DIE
Mod. nach Saad F et al. 2011 1
Abbildung 3: Zeitliche Effekte auf Körperzusammensetzung und Kraft [modifiziert nach Saad et al. 2011]
HYPOGONADISMUS DES MANNES
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Blutzuckerkontrolle
Verschiedene Studien deuten an, dass bei hypogonadalen Männern mit verschlechterter Glukosetoleranz
unter Testosteron-Substitution der Blutzucker nach
3 Monaten abnimmt [Heufelder et al. 2009, Kapoor et al.
2006, Boyanov et al. 2003]. In einer Studie wurde dieser
Effekt nur bei Männern mit einem Blutzucker >110 ng/ml
(6,6 nmol/l) gezeigt [Marin et al. 1993]. Die Verbesserung
der Insulinsensitivität wurde nach 3 [Kapoor et al. 2006]
oder 6 Monaten festgestellt [Aversa et al. 2010, Naharci
et al. 2007, Pagotto et al. 2003].
Die Abnahme des HbA1c-Wertes wurde 3 Monate nach
Beginn der Testosteron-Substitution [Heufelder et al.
2009, Kapoor et al. 2006, Boyanov et al. 2003] sowie
die weitere Abnahme nach 12 Monaten [Heufelder et al.
2009] beobachtet.
Sexuelle Parameter
Der zeitliche Verlauf des Effekts der Testosteron-Substitution auf Libido, sexuelle Wünsche und Fantasien
manifestierte sich nach einigen Studien bereits nach 21
[Jockenhövel et al. 2009] bis 30 Tagen [Wang et al. 2000]
(Abbildung 4).
Erste Auswirkungen der Testosteron-Substitution auf
Erektionsparameter (Erektionszahl, Anzahl der Morgenerektionen) zeigten sich bereits nach 3 Wochen [Jockenhövel et al. 2009]. Dagegen konnte eine signifikante Verbesserung der erektilen Funktion anhand des IIEF-EF-Fragebogens erst nach 6 Wochen [Yassin et al. 2007] oder 3 Monaten
nachgewiesen werden [Saad et al. 2007]. Die Zunahme der
Ejakulationen und der sexuellen Aktivität wurde bereits
2 bis 3 Wochen nach Beginn einer Testosteronbehandlung
erzielt mit einem Maximaleffekt nach 12 bis 24 Wochen
[Jockenhövel et al. 2009, Nieschlag et al. 1999] (Abbildung
4). Die Testosteronwirkung auf die sexuellen Parameter
spiegelt sich in einer Verbesserung der sexuellen Zufriedenheit wider. Erste Effekte konnten bereits nach 3 Wochen gezeigt werden, deren Zunahme sich über 3 Monate
fortsetzte [Jockenhövel et al. 2009] (Abbildung 4).
Wochen
52
50
Zeit bis zum
maximalen Effekt
16
36
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Zeit bis zur ersten
gemessenen
Veränderung
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32
22
30
28
Psychologische Variablen
Einige Studien bestätigen unter Testosteron-Substitu-
4
10
Eine Abnahme des Ruhepulses wurde 40 bis 44
Wochen nach Beginn der Testosteron-Substitution nachgewiesen [Zitzmann und Nieschlag 2007].
Die Abnahme der arteriellen Steifigkeit, gemessen
mittels Pulse wave velocity, war nach 48 Stunden
messbar und in der arteriellen Compliance (Gefäßsteifigkeit) der großen arteriellen Blutgefäße nach
3 Monaten [Yaron et al. 2009].
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Mod. nach Saad F et al. 2011 1
Abbildung 4: Zeitliche Effekte auf sexuelle Parameter
[modifiziert nach Saad et al. 2011]
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Blutdruck und kardiovaskuläre Parameter
Eine Abnahme des diastolischen Blutdrucks trat innerhalb
von 3 bis 9 Monaten nach Beginn der Testosteron-Substitution auf [Heufelder et al. 2009, Saad et al. 2007, Anderson et al. 1996, Marin et al. 1993]. In einigen Studien wurde
auch die Abnahme des systolischen Blutdrucks gezeigt
[Saad et al. 2007, Zitzmann und Nieschlag 2007], mit einem maximalen Effekt nach 12 Monaten [Saad et al. 2007].
48
26
Unter Testosteron-Substitution erfolgte die Abnahme
der Serumtriglyzeride ab 4 Wochen [Malkin et al. 2004a]
bis 3 Monate [Saad et al. 2007], mit weiterem Abfall im
Laufe von 12 Monaten [Heufelder et al. 2009]. Die Abnahme von LDL (Low Density Lipoprotein) verlief hingegen
langsamer über 3 bis 12 Monate. Das Maximum wurde
nach 24 Monaten beobachtet [Saad et al. 2007, Zitzmann
und Nieschlag 2007, Zgliczynski et al. 1996].
tion eine Verbesserung der depressiven Verstimmung
ab 3 [Jockenhövel et al. 2009, Malkin et al. 2004a] bis
6 Wochen [Pope et al. 2003, Perry et al. 2002]. Verschiedene psychologische Variablen (Erhöhung der Geselligkeit,
Abnahme der Ängstlichkeit, Zunahme der Konzentration und Selbstvertrauen) verbesserten sich bereits nach
3 Wochen [Jockenhövel et al. 2009]. Eine Abnahme von
Müdigkeit und Antriebslosigkeit war nach 6 Wochen
[Jockenhövel et al. 2009] bis 3 Monaten [Boyanov et al.
2003] feststellbar.
24
Lipide
Eine Abnahme von Gesamtcholesterin im Serum wurde in einigen kleinen Studien bereits 4 Wochen nach
Beginn der Testosteron-Substitution gezeigt [Malkin et
al. 2004a, Malkin et al. 2004b]. Die meisten Studien berichten jedoch von einer Abnahme des Gesamtcholesterins erst nach mindestens 3 Monaten [Saad et al. 2007,
Kapoor et al. 2006], mit einem maximalen Effekt nach
12 Monaten [Haider et al. 2010].
9
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7. THERAPIEMONITORING UND SICHERHEITSÜBERWACHUNG WÄHREND TESTOSTERONERSATZTHERAPIE
7.1. Bedeutung der Patientenaufklärung
Gute Information und Aufklärung des Patienten über die
Wirkung der Testosteron-Substitution und den zeitlichen
Verlauf der Therapieeffekte sind wichtig, um ihn auf den
Therapieverlauf vorzubereiten und seine Compliance zu
fördern. Dazu gehört auch die Aufklärung über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Verlaufskontrolle sowie
über mögliche Nebenwirkungen [Saad et al. 2011].
7.2. Therapiemonitoring, Individualisierung der Therapie
und Patientenbegleitung während der Therapie
Im Rahmen regelmäßig durchgeführter Visiten zur Verlaufskontrolle erfolgt die Anamnese bzw. Zwischenanamnese, bei der u.a. die Veränderungen der Symptome
des Testosteronmangels abgefragt und dokumentiert
werden. Entsprechend kann das Therapieansprechen
beurteilt und gegebenenfalls eine Therapieoptimierung
durchgeführt werden [Saad et al. 2011].
Vor Behandlungsbeginn, bei Therapieeinleitung und
unter Testosteron-Substitution sollte der Testosteronspiegel gemäß den Angaben der Fachinformation des jeweiligen Produktes bestimmt werden. Der zu erzielende
Testosteronspiegel sollte dabei im unteren bis mittleren
Normbereich liegen [Dohle et al. 2013, Bhasin et al. 2010,
Wang et al. 2009]. Bei Werten unterhalb dieses Grenzbereiches sollte die Testosterondosis erhöht (TestosteronGel) bzw. die Injektionsintervalle (intramuskuläres Testosterondepotpräparat) verkürzt werden, bei zu hohen
Serumspiegeln sollte die Testosterondosis verringert
(Testosteron-Gel) bzw. die Intervalle (intramuskuläres
Testosterondepotpräparat) verlängert werden [Bhasin
et al. 2010].
Die derzeit kommerziell verfügbaren Testosteron-Präparate (mit Ausnahme der 17-alkylierten Präparate)
sind sicher und effektiv [Buvat et al. 2013]. Da sich die
unterschiedlichen Testosteron-Präparate und Darreichungsformen hinsichtlich ihres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofils unterscheiden können, sollten bei der
Anwendung eines Präparates immer die Nebenwirkungen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen in der jeweiligen Fachinformation berücksichtigt werden.
Während einer Langzeit-Testosterontherapie werden
regelmäßige Kontrolluntersuchungen von Hämoglobin,
Hämatokrit und Leberwerten sowie bezüglich Prostataerkrankungen empfohlen.
10
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Hämatokrit und Hämoglobin
Unter einer Testosterontherapie entwickelt sich gelegentlich eine Polyzythämie. Aus diesem Grunde ist vor
Behandlungsbeginn, nach 3-4 Monaten und nach 12 Monaten im ersten Jahr und danach einmal jährlich eine
Blutbildkontrolle indiziert. Bei erhöhten Hämatokritund/oder Hämoglobinwerten können Dosisanpassungen erforderlich sein [Wang et al. 2009].
Prostatasicherheit
Bislang gibt es keine Hinweise darauf, dass die Testosterontherapie mit einem erhöhten Risiko für ein Prostatakarzinom verbunden ist. Dennoch sollte bei Patienten,
die aufgrund eines Hypogonadismus eine TestosteronSubstitution erhalten, eine regelmäßige Kontrolle der
Prostata (DRU und Bestimmung des Serum PSA) durchgeführt werden [Bhasin et al. 2010]. Vor Beginn einer
Therapie mit Testosteron müssen sich alle Patienten
einer gründlichen Untersuchung der Prostata (DRU und
Bestimmung des Serum PSA) unterziehen, um das Risiko
eines vorbestehenden Prostatakarzinoms auszuschließen. Nach Beginn der Testosterontherapie sollte ein
sorgfältiges und regelmäßiges Monitoring der Prostata
(DRU und Bestimmung des Serum PSA) nach 3-6 Monaten, nach 12 Monaten, und wenn keine signifikanten Veränderungen vorliegen, danach mindestens einmal, bei
älteren Patienten und Risikopatienten zweimal jährlich
in Übereinstimmung mit den empfohlenen Standardverfahren erfolgen [Wang et al. 2009].
Bewertung der Behandlungsergebnisse und Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie
Ziel der Behandlung sollte die Verbesserung der Symptome des Testosteronmangels sein. Die Behandlung
sollte abgesetzt werden, wenn nicht innerhalb eines
vernünftigen Zeitrahmens eine Besserung der klinischen
Manifestationen beobachtet wird (3-6 Monate ist ein
vernünftiger Zeitraum für eine Verbesserung der Libido
und der Sexualfunktionen, der Muskelfunktion und einer Verminderung des Körperfetts; eine Verbesserung
der Knochendichte benötigt einen längeren Zeitraum)
(Klasse 1b, Grad A) [Wang et al. 2009]. Die Endocrine
Society empfiehlt die Wiederholung der Knochendichtemessung 1 bis 2 Jahre nach Beginn der TestosteronSubstitution bei hypogonadalen Männern mit Osteoporose oder einer pathologischen Fraktur in der Anamnese
[Bhasin et al. 2010]. Gemäß EAU Leitlinie sollte die Knochendichte nur bei den Männern mit Hypogonadismus
überwacht werden, die vor Beginn der Testosteron-Substitution eine pathologische Knochendichte hatten [Dohle et al. 2013].
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8. WELTWEITE PRAXIS DER TESTOSTERONSUBSTITUTION IM WANDEL
Ergebnisse einer weltweiten Arzterhebung
In einer weltweiten Erhebung wurden Ärzte im Jahre
2010 auf Länderbasis zur individuellen Praxis der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Hypogonadismus
telefonisch befragt und ein Vergleich mit einer früheren
Befragung im Jahre 2006 gemacht. Es zeigte sich, dass
die Ärzte ein wachsendes Bewusstsein für die Vielzahl der
Symptome des Hypogonadismus hatten. Neben erektiler
Dysfunktion und Verringerung der Libido wurden von
den befragten Ärzten im Jahre 2010 depressive Verstimmung und Adipositas bzw. Gewichtszunahme wesentlich
häufiger als klinisch relevante Symptome für einen möglichen Hypogonadismus betrachtet als in der früheren
Befragung von 2006. Auch hatten Kosten und die eigene
Patientenpräferenz im Jahre 2010 eine wesentlich größere Bedeutung für die Entscheidung für oder gegen eine
Langzeittherapie als zuvor [Gooren und Behre 2012].
Die Ergebnisse der Arzterhebungen weisen auf einen
wachsenden Informationsstand hinsichtlich des Nutzens
einer Testosteronbehandlung hin. Dennoch ist auf beiden Seiten noch viel Aufklärungsarbeit erforderlich, um
die Diagnose und adäquate Therapie mit Testosteron für
den Patienten zu optimieren [Gooren und Behre 2012].
9. FAZIT
Klinische Studien bestätigen den positiven Einfluss einer
Testosteron-Substitution auf verschiedene Symptome
beim Hypogonadismus des Mannes. Nicht nur die Sexualfunktion, sondern auch andere physische und psychische
Parameter können potenziell verbessert werden. Um einen optimalen Behandlungsverlauf zu erreichen und den
Patienten im Vorfeld vorzubereiten, ist die Kenntnis über
den zeitlichen Verlauf der Effekte der Testosteron-Therapie wichtig. Die jeweiligen klinischen und laborchemischen Parameter sollten dabei durch ein entsprechendes
Monitoring gemäß der jeweils aktuell gültigen Leitlinien
und Standardverfahren überprüft werden.
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IMPRESSUM
Autor:
Prof. Dr. med. Michael Zitzmann,
Zentrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie, Universitätsklinikum Münster
Redaktion:
Dr. Martina Reitz
KW medipoint, Köln
Layout:
Tim Willenbrink
CreativePixel, Bad Honnef
Mit freundlicher Unterstützung der Jenapharm GmbH & Co. KG, Jena.
Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.
Freigabenr.: L.JPH.MH.08.2013.0062
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