Neues Rezeptur-Formularium

N eues R e zept ur -Formulari um
ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
Pharmazeutisches Laboratorium  Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH
Carl-Mannich-Straße 20
65760 Eschborn
Postfach 5360
65728 Eschborn
www.dac-nrf.de
Nennung von Lieferanten und Warenzeichen entspricht Kenntnisstand bei Redaktion und schließt andere Bezugsquellen und Produkte nicht aus.
Informationen werden ohne Rücksicht auf eventuellen Patentschutz angegeben. Trotz größter Sorgfalt bei der Erstellung der Texte können Fehler
nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus der Angabe von Wirkstoffen und Rezepturformeln darf nicht geschlossen werden, dass diese
pharmazeutisch oder medizinisch unumstritten wären. Verlag und DAC/NRF-Redaktion können deshalb weder eine juristische Verantwortung noch
eine Gewährleistung oder irgendeine Haftung übernehmen.
 2006 GOVI
Stand: 21.07.2015
Rezepturhinweise:
Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Relevante Monographien und Texte in DAC/NRF:

Allgemeine Hinweise I.2.1.1., Einwaagekorrektur

Allgemeine Hinweise I.6., Dermatika – Zubereitungen zur kutanen Anwendung

DAC/NRF-Tools, EXCEL-Wirkstoffdatenbank zur Einwaagekorrektur
Relevante Rezepturhinweise im Internet (www.dac-nrf.de):

Betamethasonvalerat zur Anwendung auf der Haut

Betamethasondipropionat zur Anwendung auf der Haut
Wirkung/Anwendung:
Aminoglycosid-Antibiotikum (Reserveantibiotikum).
Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften (Gentamicinsulfat):

Synonyme: Gentamicini sulfas, Gentamycin sulfuricum

Gemisch strukturell sehr ähnlicher Aminoglycosid-Verbindungen

Molekülmasse Mr = 1445,8 (Annahme für Gentamicin-C1-sulfat), Mr = 1417,7 (Annahme für
Gentamicin-C2-sulfat), Mr = 1389,5 (Annahme für Gentamicin-C1a-sulfat)

(Gentamicin)2 × 5 H2SO4 (Annahme)

kationischer Wirkstoff

leicht in Wasser löslich, auch bei pH-Erhöhung als Base

praktisch unlöslich in Ethanol 96 %

schwach saure Reaktion, pH 3,0–5,5 in 4-prozentiger Konzentration (2, 3)

Wirkung stark pH-abhängig, optimal pH > 8 (2, 7, 8)

Wassergehalt maximal 15 %

Methanolgehalt maximal 1 %

Sulfatgehalt 32–35 %

gemäß Ph. Eur. mindestens 590 I.E./g (entspr. 590 g/mg reine Base), berechnet auf die
wasserfreie Substanz
Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften (Gentamicin):

Molekülmasse Mr = 477,6 (Annahme für Gentamicin C1), Mr = 463,6 (Annahme für
Gentamicin C2), Mr = 449,5 (Annahme für Gentamicin C1a)
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 2
1
Wirkung, Anwendung und Bedarf
Gentamicinsulfat wird vorrangig parenteral, am Auge und dermal angewendet, wenn weniger
toxische antimikrobielle Substanzen keine Wirkung zeigen. Wegen seiner hohen systemischen
Toxizität bei Resorption und seiner erheblichen Allergenität (1, 4, 6) gilt es als
Reserveantibiotikum.
Zugelassene dermatologische Indikation kann die kurzzeitige, kleinflächige Anwendung bei
oberflächlichen Hautinfektionen im Zusammenhang mit Decubitalulcera oder Ulcus cruris sein (1).
1.1
Einschränkungen bei kutaner Anwendung aufgrund der Nutzen-Risiko-Beurteilung und
Therapiealternativen
Die Aufbereitungsmonographie (1) gibt folgende Hinweise für Gentamicin:

„... kann ... im Einzelfall indiziert sein“,

„fehlende therapeutische Alternativen“,

„nachgewiesene Erregerempfindlichkeit“,

„Decubitalulcera und Ulcus cruris“,

„auf wenige Tage begrenzt“.
Fraglich ist die Berechtigung der breiten Anwendung von Gentamicin in Rezepturarzneimitteln
über dieses Anwendungsgebiet hinaus, vor allem auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
Zunächst sollen mögliche Alternativen geprüft werden, bei Infektionen der Haut kann ergänzend
zur oralen antibiotischen Behandlung die Lokalbehandlung mit topische Antiseptika sinnvoll sein
(31).
1.2 Anwendungskonzentration
Die Anwendungskonzentration für Ulcus cruris laut Aufbereitungskommission ist 0,1 %, bezogen
auf Gentamicin-Base (1).
1.2.1 Gehaltsangaben in ärztlichen Verschreibungen, Literatur und Rezepturformeln
Der Wirkstoff kann unterschiedlich angegeben werden:

Masse Gentamicinsulfat (22, 24),

Masse Gentamicin (1, 23, 24),

Aktivität in Internationalen Einheiten.
Die am WHO-Standard orientierte Angabe in Internationalen Einheiten (19, 20) liegt als amtliche
Gehaltsangabe eigentlich nahe, wird in der Praxis aber kaum bei Zubereitungen verwendet.
1.3 Fertigarzneimittel
Neben Parenteralia und Ophthalmika sind einzelne Fertigarzneimittel als Mono- und
Kombinationspräparate in den Darreichungsformen hydrophile Creme und lipophile Salbe als
Dermatika erhältlich (14, 28, 29, 30). Kombinationspräparate enthalten neben Gentamicinsulfat
zusätzlich Betamethasonvalerat oder Betamethasondipropionat oder Flupredniden-21-acetat.
Im Ausland sind auch Ohrentropfen mit 0,3 Prozent Gentamicin zugelassen.
1.3.1 Gehaltsangaben bei Fertigarzneimitteln
Die offizielle Gehaltsangabe in der Europäischen Union erfolgt zwar in Übereinstimmung mit dem
Europäischen Arzneibuch in Internationalen Einheiten (I. E.), bei Fertigarzneimitteln wird der
Gehalt aber oft in prozentualen Konzentrationen oder Massen angegeben. Hierbei scheint die
Gentamicin-Konzentration ein Nominalwert zu sein, an dem sich die verwendete GentamicinsulfatGrundsubstanz nach herstellerinternen Grundsätzen ausrichtet:
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut




Seite 3
„1 g enthält 1,7 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin)“,
„1 g enthält 1,67 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 1 mg Gentamicin)“,
„1 g enthält 5 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 3 mg Gentamicin)“,
„1 Ampulle (2 ml) enthält 16,7 mg Gentamicinsulfat (entsprechend 10 mg Gentamicin)“.
Viele Hersteller realisieren eine sehr pragmatische Form der Umrechnung: Sie lassen
Gentamicinsulfat nur dann als Ausgangsmaterial zu, wenn die Gentamicin-Aktivität mindestens
600 g/mg bzw. 600 I.E./mg ist, und zwar berechnet auf die Rezeptursubstanz, wie diese vorliegt
(mit enthaltenem Wasser). Dann ist ein Masseteil Gentamicin äquivalent zu höchstens 1,67
Masseteilen Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz. Da die Hersteller pauschal 1,67 Masseteile
Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz verwenden, wenn ein Masseteil Gentamicin enthalten sein soll
(24), ist der gekennzeichnete Nominalgehalt Gentamicin immer ein Mindestgehalt.
Das US-amerikanische Arzneibuch (USP/NF) schreibt für Gentamicinsulfat-haltige Zubereitungen
ausdrücklich die Kennzeichnung in Gentamicin vor, d. h. die Menge der nominal enthaltenen
Wirkstoff-Base (23).
1.4 Bedarf für Rezepturarzneimittel
Bedarf für die rezepturmäßige Verschreibung als Dermatika besteht nicht. In der Praxis kommen
lipophile Salben und Cremes sowie hydrophile Cremes vor, seltener Puder auf der Basis von
Lactose.
In der Praxis liegen verordnete Gentamicinsulfat-Konzentrationen gelegentlich höher als 0,2 %. Die
Abweichung von der empfohlenen Konzentration und der oberen Richtkonzentration ist
möglicherweise als Ausgleich für folgende Punkte gedacht:

für die Wirkung ungünstiger pH vieler Zubereitungen,

Anteil der Gentamicin-Base von nur etwa zwei Dritteln, bezogen auf das wasserfreie
Gentamicinsulfat,

vom Aufbereitungsergebnis abweichende Anwendung auf zumindest teilweise keratinisierter
Haut,

hoher Wassergehalt der Rezeptursubstanz (laut Ph. Eur. höchstens 15 %).
2
Rezeptursubstanz
Gentamicinsulfat ist als Rezeptursubstanz und als standardisiertes Rezepturkonzentrat für Cremes
(24) erhältlich. Die Bestimmung der unterschiedlichen verwandten Aminoglycosid-Wirkstoffe in
Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz ist eine Reinheitsprüfung der Arzneibuchmonographie: Die
prozentualen Angaben zum Anteil der Gentamicine C1, C1a, C2, C2a und C2b lassen keine
Rückschlüsse auf den Gehalt zu, sondern werden durch Normalisierung auf das enthaltene GesamtGentamicin erhalten.
Angaben in Arzneibüchern – Umrechnung von Gehaltsangaben:
Einheiten, Gentamicin und Gentamicinsulfat
Die weltweit wichtigsten Arzneibücher, das Japanische (JP), das Europäische (Ph. Eur.) und das
US-amerikanische Arzneibuch (USP/NF), orientieren sich an dem in Internationalen Einheiten
(I. E.) definierten WHO-Standard (19, 20). Die Aktivität wird mikrobiologisch bestimmt, und zwar
jeweils auf die wasserfreie Substanz bezogen:

Ph. Eur. fordert die Mindestaktivität 590 I.E./mg,

USP/NF drückt den Gehalt als Anteil Gentamicin (Mindestwert 590 g/mg) aus (21),

JP drückt den Gehalt als Anteil Gentamicin C1 (Mr 477,60; Forderung: 590–775 g/mg) aus
(23).
2.1
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 4
Die reine, wasserfreie Base bzw. Gentamicin C1 hat definitionsgemäß die Gentamicin-Aktivität
1000 g/mg bzw. 1000 I.E./mg (20).
Gentamicinsulfat ist weder von der Zusammensetzung der Base noch vom Salz her eine
stöchiometrisch genau definierte Verbindung. Im Gegensatz zu USP/NF und JP fordert Ph. Eur. die
Limitierung des Sulfat-Gehalts zwischen 32,0 und 35,0 %, bezogen auf die wasserfreie Substanz.
Nimmt man die molaren Anteile von Base (5 Stickstoffatome) und von Schwefelsäure im
Gentamicinsulfat mit (2+5) an, ergeben sich für Gentamicin-C1-sulfat [Annahme: (Gentamicin)2 ×
5 H2SO4] die theoretische Molekülmasse Mr 1445,8, der Masseanteile Base zu 66,1 % und der
Sulfat-Anteil (Mr 96,1) zu 33,24 %.
2.1.1 Grenzen der Aktivitätsschwankung
Unter Berücksichtigung der Sulfat-Gehaltsgrenzen ergibt sich bei Vernachlässigung sonstiger
Verunreinigungen für Ph.-Eur.-Gentamicinsulfat die Wirkaktivität zwischen 643 und 673 g/mg
bzw. I.E./mg:

Wenn Rezeptursubstanz die nach Ph. Eur. niedrigste Aktivität hätte, enthält sie 15,0 %
Wasser und besteht als wasserfrei berechnete Substanz zu nur 59 % (590 I.E./mg
gleichbedeutend mit 590 g/mg) aus Gentamicin. In diesem Fall bestünde die
Rezeptursubstanz nur zu 50,15 % aus reiner Base. Der Umrechnungsfaktor vom Nominalwert
der Base auf diese Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz wäre somit f = 1,994.

Umgekehrt ist als bester Fall denkbar: Gentamicinsulfat enthält praktisch kein Wasser. Dann
besteht sie zu 68 % aus der reinen Gentamicin-Base. Der Umrechnungsfaktor von Base auf
Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz wäre f = 1,47 (1000/680).
2.2 Gentamicin-Rezepturkonzentrat 1 Prozent mit Basiscreme
Träger des vorgefertigt mit Prüfzertifikat erhältlichen Konzentrates ist eine hydrophilen Creme in
der qualitativen Zusammensetzung der Basiscreme DAC mit Natriummetabisulfit als Stabilisator
(24, 26).
2.3 Einwaagekorrektur
Für Gentamicinsulfat und dessen Rezepturkonzentrat ist eine Einwaagekorrektur im Hinblick auf
den chargenspezifischen Gehalt vorzunehmen, vgl. Allgemeine Hinweise I.2.1.1. des DAC/NRF
sowie die EXCEL-Wirkstoffdatenbank zur Einwaagekorrektur bei den DAC/NRF-Tools.
Gelegentlich werden fixe Einwaagekorrekturfaktoren für die Umrechnung Gentamicin bzw.
Gentamicinsulfat auf Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz angegeben. Diese Empfehlung für eine
fixe Mehreinwaage kann mangels ausreichender Kenntnis realer Ist-Werte nicht gegeben werden.
3
Empfehlung für Verordnung, Zubereitung und Kennzeichnung
Um Unklarheiten und Rücksprachen des Apothekers zu vermeiden,
Verschreibungen eindeutig ausgestellt sein:
A. in Masse „ g Gentamicin“ (gemeint als reine Base) oder
B. in Aktivität „ I.E. Gentamicin“ bzw.
C. in Aktivität „ I.E. Gentamicinsulfat“.
sollen
ärztliche
Einfachste und klarste Praxis ist die Verschreibung nach Masse bzw. Konzentration „Gentamicin“
(Fall A) und die sachgerechte Umsetzung in der Apotheke. Hierzu wird die Faktorisierung
chargenbezogen auf die tatsächlich verwendete Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz vorgenommen.
Für eine Verordnung nach Gentamicinsulfat wird die letztgenannte, eindeutige Option (Fall C)
empfohlen. Für die Fälle B und C der Verschreibung ergibt sich die gleiche Masse
Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 5
sollen die betreffenden Einwaagekorrekturfaktoren bereits bei der Eingangsprüfung errechnet und
auf dem Standgefäß vermerkt werden.
Dagegen ist bei Verordnung nach Masse „Gentamicinsulfat“ unklar, was gemeint sein kann:
D. in Masse „ g Gentamicinsulfat“.
In diesem Fall D kommen u. a. die Interpretationen a) bis d) infrage:
a) das Salz mit dem theoretischen Gentamicin-Anteil 66,1 % entsprechend der Aktivität
661 I.E./mg, wie aus den relativen Molekülmassen des Gentamicin-C1-sulfat und des
Gentamicin C1 stöchimetrisch errechnet (logisch, aber unüblich, jedoch nahe an
Möglichkeit c) oder
b) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie der 1. Internationale WHO-Standard
(1968) mit 641 I.E./mg (bei anderen Antibiotika üblich, bei Gentamicinsulfat eher nicht)
oder
c) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie die aktuelle Ph.-Eur.Referenzsubstanz „Gentamicinsulfat CRS“ mit 660 I.E./mg Gentamicinsulfat (20),
möglicherweise der Aktivität nach identisch mit dem 2. Internationale WHO-Standard
(1995), oder
d) das Äquivalent an Substanz der gleichen Aktivität wie diejenige einer typischen
Rezeptursubstanz mit der Mindestaktivität 600 I.E./mg (Bezug: Substanz wie im
Standgefäß) und damit dem Faktor f = 1,67 zur reinen Base [häufig betriebsinterne Praxis
bei Fertigarzneimitteln und Rezepturkonzentraten (24), empfohlene Interpretation in den
Allgemeinen Hinweisen I.2.1.1.].
3.1 Verdeutlichung am Beispiel: Rezeptursubstanz und Rezepturkonzentrat
Rezeptursubstanz
Im Falle des Chargen-Beispiels (25) Gentamicinsulfat-Rezeptursubstanz mit Wassergehalt 9,27 %
und Aktivität cs* = 620 I.E./mg ergeben sich die unterschiedlichen Angaben bzw.
Einwaagekorrekturfaktoren:
1. f = 1,778 für Fall A, wenn Gentamicin nach Masse verordnet wird,
2. cs = 562,526 I.E./mg, wenn in den Fällen B und C die Aktivität verordnet ist (gleichgültig, ob
Gentamicin oder Gentamicinsulfat),
3. f = 1,067 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der Referenzwert
mit 600 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird (Interpretation d),
4. f = 1,140 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der
1. Internationale WHO-Standard (1968) mit 641 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird
(Interpretation b),
5. f = 1,173 für Fall D, wenn Gentamicinsulfat nach Masse verordnet wird und der
2. Internationale WHO-Standard (1995) mit 660 I.E./mg als maßgeblich angesehen wird
(Interpretation c).
Rezepturkonzentrat
Ohne Berücksichtigung eventueller chargenbedingter Schwankungen liegen die Korrekturfaktoren
für ein Rezepturkonzentrat (24) in den Größenordnungen um:

f = 1,000 (wenn Gentamicin 1 % Cordes® RK verordnet ist),

f = 60,000 (wenn Gentamicinsulfat verordnet ist),

f = 90,000 (wenn Gentamicin verordnet ist).
Die Konzentration, ausgedrückt in I.E. liegt etwa um cs = 10000 I.E./g Konzentrat. Diese Größe ist
relevant, wenn die Verordnung auf Internationale Einheiten ausgestellt ist.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 6
Die Kennzeichnung muss den Nominalwert angeben und deutlich machen, ob GentamicinsulfatRezeptursubstanz oder ein Rezepturkonzentrat verwendet wurde, z. B.:

„0,05 g Gentamicin als Gentamicinsulfat“ oder

„50000 I.E. Gentamicin als Gentamicinsulfat“ oder

„0,1 g Gentamicinsulfat als Gentamicin 1 % Cordes® RK“.
4
Unverträglichkeiten
Die Kombination des kationischen Gentamicinsulfat mit anionischen Grundlagen, z. B.

Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB,

Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.27.) und

Wasserhaltiges Liniment SR DAC (NRF S.40.),
führt konzentrationsabhängig zu einer larvierten (noch nicht erkennbaren) oder manifesten
(sichtbaren) Kation-Anion-Unverträglichkeit (2). Auch wenn die Unverträglichkeit bei niedrigen
Wirkstoff-Konzentrationen noch nicht sichtbar ist, kann eine Wirkungsbeeinträchtigung nicht
ausgeschlossen werden.
Durch Verwendung der neutral reagierenden, nichtionischen Basiscreme DAC lässt sich diese
Unverträglichkeit umgehen. Die mit Sorbinsäure vorkonservierten Grundlagen Nichtionische
hydrophile Creme DAB oder SR DAC sind aufgrund unterschiedlicher rezeptierbarer pH-Bereiche
keine Alternative, es sei denn sie werden unkonserviert oder mit dem antimikrobiell wirksamen
Propylenglycol hergestellt.
Ebenso besteht Unverträglichkeit mit anionischen Gelbildnern, wie den Carbomeren, z. T. enthalten
die als Markenprodukte erhältlichen Emulsionen und Cremes auch ein Carbomer.
4.1 Fällung mit anionischem Emulgierenden Cetylstearylalkohol (Typ A)
Emulgierender
Cetylstearylalkohol
(Typ A)
enthält
üblicherweise
um
7,8–7,9 %
Natriumcetylstearylsulfat. Aufgrund der Molekülmassen des Natriumcetylsulfat (Mr = 344,5) und
des Natriumstearylsulfat (Mr = 372,5) sei für Natriumcetylstearylsulfat Mr = 360 angenommen. Im
Falle der Wasserhaltigen hydrophile Salbe DAB mit 9 % Emulgierendem Cetylstearylalkohol
(Typ A) sind pro kg Creme etwa 7,02 g enthalten entsprechend 19,5 mmol
Natriumcetylstearylsulfat. Bei 0,2-prozentiger Gentamicinsulfat-Konzentration sind pro kg Creme
etwa 1,38 mmol enthalten. Aufgrund der Fünfwertigkeit des Gentamicin-Kations reagieren bei
quantitativer Fällung nur 6,9 mmol Natriumcetylstearylsulfat. Die Beeinträchtigung der
Gentamicin-Wirkung durch Fällung als schwer lösliches Salz ist sehr wahrscheinlich. Falls aber die
Restmenge Natriumcetylstearylsulfat (Anteil etwa 2/3) die physikalische Stabilität der Creme
möglicherweise wahren kann, handelt es sich um eine larvierte Unverträglichkeit. Bei höherer
Gentamicinsulfat-Konzentration nimmt die Wahrscheinlichkeit der erkennbaren Manifestation der
Unverträglichkeit zu. Die gleiche Problematik gilt für Anionische hydrophile Creme SR DAC (NRF
S.27.) mit 21,0-prozentigem Anteil Emulgierendem Cetylstearylalkohol (Typ A) und für
Wasserhaltiges Liniment SR DAC (NRF S.40.) mit 10,5-prozentigem Anteil Emulgierendem
Cetylstearylalkohol (Typ A).
4.2 Wirkungsbeeinträchtigung durch Salze und pH-Wert
Die Relevanz der in vitro beobachteten Einflüsse von Calcium und osmotisch aktiven Stoffen (17,
18) für die kutane Anwendung ist unklar. Die klinische Wirkung von Gentamicin ist unterhalb pH 7
aufgrund Salzbildung fraglich (2, 7, 8). In vitro endet die im pH-Bereich 6–8 untersuchte Beziehung
zwischen Minimaler Hemmkonzentration für Staphylococcus aureus bei pH 6 noch im log-linearen
Bereich und lässt eine weitere Wirkungseinschränkung unterhalb pH 6 erwarten (7).
Gentamicinsulfat hat bereits selbst eine schwach saure Reaktion, und mit Sorbin- oder Benzoesäure
konservierte Zubereitungen haben meist einen pH-Wert unter 5.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 7
5
Rezepturen
Aufgrund der therapeutischen Vorbehalte (6) kommt Gentamicin nur ausnahmsweise und nur in
zweiter Wahl zur kutanen Anwendung in Betracht, s. o. Da hierfür Fertigarzneimittel zur Verfügung
stehen (14), ist bei DAC/NRF keine Standardisierung Gentamicin-haltiger Dermatika vorgesehen.
Allerdings sind stabilitätsgeprüfte Rezepturvorschläge publiziert (27).
5.1 Rezepturoptimierung auf theoretischer Basis
Ist die Anwendung im Einzelfall begründet, so sind folgende Überlegungen für die Optimierung bei
Gentamicin-Rezepturen anzubringen:

ausreichende Wirkstoffkonzentration (Berechnung des Einwaagekorrekturfaktors),

pH-Korrektur (schwach basisch für die Wirksamkeit des Gentamicin),

mikrobielle Stabilität in wasserhaltigen Zubereitungen,

kompatible Bestandteile,

kleine Verordnungsmenge, z. B. 25 g.
Hydrophile Gentamicin-Creme 0,1 %1) pH 7,8
Gentamicin2)
0,12)
g
3)
Natriumhydrogencarbonat
0,1
g
Gereinigtes Wasser4)
31,7
g
Propylenglycol4)
8,0
g
Basiscreme DAC
zu 100,0
g
1) Gentamicin-Nominalwert; tatsächlich verarbeitet wird aber Gentamicinsulfat.
2) Verarbeitet wird Gentamicinsulfat. Hierfür muss die tatsächlich erforderliche Einwaage an
Rezeptursubstanz chargenbezogen mit den Angaben aus dem Analysenzertifikat ermittelt
werden (Einwaagekorrekturfaktor berechnen, s. DAC/NRF-TOOLS).
3) Oder nach Bedarf, um pH 7,8 zu erreichen. Menge proportional zum GentamicinNominalwert.
4) Für eine fettigere Creme kann auf die Verdünnung mit Wasser und Propylenglycol verzichtet
werden.
6
Stabilität
Wegen der kurzen Anwendungsdauer ist die Stabilität bei Gentamicin-Rezepturen kaum von
Bedeutung.
6.1 Chemische Stabilität
Zur chemischen Stabilität von Gentamicinsulfat in wässriger Lösung und in Salben gibt es
gegensätzliche Angaben (2, 3). Mit einem Wirkstoffverlust von z. B. 7 % bei 4 °C innerhalb von
40 Tagen wird z. T. eine eher schlechte Stabilität nahegelegt (3). Ein Rezepturkonzentrat enthält
Natriummetabisulfit als Stabilisator (24, 26).
6.2 Physikalische Stabilität
Da sowohl die Base als auch das Gentamicinsulfat leicht wasserlöslich sind, liegen in
wasserhaltigen Rezepturen pH-unabhängig Lösungen vor, so dass sich keine physikalischen
Probleme ergeben.
6.3 Mikrobiologische Stabilität
Von ausreichend breiter antimikrobieller Wirkung darf nicht ausgegangen werden. Antimikrobielle
Zusätze sind überflüssig, wenn die Therapiedauer konform zur Aufbereitungsmonographie (1) auf
wenige Tage (< eine Woche) begrenzt bleibt. Andernfalls ist eine für den angestrebten pH-Wert
geeignete Konservierung vorzusehen, z. B. mit Propylenglycol, siehe Rezepturbeispiel.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 8
7
Kombinationen mit Betamethason-Estern
Die Kombinationen von Antibiotika mit stark oder sehr stark wirkenden Externsteroiden wird nach
herrschender dermatologischer Lehrmeinung abgelehnt, obgleich entsprechende Fertigarzneimittel
am Markt sind (28, 29, 30). Kombinationen von Gentamicin mit Betamethasonvalerat oder
Betamethasondipropionat auf Basis hydrophober Salben oder hydrophiler Cremes werden auch als
Rezepturen verordnet.
7.1 Fragliche Gentamicin-Wirkung
Zwar wurde gezeigt, dass Gentamicin die Steroidwirkung im Vasokonstriktionstest nicht
beeinträchtigt und Betamethasondipropionat in vitro keinen nachteiligen Einfluss auf die
Gentamicin-Wirkung gegenüber Kulturen von Staphylococcus albus, Staphylococcus aureus
haemolyticus und Pseudomonas aeruginosa hat, gemessen an der Stoffwechselleistung nach der
Warburgtechnik, bei pH 7,4 (11, 12, 13). Diese Befunde rechtfertigen jedoch nicht den Anspruch
(15) einer klinisch relevanten Gentamicin-Wirkung bei Anwendung sauer reagierender Externa.
Klinisch wurden lediglich stärkere antientzündliche Effekte beim impetiginisierten Atopischen
Ekzem gefunden, wenn im Vergleich zu Gentamicin-Creme mit Betamethasonvalerat-Creme bzw.
mit
Betamethasonvalerat-Gentamicin-Creme
behandelt
wurde,
während
bei
den
Betamethasonvalerat-haltigen Cremes die verbleibende Besiedlung der Haut mit pathogenen
Keimen stärker war (10). Es sind aber keine klinischen Hinweise darauf bekannt, dass Gentamicin
in schwach sauer reagierenden Cremes eine antimikrobielle Wirkung gegenüber Placebo hätte.
7.2 Wirkung und pharmazeutische Qualität
Ungeachtet einer differenzierten Bewertung der therapeutischen Sinnhaftigkeit ist die Kombination
wegen verfügbarer Fertigarzneimittel (28, 29, 30) nicht pauschal abzulehnen. Galenisch betrachtet
ergibt sich bei Verordnungen auf Basis von Cremegrundlagen jedoch ein Zielkonflikt betreffend die
optimalen pH-Verhältnisse (9, 15). Die Wirksamkeit des Gentamicin ist im Bereich pH 7–8 am
besten. Betamethasonvalerat hat einen rezeptierbaren pH-Bereich von 2–5 und zersetzt sich
oberhalb pH 6 rasch. Betamethasonvalerat und Gentamicinsulfat sollen grundsätzlich nur in
Cremegrundlage verarbeitet werden, die keine besonders pH-aktiven Bestandteile enthält, z.B.
Basiscreme DAC. Saure Bestandteile, insbesondere Puffersubstanzen und Konservierungsmittel,
sollen nicht enthalten sein. Außer der getrennten Herstellung kommen folgende Möglichkeiten
infrage.
7.2.1 Kombination mit Betamethasonvalerat (keine pH-Korrektur)
Aufgrund der schwach sauren Reaktion des Gentamicinsulfat wird sich der pH-Wert der Creme im
schwach Sauren einstellen. Betamethasonvalerat ist darin chemisch stabil. Eine
Wirkungseinschränkung beim Gentamicin muss jedoch in Kauf genommen werden. Gemäß den
Anforderungen über die pharmazeutische Qualität der Rezepturen, die in erster Linie über die
chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität zu definieren ist, soll der Stabilisierung
durch einen niedrigen pH-Wert Vorrang vor der Wirkungsoptimierung des Gentamicin gegeben
werden. Die Kombination mit Betamethasondipropionat ist vorzuziehen, s. u.
7.2.2 Kombination mit Betamethasondipropionat (pH-Korrektur)
Die Optimierung der Rezeptur beinhaltet die pH-Einstellung bei 7–8 (s. o.). Gleichzeitig wird
Betamethasonvalerat gegen das basenstabilere Betamethasondipropionat ausgetauscht, das bis pH 8
rezeptierbar ist. Es gehört der gleichen Wirkstärkeklasse an wie das Betamethasonvalerat (stark
wirksam). Die Modifikation unter Wirkstoffaustausch ist mit dem verordnenden Arzt abzusprechen.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 9
Hydrophile Gentamicin-Creme 0,1 %1) mit Betamethasondipropionat 0,05 %, pH 7,8
Gentamicin2)
0,12)
g
Betamethasondipropionat
0,05
g
3)
Natriumhydrogencarbonat
0,1
g
Gereinigtes Wasser4)
31,7
g
4)
Propylenglycol
8,0
g
Basiscreme DAC
zu 100,0
g
1) Gentamicin-Nominalwert; tatsächlich verarbeitet wird aber Gentamicinsulfat.
2) Verarbeitet wird Gentamicinsulfat. Hierfür muss die tatsächlich erforderliche Einwaage an
Rezeptursubstanz chargenbezogen mit den Angaben aus dem Analysenzertifikat ermittelt
werden (Einwaagekorrekturfaktor berechnen, s. DAC/NRF-TOOLS).
3) Oder nach Bedarf, um pH 7,8 zu erreichen. Menge proportional zum GentamicinNominalwert.
4) Für eine fettigere Creme kann auf die Verdünnung mit Wasser und Propylenglycol verzichtet
werden.
Haltbarkeit:
Die Haltbarkeit ist mit Blick auf fehlende Stabilitätsdaten der Kombinationsrezeptur, ein
grenzwertiges pH-Milieu für Betamethasondipropionat und die stark begrenzte Anwendungsdauer
entsprechend der Abb. I.4.-1 (Fall 5) in den Allgemeinen Hinweisen I.4.2.1. zu begrenzen.
8
Kombinationen mit Clobetasolpropionat
Die saure Reaktion des Gentamicinsulfat ist zwar gut für die Stabilität des Clobetasolpropionat,
allerdings ist bei niedrigen pH-Werten die Wirksamkeit von Gentamicin eingeschränkt, s. o. Hebt
man den pH auf 7–8 an, ist die Wirksamkeit des Gentamicin gut, aber die Stabilität des
Externsteroids schlecht. Da der chemischen Stabilität des Clobetasolpropionat Vorrang vor der
Wirkungsoptimierung zu geben ist, reicht die schwach saure Reaktion des Gentamicinsulfat aus, um
ein geeignetes pH-Milieu für das Clobetasolpropionat einzustellen. Die Rezeptur soll auf Basis
einer Grundlage hergestellt werden, die keine weiteren pH-aktiven bzw. im Sauren puffernden
Bestandteile enthält, z. B. Basiscreme DAC. Soll die Wirkungsoptimierung mit Anhebung des pHBereiches berücksichtigt werden, ist nach Arztrücksprache ein anderes Externsteroid mit breiterem
rezeptierbaren pH-Bereich zu verarbeiten (z. B. Betamethasondipropionat).
9
Kombination mit Clotrimazol
Über die therapeutische Sinnhaftigkeit muss befunden werden.
Die Kombination mit Clotrimazol ist auch bei pH 7,8 (schwach basisch für die Wirksamkeit des
Gentamicin) aus galenischer Sicht unproblematisch. Als Grundlage kommt bsw. Basiscreme DAC
oder eine andere nichtionische, neutrale Cremegrundlage infrage; Zubereitungen mit sauren
Konservierungsmitteln (Sorbinsäure) sind nur vereinzelt geprüft (27), auch für die Kombination von
Clotrimazol mit Gentamicinsulfat unter Verwendung von Rezepturkonzentraten (27).
Untersucht wurde der pH-Wert der Basiscreme DAC kombiniert mit 0,2 % Gentamicinsulfat und
1 % Clotrimazol. Potentiometrisch bestimmt ergab sich ein pH um 5,3. Anhand von
Vergleichswerten an der mit Wasser verdünnten Zubereitung (1+9) und der Wasserphase
(Propylenglycol und Gereinigtes Wasser, Verhältnis 20 : 80) konnte dieser pH-Wert bestätigt
werden.
Literatur:
(1) Kommission B 6 beim Bundesgesundheitsamt / Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte. Aufbereitungsmonographie: Gentamicin, Bekanntmachung vom 26.4.1994,
Pharm. Ztg. 139 (1994) 2433.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
Seite 10
Häckh, G., Schwarzmüller, E., Codex dermatologischer Wirkstoffe. Monographie:
Gentamicin-Sulfat. In: Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.), Dermatika, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1992, S. 390–392.
Trissel, L. A., Stability of compounded formulations. Monographie: Gentamicin Sulfate, 2nd
ed., American Pharmaceutical Association, Washington 2000, S. 169–171.
Meigel, W.N., Altmeyer, P., Jahn, S., und die DDG-Kommission „Magistrale Rezepturen”,
Empfehlungen zu „Magistralen Rezepturen” erarbeitet, Hautarzt 48 (1997) 702. Siehe auch
Dt. Derm. 45 (1997) 600.
Eifler-Bollen, R., Gehring, W., Reimann, H., Dermatologische Rezepturen, Leitlinie der GD
Gesellschaft für Dermopharmazie, Bonn 2012, www.gd-online.de; nachgedruckt in NRF-Text
I.6.1.
Altmeyer, P., Bergmeyer, V., Wienand, W., Analyse magistraler Rezepturen von
niedergelassenen Dermatologen, Hautarzt 48 (1997) 17–20.
Barber, M., Waterworth, P. M., Activity of gentamicin against pseudomonas and hospital
staphylococci, Brit. Med. J. I (1963) 203–205.
Otten, H., Plempel, M., Siegenthaler, W., Antibiotika-Fibel, 4. Auflage, Georg Thieme
Verlag, Stuttgart 1975, S. 370–390.
Wolf., G., Glukokortikoide und Antibiotika brauchen getrennte Rezepturen, Hautarzt 7 (2005)
622–623.
Wachs, G. N., Maibach, H. I., Co-operative double-blind trial of an antibiotic/corticoid
combination in impetiginized atopic dermatitis, Brit. J. Derm. 95 (1976) 323–328.
Raab, W., The Interaction of corticosteroids and antimicrobial agents used in topical therapy,
Brit. J. Derm. 84 (1971) 582–589.
Raab, W., Windisch, J., Kortikoide versus Antibiotika, Dermatologica 145 (1973) 400–402
Raab, W., Experimentelle Untersuchungen über Wechselwirkungen zwischen Gentamicin und
Betamethasondipropionat. Aust. J. Derm. 14 (1983) 83.
MSD Sharp & Dohme GmbH, Fachinformationen: Sulmycin® Salbe (Stand Juni 2011),
Sulmycin® Creme (Stand Juni 2011).
Grünschneder, A., Wolf., G., Rezeptur-Tipp: Glukokortikoide und Antibiotika. Leserbrief und
Erwiderung, Hautarzt 7 (2005) 80–81.
Caesar & Loretz, 40721 Hilden, Analysenzertifikat vom 7.8.2006 zu Gentamicinsulfat, Ch.B.: 061305.
Rubenis, M., Kozij, V. M., Jackson, G. G., Laboratory studies on gentamicin, Antimicrob.
Ag. Chemother. 1963 (1964) 153–156.
Davies, S. D., Iannetta, A., Influence of serum and calcium on the bactericidal activity of
gentamicin and carbenicillin on pseudomonas aeruginosa, Appl. Microbiol. 23 (1972) 775–
779.
World Health Organization, WHO International Biological Reference Preparations. Held and
Distributed by the WHO International Laboratories for Biological Standards, www.who.int,
Rubriken: Programmes and projects – Blood products and related biologicals – International
reference materials – WHO International Reference Materials / Catalogue;
www.who.int/bloodproducts/catalogue/AntiJan10.pdf. Lesedatum: 2.7.2010.
Lipke, U., Gumz, T., Wolf, B., Internationale Einheiten oder Milligramm?, Dtsch. Apoth. Ztg.
148 (2008) 5628–5631.
N. N., Monographie: Gentamicin Sulfate. In: Society of Japanese Pharmacopoeia (Hrsg.),
JP XV – The Japanese Pharmacopoeia, 15th Edition, English version, Yakuji Nippo, Tokyo
2006.
Altmeyer, P., Bacharach-Buhles, M., Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie,
Allergologie und Umweltmedizin, Eintrag: Gentamicin-Creme 0,1 %, Springer-Verlag Berlin,
Heidelberg 2008, www.enzyklopaedie-dermatologie.de, Lesedatum: 29.4.2009.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Gentamicin zur Anwendung auf der Haut
Seite 11
(23) N. N., Monographien: Gentamicin Sulfate, Gentamicin Sulfate Cream. In: The United States
Pharmacopeial Convention (Hrsg.), USP NF 2008. USP 31 – The United States
Pharmacopeia / NF 26 – The National Formulary, Rockville 2007.
(24) Ichthyol-Gesellschaft Cordes, Prüfanweisung: Gentamicin Cordes® RK, www.ichthyol.de,
Rubriken: Fachkreise Apotheker – Prüfanweisungen – Grundlagen und Wirkstoffe für
Rezepturen des Cordes® RK-Systems / Gentamicin 1 % Cordes® RK. Lesedatum: 9.2.2009.
(25) OTC-Pharma GmbH, 59199 Bönen, Analysenzertifikat vom 22.1.2009 zu Gentamicinsulfat,
Ch.-B.: 2812020-01.
(26) Ichthyol-Gesellschaft Cordes, Hermanni & Co., Firmenschrift: Ichthyol® – Pharmazeutische
Spezialitäten/Präparateverzeichnis, Stand 6/01.
(27) Ichthyol-Gesellschaft Cordes, Hermanni & Co., Dermatologische Rezepturen – Folia
Ichthyolici, 15. Auflage, Hamburg 2009, CD-Rom-Version und Internet,
www.ichthyol.de/fachkreise_apotheker.html. Lesedatum: 03.09.2012.
(28) MSD Sharp & Dohme GmbH, Fachinformation: Diprogenta® Creme, Salbe (Stand Mai
2011).
(29) MSD Sharp & Dohme GmbH, Fachinformation: Sulmycin® Creme mit Celestan® V, Creme
(Stand Juni 2011).
(30) MSD Sharp & Dohme GmbH, Fachinformation: Sulmycin® Salbe mit Celestan® V, Salbe
(Stand Juni 2011).
(31) Schöfer, H., Bruns, R., Effendy, I., et. al., Leitlinie der Deutschen Dermatologischen
Gesellschaft in Zusammenarbeit mit dem Berufsverband Deutscher Dermatologen, der
Deutschen Gesellschaft für Infektiologie (DGI), der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und
Mikrobiologie (DGHM), der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI),
der Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie (PEG): Diagnostik und Therapie
Staphylococcus aureus bedingter Infektionen der Haut und Schleimhäute, AWMF-LeitlinienRegister Nr. 013/038, Entwicklungsstufe S2k+IDA, letzte Überarbeitung: 01. 04. 2011,
www.awmf.org, Rubriken: Leitlinien – Leitlinien nach Fach – Dermatologie. Lesedatum:
14.03.2014.