Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) - Übersicht zur

Transcrição

Übersicht
Ñ
Schlüsselwörter
Vancomycin-resistente
Enterokokken
Infektionskontrolle
Pädiatrie
Ñ
Keywords
Vancomycin-resistant
enterococci
infection control
pediatric patients
A. Simon, N. Gröger, U. Bode,
G. Fleischhack
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie,
Zentrum für Kinderheilkunde am
Universitätsklinikum Bonn
Adenauerallee 119, 53113 Bonn
E-Mail: [email protected]
S. Engelhart, M. Exner
Krankenhaushygiene und Institut für
Hygiene und öffentliche Gesundheit
am Universitätsklinikum Bonn
G. Molitor
Institut für Medizinische Mikrobiologie
und Immunologie am Universitätsklinikum Bonn
A. Simon*, N. Gröger, S. Engelhart, G. Molitor, M. Exner, U. Bode und
G. Fleischhack
Vancomycin-resistente
Enterokokken (VRE) –
Übersicht zu Bedeutung,
Prävention und Management in der Pädiatrie
Vancomycin resistant Enterococci (VRE) – Importance,
Prevention and Management in Pediatrics – A Review
Summary
Vancomycin resistant Enterococci (VRE) have presumably been transmitted to humans in Europe by
animal meat products (use of glycopeptides like
avoparcin as growth promoter in the livestock industry). VRE colonize the gastrointestinal tract (GIT).
In addition to multiple patient related risk factors
(immunosuppression or -deficiency, intensive care,
neonatology, oncology, use of medical devices like
urinary tract catheters) the exposition to antibiotics which do not cover VRE plays an important role
as risk factor for VRE colonisation. Antibiotic exposure interferes with colonial resistance mechanisms in the GIT and induces the expression of the
VanA and VanB gene and in epidemic strains the
expression of other virulence genes (like the espgene) too. Under these circumstances, VRE can be
cultered in high colony counts from stool and subsequently contaminates the environment of the patient. Management of VRE in hospital relies on targeted surveillance, a complex interdisciplinary
infection control concept and restrictions for the
use of specific antibiotics. Treatment should always
be guided by in vitro susceptibility testing. To treat
children with VRE-infection, linezolid should be used
as first line agent. Quinupristin-dalfopristin is an
alternative, but it shows no activity against E. faecalis, and can only be administered through a central venous line. In case of a VRE-urinary tract infection which does not resolve after the removal of
the catheter and hydration, nitrofurantoin or fosfomycin may be used if in vitro sensitivity of the isolate has been confirmed.
Zusammenfassung
Tiermast) auf den Menschen übertragen.
Sie besiedeln primär den unteren Gastrointestinaltrakt. Neben patientenbezogenen Risikofaktoren (Immunsuppression
oder Immundefizienz, Intensivmedizin,
Neonatologie, Onkologie, Einsatz von Devices wie Harnwegskathetern) spielt die
Exposition gegenüber Antibiotika mit Enterokokkenlücke eine wichtige Rolle, weil
sie die Kolonisationsresistenz beeinträchtigt. Unter dem gesteigerten Selektionsdruck exprimieren VRE das VanA- oder
VanB-Gen und andere Virulenzgene (z. B.
das esp-Gen). VRE finden sich in hoher
Konzentration im Stuhl, von wo aus sie
das belebte und unbelebte Umfeld des Patienten kontaminieren. Die Eindämmung
der sehr raschen nosokomialen Ausbreitung erfordert eine gezielte Surveillance,
ein komplexes interdisziplinäres Barrierekonzept und den restriktiven und gezielten Umgang mit bestimmten Antibiotika. Zur Therapie im Kindesalter
(ausschließlich nach Antibiogramm und
unter Supervision durch pädiatrische Infektiologen) stehen inzwischen vor allem
Linezolid und als zweite Wahl Quinupristin-Dalfopristin (nur E. faecium, nur zentralvenös verabreichbar) zur Verfügung.
Harnwegsinfektionen, die nicht allein
durch die Entfernung des Katheters und
eine gute Hydrierung beseitigt werden
können, sollten nach Antibiogramm z. B.
mit Nitrofurantoin oder Fosfomycin therapiert werden.
(Hyg Med 2004; 29 [7/8]: 259–275)
Vancomycin resistente Enterokokken
wurden in Europa wahrscheinlich primär
durch kontaminierte Lebensmittel (Einsatz wachstumsbeschleunigender Glycopeptide wie Avoparcin in der industriellen
259
Hyg Med 29. Jahrgang 2004 – Heft 7/8
Übersicht
Hintergrund
Enterokokken sind fakultativ anaerobe,
grampositive Kokken (nach Lancefield
Streptokokken der Serogruppe D; Katalase negativ) die zur physiologischen
Darmflora von Mensch und Tier gehören
(11, 128, 180). Unter den mehr als 17
Species des Genus Enterococcus sind als
Krankheitserreger vor allen anderen E.
faecium (85–90 %) und E. faecalis (5–10 %)
von Bedeutung (26, 33, 57). Einige Enterokokken-Isolate sind resistent gegenüber häufig eingesetzten antibakteriellen
Chemotherapeutika (Antibiotika) und
auch durch den Einsatz von Reservepräparaten wie den Glycopeptiden Vancomycin und Teicoplanin nicht wirksam zu
behandeln. Solche Vancomycin-resistenten Enterokokken (VRE) wurden erstmals
1988 im Verlauf eines nosokomialen Ausbruchs bei Dialysepatienten isoliert (84,
170). Aufgrund ihrer Antibiotikaresistenz
und einer mit S. aureus durchaus vergleichbaren hohen Tenazität gegenüber
Umweltfaktoren (179, 180), sind VRE
prädestiniert für die epidemische Ausbreitung in Einrichtungen der stationären
und ambulanten Gesundheitsversorgung
(107, 110, 111). Carmeli u. Mitarb. konnten in einer Fall-Kontroll-Studie mit 233
VRE besiedelten und 647 nicht VRE-besiedelten erwachsenen Patienten zeigen,
dass die Mortalität (17 % vs. 6 %), die Verweildauer im Krankenhaus (15,1 vs. 8,5
Tage), die Kosten des Aufenthaltes (US $
52.449 vs. 31.915), die Notwendigkeit
operativer Interventionen im Verlauf
(18 % vs. 10 %) und der Anteil der Patienten, die auf die Intensivstation verlegt
werden mussten (25 % vs. 14 %) bei den
VRE-besiedelten Patienten signifikant erhöht waren [mit Ausnahme der Mortalität (p < 0,04) alle p < 0,001] (21). Einzelne VRE-Stämme sind erneut „in einer
präantibiotischen Ära angekommen“ und
gegen alle verfügbaren Antibiotika resistent (103, 162, 178). Lange gefürchtet,
aufgrund von Laborexperimenten vorausgesehen (115) und bis April 2004 bei
drei nicht epidemiologisch verbundenen
US-amerikanischen Patienten beschrieben ist die Übertragung der Resistenzeigenschaften von VRE auf Methicillin-resistente S. aureus (aus MRSA wird VRSA)
(25, 167, 182). In vitro ist eine solche
Translokation auch bei S. pyogenes und bei
Listerien gelungen (33).
Auch wenn VRE und VRSA bislang noch
kein „Armageddon“ ausgelöst haben (127)
sind diese Fakten auch für Kinderärztinnen und -ärzte Anlass genug für eine kritische Auseinandersetzung mit VRE. Wie
kommt es zur Selektion von VRE, welche
Bedeutung haben sie als Krankheitserreger in der Pädiatrie, welche Therapieoptionen bestehen im Kindesalter und vor
allem wie kann die Ausbreitung von VRE
in Gesundheitseinrichtungen frühzeitig,
wirksam und kosteneffizient eingedämmt
werden? Einige Parallelen zu MRSA sind
dabei offensichtlich, so dass US-amerikanische Fachgesellschaften die aktuellen
Empfehlungen in einem Dokument gebündelt haben (111). Um Redundanzen
zu einer 2003 in dieser Zeitschrift publizierten Übersicht zu MRSA (155) zu vermeiden, wurde der hier vorliegende Artikel möglichst strikt auf VRE fokussiert.
Ausgehend von einer aktuellen Literaturrecherche (Stand 05/2004), den Literaturressourcen und der interdisziplinären
klinischen Erfahrung der Autorinnen und
Autoren soll diese Arbeit dem gesamten
Behandlungsteam (zu dem auch das Hygienefachpersonal und die diagnostischen
Mikrobiologen gehören) eine praktische
Hilfe sein. Auf eine Kategorisierung der
immanenten Empfehlungen wird bewusst
verzichtet, weil die evidenzbasierten Vorgaben der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch-Insitut, Berlin, zur Surveillance
und Kontrolle multiresistenter Erreger
durch diese Arbeit nur ergänzt werden sollen (143).
tenz besteht in einer Strukturveränderung
der Vancomycin-Bindungsstelle. Bei VanA
und VanB beruht dies auf einem Austausch
des letzten D-Alanins durch ein D-Laktat.
Enterokokken, die über die genetische Information VanA oder VanB verfügen,
haben bei Antibiotikaexposition einen
wichtigen Selektionsvorteil gegenüber
Glycopeptid-sensiblen Isolaten. Der entsprechende Phänotyp (Wachstums trotz
Vancomycin) wird oft erst in einer Subpopulation vormals „sensibler“ Enterokokken
nach Vancomycingabe sichtbar.
Weil die Erreger erst dann das vorhandene genetische Repertoire abrufen,
wird von einer „induzierbaren“ Form der
Resistenz gesprochen. Der VanA-Typ vermittelt dabei eine Resistenz gegen Vancomycin (Vanco) und Teicoplanin (Teico)
[Minimale Hemmkonzentration (MHK)
im E-Test nach DIN 58940 16 mg/l; für
Vancomycin meist 64mg/l]. Der VanAGencluster liegt auf Plasmiden oder Transposons (Tn1546,Tn5482) (26, 32) und
kann nicht nur auf weitere Enterokokken, sondern auch auf andere grampositive Spezies (inklusive MRSA) übertragen
werden (25, 115, 167, 182). Beim Van B
Typ liegt ebenfalls eine erworbene und induzierbare Resistenz gegen Vanco mit variabler MHK vor (4–1000mg/l; im Agardiffusionstest kann die Identifikation eines
VanB exprimierenden Enterokokkenisolates erschwert sein), während die Isolate
zumindest in vitro Teico-sensibel sind
(MHK 0,5–1mg/l). Das verantwortliche
Gen ist chromosomal lokalisiert, kann jedoch ebenfalls zwischen verschiedenen
Enterokokken-Stämmen ausgetauscht
werden.
Formen und Mechanismen
der Vancomycinresistenz
bei VRE
Bis 2004 sind 7 Formen (A–G) der Vancomycin-Resistenz bei Enterokokken beschrieben worden, von denen die Typen
VanA und VanB die größte klinische
Bedeutung haben (26, 51, 180). Vancomycin bindet normalerweise an die D-Alanin-D-Alanin Endigung von Peptidoglycanvorläufern, die noch unverknüpfte
Präkursoren für das Grundgerüst der Zellwand grampositiver Bakterien darstellen,
unterbricht damit den Aufbau der Zellwand und wirkt auf diese Weise bakterizid.
Der Mechanismus der Vancomycin-Resis-
260
Besiedlung und
Risikofaktoren
Das primäre Habitat für VRE ist der Gastrointestinaltrakt, genauer der Dickdarm
(7, 33). Von dort kann es zur Besiedlung
(oder Infektion) von postoperativen oder
chronischen Wunden, der Hände und der
Haut des Patienten sowie zur Kolonisation von Instillationen (nasogastrale
Sonde, intravaskuläre Katheter, Harnwegskatheter) kommen (4). Im weiteren
Verlauf wird auch die Patientenumgebung kontaminiert (86). Risikofaktoren
für die Besiedlung und Infektion mit VRE
sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Epi-
Übersicht
demisch auftretende Enterokokkenisolate scheinen über ein spezielles genetisches Repertoire zu verfügen. Dafür
spricht der signifikant häufigere Nachweis
des esp-Gens und anderer Virulenzgene
bei VRE, die bei Krankenhausepidemien
isoliert wurden (14, 83, 185, beste Übersicht bei 28). Eine niederländische Arbeitsgruppe berichtet über einen Ausbruch, bei dem nur diejenigen Patienten
isoliert wurden, die mit einem epidemischen Stamm (mit Nachweis des esp-Virulenzgens) besiedelt waren (142).
VRE und Vorbehandlung
mit Antibiotika
Da das erhöhte Risiko einer Besiedlung
und Infektion mit VRE nach einer Exposition gegenüber bestimmten Antibiotika
auf Möglichkeiten der Prävention hinweist, soll hier näher auf diesen Punkt
eingegangen werden. Prinzipiell verursacht die Therapie mit bestimmten Antibiotika nicht die Mutationen, die zur Resistenz des Isolates führen, sondern sie
verschafft einem bereits vorhandenen
oder spontan aufgetretenen resistenten
Bakterium einen Selektionsvorteil (33,
56, 57, 111). VRE wurden erst isoliert,
nachdem in den 80er Jahren der Verbrauch von Vancomycin im Windschatten der MRSA-Epidemie und des häufigeren Einsatzes von invasiven Devices
erheblich zunahm. Enterokokken (insbesondere Enterococcus faecalis) zeigen eine
verminderte Empfindlichkeit gegenüber
vielen Antibiotika(klassen), die in der empirischen und gezielten Therapie von
Infektionen bei stationär behandelten
Kindern eingesetzt werden („Enterokokkenlücke“). Besonders relevant sind in
diesem Kontext die Cephalosporine der
zweiten und dritten Generation, aber
auch Substanzen, die gegen die im Dickdarm vorherrschenden Anaerobier wirksam sind und das Gleichgewicht der kolonialen Resistenz nachhaltig stören
(Metronidazol, Clindamycin, Cefoxitin)
(20, 29). Da intravenös verabreichte
Glycopeptide praktisch nicht in das Darmlumen gelangen, sind sie hier von untergeordneter Bedeutung (20). Der resultierende Selektionsdruck ist in bestimmten
spezialisierten Einheiten (neonatologischen oder interdisziplinär pädiatrischen,
Tabelle 1: Risikofaktoren für eine Besiedlung oder Infektion mit VRE
(11, 33, 36, 37, 38, 50, 58, 59, 119, 144, 145, 150, 156, 157, 159, 161).
auf neonatologischen, interdisziplinär-pädiatrischen, kinderchirurgischen Intensiv• Patienten
stationen in schlechtem Allgemeinzustand (viele Komplikationen, langer Aufenthalt,
intraabdominelle Eingriffe)
immunsupprimierte Patienten (Onkologie, Stammzelltransplantation, Organtrans• Hochgradig
plantation)
• hochgradige Mukositis des Gastrointestinaltraktes
• Patienten in Spezialeinheiten für Verbrennungspflege
• Sondenernährte Patienten unter einer Antazidatherapie
• Patienten mit speziellen medizinischen Hilfsmitteln (Devices):
– Harnwegskatheter, zentralvenöse Katheter, Dialyse
– Perkutane endoskopische Gastrostomie
– VP-Shunt (häufige Antibiotikaexposition bei Infektionsverdacht)
• Exposition gegenüber Breitspektrum-Antibiotika, die VRE einen Selektionsvorteil gewähren, v. a.
– Cephalosporine der zweiten und dritten Generation, Cefamycine (Cefoxitin)
– Metronidazol
– Fluorchinolone (bei Kindern nur in Ausnahmefällen eingesetzt)
– Orale Therapie mit Vancomycin oder Teicoplanin bei Clostridium difficile-assoziierten
Erkrankungen.
– Intravenöses Vancomycin oder Teicoplanin ?
– Piperacillin-Tazobactam (selten)
• Räumliche und pflegerische Nähe zu einem VRE-besiedelten oder -infizierten Patienten
kinderchirurgischen oder pädiatrisch-onkologischen Stationen) am größten, weil
die genannten Substanzen dort am häufigsten zum Einsatz kommen (29, 33, 45,
126, 138, 139, 140, 141). Zusätzlich ist
hier aufgrund des intensiven Kontaktes
(aufwendigste Pflege, viele Devices) das
Risiko einer indirekten horizontalen
Übertragung resistenter Isolate von Patient zu Patient über das Behandlungsteam am größten (24, 33).
Ausscheidungsdauer bei
VRE-besiedelten Patienten
Ausschließlich ambulant betreute, nicht
mit Antibiotika behandelte VRE-besiedelte Kinder mit onkologischer oder hepatischer Grunderkrankung oder Zystischer Fibrose (CF) scheiden VRE im
Mittel 6 Wochen aus (121). Bei pädiatrisch onkologischen Patienten fanden
verschiedene Arbeitsgruppen eine mittlere Ausscheidungsdauer von VRE zwischen 12 und 16 Wochen (58, 59, 120,
121, 150, 159).
Nach eigener Erfahrung sind pädiatrisch onkologische Patienten für die
261
gesamte Dauer der intensiven schleimhauttoxischen Chemotherapie als VREpositiv anzusehen (und entsprechend zu
isolieren). Vorübergehend negative Befunde im Stuhl oder im Analabstrich werden wieder positiv, wenn sich die Dichte
der gastrointestinalen Besiedlung nach erneuter Antibiotikatherapie (zum Beispiel
bei febriler Neutropenie) erhöht (35).
Nach Ende der intensiven Therapie gilt
der Patient als VRE-negativ wenn bei drei
im Abstand von mindestens einer Woche
durchgeführten Kontrollen (Analabstriche) keine VRE nachweisbar waren
(17, 18, 19).
Umgebungskontamination,
Tenazität gegenüber
Umweltfaktoren
Einige Enterokokken-Stämme können
unabhängig von ihrem Resistenzprofil
Wochen bis Monate auf trockenen Oberflächen überleben (114, 117, 118, 179)
und überstehen 60 °C für 30 min (26).
Oberflächen in der Umgebung und alle
Gebrauchsgegenstände (auch sogenannte
Übersicht
„nicht-kritische“, weil nicht invasive Pflegehilfsmittel) von Patienten, die mit VRE
besiedelt oder infiziert sind, sind meist mit
hohen Koloniezahlen kontaminiert (37,
86). Bei Diarrhoe ist die Umgebungskontamination ausgeprägter, besonders wenn
die Diarrhoe durch Antibiotika mit Enterokokkenlücke verursacht wird (> 104
Enterokokken/g Stuhl) (8, 37, 45, 111).
Die Hände des Behandlungsteams können nicht nur durch direkten Patientenkontakt sondern auch indirekt durch die
Berührung kontaminierter Gegenstände
und Oberflächen in der Umgebung des
Patienten mit VRE verunreinigt werden
(9, 11, 76). Dies ist besonders bei ungünstiger Personalbesetzung oder unzureichender Schulung des Personals einer der
wichtigsten Übertragungswege für VRE
und andere multiresistente Erreger im
Krankenhaus (33, 76, 111, 133, 187).
Aufgrund des intensiveren Kontaktes der
Patienten untereinander und mit dem Behandlungsteam und vor dem Hintergrund
des altersabhängig noch nicht ausgebildeten Hygienebewusstseins pädiatrischer
Patienten, ist das Risiko der Umgebungskontamination bei stationär behandelten
Kindern mit VRE größer, als bei erwachsenen Patienten (11, 38, 54, 55, 156, 159).
Empfindlichkeit gegenüber
Desinfektionsmitteln
Enterokokken sind – unabhängig von ihrem Resistenzprofil – empfindlich gegenüber allen in der Desinfektionsmittelliste
der Deutschen Gesellschaft für Hygiene
und Mikrobiologie gelisteten Desinfektionsmitteln der Klasse A (34). Die in der
DGHM-Liste vorgegebenen Konzentrationen und Einwirkzeiten sind unbedingt
zu beachten.
Der Einsatz von Dosierautomaten, die
unter regelmäßiger Wartung und mikrobiologisch-hygienischer Kontrolle eine
fest eingestellte Konzentration des Flächendesinfektionsmittels auf Knopfdruck
bereitstellen, ist anzuraten (78, 153).
VRE und
Clostridium difficile
Die hohe Tenazität dieser im Stuhl ausgeschiedenen nosokomialen Infektionserreger gegenüber Umwelteinflüssen, der
Selektionsvorteil bei Anwendung von
antibakteriellen Chemotherapeutika und
bestimmte Vehikel der Transmission (wie
z. B. rektale Thermometer, Toilette) (15,
116) führen zu parallelem Auftreten von
VRE und Clostridium difficile (CD) (43, 44,
45, 132). Einige Autoren schlagen vor,
aus Gründen der Kosteneffizienz die Surveillance beider Erreger in Stuhlproben
stets zusammen durchzuführen (85).
Durch die zu häufig primär eingesetzte
Therapie der CD-assoziierten Diarrhoe
und Kolitis mit per os verabreichtem Vancomycin wird das Risiko einer Selektion
von VRE erhöht. Im Stuhl von Probanden, die zuvor Glycopeptide p. o. erhalten hatten, fanden sich Glycopeptidresistente Enterokokken in hoher
Koloniezahl (172). Bei nicht lebensbedrohlich erkrankten Patienten mit CDToxin-positiver Diarrhoe oder Enterokolitis und ausschließlich bei Patienten, die
symptomatisch sind, sollte Metronidazol
eingesetzt werden (30 mg/kg/Tag p. o.
oder i. v.) (43, 60, 111, 157).
VRE und Tierhaltung
Vor allem in Europa (102) wird ein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von
Wachstumsfördernden Antibiotika (wie
dem 1997 verbotenen Glycopeptid Avoparcin) (180) in der industriellen Tiermast
und dem Nachweis von VRE beim Menschen vermutet (142). Denkbar ist eine
Übertragung auf den Menschen über die
Nahrungskette, d. h. über Wasser und
kontaminierte Lebensmittel. Bates u. Mitarb. fanden genetisch identische VRE im
Stuhl von Dialysepatienten und in Abwasserproben von Hühner- und Schweinefarmen der gleichen Gegend (3). In den
Niederlanden, wo vor allem Hühner und
Schweine in industriellem Maßstab gehalten werden und wo bis 1997 80.000 kg
Avoparcin pro Jahr in der Tiermast verbraucht wurden, sind 5–10 % aller gesunden Menschen mit VRE besiedelt
(142). Die Situation ist somit anders als
in den USA, wo VRE praktisch aus-
262
schließlich in Krankenhäusern vorkommen. Das u. Mitarb. berichten über eine
VRE-Wundinfektion bei einem Arbeiter,
der sich beim Umladen von verpacktem
Hühnerfleisch eine Fraktur zuzog. Genetisch identische VRE wurden im Wundabstrich, in Proben des Hühnerfleisches
und auf den Verpackungen nachgewiesen (30). Eine dänische Arbeitsgruppe
isolierte VRE aus Hühner- und Schweinefleisch einer Großmetzgerei und verabreichte kontaminierte Milch an
gesunde Freiwillige. Die auch gegen
Streptogramine resistenten VRE konnten
daraufhin bis zu zwei Wochen im Stuhl
der Probanden nachgewiesen werden
(95). Auch bei einigen Haustieren (Katzen und Hunden) wurden VRE im Stuhl
gefunden (171). Immunsupprimierte und
andere Patienten (Familien) mit erhöhtem Risiko für eine VRE-Infektion (siehe
Tab. 1) sollten über Vorsichtsmaßnahmen
im Umgang mit Lebensmitteln und mit
Haustieren sorgfältig informiert werden
(24, 153, 154). In Abbildung 1 wird in
Anlehnung an die Übersicht von De Lisle
und Pearl in Chest 2003 (33) eine Synopsis der bis hierher dargestellten Zusammenhänge zum Auftreten und zur
Übertragung von VRE im Krankenhaus
gegeben.
Surveillance nach dem
Infektionsschutzgesetz
– Vorkommen
Nach § 23 des Infektionsschutzgesetzes
(IfSG) (62, 143) sind die Leiter von Krankenhäusern verpflichtet, den Nachweis
von VRE als Erreger mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen fortlaufend
zu dokumentieren und die entsprechenden Befunde zu bewerten (Abb. 2). Zwar
werden diese Daten von der Gesundheitsbehörde bei Hygienebegehungen
eingesehen, aber bislang nicht an zentraler Stelle zusammengeführt. Dieses im
IfSG festgeschriebene Konzept unterstreicht die Eigenverantwortlichkeit der
klinischen Zentren, sich ggf. in entsprechenden regionalen und überregionalen
Netzwerken zu organisieren. Für Isolate
von erwachsenen Patienten ist dies z. B.
die Resistenzstudie der Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie (siehe 79
und www.p-g-e.org). In der PEG-Resis-
Übersicht
Austausch genetischer
Information mit anderen
Gram-positiven Bakterien
Belebte Umwelt
Unbelebte Umwelt
VRE
Übertragung über
direkte Kontakte
• Hände
Übertragung über
indirekte Kontakte
• Gegenstände
• Oberflächen,
• Pflegehilfsmittel
• Devices
Selektionsdruck:
Antibiotika mit
Enterokokkenlücke
oder Glycopeptide
(Vanco, Teico)
Tiermast:
kontaminierte
Lebensmittel
Umgebungskontamination
(vermehrt bei Diarrhoe)
Patient
Patientenbezogene Risikofaktoren wie
Immunsuppression, Mukositis, Operationen
Abbildung 1: Synopsis zur Epidemiologie von VRE nach deLisle 2003 (33).
tenzstudie 2001 waren 1,8 bzw. 2,7% der
E. faecium Isolate Teico bzw. Vanco resistent1. Bei E. faecalis waren dies jeweils
0,2 %. Diese niedrigen „deutschen“ Resistenzraten haben sich nach den Vorträgen, Abstrakta und Mitteilungen der PEGTagung 2004 nicht wesentlich geändert.
Wie hoch der Anteil von VRE an allen Enterokokkenisolaten ist und wie sich unter
den klinisch nachgewiesenen VRE Isolaten Besiedlung und Infektion verteilen,
ist für pädiatrische Behandlungszentren
im deutschsprachigen Raum nicht bekannt.
1
Siehe online Datenbank unter http://www. antiinfectives-intelligence.de/peg/ag_resistenz/main.
htm
Die prospektive Dokumentation der VREbesiedelten/-infizierten Patienten pro
1.000 Patiententage kann als Basis für die
rasche Identifizierung eines Ausbruchs
genutzt werden (77, 143). In der Abteilung für pädiatrische Hämatologie und
Onkologie am Zentrum für Kinderheilkunde des Universitätsklinikums Bonn
wurden 2003 bei 4 Patienten VRE nachgewiesen (ausschließlich Besiedlung),
was den Verdacht einer nosokomialen
Übertragung nach sich zog. Die Inzidenzdichte [ID] lag 2003 bei 1,07 pro 1.000
Patiententage (Inzidenzidichte: 2001:
0,56 [eine Besiedlung, eine Infektion]
2002: kein Nachweis). Mittels PFGE
konnte gezeigt werden, dass mindestens
drei der vier Patienten mit genotypisch
identischen Isolaten besiedelt waren, von
Auszug aus der Liste der zu erfassenden Erreger gem. $ 23 Abs. 1 S. 1
(…)
3
E. faecalis
E. faecium
Vancomycin, Gentamicin („high level“: Gentamicin 500 mg/l;
Streptomycin 1000 mg/l (Mikrodilution) bzw.
2000 mg/l (Agardilution), Teicoplanin
E. faecium: zusätzlich Quinopristin/Dalfopristin
(…) Leitresistenzen sind fettgedruckt und unterstrichen.
Was soll dokumentiert (bewertet) werden?
Fortlaufende Nummer, Station, Patientenname
Datum des Erstnachweises, Resistenzprofil
Infektion oder Kolonisation ?
Teil eines nosokomialen Ausbruchs ?
Verlegung oder Entlassung ?
dem vierten Patienten lagen keine Isolate
mehr zur Genotypisierung vor.
In den bislang publizierten Studien
mit pädiatrischen Patientenkollektiven
(Tab. 2) wurden bei 0 % (Neonatologie,
169) bis 73 % (Lebertransplantation, 50)
aller Patienten einer Abteilung VRE nachgewiesen. Im Verlauf von nosokomialen
Ausbrüchen wurden bis zu 59 % der Patienten einer Station mit VRE besiedelt
(Neonatologie, 147). Bei Shing-Naz u.
Mitarb. (159) waren unter den 30 VREpositiven Patienten einer hämatologischonkologischen Station auch Patienten mit
Sichelzellanämie. Die asymptomatische
Besiedlung darf nicht mit einer Infektion
verwechselt werden, da es insgesamt bei
nur etwa 10 % der besiedelten Patienten
im Verlauf zur Infektion durch VRE
kommt (50, 51, 58, 59, 97). Nicht immer
sind die in einem Zentrum gefunden VRE
klonal identisch, was jedoch aufgrund des
regen Austauschs genetischer Sequenzen
zwischen den Bakterienisolaten einer
spezifischen Umwelt die initiale Verbreitung eines endemischen Stammes nicht
ausschließt (6, 33, 111). Nach den „National Nosocomial Infection Surveillance
Reports“ der US-amerikanischen Centers
for Disease Control and Prevention (CDC)
(1, 113) waren unter den 1996 und 1997
untersuchten Enterokokken-Isolaten pädiatrischer Intensivstationen im Mittel
3,6 % VRE (Median 2,1 %), der abteilungsbezogene maximale Anteil der VRE
lag bei 15,4 %. NNIS-Daten von internistischen Intensivstationen zeigen ein alarmierendes Bild: unter den von Januar bis
Mai 1999 untersuchten EnterokokkenIsolaten waren 25,9 % VRE, was gegenüber dem Mittelwert von 1994–1998 einer Zunahme von 47 % entspricht (113).
Nach der prospektiven, multizentrischen
Antibiotika-Resistenzstudie der Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie
(PEG) (keine pädiatrischen Patienten)
(79), waren unter den 760 im Jahre 1995
untersuchten E. faecalis-Isolaten keine
VRE, und unter den 78 untersuchten E.
faecium-Isolaten betrug der Anteil der
VRE nur 3,8 % (MHK > 16 mg/l sowohl
für Vancomycin, als auch für Teicoplanin). Dieser Anteil hat sich bis 2001 nicht
wesentlich verändert und zeigt, dass die
hohen US-amerikanischen VRE-Raten in
der gegenwärtigen Situation nicht auf
Deutschland übertragbar sind.
Abbildung 2: Surveillance von Erregern mit speziellen Resistenzen und Multiresistenzen nach dem
Infektionsschutzgesetz (143).
263
Übersicht
Tabelle 2 : Studien zu VRE-Ausbrüchen in der klinischen Pädiatrie
k.A. = Keine Angaben, HWI = Harnwegsinfektion, Ltx = Lebertransplantation NICU = Neonatologische Intensivstation, PFGE = Pulsfeld Gelelektrophorese
PICU = Pädiatrische Intensivstation, Teico = Teicoplanin, Vanco = Vancomycin, VSE = Vancomycin-sensible Enterokokken ZVK = zentraler Venenkatheter.
Autor, Jahr (Lit.) Land
Population
Anteil besiedelt Anteil infiziert Kontrollstrategien
Kommentar
Green 1991 (50)
USA
Lebertransplantation
n = 49
36/49
(73 %)
3/49
(6 %)
Kontaktisolierung
Alle nosokomial
erworben, aber
viele unterschiedliche PFGE-Typen
Malik 1999 (97)
USA
NICU
n = 82
33/82
(40,2 %)
2/33
(6 %)
Surveillance
(wöchentlich)
Kontaktisolierung
Kohortierung (Personal)
Erfolgreiche Intervention
Reduktion der
Besiedlung um 33%
Pädiatrie
5/51 (9,8 %)
k. A.
–
0
Die meisten Frühund Neugeborenen
(61 %) wurden in
den ersten Lebenswochen mit VSE
besiedelt
Erfolgreiche Intervention.
Surveillance
(wöchentlich)
Schulung,
Kontaktisolierung
Alkoholische
Kohortierung (Personal) Händedesinfektion
Umgebungsdesinfektion
Reduktion des
Vanco-Restriktion
Vanco-Gebrauchs
um 77 %
E. faecium Ausbruch
Toledano 2000 (168) Israel
Pädiatrie n = 51
NICU n = 84
NICU 0%
Rupp 2001 (146)
USA
NICU
n = 122
28/122
(23 %)
Van B E. faecium
Ausbruch
Maximale Prävalenz:
58,6 %
Gray 2000 (48)
UK
Kinderklinik
n = 67
Onkologie 38 %
Hepa/Gastro 11 %
PICU 2,3 %
Nephrologie 1,5 %
5/67
(7,5 %)
HICPAC-Guideline
k. A.
Henning 1996 (58)
USA
Onkologie
n=73
23/73
(32 %)
6/72
(8,2 %)
Surveillance
(2-wöchentlich)
Kohortenisolierung
Kittel- und Handschuhpflege
Vanco-Restriktion
11/90
(12 %)
3/11
(27 %)
Surveillance
(wöchentlich)
Kontaktisolierung
Erfolgreiche Intervention.
Signifikante
Reduktion des
Vanco-Gebrauchs
E. faecium Ausbruch
Rubin 1992 (145)
USA
Onkologie
n = 90
E. faecium Ausbruch
Vanco-Restriktion
Nourse 1998 (119)
Irland
Onkologie
n = 74
14/74
(19 %)
2/74
(2,7 %)
Gezielte Surveillance
Multibarrierekonzept
plus
Antibiotikarestriktion
25 % aller Proben
der unbelebten
Patientenumgebung
kontaminiert
24/48
(50 %)
0
Kohortenisolierung
Kittel- und Handschuhpflege
Händedesinfektion
Teico-Restriktion
E. faecium Ausbruch
Schuster 1998 (150) Deutschland
Onkologie
n=48
Van A E. faecium
Singh-Naz 1999
(159)
USA
Hämatologie-Onkologie
n = 123,
davon 97 auswertbar
29/123 (24%)
bzw.
30 von 97 (31 %)
0
HICPAC-Guideline
VRE-Bakteriämie
bei einem KMT
Patienten. 2 Cluster
in der PFGE
Caretto 2000 (22)
Italien
Onkologie:
Stammzelltransplantation
n=3
1,5 %
(Patientenzahl ?)
k. A.
k. A.
Erfolgreiche
Therapie mit
Quinupristin/Dalfopristin plus Explantation des ZVK
Van A E. faecium
Elsner 2000 (36)
Deutschland
Universitäts-Kinderklinik
n = 32
Dialyse n=4
Kardio n=11
Ltx n=5
Van A E. faecium Ausbruch NICU n=4
Sonstige n=8
4/32
(12,5 %)
Surveillance (belebtes Erfolgreiche Interund unbelebtes Umfeld) vention
Kontaktisolierung
Händedesinfektion
Umgebungsdesinfektion
Werner 2003 (181)
Deutschland
PICU
Universitäts-Kinderklinik
n =3
3/3
k. A.
3/3
2xHWI
1x Wundinfektion
264
Quinupristin-Dalfopristin
resistenter
VR-E. faecium
Übersicht
Enterokokkeninfektionen:
klinische Krankheitsbilder
Enterokokken sind anteilsmäßig bedeutende Erreger vorwiegend nosokomial erworbener, nicht selten polymikrobieller
Infektionen (26, 33, 51, 107, 110, 111).
Die klinische Manifestation und der
Schweregrad der Infektionen sind unabhängig vom Resistenzprofil der Erreger
(33, 87, 105). Enterokokken verursachen
vor allem Harnwegsinfektionen (meist onkologische Patienten, Kinder mit angeborenen Fehlbildungen des Harntraktes oder
mit Harnwegskatheter), seltener Bakteriämien (27) oder Sepsisepisoden bei Patienten mit zentralem Venenkatheter (6,
22, 94), Endokarditiden mit oder ohne
Assoziation zu Implantaten (81), postoperative Wundinfektionen nach intraabdominellen Einriffen (11, 38), Wundinfektionen bei Verbrennungspatienten
(37), Peritonitis bei Peritonealdialyse (36)
und Infektion eines VP-Shunts (93, 112).
Bei einem onkologischen Patienten unserer Abteilung (12 Jahre, ALL-Rezidiv)
kam es (1998) zu einer hämorrhagischen
Enterokolitis mit Darmperforation. Im
Aszites und im durchwanderten Darmresektat wurden Vancomycin-resistente E.
faecium (Van A) nachgewiesen. Nach den
oben erwähnten NNIS Daten wurden im
Erfassungszeitraum von 1992–1999 Enterokokken bei 10,7 % von 2.293 erfassten Infektionen mit positiver Blutkultur,
bei 9,6 % aller 1.331 erfassten Harnwegsinfektionen und 0,9 % aller 1.848 erfassten Pneumonien nachgewiesen (1, 113).
Als Pneumonieerreger ist VRE nicht von
Bedeutung; eine Ausnahme sind neonatologische Intensivpatienten, wenn sich
bei schwerstkranken Frühgeborenen die
(Beatmungs-)Pneumonie in das klinische
Gesamtbild einer late onset Sepsis einfügt.
Die Letalität der durch Enterokokken
(mit)verursachten Sepsis bei der in 40–
60 % weitere Erreger in der Blutkultur
nachgewiesen werden wird mit 25–55 %
angegeben (27, 48, 49, 105, 137). Möglicherweise ist die VRE Infektion eher ein
Indikator für den schlechten Allgemeinzustand, die Abwehrschwäche und die
Multimorbidität der betroffenen Patienten, als ein unabhängiger Letalitätsfaktor
(87). Anderseits zeigen gerade multimorbide Intensivpatienten eine signifikant erhöhte Letalität bei nosokomialen Infektionen, wenn die initiale empirische
Therapie gegen resistente Erreger unwirksam ist (33, 75, 99).
Prävention und Kontrolle
von VRE in der Pädiatrie
Die Kontrolle der nosokomialen Ausbreitung von VRE kann vorbehaltlich der
speziellen biologischen Eigenschaften
und Übertragungswege anderer Erreger
als Modell für die Eindämmung multiresistenter Bakterien im Krankenhaus verstanden werden (11, 33, 60, 109, 111).
Die trotz der CDC-Empfehlungen von
1995 (60) kontinuierlich ansteigende Prävalenz von VRE in US-amerikanischen
Krankenhäusern wird der fehlenden
praktischen Umsetzung eines interdisziplinären Eindämmungskonzeptes angelastet (98, 110, 125, 151). In Tabelle 2
sind die wichtigsten Informationen zu
den bislang verfügbaren Studien aufge-
führt, die sich mit VRE-Ausbrüchen in
pädiatrischen Patientenkollektiven beschäftigen. Die Kontrolle (Eindämmung)
wurde immer durch eine Kombination
verschiedener Barrieremaßnahmen erreicht, so dass der spezielle Nutzen einzelner Komponenten nicht isoliert beurteilt werden kann. Exemplarisch ist in
Abbildung 3 der Hygienestandard am
Zentrum für Kinderheilkunde des Universitätsklinikums Bonn aufgeführt
(siehe auch 26, 33, 111, 121).
Prävention durch den
restriktiven Gebrauch
von Glycopeptiden
Das Hospital Infection Control Practices
Advisory Committee [HICPAC] der CDC
hat 1995 Empfehlungen zur Vermeidung
der weiteren Ausbreitung der Vanco-Resistenz gegeben, die auch Hinweise zur
Surveillance (Analabstrich) zum Ausschluss einer Besiedlung mit VRE:
• bei allen Neuaufnahmen und Übernahmen aus anderen Krankenhäusern
• bei Patienten mit chronischen Wunden unter der intensiven Chemotherapie
Kontaktisolierung der besiedelten Patienten für die gesamte Dauer der intensiven Chemotherapie
• Einzelzimmer1, patientenbezogene Kittel, Handschuhe, hygienische Händedesinfektion
• Patientenbezogene Pflegehilfsmittel, Stethoskop im Zimmer
• Umgebungsdesinfektion der Handkontaktflächen mit DGHM-gelistetem Desinfektionsmittel (Dosierautomat) einmal pro Schicht, Fußboden arbeitstäglich (78)
• Isolierungshinweis an der Zimmertür, Markierung der Patientenakte (VRE-Alert)
• Pflege ausschließlich durch examiniertes, erfahrenes Personal
• Supervision und Unterstützung durch Hygienefachpersonal
• Diagnostische ‚Ausflüge’ außerhalb des Zimmers minimieren, diagnostische
• Kooperationspartner (z. B. Radiologie) vorab informieren und instruieren
Information und Weiterbildung (Gespräche, Handouts)
• Ärztinnen und Ärzte, Schwestern und Pfleger, Physiotherapeuten, psychosoziales Personal
• Patienten und Eltern (auch die nicht betroffenen!)
• Reinigungsteam
Abteilungsinterne Antibiotika-Leitlinie
• Restriktiver Einsatz von Glycopeptiden (hier: Teicoplanin, Vancomycin nicht in Gebrauch)
• Primärtherapie der febrilen Neutropenie mit Piperacillin-Tazobactam
• Clostridium difficile-assoziierte Erkrankungen werden primär mit Metronidazol (po. oder iv.) therapiert (nur symptomatische Patienten)
1
Die Patienten und ihre Angehörigen dürfen z. B. für Spaziergänge im Klinikgarten die Station verlassen, sollen jedoch direkte und indirekte Kontakte (über Gegenstände) zu anderen Patienten vermeiden.
Abbildung 3: Hygienestandard „Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)“
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Zentrum für Kinderheilkunde, Universitätsklinikum Bonn
265
Übersicht
Eindämmung von VRE enthalten. Vor
dem ungezielten und unbegründeten Einsatz von Vancomycin wird gewarnt und
es sind Leitlinien für den sinnvollen Einsatz von Vancomycin definiert worden
(60). Diese nicht nach dem Grad der wissenschaftlichen Evidenz kategorisierten
Empfehlungen wurden von anderen
Fachgesellschaften übernommen (152)
und sollten als Grundlage für die Ausarbeitung abteilungsbezogener Leitlinien
(47, 151) genutzt werden (67, 91, 119).
Eine aktuelle Zusammenstellung findet
sich bei DeLisle u. Mitarb. (33) und bei
Nourse u. Mitarb. (121). In der Pädiatrie
sind v. a. der prophylaktische Einsatz von
Vanco oder Teico zur Vermeidung katheterassoziierter Infektionen (123, 154), der
primäre Einsatz von Vanco bei Clostridium
difficile-assoziierter Diarrhoe (43, 157) und
der empirische Einsatz von Vancomycin
oder Teicoplanin in der ersten Stufe der
antibakteriellen Chemotherapie bei febriler Granulozytopenie abzulehnen
(156). Insgesamt sollte der empirische
Einsatz von Glycopeptiden eingeschränkt
werden: Übersichtsarbeiten zu Publikationen mit pädiatrischen Patientenkollektiven (beste Übersicht bei 73) zur
praktischen Umsetzung der HICPACEmpfehlung zeigen, dass Vancomycin nur
bei 5,4 % bis 46 % (91) der Therapiekurse
indiziert war (59, 65, 67, 91, 121, 160).
Zusätzlich wurde Vanco in zu niedriger
Dosierung verordnet und das zeitliche
Muster sowie die Dauer der perioperativen Vanco-Prophylaxe waren wenig
durchdacht. Die kritische Überprüfung
der „üblichen“ Indikationen im Zusammenhang mit nosokomialen VREEpidemien führte in allen Studien zu einer signifikanten Abnahme der
Vanco-Verordnungen, z. B. bei Rupp u.
Mitarb. um 77 % (147). Nourse u. Mitarb.
(121) reduzierten durch neue Hygieneund Antibiotikastandards, regelmäßige
Schulungen und Supervision durch Infektiologen den Einsatz von Cefotaxim
um 24 %, Ceftazidim um 15 %, Vanco um
55 % und Teico um 85 %. Jones u. Mitarb. (Australien, 2001) errechneten für
den inadäquaten Gebrauch des Vanco in
ihrer Klinik vermeidbare Kosten von US
$ 9.500 in 6 Monaten (65). Quale u. Mitarb. ersetzten die Cephalosporine der 3.
Generation durch Piperacillin/Tazobactam und begrenzten den Einsatz von Vancomycin und Clindamycin. Die Prävalenz
der VRE-Besiedlung sank daraufhin deut-
lich (15 % vs. 47%) (136). Die empirische
Therapie der febrilen Neutropenie mit
Piperacillin-Tazobactam statt mit einer
Ceftazidim-Monotherapie senke die
Nachweisrate von VRE auf einer onkologischen Station von 57 % auf 19 %
(p < 0,001) (10). Von US-amerikanischen
Autoren und Fachgesellschaften und von
der British Society of Antimicrobial Chemotherapy (103, 152, 178) sind Leitlinien
zur Eindämmung der zunehmenden
Antibiotika-Resistenz in den jeweiligen
Gesundheitssystemen publiziert worden.
Das Problem multiresistenter Erreger wie
VRE, MRSA sowie gramnegativer Erreger mit „Extended Spektrum-Betalaktamase“(29, 138) verdeutlichen, warum
sich Antibiotika-Kommissionen auch aus
infektionspräventiven Gründen mit dem
evidenzbasierten, restriktiven und gezielten Einsatz der Antibiotikaprophylaxe
und -therapie auseinandersetzen müssen.
Screening auf VRE
Die frühzeitige Identifizierung von VREbesiedelten Patienten ist ein unverzichtbarer Bestandteil des Eindämmungskonzeptes (33, 111). Alle Enterokokken-Isolate
aus pädiatrischen Hochrisikoabteilungen
(siehe Abb. 3) sollten routinemäßig auf
ihre Empfindlichkeit gegenüber Vancomycin getestet werden. Bei Nachweis von
VRE sollten Analabstriche aller Kontaktpatienten (auf Intensivstationen: aller Patienten) auf VRE untersucht werden, um
das Ausmaß des Problems offen zu legen
und ggf. die Isolierung und Kohortierung
der besiedelten Patienten organisieren zu
können. Im Verlauf sollten Kontrolluntersuchungen nicht häufiger als zweimal
pro Woche durchgeführt werden. Patienten, die aus Hochrisikoabteilungen
anderer Kliniken oder aus Pflegeheimen
übernommen werden, sollten bei Aufnahme auf die Besiedlung mit multiresistenten Erregern untersucht werden
(Abstrich Nase, Rachen, Anus, Devices).
Erst wenn die vereinbarten und supervidierten Maßnahmen zur Kontrolle und
Eindämmung eines VRE-Ausbruchs nicht
zum Erfolg führen, ist auch das Personal
zu untersuchen (77). Rhinehardt u. Mitarb. berichteten von einer Enterococcus faecalis Epidemie (insgesamt 78 Patienten einer kinderchirurgischen Abteilung), die
266
erst nach Beurlaubung einer besiedelten
Krankenschwester eingedämmt werden
konnte (140).
Information durch das
mikrobiologische Labor
Das mikrobiologische Labor ist für die
standardisierte und qualitätsgesicherte
Identifizierung jedes VRE-Isolates und für
die zeitnahe Information der auf Station
verantwortlichen Ärztinnen und Ärzte
verantwortlich. Vom Labor sollte eine
vorläufige Meldung schon beim ersten begründeten Verdacht erfolgen (manuelle
Ablesung des Agardiffusionstests oder des
Mikrodilutionsansatzes nach vollen 24
Stunden Bebrütung), ohne die Bestätigungsteste (z. B. E-Test, Nachweis von
VanA oder VanB mit der PCR) abzuwarten. Dazu ist es erforderlich, Vanco in die
primäre Auswahl der getesteten Antibiotika mit aufzunehmen und jedes Enterokokkenisolat aus Intensivabteilungen,
aus der Onkologie und der Neonatologie
auf seine Empfindlichkeit gegenüber
Vanco zu testen. Die Kommunikation
zwischen dem Labor und dem Behandlungsteam muss dazu auch an Wochenenden und Feiertagen sicher gestellt
sein. Ansonsten droht die rasche Ausbreitung von VRE in einer Abteilung mit
erheblichen Folgekosten.
Ärztliche Anordnung der
Isolierung, Patienten- und
Elterngespräch
Prinzipiell sollte immer über die Möglichkeit einer ambulanten Betreuung des
VRE-besiedelten Patienten nachgedacht
werden Bei Hospitalisierung wird die Isolierung im Einzelzimmer (bei Ausbrüchen
in einer Kohorte) nach dem Hygienestandard für VRE von den verantwortlichen
Ärztinnen und Ärzten mündlich und
schriftlich angeordnet (174).
Der Isolierungsstandard sollte über die
Hygienekommission und die Krankenhausleitung den Status einer Dienstanweisung erhalten, um zeitraubende Diskussionen zu vermeiden und die
Compliance zu verbessern. Das ärztliche
Übersicht
Gespräch mit den Patienten (bzw. den
Angehörigen) muss unmittelbar folgen
und kann durch Handouts nur ergänzt,
nicht aber ersetzt werden. Gemeinsam
mit den Patienten bzw. den Angehörigen
und dem Behandlungsteam ist zu überlegen, wie die Zeit der Isolierung für den Patienten positiv gestaltet werden kann. Die
konsequente Kontaktisolierung ist bei
Klein- und Schulkindern im Vergleich mit
Erwachsenen deutlich personalaufwendiger und für die Patienten psychisch sehr
belastend. Sie darf auf keinen Fall zu einer quantitativen (Überwachung, Kontakt) oder qualitativen (Diagnostik und
Therapie) Reduktion der medizinischen
Versorgung oder zu einer psychosozialen
Isolierung und Stigmatisierung der Patienten und ihrer Familien führen (163).
Eine genaue Information der Eltern wirkt
sich über indirekte Kontrollmechanismen
verstärkend auf die Compliance des Behandlungsteams mit dem Hygienestandard aus (151).
Information und
Koordination,
Personalschlüssel
Das Hygienefachpersonal sollte am Tag
der VRE-Meldung ein Gespräch mit allen
an der Betreuung des Patienten beteiligten Berufsgruppen führen (auch mit den
Physiotherapeuten und den Mitarbeiter
des Reinigungsteams), in dem über die
Isolierungsmaßnahmen informiert und
das gemeinsame Vorgehen abgestimmt
wird. Ein Hygienedatenblatt zu VRE ist im
Stationsalltag von Vorteil. Der Personalschlüssel muss der aktuellen Arbeitsbelastung angemessen sein, weil nur bei
ausreichenden Personalressourcen die lückenlose Einhaltung des Hygienestandards möglich ist (40, 53, 54, 119, 146).
Das Risiko einer nosokomialen Übertragung von VRE ist bei räumlicher Nähe zu
einem besiedelten Patienten und bei
Pflege durch eine Krankenschwester, die
für bereits besiedelte oder infizierte Patienten gleichermaßen zuständig ist, signifikant erhöht (8, 17, 18, 111). Unter
Umständen erfordert die Eindämmung
von nosokomialen Epidemien eine vorübergehende Neuorganisation der Personalverteilung, z. B. um auch die Versorgung kohortieren zu können: eine
Schwester/ein Pfleger sollte ausschließ-
lich VRE-besiedelte/-infizierte Patienten
betreuen. Jochimsen u. Mitarb. konnten
durch Kohortierung die Compliance mit
dem Hygienestandard von 22 % auf 88 %
erhöhen und die Prävalenz der VRE-Besiedlung von 5,9% auf 0,8% senken (63,
77).
beim Windelwechseln im Krankenhaus
und beim Waschen im Anogenitalbereich
immer Handschuhe zu tragen, auch
wenn die Windel keinen Stuhl enthält.
Patientenbezogene
Schutzkittel
Händedesinfektion,
Einmalhandschuhe
Eine entscheidende Maßnahme zur Eindämmung der Ausbreitung von VRE und
anderen nosokomialen Infektionserregern ist die hygienische Händedesinfektion (9, 76, 176) vor und nach jedem
Kontakt mit einem VRE-besiedelten Patienten sowie nach Handkontakt mit
Gegenständen oder Oberflächen im Patientenzimmer (117, 118, 131, 176). In
einer Studie von Vidal-Trecan u. Mitarb.
desinfizierten sich 88 % aller Krankenschwestern vor dem Verlassen des Isolierzimmers die Hände, jedoch nur 39 %
der Ärzte; beim Gebrauch von Einmalhandschuhen waren die Unterschiede
noch offensichtlicher (73 % vs. 22 %)
(174). Der Grund hierfür ist kein Informations- oder Ausbildungsdefizit und
auch nicht die fehlende Zeit sondern
schlicht mangelnde Einsicht und Selbstdisziplin. In einer solchen Situation sollte
das zuständige Pflege- und Hygienefachpersonal von der Krankenhausleitung
autorisiert werden, als „Anwalt des Patienten“ die Einhaltung des Hygienestandards aktiv einzufordern (151). Patientennahe, fest installierte Spender für
die Händedesinfektion und ein begleitendes Angebot zur Hautpflege können
die Compliance mit der Händedesinfektion auch ohne „Hygienepolizei“ verbessern. Da auch unter günstigen Bedingungen keine 100 %ige Compliance mit
der Händedesinfektion erreicht wird
(132, 178), werden zusätzlich nicht sterile Einmalhandschuhe bei Betreten des
VRE-Isolierzimmers angezogen und vor
dem Verlassen des Zimmers abgelegt (16,
41, 151, 166, 176). Der Gebrauch von
Einmalhandschuhen senkt die VRE-Kontaminationsrate der Hände um 70 %
(166, 178). Auch nach dem Gebrauch
von Einmalhandschuhen ist eine hygienische Händedesinfektion erforderlich.
Bei Säuglingen und Kleinkindern sind
267
Beim Betreten des Isolierzimmers ist ein
patientenbezogener Schutzkittel anzulegen, der vor dem Verlassen des Zimmers
(vor der abschließenden Händedesinfektion) wieder abgelegt wird und im Zimmer verbleibt (8, 60). Patientenbezogene
Schutzkittel oder Schürzen reduzieren
das Risiko einer Kontamination der stationsbezogenen Schutzkleidung, die zum
Ausgangspunkt einer nosokomialen
Übertragung auf andere Patienten werden kann. Vier von fünf bis 2003 publizierte Studien weisen auf eine Nutzen
dieser Maßnahme hin (33, 111).
Lediglich Slaughter u. Mitarb. fanden
(161) bei internistischen Intensivpatienten keinen signifikanten Unterschied in
Bezug auf die nosokomiale Übertragung
von VRE (in beiden Gruppen ca. 25 %).
Diese Studie ist jedoch kritisiert worden,
weil es in beiden Gruppen häufig zu Protokollverletzungen im Sinne einer Abweichung vom vereinbarten Hygienestandard kam (111). Putzniak u. Mitarb.
fanden auf einer internistischen Intensivstation im Zeitraum ohne Schutzkittel
eine mehr als doppelt so hohe Inzidenzdichte (ID) der VRE-Besiedlung, wie in
der Phase mit Schutzkittel (19,6 vs. 9,1
neue Fälle bezogen auf 1.000 Patiententage) (135). Srinivasan u. Mitarb. konnten dies bestätigen (ID 18 vs. 37,8/1.000
Patiententage) (164). Die durch Kittel
verursachten Mehrkosten stellen durch
den Effekt auf die Übertragungsrate eine
effiziente Investition dar (135). Vom Pflegepersonal zu Hause gewaschene Pflegeuniformen waren vor Beginn der Tätigkeit in 39 % und nach der Schicht in
54 % mit MRSA, VRE oder Clostridium difficile kontaminiert (129). Zachray u. Mitarb. fanden eine VRE-Kontamination auf
37 % aller Schutzkittel (188). Pflegebereichskleidung darf nicht zum Waschen
mit nach Hause genommen werden. In
Deutschland ist nach der Unfallverhütungsvorschrift der Arbeitgeber in Bereichen mit erhöhter Infektionsgefährdung
Übersicht
für die Bereitstellung und desinfizierende
Reinigung der Berufsbekleidung des Personals verantwortlich. Auch die Kittel von
in der Ausbildung befindlichen Medizinstudenten sollten diesem Standard genügen und ggf. vom Haus gestellt werden
(92).
Monitore, Pflegemittel,
Stethoskop, Patientenkurve
Überwachungsmonitore und die zugehörigen Module und Kabelverbindungen
(37), Pulsoximeter (184), Blutdruckmanschetten (176) und Infusionspumpen
(37), Inhalationsgeräte, Sondenzubehör
(100), Thermometer (15, 89, 133),
Waschschüsseln, bei Neugeborenen und
Säuglingen eine Tischwaage, Verbandsmaterial und Hautpflegemittel (36) müssen dem isolierten Patienten strikt zugeordnet sein oder vor dem Einsatz bei
anderen Patienten sorgfältig desinfiziert
werden (114). Wenn möglich sollte ein
patientenbezogenes Stethoskop zur Verfügung stehen, das nach Gebrauch mit Alkoholtüchern desinfiziert werden kann
(13, 37, 64, 117, 122, 149, 188). Auch die
bei Ärztinnen und Ärzten häufig berührten Bedienelemente von Hausfunk-Geräten (pager) können zum Vehikel einer
VRE Übertragung werden (158).
Wenn die Dokumentation über ein
handschriftlich geführtes Krankenblatt erfolgt, sollten Kontaminationsketten durch
die Kurvenvisite unbedingt vermieden
werden. Die Patientenkurve und -akte
sollte mit einem VRE-Aufkleber besonders gekennzeichnet sein. Bei Verwendung eines softwaregestützten Informations- und Dokumentationssystems
sollte die elektronische Patientenakte mit
einem Cave-Eintrag (automatischer
Warnhinweis) versehen werden (8, 11,
119). Während der Patientenbetreuung
genutzte Kugelschreiber müssen vor Verlassen des Zimmers mit Alkoholtüchern
desinfiziert werden (31, 39). Geschirr
sollte in speziellen Spülmaschinen mit
thermischer Desinfektion aufbereitet werden.
Umgebungsdesinfektion,
Mobiliar, Bettwäsche
Die aktuelle Empfehlung der Kommission
für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch-Institut
(RKI) zu „Anforderungen an die Hygiene
bei Reinigung und Desinfektion von Flächen“ (78) hat eine über Jahre anhaltende fachliche Kontroverse um die Routinedesinfektion von Oberflächen im
Krankenhaus auf sehr konstruktive Weise
beendet. In dieser evidenzbasierten Empfehlung wird explizit auf VRE Bezug genommen. Die Bereiche in Zentren für
Kinderheilkunde, in denen Patienten mit
erhöhtem Risiko einer VRE-Besiedlung
und -Infektion behandelt werden
(Tab. 1), sind „Bereiche mit besonderem Infektionsrisiko“ bzw. „…mit Patienten, die Erreger so an oder in sich tragen, dass im Einzelfall die Gefahr einer Weiterverbreitung
besteht.“ Daher sollte zumindest arbeitstäglich eine Desinfektion aller Handkontaktflächen und auch des Fußbodens mit
einem DGHM-gelisteten Flächendesinfektionsmittel stattfinden (78, 117, 118),
von einer Sprühdesinfektion ist dabei abzusehen (17, 18). Auch führende USamerikanische Experten teilen inzwischen die Auffassung, dass die unbelebte
Umgebung des Patienten und damit die
Umgebungsdesinfektion eine wesentliche Rolle in der Übertragung bzw. Eindämmung von VRE im Krankenhaus
spielen (17, 147, 148, 176). In den “Guidelines for Isolation Precautions in Hospitals” der CDC (41) findet sich folgende
Empfehlung:
“In addition to thorough cleaning, adequate disinfection of bedside equipment and
environmental surfaces (e. g., bedrails, bedside
tables, carts, commodes, doorknobs, faucet
handles) is indicated for certain pathogens, especially enterococci, which can survive in the
inanimate environment for prolonged periods
of time.” In der aktuellen Richtlinie zur
Prävention opportunistischer Infektionen
bei Patienten, die eine Stammzelltransplantation erhalten (24), steht im Abschnitt zur Eindämmung von VRE: “Disinfect patient rooms and equipment, including
surfaces of the hospital ward environment (e.g.,
floors, walls, bed frames, doors, bathroom surfaces) with an FDAor EPA-registered disinfectant.” Alle Oberflächen des Mobiliars im
Krankenzimmer müssen mit einem
DGHM-gelisteten Flächendesinfektions-
268
mittel nach dem Einstundenwert desinfiziert werden können (24, 149, 176). Das
Reinigungspersonal sollte vom Arbeitgeber geschult und vom Hygienefachpersonal vor Ort angeleitet werden. Da sich gerade in diesem Bereich durch den
extremen Wettbewerb der Anbieter ein
Niedriglohnsektor etabliert hat, sind die
Personalbesetzung, das Sprachverständnis und der Ausbildungsstand der Reinigungskräfte oft begrenzt. Diese Situation
wird den gesteigerten Hygieneanforderungen in Risikobereichen im Krankenhaus nicht gerecht. Alle bei der Flächendesinfektion verwendeten Textilien sind
sofort zu entsorgen (Einmalmaterial) oder
einer desinfizierenden Aufarbeitung (z. B.
95 °C Wäsche) zu unterziehen (78). Alle
Kissen, Decken und Bezüge (auch von
Sitzmöbeln oder Spielecken) müssen einem desinfizierenden Reinigungsverfahren oder einem Waschgang bei 65 °C für
mindestens 10 min standhalten (184).
Noskin u. Mitarb. fanden sowohl nach 72
Stunden als auch nach einer Woche VRE
auf zuvor kontaminierten Sitzpolstern
(118). Wilcox u. Mitarb. fanden bis zu 18
Stunden nach Kontamination VRE auf
trockenen Baumwolltüchern (183). Die
Bettwäsche ist täglich zu erneuern, Kissen und Decken sollten in dieser Situation
einmal pro Woche in die Krankenhauswäsche gegeben werden. Vorsicht ist bei
Spezialbetten geboten, deren Desinfektion nicht vom eigenen Hygienefachpersonal überwacht wird. Orr u. Mitarb.
(Newcastle, UK) fanden VRE und MRSA
auf den „sauberen“ Bezügen eines
Spezialbetts, das landesweit an Intensivstationen vermietet wird (124).
Toilette und Nasszelle
Patienten, die alt genug und in ausreichendem Allgemeinzustand sind, Toilette
und Dusche zu benutzen, muss eine eigene Nasszelle und Toilette (oder ein eigener Toilettenstuhl) zur Verfügung stehen (116). Andernfalls müssen die
sanitären Anlagen (inklusive der Armaturen) nicht nur arbeitstäglich, sondern
nach jedem Gebrauch desinfiziert werden
(DGHM-gelistetes Flächendesinfektionsmittel, ggf. in höherer Konzentration,
Einwirkzeit beachten).
Übersicht
Spielzeug
Suppressionsbehandlung
mit Ramoplanin
Kinder, die wegen einer Besiedlung oder
Infektion mit VRE isoliert sind, dürfen wie
alle Kinder, die pathogene Erreger ausscheiden, kein Spielzeug mit anderen
Kindern der Station austauschen (55, 58).
Kuscheltiere, Schmusedecken usw. müssen bei 60 °C waschbar sein. Isolierten
Kindern sollte andererseits großzügig gestattet werden, ihr Spielzeug von zu
Hause ins Krankenhaus holen zu lassen.
Ob Computertastaturen (z. B. Notebooks), Fernbedienungen von Fernseher
oder Videogerät oder das Steuerungselement eines Computerspiels effektiv desinfiziert werden können, ist nicht ausreichend untersucht (16). Ein Versuch mit
Alkoholtüchern bietet sich an (149).
Sanierungsversuche VRE-besiedelter Patienten mit oralen Antibiotika sind meist
auch dann auf längere Sicht erfolglos,
wenn die Erreger in vitro empfindlich
sind (178). Die gastrointestinale Besiedlung mit VRE kann durch die orale Behandlung mit Ramoplanin, einem nicht
resorbierbaren Glycolipodepsipeptid, erfolgreich supprimiert werden (186). So
können Hochrisikopatienten, die gastrointestinal mit VRE besiedelt sind, ohne
VRE-Infektion durch die Phase der Granulozytopenie gebracht werden (70). Bislang ist diese Substanz nur in den USA.
für Patienten im Alter über 16 Jahre in
experimentellen Protokollen verfügbar.
Ambulante Betreuung von
VRE-besiedelten Patienten
Therapieoptionen bei VRE
Infektionen im Kindesalter
Nourse u. Mitarb. (120, 121) fanden mit
VRE besiedelte Kinder in der ambulanten
Betreuung nicht nur unter den onkologischen Patienten sondern auch bei Patienten mit Cystischer Fibrose und Patienten
nach Lebertransplantation (2,9 %, 7,7 %
und 8,3 %) (79). In den ambulanten Phasen der Behandlung sollten VRE-besiedelte Patienten möglichst am Ende von
Sprechzeiten in separate Untersuchungszimmer einbestellt werden und sich nicht
im allgemeinen Wartebereich der Ambulanz aufhalten (58). Bei der körperlichen
Untersuchung des Patienten sind Kittel
und Handschuhe zu tragen, nach dem
Gebrauch der Handschuhe sind die Hände
zu desinfizieren. Alle Kontaktoberflächen
und mit dem Patienten in Kontakt gekommene Utensilien müssen sorgfältig
desinfiziert werden (121). Nach eigener
Erfahrung müssen pädiatrisch-onkologische Patienten, bei denen während der
Induktionstherapie eine Besiedlung mit
VRE auftritt, meist bis zum Ende der intensiven Behandlung (bis zur immunologischen Erholung) in diesem Sinne isoliert werden.
Die Therapie von VRE-Infektionen sollte
sich immer an den Ergebnissen der Empfindlichkeitstestung orientieren und dabei nach Möglichkeit synergistische Effekte zwischen kombinierten Antibiotika
unterschiedlicher Klassen ausnutzen (81,
101). Dabei ist die Bestimmung der MHK
im E-Test mitunter wichtig für den klinischen Einsatz. Zum Beispiel kann die
Empfindlichkeit hochgradig aminoglycosidresistenter Stämme (Leitsubstanz
Gentamicin) nicht durch die Kombination mit einem Betalaktam gesteigert
werden, weil sie auf einer enzymatischen
Inaktivierung des Aminoglycosids und
nicht auf einer verminderten Durchlässigkeit der bakteriellen Zellwand beruht
(26). Bezüglich der chirurgischen Sanierung von Infektionsherden und der Entfernung von Devices gelten ähnliche
Überlegungen wie bei MRSA (frühzeitige
Intervention). Harnwegsinfektionen
durch VRE können oft mit Nitrofurantoin oder Fosfomycin behandelt werden,
wenn das Isolat in vitro sensibel ist (70).
Mit einer Tagestherapiedosis Fosfomycin
(150 mg/kg/Tag) werden ca. 2 mmol/kg
Natrium zugeführt. Fluorchinolone, wie
z. B. das Levofloxacin, sind bei nachgewiesener in vitro Wirksamkeit eine Alternative, im Kindesalter jedoch nicht zugelassen.
269
Ein Harnwegskatheter sollte bei VRE-Infektion entfernt oder gewechselt werden.
Gray u. Mitarb. berichten über 8 Kinder
(17 Monate bis 15 Jahre) mit Infektion
durch Vancomycin-resistente E. faecium
(6 Bakteriämien, zwei Peritonitiden), von
denen 7 mit Quinupristin-Dalfopristin
(QD) erfolgreich behandelt wurden. Ein
Patient verstarb nach einem Rezidiv der
Infektion nach Absetzen des QD (49).
Von 19 pädiatrischen Patienten nach Lebertransplantation mit Infektion durch
Vancomycin-resistente E. faecium wurden
74 % durch QD geheilt (173). Raad u.
Mitarb. behandelten 56 erwachsene onkologische Patienten mit Infektion durch
Vancomycin-resistente E. faecium mit QD
plus Minocyclin (137), und waren in
68 % erfolgreich. VRE mit VanB-Phänotyp sind in vitro Teicoplanin-sensibel.
Trotzdem ist die Therapie der Wahl nicht
Teicoplanin, weil die VanB exprimierenden VRE im Verlauf ebenfalls Teicoplaninresistent werden können (56, 71). Lautenbach u. Mitarb. fanden keinen
signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit VRE-Bakteriämie, die mit
Chloramphenicol behandelt wurden
(80).
Linezolid
Linezolid [PNU-100766] (Zyvoxid®, Pharmacia) ist das erste Antibiotikum aus der
neuen Klasse der Oxazolidinone mit bakteriostatischer Wirkung gegen grampositive Bakterien durch Hemmung der ribosomalen Proteinbiosynthese (130). Es
kann sowohl i. v. als auch p. o. verabreicht werden (Bioverfügbarkeit nahe
100 %) (2, 74) und es ist sowohl gegen
Vancomycin-resistente E. faecium, als auch
gegen VR-E. faecalis bakteriostatisch wirksam (52, 68, 69, 72, 130). Nach den bislang vorliegenden Daten scheint die Linezolid-Clearance bei Kindern unter 12
Jahren beschleunigt zu sein (66), so dass
eine Dosis von 2 (–3)310 mg/kg KG pro
Tag empfohlen wird (72). Die Möglichkeit der oralen Gabe von Linezolid (Tabletten, Granulat) in zwei bis drei Einzeldosen pro Tag eröffnet die Option einer
ambulanten Fortsetzung der initial intravenös applizierten Therapie („oral follow
up“) (88). Linezolid ist dabei das erste, gegen MRSA und Vancomycin-resistente
Übersicht
Enterokokken wirksame Antibiotikum,
das per os verabreicht werden kann (68,
69, 104, 130). Einzelfallberichte sprechen
für eine Wirksamkeit von Linezolid bei
E. faecium-Meningitis (190). Beim Linezolid ist der renale Anteil an der Elimination mit 35 % als unveränderte Substanz
(165) in Bezug auf Harnwegsinfektionen
etwas günstiger als beim QuniupristinDalfopristin (s. u.) (12). Die häufigsten
unerwünschten Wirkungen in pädiatrischen Studien sind Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe und Kopfschmerzen (68, 69,
96). Hämatotoxische Nebenwirkungen
(Anämie, Thrombozytopenie) sind offensichtlich bei Kindern seltener als bei Erwachsenen (106). Linezolid hemmt die
Monoaminooxidase und interagiert daher möglicherweise mit adrenergen und
serotinergen Substanzen (96). Eine wichtige unerwünschte Wirkung des Linezolids, deren Bedeutung für die Pädiatrie
noch nicht abschließend beurteilt werden
kann, ist die sehr seltene (bis zum
25. 02. 2004 insgesamt 9 Patienten2) periphere Neuropathie bei prolongierter Anwendung (> 28 Tage), die sich in Einzelfällen auch als Neuropathie des Nervus
opticus manifestiert (82). Neben regelmäßiger neurologischer Untersuchung ist ein
augenärztliches Monitoring daher unter
Linezolid zu empfehlen. Inzwischen sind
auch Linezolid-resistente E. faecium isoliert worden (46).
Quinupristin-Dalfopristin
Quinupristin-Dalfopristin (QD, Synercid®,
Aventis) ist eine ausschließlich parenteral verfügbare Kombination aus zwei synergistisch wirksamen Streptograminen.
Durch die Blockierung der Proteinbiosynthese auf der Ebene der Ribosomen,
wirkt QD gegen eine Reihe grampositiver
Bakterien (inklusive MRSA und MRSE)
bakterizid (42, 169). Da nur etwa 20 %
des Quinupristin-Dalfopristin(QD) renal
eliminiert werden ist es bei Harnwegsinfektionen durch VRE nicht Mittel der
Wahl. Loeffler u. Mitarb. analysierten retrospektiv den Verlauf von 131 Infektionen (80 % Vancomycin-resistente E. fae-
2 Persönliche Kommunikation mit der Pfizer
GmbH, 76032 Karlsruhe.
cium) bei 125 pädiatrischen Patienten im
Emergency-Use Programm (90). Klinisch
erfolgreich waren 69 % der Behandlungen, in 78 % wurden die Erreger eradiziert. Die Standarddosis pro Tag beträgt
337,5 mg/kg als Kurzinfusion (49, 90).
An unerwünschten Wirkungen wurden
bei Erwachsenen in 36–50 % vor allem
Myalgien und Arthralgien beobachtet
(70, 138). Besonders häufig tritt dies auf
bei Patienten mit erhöhten Leberwerten
und solchen, die Mycophenolat oder
Ciclosporin zur Immunsuppression erhalten (23). Bei Kindern sind diese
Nebenwirkungen auch nach Lebertransplantation seltener (70, 173). Wegen der
hohen Phlebitisrate bei periphervenöser
Verabreichung ist zur Therapie mit QD ein
zentraler Venenkatheter erforderlich.
Ebenso wie beim Linezolid sind inzwischen QD-resistente VRE-Isolate beschrieben (181). Oft handelt sich dabei
um erm-positive Mutanten, an deren
strukturell modifizierte Ribosomen Makrolide, Lincosamine und Streptogramine
nicht mehr binden können (88). In der
Phase II Studie von Moellering u. Mitarb.
(108) entwickelte sich bei 4,2% der VREIsolate eine Resistenz gegen QD (MHK ≥
4,0 mg/l) (Patienten mit therapieresistenten intraabdominellen Infektionen).
Die Entwicklung neuer Antibiotika
und die ersten Berichte über deren erfolgreichen Einsatz gegen multiresistente
Bakterien im Kindesalter erweitern die
Behandlungsoptionen in therapierefraktären Fällen. Das Problem der bakteriellen Multiresistenz kann jedoch durch den
Einsatz von antibakterieller Chemotherapie niemals beseitigt werden (138, 178).
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SM: Vancomycin-resistant Enterococcus
faecium meningitis successfully managed
with linezolid: case report and review of
the literature. Clin Infect Dis 2001; 33:
477–482.

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) - Übersicht zur

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