Folien - des TZB

1. Tumorkonferenz 2009 der Niedergelassenen Onkologen
Maligne Lymphome What!s new?
Prof. Dr. med. Clemens A. Schmitt
Charité - Universitätsmedizin Berlin, CVK
Med. Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie
Meilensteine der Lymphom-Klassifikation.
1832
1863
1974
1994
2001
2008
Thomas Hodgkin beschreibt erstmalig die später
nach ihm benannte Lymphadenopathie
Rudolf Virchow beschreibt erstmalig die Entität
der Lymphosarkome
Karl Lennert schlägt die Kiel-Klassifikation vor
Nancy Harris publiziert für die International
Lymphoma Study Group die Revised EuropeanAmerican Classification of Lymphoid Neoplasms
(REAL-Klassifikation)
Publikation der WHO-Klassifikation (Pathologie
und Genetik)
Revision der WHO-Klassifikation
4. Revision der WHO-Lymphom-Klassifikation.
Klinischer Prognose-Index.
Prognostisch ungünstig sind
· Alter > 60 Jahre
· ECOG-Performance Status ! 2
· erhöhte LDH
· Stadium III oder IV
· extranodaler Befall > 1 Region
International Prognostic Index
(IPI score)
0, 1: Low Risk [L]
2:
Low-Intermediate Risk [LI]
3:
High-Intermediate Risk [HI]
4, 5: High Risk [H]
Der IPI
• stratifziert aggressive NHL auch
unter R-CHOP
• als FLIPI (und MIPI) bei LG-NHL
• reflektiert tumorbiologische
Parameter bestenfalls indirekt
Shipp-MA et al. for The International Hon-Hodgkin‘s Lymphoma Prognostic Factors Project, NEJM, 1993
Das diagnostische Arsenal wächst.
• Klinische Untersuchung
• Histologie mit Immunhistochemie, ggf. Durchflußzytometrie
• Bildgebung: konventionelles Röntgen, CT
• Molekularzytogenetik; Comparative Genom-Hybridisierung
• Genexpressionsprofiling (Transkriptom-Microarrays; auch
MicroRNA-Arrays)
• Metabolische Bildgebung (Positronenemissionstomographie)
• Epigenetik (DNA-Methylierung, Histon-Modifizierung)
• Single-Nukleotid-Polymorphismen
• Proteomics
• „Deep Sequencing“
• Würdigung der Tumorstammzell-Hypothese,
der Tumorplastizität und der Tumor-Wirt-Interaktion
• Entwicklung (individualisierter?) Response-adaptierter
zielgerichteter Therapien
NHL - Entitäten und Epidemiologie.
T-Zell/ NKNHL
Epidemiologie der NHL:
· 2-3% aller Malignome
· männlich : weiblich = 2 : 1
· 10-12/ 100.000 Einwohner
· Altersgipfel zw. 40.-80. LJ
und Jahr. Inzidenz steigend
Morbus
Hodgkin
Diffus
großzelliges
Lymphom
B-Zell-NHL
Subtypen
B-Zell-NHL
andere
BurkittLymphom
MantelzellLymphom
Kleines
lymphozytisches
Lymphom
MALT
(CLL)
Lymphom
Follikuläres
Lymphom
BL/DLBCL
Burkitt-Lymphom oder diffus-großzelliges B-NHL?
• Morphologie („Sternenhimmel-Histologie“ des BL)
• Immunphänotyp (BL: Ki67 > 90%, Bcl6+, CD10+, Bcl2-)
• Zytogenetik (BL: Myc-Bruchpunkt nachweisbar)
Burkitt-Lymphome benötigen intensive Induktionsprotokolle CHOP ist nicht hinreichend! [Bishop-PC, Cancer Invest (2000)]
Molekulare Diskriminierung BL versus DLBCL .
Dave-SS et al., NEJM (2006)
auch: Hummel-M et al., NEJM (2006)
Molekulare Diskriminierung BL versus DLBCL .
• GEP von 303 Biopsien aggressiver
Lymphome
• Ein molekularer 196-Gen-Classifier wurde
an 25 „verified classic BL“ (PathologenWHO-Konsensus) validiert
• Molekulare Burkitt-Signatur: c-MycTargetgene , GCB-Gene , MHC I-Gene ,
NF-!B-Zielgene
• Besseres Gesamtüberleben in molekular
verifizierten BL-Patienten (n = 28) nach
intensivierter Chemotherapie
Dave-SS et al., NEJM (2006)
auch: Hummel-M et al., NEJM (2006)
Microarrays für die BL/DLBCL-Routinediagnostik?
• Zwei „Wahrheiten“ (WHO vs. ArraySignatur) koexistieren
• c-Myc-Bruchpunkte alleine
definieren ein BL nicht
• DLBCL mit Myc-Bruchpunkten
sind häufig chromosomal komplex
aberrant
Ein erweitertes Marker-Panel zur
Burkitt-Immunphänotypisierung
• Die akkurate Diskriminierung zw.
BL und DLBCL hat therapeutische
Konsequenzen
Histopathologisch und immunhistochemisch „BL-like“
DLBLC sollten intensiver (B-NHL-Protokoll) behandelt werden
DLBCL
Rituximab oder Dosisverdichtung
1st-Line Elderly: CHOP(-ähnliche) Chemotherapie ± Rituximab
zusätzlich Rituximab
Time [years]
Dosisverdichtung
Time [months]
• 8x R-CHOP ist CHOP überlegen in älteren Patienten Coiffier-B et al., NEJM, 2002
• 6x CHOP-14 ist CHOP-21 überlegen in älteren Patienten Pfreundschuh-M et al, Blood, 2004
• R-CHOP-like ist CHOP-like überlegen in"jüngeren Patienten mit max. einem
""Risikofaktor oder Stadium I mit Bulk Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology, 2006
• 6x CHOP-14 mit 8x Rituximab ist der Therapiestandard für ältere (> 60 - 80
""Jahre)"Patienten Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology 2008
RICOVER-60: Zyklen- und Takt-Optimierung R-CHOP
6 vs. 8 Zyklen CHOP-14 ± 8 Gaben Rituximab für > 60-80jährige
Ereignisfreies Überleben
Gesamtüberleben
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
8 x R-CHOP-14
(3J-EFS = 63.1%)
6 x R-CHOP-14
(3J-EFS = 66.5%)
8 x CHOP-14
(3J-EFS = 53.0%)
6 x CHOP-14 (3J-EFS = 47.2%)
50
40
30
20
10
8 x R-CHOP-14
(3J-OS = 72.5%)
6 x R-CHOP-14
(3J-OS = 78.1%)
8 x CHOP-14
(3J-OS = 66.0%)
6 x CHOP-14 (3J-OS = 67.7%)
50
40
30
20
10
0
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Monate
Monate
• Ereignisfreies Überleben: - sign. Unterschied 8 vs. 6 Zyklen CHOP (ohne R)
(vgl. Pfreundschuh-M, Blood 2004)
• Gesamtüberleben:
- sign. Unterschied beide R-Arme vs. 6 x CHOP
- kein Unterschied 6 x vs. 8 x CHOP-R
- sign. Unterschied nur 6 x CHOP-R vs. 6 x CHOP
Pfreundschuh-M et al., Lancet Oncology (2008)
6x CHOP-14 + 8x R ist der Therapiestandard bei > 60jährigen
RICOVER-60: Rolle der ZNS-Prophylaxe.
• Auswertung von 1222 RICOVER-60 Studienpatienten
• i.th.-MTX-Prophylaxe bei testikulärem, kranial-extranodalen,
NNH-Befal oder zervikaler Lymphadenopathie
• ZNS-Rezidivrate: 4,8%
• Risikofaktoren für ZNS-Rezidiv:
- ! 2 Extranodalbefälle
2J-ZNS-Rez.
- Basis-LDH erhöht
-Rate: 24% (!)
- B-Symptomatik
• MTX-Prophylaxe reduzierte
hier die ZNS-Rezidiv-Rate
• Rituximab-Patienten haben
sign. weniger ZNS-Rezidive
(3,6 vs. 5,9%)
}
Boehme-V et al., Ann. Oncol (2007)
• Indikation für MTX-Prophylaxe großzügiger stellen
• R-CHOP-Erweiterung um systemische MTX-“Prophylaxe“?
RICOVER-60: Rolle der Nachbestrahlung bei Bulk.
• Auswertung der 306 RICOVER-60-Pat. mit 6xCHOP-14 + 8x R
• 36% erhielten Nachbestrahlung (36 Gy) bei initialem Bulk
• Nachfolgekohorte: 164 Pat. (> 60-80jährig) mit 6xCHOP-14 +
8x R, aber ohne Bestrahlung (unabhängig ob initialer Bulk)
• Nach 17monatigem Follow-up bzgl. CR, EFS, PFS und OS
kein signifikanter Unterschied in den Gesamtpopulationen
• Allerdings erreichen Patienten mit initialem Bulk (! 7,5 cm) im
Radiotherapie-Arm eine höhere CR-Rate (70% vs. 57%) und
signifikant besseres EFS (68% vs. 43%)
• Unabhängig von einer Nachbestrahlung unterschieden sich
Bulk-Patienten nicht, wenn nach Immunochemotherapie in CR
Pfreundschuh-M et al., ASH abstract #584 (2008)
• Nachbestrahlung bei init. Bulk nur, wenn nach R-CHOP in PR
• dennoch unklar, ob Nachbestrahlung hier beste Therapieoption
RICOVER-60: Rituximab-Spiegel bauen sich spät auf.
Rituximab-Serumspiegel und -pharmakokinetik
bei RICOVER-60-Studienteilnehmern
• n = 18 Patienten
untersucht
125 "g/ml
• Anstieg der RituximabSerumspiegel bis zum
fünften Zyklus, dann
Plateau
• Fraglicher DosisAufbaueffekt nach
Therapieende
• Vergleich 6 gegen 8
Gaben ausstehend
Reiser-M et al., ASH #2748 (2006)
• Notwendige „Wirk-Konzentration“ in der Induktion unbekannt
• CR erst # Zyklus 4 für initiale R-Unterdosierung suggestiv
Rituximab-Dosiseskalation: effektiver (?), cave Infekte.
CHOP-R-ESC-Studie zur dosisdichten Gabe von Rituximab
zur DLBCL-Behandlung mit CHOP-14
SMARTE-R-CHOP d -4 -1
10
29
57
99
155
239
• initial n = 20 Patienten untersucht
• Schedule erzielt bereits ab Tag 1 anhaltend bis Tag 99 Rituximab-Spiegel > 125 "g/ml
• Potentiell hohe Lymphom-Effektivität; (inbesondere) IPI 3/4/5-Patienten profitieren
• 3 therapie-ass. Todesfälle (1x Sepis, 2x interst. Pneumonien); 4 weitere interst. Pneum.
• Unter PCP- und CMV-Prophylaxe (jetzt zwingend!) keine interstitielle Pneumonien mehr
Poeschel-V et al., ASH #2738 (2006)
• SMARTE-R-CHOP-Studie aufgelegt mit 8x Rituximab
• Auch unter Standard-R-CHOP-14 Prophylaxen empfohlen!
IPI-stratifizierte Überlebensdaten unter R-CHOP.
CHOP plus Rituximab: British Columbia Experience
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Sehn-L et al., Blood (2007)
Hoch- und Höchstrisiko-DLBCL-Patienten (IPI 3, 4, 5)
erreichen mit R-CHOP ein inakzeptables Outcome
R-CHOP-Studien zur Dosis/Schedule-Optimierung.
Risiko-Stratifizierung war/ist IPI-Stratifizierung
Low/Low-Intermediate Risk = wenig R-CHOP?
High-Intermediate/High Risk = viel R-CHOP?
IPI 3/4/5
IPI 0/1(/2)
6 x CHOP-14/21 + 6-8 x R
als Standard
R-CHOP
R-CHOP
• DSHNHL 2002-1
(Mega-CHOEP PIII):
prüft 4 x Mega-CHOEP-21 + 3 x SZT + 6 x R
• DSHNHL-2004-2
(FLYER-Studie):
prüft 4 x CHOP-21 + 6 x R
• DSHNHL 2004-1
(CHOP-R-ESC/ SMARTE-R-CHOP):
prüft 6 x CHOP-14 + dosisdichtes R
• DSHNHL-2004-3
(UNFOLDER-Studie):
prüft 6 x CHOP-14 + 6 x R
Erstlinie DLBCL: random. Studien CHOP-like ± R.
IPI
Altersgruppe
Low/
Low-Intermediate
High-Intermediate/
High
R-CHOP
R-?
# 60 Jahre
[MInT]
R-CHOP
> 60 Jahre
[RICOVER-60/ GELA-LNH98-5/ HOVON-Nordic/ ECOG-SWOG 4484]
Junge Hoch-Risiko-Patienten:
• Primäre Hochdosis-Therapie?
• Früh-PET-stratifzierte Intensivierung?
• Neue Substanzen?
...und: was verbleibt für die Rezidiv-Situation?
Primäre Hochdosistherapie/autologer Stammzellsupp.
• Bisherige Datenlage sehr kontrovers; HDT/autoSCT-Kriterien
oft CR/PR; zudem fehlende Rituximab-Komponente
• GELA-Pilot-Studie: 4x R-ACVBP für < 60jährige DLBCL-Pat.
mit high-intermed./high IPI gefolgt von BEAM/autoSCT
• 208 Pat. eingeschlossen, 183 komplettierten 4x R-ACVBP, 163
mobilisierten Stammzellen, 155 (75%) erhielten HDT/autoSCT
• Nach 27monatigem Follow-up 3J-PFS von 75% und 3J-OS von
81% (historischer Vergleich selbes Schema ohne R: 65%)
• Kein Unterschied zwischen high-intermed. und high Risk
• Rituximab-Vorteil könnte u.a. darin bestehen, dass so mehr
Patienten die HDT/autoSCT erreichten
Gisselbrecht-C et al., ASH abstract #771 (2008)
• Exzellente Daten! R-basierte primäre HDT bei high Risk Option!
• Cave Übertherapie von high-intermed. Risk-Pat. - Rolle des PET?
DLBCL: Salvagetherapie plus HDT/autoSCT.
Salvage- plus
Hochdosis-Therapie/Auto-Transplant
Problem: Rezidiv nach R-CHOP!
alleinige Salvage-Therapie
Blay-JY et al., Blood (1998)
Bei primär refrakträren oder rezidivierten B-NHL
ist die Salvage-Chemotherapie
gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie
mit autologem Stammzell-Support Standard!
DLBCL: das R nach R-Problem.
CORAL: R-ICE/R-DHAP nach Induktionsversagen ± Rituximab
• COllaborative trial in Relapsed Aggressive Lymphoma Zwischenanalyse von 194 Pat.: CD20+ refrakt./rez. DLBCL (# 65J.)
nach anthrazyklinhaltiger Induktion ± Rituximab
- Random. 1: R-ICE vs. R-DHAP; wenn CR/PR
- Random. 2: Rituximab-Erhaltung (6x alle 2 Mon.) vs. Beobachtung
• Effektivität: ORR 68%, CR 41%; nur 107/194 Patienten tatsächlich
transplantiert (wg. Lymphom-Progress [53%], Toxizität [7%],
insuffiziente Stammzellsammlung [7%], Tod [5%])
OS
R-naiv
EFS
R-induziert
EFS
(besser als HOVON)
• ORR: R-Naive 82%
vs. 54% R-Induzierte
• R-Induzierte: aggressivere
und frühere Rezidive
• 2. Randomisierung:
- 2-J-EFS 75%
- 2-J-OS 89%
keine relev. Tox.
Gisselbrecht-C et al., ASH abstract #517 (2007)
• Rituximab-Induzierte im Rezidiv dramatisch ungünstiger!
• Alternative Salvage-Strategien? Primäre HDT? PET-gesteuert?
Response-Monitoring mittels PET/CT.
Prognostischer Wert des Postinduktions-PET bei NHL.
Spaepen-K, JCO (2001)
Prognostischer Wert des Früh-PET bei DLBCL.
Früh-PET-basierte Prognose nach 2x CHOP-like ± Rituximab
Haioun-C et al., Blood (2005)
• Prädiktivität unter Rituximab möglicherweise weniger gut?
• Biopsie bei positivem PET notwendig?
• SUV statt visueller Auswertung? Basis-PET notwendig?
Früh-PET-adaptierte Therapie-Eskalation.
• Single-Center-Phase II-Studie bei 58 Pat. mit aggressivem BNHL (vorwiegend DLBCL; 67% Stadium III/IV) unter CHOP mit
Rituximab (Früh-PET Z2 oder Z3); bei PET-Positivität intensiviert
behandelt (2 x R-ESHAP oder 2 x R-ICE gefolgt von HD/ASCT)
• 55% der Pat. sind
Früh-PET-positiv (!)
• 2-J-EFS: PET-neg.
86%, PET-pos. 60%
(nur 41% CHOP plus Rituximab! )
• Ergebnisse liegen
im Bereich von highHaioun-C, Blood (2005)
interm./high risk
DLBCL-Patienten unter R-CHOP, sind aber deutlich besser als
bei Haioun (Blood, 2005) mit 91% St. III/IV, 40% Früh-PET+
Kasamon-Y et al., ASH abstract #1894 (2007)
• Erster Hinweis für eine effektive PET-adjustierte TherapieIntensivierung (cave: kleine Fallzahl, Anteil PET+-Fälle hoch)
Früh-PET-adaptierte Therapie-Deskalation.
• Früh-PET (Z3) unter R-CHOP bei 50 Pat. mit limitiertem DLBCL
(Stadium I/II, keine B-Symptomatik, kein Bulk ! 10 cm) zur TherapieAdjustierung
• Früh-PET-Negativität: verkürzte Therapie (4 x R-CHOP statt 6 x RCHOP)
• Früh-PET-Positiv: zusätzlich IF-RT erhalten
• 37 Pat. PET-negativ (nur 1 Rezidiv im Verlauf) und 13 Pat. PET-positiv
(trotz IF-RT 3 Rezidive, 2 Lymphom-bedingte Todesfälle)
• PET-Negative erzielen exzellentes 2-J-PFS und -OS (97%, 97%)
• Kritik : ist IF-RT eine adäquate PET-abhängige Therapieänderung (vgl.
fehlenden Effekt der RT bei 4 x CHOP-21 in low-Risk Elderly [Bonnet,
JCO (2007)] vs. Bulk/PR nach R-CHOP-14 [Pfreundschuh, ASH #584,
2008])?
Sehn-L et al., ASH abstract #787 (2007)
• Erster Hinweis für eine effektive PET-adjustierte TherapieReduktion (cave: kleine Fallzahl, Nachbeobachtungszeit kurz)
FL
NHL - Entitäten und Epidemiologie.
T-Zell/ NKNHL
Epidemiologie der NHL:
· 2-3% aller Malignome
· männlich : weiblich = 2 : 1
· 10-12/ 100.000 Einwohner
· Altersgipfel zw. 40.-80. LJ
und Jahr. Inzidenz steigend
Morbus
Hodgkin
Diffus
großzelliges
Lymphom
B-Zell-NHL
Subtypen
B-Zell-NHL
andere
BurkittLymphom
MantelzellLymphom
Kleines
lymphozytisches
Lymphom
MALT
(CLL)
Lymphom
Follikuläres
Lymphom
FL: Erstlinien-Optionen.
• Watch & Wait
• Alleinige Bestrahlung
• Mono-Chemotherapie (Purin-Analogon oder Alkylans)
• Poly-Chemotherapie (CHOP/CVP/MCP oder Fludarabinhaltige Kombinationen wie FC bzw. FCM)
• Rituximab-Monotherapie
• Polychemotherapie plus Rituximab
• Frühzeitige Hochdosis-Chemotherapie und autologe
PBSZT (‚upfront‘ oder in erster Remission)
• Frühzeitige allogene SZT
FL Erstlinie: random. Studien Chemotherapie ± R.
(3.5J-OS für R-CVP vs. CVP P = 0.0553)
Gesamtüberleben
FCM ± R [GLSG]
CVP ± R [M 39021]
Ereignisfreies Überleben
Forstpointner-R et al., Blood, 2004
Gesamtüberleben
Gesamtüberleben
CHOP ± R [GLSG]
MCP ± R [OSHO M 39023]
Solal-Celigny-P et al., ASH 2005 #350 und Marcus-R et al., Blood, 2005
Herold-M et al., JCO , 2007
2J-OS 90% vs. 70%
für R-FCM vs. FCM
P = 0.0943 (FL)
P = 0.003 (FL + MCL)
TTF für R-CHOP vs. CHOP P < 0.001
und
3J-OS für R-CHOP vs. CHOP P = 0.016
Hiddemann-W et al., Blood, 2005
Rituximab-Maintenance-Therapie.
Doppel-randomisierte EORTC 20981-Studie
CHOP ± Rituximab ± Rituximab-Erhaltung vs. Observation in rez./refrakt.
Stadium III/IV FL [EORTC 20981]
(nach maximal 2 Nicht-Anthrazyklin-haltigen Vortherapien ohne Rituximab)
Zwei-Schritt-Randomisierung: (I) Reinduktion, (II) Erhaltung
I
II
*) 375 mg/m2 q 3 months
for 2 years or until relapse
Van Oers-MHJ et al., Blood, 2006
Rituximab-Maintenance-Therapie.
Doppel-randomisierte EORTC 20981-Studie
I
II
CHOP ± Rituximab
± Rituximab-Erhaltung vs. Observation
Nach erster Randomisierung:
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Rituximab verbessert PFS in CHOP-Reinduktion ± R-Erhaltung
Rituximab-Maintenance-Therapie.
Doppel-randomisierte EORTC 20981-Studie
I
II
CHOP ± Rituximab
± Rituximab-Erhaltung vs. Observation
Nach zweiter Randomisierung:
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Rituximab
Beobacht.
Rituximab-Erhaltung verlängert medianes PFS um 3 Jahre
Rituximab-Maintenance-Therapie.
Doppel-randomisierte EORTC 20981-Studie
I
II
CHOP ± Rituximab
± Rituximab-Erhaltung vs. Observation
Nach zweiter Randomisierung:
Progressionsfreies Überleben
Gesamtüberleben
Rituximab
Rituximab
Beobacht.
Beobacht.
Nach 6 Jahren medianer Nachbeobachtung:
5J-OS R-Erhaltung (74%) vs. Beobachtung (64%);
p = 0.07
Rituximab-Erhaltung erhöht sign. 3-Jahres-Gesamtüberleben
(jedoch nicht sign. 5J-OS, da im Rezidiv R auch für Observationsgruppe erlaubt)
Rituximab-Maintenance-Therapie.
Doppel-randomisierte EORTC 20981-Studie
I
II
CHOP ± Rituximab
± Rituximab-Erhaltung vs. Observation
Subgruppenanalyse: PFS nach CHOP- vs. R-CHOP-Induktion
Nach zweiter Randomisierung:
Rituximab
Rituximab
Beobacht.
Beobacht.
Rituximab-Erhaltung in allen Subgruppen bzgl. PFS überlegen
(nach CHOP ± R, nach CR o. PR) (längeres Follow-up für OS notwendig)
R-Chemo in der Erstlinie ± Rituximab-Erhaltung.
Studien
Primary Rituximab and Maintenance
OSHO Studie #70
Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für
Patienten mit unbehandeltem FL
Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für
Patienten mit unbehandeltem FL
über 65 Jahre
oder jünger und Auto-HDT-ungeeignet
- closed
• Induktion
R-CHOP vs. R-FCM vs. R-MCP
• gefolgt von
Rituximab-Erhaltung vs. Beobachtung
GLSG
Randomisierte Phase III-Multicenter-Studie für
Patienten mit unbehandeltem FL
unter 65 Jahre und Auto-HDT-geeignet
6x
R-CHOP
BEAM oder TBI/CTX
autoPBSZT
RituximabErhaltung
R
6x
R-CHOP
(Rituximab-Erhaltung: 375 mg/m2 alle 2 Monate für max. 2 Jahre)
RituximabErhaltung
FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP.
FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP.
Sicherheit
Effizienz
B-R
(n = 166)
Alopezie
CHOP-R
(n = 149)
B-R
(n = 166)
0%
94%
Grad 3/4-Leukopenie
16%
41%
Infektionen
23%
41%
Todesfälle
CHOP-R
(n = 149)
Alle Patienten
ORR
93%
93%
CR
47%
42%
SD
3%
4%
Primär-refraktär
4%
3%
ORR
96%
93%
13
12
Neutropene Sepsis
1
2
Sepsis
1
0
Lungenarterienembolie
1
0
Akutes Nierenversagen
0
1
CR
51%
43%
Zweitmalignome
0
1
Progression
23%
25%
Follikuläres Lymphom
FL/LG-NHL Erstlinie: R-Bendamustin vs. R-CHOP.
P = 0.11
Bendamustin-Rituximab ist R-CHOP in der Induktion
nicht unterlegen, aber wesentlich weniger toxisch
FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie.
90Y-Ibritumomab
Tiuxetan (Zevalin®)-Konsolidierung in erster Remission
beim fortgeschrittenen FL: FIT-Phase III-Studie
Design
FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie.
Ibritumomab Tiuxetan-Induktionskonsolidierung erhöht die
CR-Rate aller Induktionsschemata, inkl. Rituximab-haltiger
FL FIT-Studie: konsolid. Radioimmunotherapie.
Ibritumomab Tiuxetan-Induktionskonsolidierung
erhöht signifikant progressionsfreies Überleben nach 3 Jahren
MCL
NHL - Entitäten und Epidemiologie.
T-Zell/ NKNHL
Epidemiologie der NHL:
· 2-3% aller Malignome
· männlich : weiblich = 2 : 1
· 10-12/ 100.000 Einwohner
· Altersgipfel zw. 40.-80. LJ
und Jahr. Inzidenz steigend
Morbus
Hodgkin
Diffus
großzelliges
Lymphom
B-Zell-NHL
Subtypen
B-Zell-NHL
andere
BurkittLymphom
MantelzellLymphom
Kleines
lymphozytisches
Lymphom
MALT
(CLL)
Lymphom
Follikuläres
Lymphom
MCL: unbefriedigende Therapieerfolge.
• Das Mantelzell-Lymphom gilt als inkurabel
• Proliferations-Signatur determiniert klinisches
Verhalten
• Medianes Überleben nach CHOP-like-Induktionsregimen ca. 3 Jahre
• Rituximab plus CHOP: CR-Rate und Zeit bis zum
Therapie-Versagen verbessert, nicht aber OS
• CHOP gefolgt von primärer HDT/autoSCT verbessert
PFS
• Potentielle Rolle für Rituximab als MaintenanceTherapie
Nordic Lymphom Group: die MCL-2-Studie.
Maxi-R-CHOP mit alternierenden R-HD-AraC-Blöcken
MCL-1
(n = 41)
Induktion
Stamzell-Mobilisierung
MCL-2
(n = 160)
3x MaxiCHOP-21
3x Maxi-CHOP-21; alt. mit 2x
HD-AraC (alle plus R)
Maxi-CHOP-21
HD-AraC mit Rituximab
Stammzell-Purging
CD34 in vitro
mit Rituximab in vivo
HDT
BEAM/BEAC
BEAM/BEAC
keine
Rituximab
Therapie bei molekularem Versagen
Maxi-CHOP: Cyclophosphamid 1200
mg/m2,
Adriamycin 75
Ereignisfreies Überleben
mg/m2
Gesamtüberleben
Geisler-CH et al., Blood (2008)
• 6J-EFS 56%; 6J-PFS 66% - exzellente Daten!
• Bzgl. EFS bleibt Ki67, nicht aber IPI oder zytololg. Typ prädiktiv
Neue Therapien
(DLBCL)
NHL-Therapiekonzepte in klinischer Umsetzung.
NHL-bekannte bzw. -erprobte Strategien in Prüfung
• Dosiseskalation bzw. -verdichtung CHOP
• Dosiseskalation bzw. -verdichtung Rituximab
• Addition bekannter Komponenten (bspw. Platin, AraC,
Gemcitabine, MTX)
• Reduktion von Toxizitäten (liposomal verkapseltes
Vincristin oder Adriamycin; Dexrazoxan)
• Hochdosis-Konzepte (bspw. [Maxi-CHOP/AraC+R +
BEAM-HDT] beim Mantelzelllymphom)
• Früh-Response-Stratifikation (PET)
DLBCL: potentielle neue Substanzen.
• Ibritumomab Tiuxetan: radiokonjugierter anti-CD20-Ak
• „Next generation Rituximab“: neue anti-CD20-Ak und
weitere monoklonale Anti-B-Zell-Ak
• Bevacizumab: anti-VEGF, Anti-Angiogenese
• Bortezomib: Proteasom-Inhibition (NF-!B-Inhibition?)
• Bendamustin
• Proteinkinase C-"-Inhibition (Enzastaurin)
• Fostamatinib Disodium („FosD“, Syk-Inhibitor)
• mTOR-Inhibitoren (RAD001 [Everolimus])
• Lenalidomid („IMiD“): anti-TNF#, Anti-Angiogenese
• Oblimersen (Bcl2-Antisense)/“Small Molecule“ Anti-Bcl2
• Experimentelle Ansätze (Bcl6; MikroRNA)
„Next generation Rituximab“ - neue Antikörper.
Bekannte anti-CD20-Radioimmunkonjugate
• Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin®) und Tositumomab (Bexxar®)
Neue Anti-CD20-Ak (Klasse I = Rituximab-like, via Lipid Rafts, CDC; Klasse IIAk wirken Lipid Raft-unabhängig, mehr direkte Effekte)
• Ofatumumab (HuMax CD20; vollständig humanisiert; Epitop ungleich
""Rituximab, auch bei CD20low [Ph. I/II CLL]; höhere CDC-Aktivität)
• IMMU-106 (hA20; humanisiert, Phase I/II in B-NHL)
• Ocrelizumab (Rituximab-ähnlich; mehr ADCC, weniger CDC)
• ferner Pro131921, AME-133v (bindet affiner Fc$RIII#, Phase I/II für FL),
""GA-101 (Typ II-Ak, affiner am Fc$RIII#, starker ADCC- und Apoptose""Induktor, wenig CDC), rhuMAb v114 (affiner am Fc$RIII#, ADCC verstärkt)
Weitere neue B-NHL-relevante therapeutische Antikörper
• Epratuzumab (hum. anti-CD22); Inotuzumab ozogamicin CMC-544
""(Calicheamicin-konj. anti-CD22-Ak [vgl. Gemtuzumab Mylotarg® anti""CD33]); Lumiliximab (chimärer anti-CD23 [CLL in Komb. mit Fludarabin])
• SGN-40 (anti-CD40-Ak); Galiximab (chimärer anti-CD80-Ak)
Das Tumormikromilieu ist prognostisch beim DLBCL.
Nicht-B-zelluläre Genprodukte determinieren Outcome nach R-CHOP
Der „Survival Predictor-Score“ reflektiert prgnostisch günstige GCB- und „Stromal-1“- sowie ungünstige „Stromal-2“-Gene
„Stromal-1“-Signatur ist vor allem eine Makrophagen-Signatur
„Stromal-1“-Komponente SPARC
Lenz-G et al., NEJM (2008)
• „Stromale Signaturen“ sind unabhängig vom GCB- vs. ABC-Typ
• Stroma Wirt- oder Tumorfaktor? Stroma als Therapietarget?
NHL und Angiogenese - ein neues Therapietarget?
Prognostische Bedeutung von VEGF, VEGF-R und Gefäßdichte
VEGF: Angiogenese und
autokriner
Tumor-Wachstumsfaktor
Modifiziert nach Ferrara-N,
Nature Med., 2003
NHL und Angiogenese - ein neues Therapietarget?
high
low
Gefäßdichte
VEGF: Angiogenese und
autokriner
Tumor-Wachstumsfaktor
VEGF und VEGF-R1-Expression
Prognostische Bedeutung von VEGF, VEGF-R und Gefäßdichte
günstig <--------------------> ungünstig
low
high
CD34 VEGF
VEGF und Gefäßdichte in situ
niedrig
hoch
VEGF levels
Modifiziert nach Ferrara-N,
Nature Med., 2003
Lenz-G et al., NEJM (2008)
D. Gratzinger (Y. Natkunam), ASH (2007), Abs. #53
Anti-VEGF-Therapie als Optimierung von R-CHOP?
Sicherheit, Biomarker und erste Effektivitätsdaten von RA-CHOP
Bevacizumab 15 mg/kg i.v. plus Standard-R-CHOP-21 in 13 unbeh. DLBCL
•
•
5 CR (38%), 6 PR, 1 SD, 1 PD (62% IPI 2, aber 62% St. IV und 69% erhöhte LDH)
Negative Korrelation mit hohem Plasma-VEGF; keine Korrelation mit Gefäßdichte
Ganjoo-KN et al., Leukemia Lymphoma, 2006
Hochinteressanter Ansatz! Einsatzzeitpunkt unklar (Induktion, Konsoliderung-Erhaltung?)
MAIN: Rituximab-Bevacizumab-CHOP-Phase III-Studie.
4x R-CHOP21
+ Placebo
or
3x R-CHOP14
+ Placebo
Randomisation
I CR,
N
T PR, MR
E
R
I
M
4x R-CHOP21
+ Placebo
or
3x R-CHOP14*
+ Placebo
Real time safety
monitoring
4x R-CHOP-21
+ Avastin
(15mg/kg/3wk)
or
3x R-CHOP-14
+ Avastin
(10mg/kg/2wk)
S
T
A
G
I
N
G
CR,
PR, MR
4x R-CHOP-21
+ Avastin
(15mg/kg/3wk)
or
3x R-CHOP-14*
+ Avastin
(10mg/kg/2wk)
CR
F
I PR
N (PET neg)
A
L
Observation
S
T
A
G
I CR
N
PR
G
(PET neg)
Avastin
(15mg/kg/3wk)
up to 1 year
*6xR-CHOP-14 will be followed by 2 additional cycles for a total of 8 cycles Rituximab
DLBCL: Suche nach neuen molekularen Targets.
PKC" als ungünstiger Prognostikator und Therapietarget in DLBCL
Genomweites Expressionsprofiling identifiziert Prognose-relevante Gene
13-Gen-Prognostikator
Cured
PKC" in situ
Fatal/Refract
Cured Fatal
5-J-OS
Shipp-M et al., Nature Med. 2002
DLBCL: Suche nach neuen molekularen Targets.
PKC" als ungünstiger Prognostikator und Therapietarget in DLBCL
Genomweites Expressionsprofiling identifiziert Prognose-relevante Gene
u.a. VEGF
13-Gen-Prognostikator
Cured
PKC" in situ
Fatal/Refract
Cured Fatal
5-J-OS
Shipp-M et al., Nature Med. 2002
•
PKC"- (und PI3/Akt-)Inhibitor Enzastaurin bei rez./refrakt. DLBCL (Phase II; 55 Pt.):
500 mg oral 1x/d (1 Zyklus = 28 d). 11/11 Re-Biopsien PKC"-positiv.
•
•
12/55 (22%) erreichen Freedom-from-Progression (FFP) für ! 2 Zyklen
Keine nennenswerten Toxizitäten (1x Grad IV Hypomagnesiämie)
Robertson-MJ et al., J Clin. Oncol. 2007
PRELUDE-Studie: Enzastaurin-Maintenance.
• Min. 18jährige DLBCL-Pat. (IPI ! 3) in CR/CRu nach R-CHOP
• Phase III-Studie Enzastaurin vs. Placebo (über max. 3 Jahre):
Rezidivverhinderung als primärer Endpunkt
• Sekundäre Endpunkte: krankheits- und ereignisfreies Überleben,
Gesamtüberleben, Toxizitäten, QoL, wiss. Begleitprogramm
Lymphombehandlung 2009: Quo vadis?
Klinische
Präsentation
Histopathologie
individualisierte
Therapie?
Molekularbiologie
„Wirt“/
Mikromilieu
Biomarker
Charité - Campus Virchow: Lymphome/Studien.
Informationen und Ansprechpartner
• Prof. Dr. med. Clemens Schmitt (aggressive Lymphome)
Tel. 450-553 896; [email protected]
• Prof. Dr. med. Antonio Pezzutto (M. Hodgkin, T-NHL)
Tel. 450-553 431; [email protected]
• PD Dr. med. Christian Scholz (indolente Lymphome)
Tel. 450-553 649; [email protected]
• PD Dr. med. Ralf Trappe (Posttransplantationslymphome)
Tel. 450-553 312; [email protected]
• Ärztliche Auskünfte: 0177-CHARITE (0177-2427483)
• Studienübersicht: http://www.charite.de/rv/imed/haematologie.htm