Tese Cíntia de Andrade Custódio

Transcrição

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CÍNTIA DE ANDRADE CUSTÓDIO
SÍNTESE E ESTUDO DE SISTEMAS 1-AMINO-2,4-DINITROBENZENO VISANDO
A CONSTRUÇÃO DE MOLÉCULA HETEROCÍCLICA COM POTENCIAL
RADIOFARMACÊUTICO
RIO DE JANEIRO
2015
Cíntia de Andrade Custódio
SÍNTESE E ESTUDO DE SISTEMAS 1-AMINO-2,4-DINITROBENZENO
VISANDO A CONSTRUÇÃO DE MOLÉCULA HETEROCÍCLICA COM POTENCIAL
RADIOFARMACÊUTICO
Tese de doutorado apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Química, Instituto de Química,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte
dos requisitos necessários à obtenção do Título de
Doutor em Ciências.
Orientador: Simon John Garden
Rio de Janeiro
2015
C987
Custódio, Cíntia de Andrade
Síntese e estudo de sistemas 1-Amino-2,4-dinitrobenzeno
visando a construção de molécula heterocíclica com
potencial radiofarmacêutico/ Cíntia de Andrade Custódio –
Rio de Janeiro: UFRJ/IQ, 2015.
345 f.; il.
Orientador: Simon John Garden.
Tese (Doutorado) - Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação
em Química, 2015.
1. Substituição nucleofílica aromática. 2. Redução
regiosseletiva. 3. Grupo nitro. 4. Purinas. 5. Radiofármaco. 6.
Reversina I. Simon John Garden. (Orient.). II. Universidade
Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de
Pós-Graduação em Química. III. Título.
CDD: 547
Cíntia de Andrade Custódio
SÍNTESE E ESTUDO DE SISTEMAS 1-AMINO-2,4-DINITROBENZENO
VISANDO A CONSTRUÇÃO DE MOLÉCULA HETEROCÍCLICA COM POTENCIAL
RADIOFARMACÊUTICO
Tese de doutorado apresentada ao Programa de
Pós-Graduação em Química, Instituto de Química,
Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte
dos requisitos necessários à obtenção do Título de
Doutor em Ciências.
________________________________________________________
Dr. Simon John Garden (Orientador)
Professor do DQO do Instituto de Química – UFRJ
_______________________________________________________
Dr. Fernando de Carvalho da Silva
Professor do DQO do Instituto de Química – UFF
________________________________________________________
Dr. Alcides José Monteiro da Silva
Professor do IPPN-UFRJ
________________________________________________________
Dr. Marcio Contrucci Saraiva de Mattos
________________________________________________________
Dr. Leandro Soter de Mariz e Miranda
Que os vossos esforços desafiem as impossibilidades, lembrai-vos de que as
grandes coisas do homem foram conquistadas do que parecia impossível.
Charles Chaplin
Agradecimentos
À Deus por estar comigo em todos os momentos da minha vida e ter me dado
forças para concluir mais esta vitória.
Aos meus pais por todo esforço, incentivo e apoio incondicional em toda a
minha jornada.
À Tia Dilma por cada apoio e ajuda prestada.
Ao Artur por cada olhar, carinho, gargalhadinha e por me ensinar a cada dia
ser uma pessoa melhor.
Ao Evandro pela paciência e compreensão em todos os momentos.
Ao meu orientador professor Dr. Simon John Garden pelo profissionalismo e
dedicação prestados durante todo o trabalho.
Ao Instituto de Engenharia Nuclear pela oportunidade de realizar este trabalho
e em especial aos meus gestores Miguel Ângelo Bastos e Ana Maria Braguirolli pela
concessão e incentivo ao longo de todo o trabalho.
Aos amigos Rosilene e Josivaldo pelos vários momentos de ajuda e
compreensão no laboratório, pela paciência e por todo incentivo ao longo deste
tempo.
À prof. Rosângela Bezerra da Silva que me iniciou nos estudos da Química e
com sua amizade, carinho, dedicação e profissionalismo, vez com que me tornasse
a profissional que me tornei hoje.
À todos os meus amigos do laboratório 615, principalmente a Cinthia, Paola,
Luisa e Roberta por cada “dúvida técnica”, por cada bilhetinho na bancada, por cada
café e que por diversos momentos que demonstraram sua atenção em me ajudar e
incentivar.
À Dylla, o meu muito obrigada por todo apoio em diversos momentos de
desespero, força e incentivo em vários cafés, almoços, noites, finais de semana e
feriados.
Aos meus amigos Fabi, Camila e Renato que mesmo distantes me
acompanharam neste percurso e me incentivaram a seguir em frente.
Aos amigos do Laboratório 622, principalmente ao Ricardo, pelos bons
momentos de convívio e ajuda.
Ao Marcelo Navarro, Cláudia Neiva e Luciana Benevides que foram muito
mais que funcionários do IQ, em diversos momentos em que precisei de ajuda.
Ao Laboratório de Serviços de Métodos Analíticos da Fiocruz, em especial ao
Vinícius Nery, por todas as análises das minhas purinas.
À todas as pessoas, que não foram poucas, que contribuíram direta ou
indiretamente e que tornaram possível a realização deste trabalho, não terei
palavras para descrever o meu agradecimento.
Resumo
De modo que o objetivo principal do trabalho fosse atingido com a síntese de
uma molécula heterocíclica derivada do núcleo purina análoga a Reversina,
desenvolveu-se um estudo de reações de substituição nucleofílica aromática em
compostos 1-halo-4-nitrobenzeno, 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno e 2,6-dicloropurina.
Inicialmente, sintetizou-se a 4-(4-nitrofenil)morfolina a partir de 1-halo-4nitrobenzeno e os compostos 4-morfolinoanilina e N-(4-morfolinofenil)acetamida.
Desenvolveu-se reações de substituição eletrofílica aromática para a obtenção do
derivado iodado e/ou bromado. Entretanto, o resultado esperado não foi obtido em
nenhuma das condições reacionais utilizadas.
Com isso, alterou-se a estratégia sintética e desenvolveu-se a síntese de
derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno utilizando 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno e
aminas. A partir dos derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzeno obtidos, estudou-se a
regiosseletividade da reação de redução dos grupos nitro utilizando redutores como:
SnCl2 , hidrogenação catalítica com hidrogênio ou com hidrato de hidrazina.
O estudo da redução regiosseletiva resultou no desenvolvimento de um
método para a preparação de 2-morfolino-5-nitroanilina. Esta foi transformado à 3iodo-4-morfolinoanilina via uma sequência de reações envolvendo a síntese e a
decomposição do sal diazônio na presença de iodo, seguida pela redução do grupo
nitro utilizando SnCl2.
Utilizando 2,6-dicloropurina avaliou-se a reatividade das ligações C2-Cl e C6Cl frente aos nucleófilos com diferentes metodologias sintéticas. A funcionalização
seletiva da posição C-6 do núcleo purina foi obtida através de reações de SNAr com
nucleófilos em butanol na presença de DIPEA gerando 2-cloro-6-aminopurinas.
Realizou-se diversas metodologias sintéticas de modo a promover a segunda
substituição no C-2 em função de sua menor reatividade. Os resultados mais
promissores foram obtidos utilizando NaBF4 com aquecimento em microondas.
Com isso, pode-se realizar a síntese do análogo a Reversina a partir da
reação da 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e 3-iodo-4-morfolinoanilina com
NaBF4 em microondas. O resultado foi condizente com a formação do produto.
Palavras Chaves: substituição nucleofílica aromática; redução regiosseletiva; grupo
nitro; purinas; radiofármaco; Reversina
Abstract
The main goal of the present study was to develop the synthesis of a molecule
analogous to the heterocyclic purine Reversine. Aromatic nucleophilic substitution
reactions
using
1-halo-4-nitrobenzene,
1-chloro-2,4-dinitrobenzene
and
2,6-
dichloropurine were investigated.
Initially,
1-halo-4-nitrobenzene
was
used
to
prepare
4-(4-
nitrophenyl)morpholine from which the compounds 4-morpholinoaniline and N-(4morpholinophenyl) acetamide were obtained. Electrophilic aromatic substitution
reactions using these compounds were studied with the aim of preparing iodinated
and/or brominated derivatives. However, favourable results were not obtained.
As a result, the synthetic strategy was modified and derivatives of 1-amino2,4-dinitrobenzene were prepared by SNAr with 1-chloro-2,4-dinitrobenzene and
amines. The regioselectivity for the reduction of the nitro groups in the 1-amino-2,4dinitrobenzene derivatives was studied using reducing agents such as: SnCl2,
catalytic hydrogenation with hydrogen or hydrazine hydrate.
The study resulted in the preparation of 2-morfolino-5-nitroaniline. This product
was transformed into 3-iodo-4-morpholinoaniline through a sequence of reactions
involving the preparation and decomposition of a diazonium salt with iodide, and the
subsequent reduction of the nitro group with SnCl2.
The reactivity of the C2-Cl and C6-Cl bonds of 2,6-dicloropurine was evaluated
using different synthetic methodologies. The selective functionalization of the C6
position of the purine nucleus was achieved by SNAr reactions with amine
nucleophiles in butanol in the presence of DIPEA generating 2-chloro-6aminopurines.
Various synthetic methodologies were investigated in order to achieve
substitution of the less reactive C2-Cl bond. The most promising results were
obtained using NaBF4 and microwave heating.
Having prepared the 2-chloro-N-cyclohexyl-9H-purin-6-amine and 3-iodo-4morpholinoaniline substrates, the methodology was applied to the synthesis of the
Reversine analog. The result was compatible with product formation.
Keywords: aromatic nucleophilic substitution; regioselective reduction; nitro group;
purines; radiopharmaceutical; Reversine
Lista de Esquemas
Esquema 1: Esquema geral de substituição nucleofílica aromática no C-6..........
43
Esquema 2: Síntese de análogos de nucleosídeo 4-azaesteroidal de purina.......
44
Esquema 3: Reação de 1-naftol com derivados 6-cloropurinas............................
45
Esquema 4: Hidroxilação de 2,6-dicloropurina com derivados 6-cloropurinas......
45
Esquema 5: Estratégia Sintética de SNAr no C-2...................................................
46
Esquema 6: Reação de acoplamento de halo purinas com ácido
borônico...................................................................................................................
47
Esquema 7: Reação de acoplamento de halo purinas com ácido borônico..........
48
Esquema 8: Proposta de mecanismo na SNAr de flúor purina derivados
catalisado por TFA..................................................................................................
49
Esquema 9. Alquilação de N-9 e/ou N-7................................................................
49
Esquema 10 Alquilação de 2-cloro-6-(imidazol-1-il)purinas...................................
50
Esquema 11. Alquilação de N-9 com ácido borônico.............................................
50
Esquema 12. Alquilação de N-9 catalisada com brometo cuproso e
ligantes....................................................................................................................
Esquema
13.
Mecanismo
de
substituição
nucleofílica
aromática
51
por
adição/eliminação...................................................................................................
52
Esquema 14. Mecanismo proposto para a formação da ligação CN..............................................................................................................................
53
Esquema 15. Síntese de compostos de diarilheteroátomos usando irradiação
de microondas na presença de KF/Al2O3...............................................................
53
Esquema 16. N-arilação de N-heterociclos com haletos de arila substituídos
catalisados por CuI/NaH.........................................................................................
55
Esquema 17. Mecanismo proposto para a reação de N-arilação de Nheterociclos catalisado com CuI/NaH.....................................................................
55
Esquema 18. Mecanismo geral para reações de acoplamento catalisadas por
56
paládio.....................................................................................................................
Esquema 19. Reação de aminação de Buchwald Hartwig usando
nanopartículas magnéticas de paládio....................................................................
57
Esquema 20 Reação de aminação de Buchwald-Hartwig.....................................
58
Esquema 21. Equação geral de redução seletiva de compostos dinitrados..........
60
Esquema 22. Intermediários reacionais na reação de redução por hidrogenação
61
catalítica..................................................................................................................
Esquema 23. Reação geral de redução do grupo nitro com hidrato de
hidrazina..................................................................................................................
61
Esquema 24: Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina a partir do 1-iodo-4nitrobenzeno...........................................................................................................
66
Esquema 25. Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina a partir do 1-cloro-4nitrobenzeno...........................................................................................................
68
Esquema 26. Síntese da 4-morfolinoanilina..........................................................
70
Esquema 27. Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida........................................
70
Esquema 28. Reações de Iodação .......................................................................
73
Esquema 29. Formação de complexo morfolina-iodo...........................................
73
Esquema 30. Reações de Bromação utilizando 4-morfolinoanilina.......................
74
Esquema
31.
Reação
de
bromação
N-(4-morfolinofenil)acetamida
e
Br2/NaHCO3............................................................................................................
76
Esquema 32. Preparação dos derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzeno..................
78
Esquema 33: Reação de Acetilação......................................................................
88
Esquema 34. Reação de redução da N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina com
SnCl2........................................................................................................................
90
Esquema 35. Possíveis compostos provenientes da reação de acetilação...........
92
Esquema 36: Síntese do composto N,N'-(4-morfolino-1,3-fenileno)diacetamida
a partir da reação de hidrogenação catalítica.........................................................
97
Esquema 37: Reação de hidrogenação catalítica do composto 1-(2,4dinitrofenil)pirrolidina...............................................................................................
99
Esquema 38: Síntese do composto 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-1Hbenzo[d]imidazol a partir da reação de hidrato de hidrazina..................................
115
Esquema 39: Formação de produtos concorrentes as reações de redução por
hidrogenação catalítica e com hidrato de hidrazina com o composto 1-(2,4dinitrofenil)-indolina.................................................................................................
118
Esquema 40. Rota sintética para a obtenção da 3-iodo-4-morfolinoanilina e seu
derivado acetilado...................................................................................................
120
Esquema 41. Reação de acetilação da 3-iodo-4-morfolinoanilina.........................
122
Esquema 42. Estudo de diferentes solventes para as reações de substituição
nucleofílica aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina ................................................
124
Esquema 43: Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C6 da
2,6-Dicloropurina.....................................................................................................
125
Esquema 44: Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C2 do
núcleo purina com TMSCl.......................................................................................
130
Esquema 45: Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C2 da
2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina em npentanol..................................................................................................................
131
Esquema 46: Reação de Substituição Nucleofílica de Cloreto da ligação Cl-C2
do Núcleo Purina com TFA.....................................................................................
132
Esquema 47: Síntese da N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-morfolinofenil)-9H-purina2,6-diamina...........................................................................................................
137
Lista de Figuras
Figura 1. Pequenas moléculas que são utilizadas no processo de diferenciação
36
e/ou dediferenciação celular.................................................................................
Figura 2. Purina....................................................................................................
39
Figura 3. Exemplos de estruturas de compostos 1-amino-2,4-dinitrobenzenos
39
Figura 4. Estrutura Química da Adenina e Guanina.............................................
40
Figura 5. Funcionalidade do anel purina...............................................................
41
Figura 6. Sítios ativos de reações no anel purina.................................................
42
Figura 7. Abordagem sintética..............................................................................
4354
Figura 8. Estrutura de Abacavir .......................................................................
47
Figura 9: Complexos de monofosfina paládio......................................................
57
Figura 10. Aplicabilidade de derivados 1-amino-2,4dinitrobenzenos......................................................................................................
58
Figura 11. Exemplos de estruturas de compostos 1-amino-2,4-dinitrobenzenos.
59
Figura 12. Reversina e derivados iodados de interesse.......................................
64
Figura 13. Retroanálise da molécula N6-ciclohexil-N2-(2-iodo-4-morfolinofenil)9H-purina-2,6-diamina...........................................................................................
65
Figura 14. Cromatograma e espectro de massas da reação de bromação,
experimento 1, utilizando a 4-morfolinoanilina......................................................
75
Figura 15. Cromatograma e espectro de Massas da reação de bromação N-(4morfolinofenil)acetamida e Br2/NaHCO3................................................................................................
76
Figura 16. Comparação do espectro de RMN 13C da reação de bromação da N(4-morfolinofenil)acetamida
e
do
reagente
N-(4-
morfolinofenil)acetamida........................................................................................
77
Figura 17. Retroanálise de uma abordagem alternativa para a formação do
derivado halogenado.............................................................................................
77
Figura 18: Rendimento das reações com SnCl2 com 7 equivalentes de SnCl2...
82
Figura 19. Espectro de massas de alta resolução da 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina................................................................................................
83
Figura 20. Rendimento das Reações com SnCl2 com 7 equivalentes de SnCl2..
88
Figura 21. Espectro de RMN de hidrogênio do composto mono reduzido N-(2morfolino-5-nitrofenil)acetamida ...........................................................................
89
Figura 22. Cromatograma da reação de redução da N-(4-Metoxifenil)-2,4dinitroanilina...........................................................................................................
90
Figura 23. N,N'-(4-((4-metoxifenil)amino)-1,3-fenileno)diacetamida.....................
91
Figura 24. Cromatograma e espectro de massas do composto m/z 295.............
91
Figura 25. Espectro de RMN de 1H do composto N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida................................................................... ..
Figura 26. Espectro de RMN de
93
13
C do composto N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-
1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida......................................................................
94
Figura 27. Espectro de massas de alta resolução do composto N-(1-(4metoxifenil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida.......................................
94
Figura 28. Espectro de infravermelho do composto N,N'-(4-morfolino-1,3fenileno)diacetamida...........................................................................................
Figura
29.
Espectro
de
Massas
do
composto
98
N,N'-(4-morfolino-1,3-
fenileno)diacetamida............................................................................................
98
Figura 30. Cromatograma da reação de redução por hidrogenação catalítica da
1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina...................................................................................
99
Figura 31. Cromatograma da reação da 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina com SnCl2
100
Figura 32. Espectro de massas do composto 4-(pirrolidin-1-il)benzeno-1,3diamino..................................................................................................................
100
Figura 33. Espectro de Massas do isômero 3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)anilina.........
100
Figura 34. Espectro de Massas do isômero 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)anilina.........
101
Figura 35. Cromatograma da reação de acetilação dos compostos reduzidos da
1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina..............................................................................
101
Figura 36. Compostos N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida e N-(3-nitro-4(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida................................................................................
Figura
37.
Cromatograma
dos
isômeros
102
N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-
il)fenil)acetamida e N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida..............................
102
Figura 38. Espectro de RMN de hidrogênio da mistura dos compostos N-(5nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida
e
N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-
il)fenil)acetamida....................................................................................................
103
Figura 39. Cromatograma da reação por hidrogenação catalítica da Nciclohexil-2,4-dinitroanilina.....................................................................................
104
Figura 40. Espectro de massas dos isômeros mono reduzidos da ciclohexil-2,4dinitroanilina (Pico 1).......................................................................................
104
Figura 41. Mistura entre N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina e o composto mono 105
reduzido.................................................................................................................
Figura 42. Cromatograma e espectro de massas da N-ciclohexil-2,4- 105
dinitroanilina...........................................................................................................
Figura 43. Reação da N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina em metanol................
112
1
Figura 44. Cromatograma e espectro de massas do composto N -(4- 113
metoxifenil)-4-nitrobenzeno-1,2-diamina...............................................................
Figura 45. Cromatograma e espectro de massas do composto mono acetilado..
114
Figura 46. Espectro de RMN de 13C do composto N-(2-((4-metoxifenil)amino)-5nitrofenil)acetamida............................................................................................
1
H do composto 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-
nitro-1H-benzo[d]imidazol......................................................................................
115
13
116
C do composto 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-
nitro-1H-benzo[d]imidazol......................................................................................
117
Figura 49. Cromatograma e espectro de massas do composto 1-(4-metoxifenil)2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol...................................................
117
Figura 50. Cromatograma e espectro de massas dos compostos 4-(indolin-1il)benzene-1,3-diamina e 4-(1H-indol-1-il)benzeno-1,3-diamina...........................
Figura
51.
Espectro
de
RMN
1
de
H
da
119
3-iodo-4-
morfolinoanilina......................................................................................................
121
Figura 52. Espectro de Massas de Alta Resolução da 3-iodo-4-morfolinoanilina
121
Figura
53.
Espectro
de
RMN
de
1
H
da
N-(3-iodo-4-
morfolinofenil)acetamida........................................................................................
122
Figura 54. Espectro de massas da N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida............
123
Figura 55. Espectro de RMN de 1H (200 MHz) da 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6amina......................................................................................................................
127
13
C (50 MHz) da 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-
amina......................................................................................................................
128
Figura 57. Espectro de massas da molécula 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina...
129
Figura 58. Reação entre da 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina e anilina
com n-butanol e TFA à 110 0C...................................................................
133
Figura 59. Transformações Químicas do Núcleo Purina......................................
135
Figura 60. Espectro de Massas da reação entre da 2-cloro-N-ciclohexil-9Hpurin-6-amina e 4-metoxi-anilina com NaBF4 e DMSO à 180 0C por 40 min em
MO.......................................................................................................................
136
Figura 61. Espectro de Massas da reação entre da 2-cloro-N-ciclohexil-9Hpurin-6-amina e 4-metoxi-anilina com NaBF4 e DMSO à 180 0C por 24h em AC.
136
Figura 62. Espectro de RMN de 1H da molécula N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina...................................................................
13
C da molécula N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-
morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina...................................................................
65.
Espectro
139
13
C da molécula 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-
6-amina............................................................................................................
Figura
138
de
RMN
de
13
C
da
139
3-iodo-4- 140
morfolinoanilina.......................................................................................................
Lista de Tabelas
Tabela 1. Resultados obtidos para a reação de formação de 4-(4nitrofenil)morfolina utilizando o 1-iodo-4-nitrobenzeno como reagente..............
67
Tabela 2. Resultados obtidos para a reação de formação de 4-(4nitrofenil)morfolina utilizando o 1-cloro-4-nitrobenzeno como reagente.............
69
Tabela 3. Deslocamentos químicos da (4-(4-nitrofenil)morfolina ; 4morfolinoanilina e N-(4-morfolinofenil)acetamida) e seus assinalamentos........
71
Tabela 4. Condições reacionais nas reações de iodação.................................
72
Tabela 5. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como reagente
na reação de bromação......................................................................................
74
Tabela 6. Condições reacionais utilizando N-(4-morfolinofenil)acetamida
como reagente na reação de bromação.............................................................
76
Tabela 7. Comparação de rendimentos dos produtos obtidos com valores
encontrados na literatura para as reações de SNAr utilizando aminas e 2,4dinitroclorobenzeno à t.a....................................................................................
80
encontrados na literatura para as reações de SNAr utilizando aminas e 2,4dinitroclorobenzeno à 70 0C...............................................................................
81
Tabela 9. Estudo das Reações com SnCl2 com 4 equivalentes de SnCl2.........
85
Tabela 10. Estudo das Reações com SnCl2 com 7 equivalentes de SnCl2.......
87
Tabela 11. Deslocamentos Químicos da N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)acetamida e seus assinalamentos no espectro de RMN
de 1H...................................................................................................................
92
Tabela 12.. Estudo das reações de hidrogenação catalítica.............................
96
Tabela 13. Estudo das reações de hidrato de hidrazina.................................... 107
Tabela 14. Avaliação da seletividade da reação de redução da 1-(2,4dinitrofenil)morfolina frente ao número de equivalentes do hidrato de
hidrazina e tempo reacional...............................................................................
109
Tabela 15. Variação do Número de Equivalentes de Hidrato de Hidrazina
com a N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina........................................................... 110
Tabela 16. Modificação de solvente com a N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
111
Tabela 17. Comparação dos resultados para as reações de substituição
nucleofílica aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina utilizando solventes
diferentes............................................................................................................ 124
Tabela 18. Resultados da Reação de Substituição Nucleofílica no C-6 da 2,6dicloropurina.......................................................................................................
126
Tabela 19. Condições reacionais empregadas na reação de substituição
nucleofílica do cloreto da ligação Cl-C2 do núcleo purina..................................
134
Tabela 20. Detalhes experimentais para a reação de formação de 4-(4nitrofenil)morfolina utilizando o 1-iodo-4-nitrobenzeno como substrato............
145
Tabela 21. Detalhes experimentais para a reação de formação de 4-(4nitrofenil)morfolina utilizando o 1-cloro-4-nitrobenzeno como substrato...........
147
Tabela 22. Condições reacionais utilizando p-nitrobenzenomorfolina como
substrato na reação de iodação.........................................................................
151
Tabela 23. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como substrato
na reação de iodação.........................................................................................
151
como substrato na reação de iodação...............................................................
152
como substrato na reação de bromação............................................................
153
Tabela 26. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como reagente
na reação de bromação...................................................................................... 153
Tabela 27. Escolha do solvente para as reações de substituição nucleofílica
aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina...............................................................
205
Tabela 28. Quantidades empregadas na reação de substituição nucleofílica
de cloreto da ligação Cl-C6 da 2,6-dicloropurina................................................
206
Tabela 29. Quantidades empregadas na reação de substituição nucleofílica
de cloreto da ligação Cl-C2 da 2,6-dicloropurina...............................................
211
Tabela 30. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina e ciclohexilamina como reagente............................................................
212
Tabela 31. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina e anilina como reagente..........................................................................
214
Tabela 32. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9Hpurin-6-amina e 4-metoxi-anilina como substrato..............................................
216
Tabela 33. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9Hpurin-6-amina e anilina como substrato.............................................................
217
Lista de Espectros
Espectro 1. 1H-RMN (200 MHz) do composto (49)...........................................
231
Espectro 2. 13C-RMN (50 MHz) do composto (49)...........................................
231
Espectro 3 Espectro de Infravermelho do composto (49).................................
232
Espectro 4 Espectro de massas do composto (49)..........................................
232
Espectro 5: Espectro de infravermelho do composto (66)...............................
233
Espectro 6 Espectro de massas do composto (66).........................................
233
Espectro 7. 1H-RMN (200 MHz) do composto (51)...........................................
234
Espectro 8. 13C-RMN (50 MHz) do composto (51)...........................................
234
Espectro 9: Espectro de infravermelho do composto (51)...............................
235
Espectro 10 Espectro de massas do composto (51)........................................
235
Espectro 11. 1H-RMN (200 MHz) do composto (67).........................................
236
13
C-RMN (50 MHz) do composto (67).........................................
236
Espectro 13: Espectro de infravermelho do composto (67).............................
237
237
Espectro 15. 1H-RMN (200 MHz) do composto (68).........................................
238
Espectro 16. 13C-RMN (50 MHz) do composto (68).........................................
238
Espectro 17: Espectro de infravermelho do composto (68).............................
239
239
Espectro 12.
Espectro
19.
1
H-RMN
(200
MHz)
do
composto
N-bromo
succinimida.........................................
Espectro
13
C-RMN
20.
(50
240
MHz)
do
composto
N-bromo
succinimida........................................................................................................
1
Espectro 21. H-RMN (200 MHz) do composto (52).........................................
13
240
241
C-RMN (50 MHz) do composto (52)........................................
241
Espectro 23 . Espectro de Infravermelho do composto (52)............................
242
Espectro 24 . Espectro de Massas do composto (52)......................................
242
Espectro 22 .
Espectro
25
.
1
H-RMN
(200
MHz)
do
composto
(73a)...................................................................................................................
Espectro
26
.
13
C-RMN
(50
MHz)
do
243
composto
(73a)...................................................................................................................
243
Espectro 27 . Espectro de Infravermelho do composto (73a )..........................
244
Espectro 28 . Espectro de Massas do composto (73a )...................................
Espectro
29
.
1
H-RMN
(200
MHz)
do
244
composto 245
(73b)...................................................................................................................
Espectro
30
.
13
C-RMN
(50
MHz)
do
composto 245
(73b)...................................................................................................................
Espectro 31 . Espectro de Infravermelho do composto (73b)...........................
246
Espectro 32 . Espectro de Massas do composto (73b)....................................
246
1
Espectro 33 . H-RMN (200 MHz) do composto (73c)......................................
247
Espectro 34 . 13C-RMN (50 MHz) do composto (73c)......................................
247
Espectro 35. Espectro de Infravermelho do composto (73c)...........................
248
Espectro 36. Espectro de Massas do composto (73c).....................................
248
Espectro 37. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73d).......................................
249
Espectro 38. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73d).......................................
249
Espectro 39. Espectro de Infravermelho do composto (73d)...........................
250
Espectro 40. Espectro de Massas do composto (73d).....................................
250
Espectro 41. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73e)......................................
251
Espectro 42. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73e).......................................
251
Espectro 43. Espectro de Infravermelho do composto (73e)............................
252
Espectro 44. Espectro de Massas do composto (73e).....................................
252
1
Espectro 45. H-RMN (200 MHz) do composto (73f).......................................
253
Espectro 46. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73f)........................................
253
Espectro 47. Espectro de Infravermelho do composto (73f)............................
254
Espectro 48. Espectro de Massas do composto (73f)......................................
254
Espectro 49. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73g).......................................
255
Espectro 50.
13
C-RMN (50 MHz) do composto (73g).......................................
255
Espectro 51. Espectro de Infravermelho do composto (73g)...........................
256
Espectro 52. Espectro de Massas do composto (73g )....................................
256
Espectro 53. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73h).......................................
257
Espectro 54. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73h).......................................
257
Espectro 55. Espectro de Infravermelho do composto (73h)............................
258
Espectro 56. Espectro de Massas do composto (73h).....................................
258
Espectro 57. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73i).......................................
259
Espectro 58. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73i).......................................
259
Espectro 59. Espectro de Infravermelho do composto (73i)...........................
260
Espectro 60. Espectro de Massas do composto (73i).....................................
260
Espectro 61. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73j).......................................
261
Espectro 62. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73j ).......................................
261
Espectro 63. Espectro de Infravermelho do composto (73j)............................
262
Espectro 64. Espectro de Massas do composto (73j)......................................
262
Espectro 65. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73k).......................................
263
13
C-RMN (50 MHz) do composto (73k).......................................
263
Espectro 67. Espectro de Infravermelho do composto (73k)............................
264
Espectro 68. Espectro de Massas do composto (73k).....................................
264
Espectro 69. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73l)........................................
265
Espectro 70. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73l).........................................
265
Espectro 71. Espectro de Infravermelho do composto (73l).............................
266
Espectro 72. Espectro de Massas do composto (73l)......................................
266
Espectro 73. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73m)......................................
267
Espectro 66.
Espectro 74. 13C-RMN (50 MHz) do composto
(73m)................................................................................................................... 267
Espectro 75. Espectro de Infravermelho do composto (73m)...........................
268
Espectro 76. Espectro de Massas do composto (73m)..................................... 268
Espectro 77. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73n).......................................
269
Espectro 78. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73n).......................................
269
Espectro 79. Espectro de Infravermelho do composto (73n)............................
270
Espectro 80. Espectro de Massas do composto (73n)...................................... 270
Espectro 81. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73o).......................................
Espectro 82.
13
271
C-RMN (50 MHz) do composto (73o).......................................
271
Espectro 83. Espectro de Infravermelho do composto (73o)............................
272
Espectro 84. Espectro de Massas do composto (73o)...................................... 272
Espectro 85. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73p)......................................
273
Espectro 86. 13C-RMN (50 MHz)) do composto (73p)....................................... 273
Espectro 87. Espectro de Infravermelho do composto (73p)............................
274
Espectro 88. Espectro de Massas do composto (73p)...................................... 274
Espectro 89. Espectro de Massas de Alta Resolução do composto (73p)........ 275
Espectro 90. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73q)......................................
276
Espectro 91. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73q).......................................
276
Espectro 92. Espectro de Massas do composto (73q).....................................
277
Espectro 93. Espectro de massas de alta resolução do composto (73q)........
277
Espectro 94. 1H-RMN (200 MHz) do composto (77h).......................................
278
Espectro 95.13C-RMN (50 MHz) do composto (77h)........................................
278
Espectro 96. Espectro de Infravermelho do composto (77h)............................
279
Espectro 97.Espectro de massas do composto (77h)....................................... 279
Espectro 98.Espectro de massas de alta resolução do composto (77h)..........
280
Espectro 99.1H-RMN (200 MHz) do composto (79h)........................................
281
Espectro 100. 13C-RMN (50 MHz) do composto (79h).....................................
281
Espectro 101. Espectro de Infravermelho do composto (79h)..........................
282
Espectro 102. Espectro de Massas do composto (79h)...................................
282
Espectro 103. Espectro de massas de alta resolução do composto (79h).......
283
Espectro
104.
1
H-RMN
(200
MHz)
do
composto
(77m)..................................................................................................................
284
Espectro 105. 13C-RMN (50 MHz) do composto (77m).....................................
284
Espectro 106. Espectro de massas do composto (77m).................................
285
Espectro 107. Espectro de massas de alta resolução do composto (79m).....
286
Espectro
108.
1
H-RMN
(200
MHz)
do
composto
(79m)..................................................................................................................
287
Espectro 109. 1H-RMN (200 MHz) do composto (77n).....................................
288
Espectro 110. 13C-RMN (50 MHz) do composto (77n).....................................
288
Espectro 111. Espectro de Infravermelho do composto (77n).........................
289
Espectro 112. Espectro de massas do composto (77n)...................................
289
Espectro 113. Espectro de massas de alta resolução do composto (77n).......
290
Espectro 114. 1H-RMN (200 MHz) do composto (79n).....................................
291
Espectro 115. 13C-RMN (50 MHz) do composto (79n).....................................
291
Espectro 116. Espectro de Infravermelho do composto (79n).........................
292
Espectro 117. Espectro de massas do composto (79n)...................................
292
Espectro 118. Espectro de massas de alta resolução do composto (79n )..
292
1
Espectro 119. H-RMN (200 MHz) do composto (77o).....................................
294
Espectro 120. 13C-RMN (50 MHz) do composto (77o).....................................
294
Espectro 121. Espectro de Infravermelho do composto (77o).........................
295
Espectro 122. Espectro de massas do composto (77o)...................................
295
Espectro 123. Espectro de massas de alta resolução do composto (77o)......
296
Espectro 124. 1H-RMN (200 MHz) do composto (79o).....................................
297
Espectro 125. 13C-RMN (50 MHz) do composto (79o).....................................
297
Espectro 126. Espectro de infravermelho do composto (79o)..........................
298
Espectro 127. Espectro de massas do composto (79o) ................................... 298
Espectro 128. Espectro de massas de alta resolução do composto (79o).......
1
299
Espectro 129. H-RMN (200 MHz) do composto (77p).....................................
300
Espectro 130. 13C-RMN (50 MHz) do composto (77p).....................................
300
Espectro 131. Espectro de Infravermelho do composto (77p).........................
301
Espectro 132. Espectro de massas do composto (77p)...................................
301
Espectro 133. Espectro de massas de alta resolução do composto (77p).......
302
Espectro 134. 1H-RMN (200 MHz) do composto (79p).....................................
303
13
C-RMN (50 MHz) do composto (79p).....................................
303
Espectro 136. Espectro de Infravermelho do composto (79p)..........................
304
Espectro 137. Espectro de massas do composto (79p)...................................
304
Espectro 138. Espectro de massas de alta resolução do composto (79p).......
305
Espectro 139. 1H-RMN (200 MHz) do composto (77q).....................................
306
Espectro 135.
13
C-RMN (50 MHz) do composto (77q).....................................
306
Espectro 141. Espectro de Infravermelho do composto (77q)..........................
307
Espectro 140.
Espectro 142. Espectro de massas do composto (77q).................................... 307
Espectro 143. Espectro de massas de alta resolução do composto (77q).......
308
Espectro 144. 1H-RMN (200 MHz) do composto (79q).....................................
309
Espectro 145. 13C-RMN (50 MHz) do composto (79q).....................................
309
Espectro 146. Espectro de Infravermelho do composto (79q)..........................
310
Espectro 147. Espectro de Massas do composto (79q).................................... 310
Espectro 148. Espectro de massas de alta resolução do composto (79q)......
311
Espectro 149. 1H-RMN (200 MHz) do composto (74f)......................................
312
Espectro 150. 13C-RMN (50 MHz) do composto (74f).......................................
312
Espectro 151. Espectro de Massas do composto (74f)..................................... 313
Espectro 152. 1H-RMN (200 MHz) do composto (81).......................................
314
Espectro 153. 13C-RMN (50 MHz) do composto (81)........................................
314
Espectro 154. Espectro de infravermelho do composto (81)............................
315
Espectro 155. Espectro de massas do composto (81)...................................... 315
316
316
Espectro 158. Espectro de Infravermelho do composto (80)............................
317
Espectro 160. Espectro de massas de alta resolução do composto (80).........
317
Espectro 161. 1H-RMN (200 MHz) do composto (77f)......................................
318
13
C-RMN (50 MHz) do composto (77f).......................................
318
Espectro 163. 1H-RMN (200 MHz) do composto (74h).....................................
319
Espectro 164. 13C-RMN (50 MHz) do composto (74h).....................................
319
Espectro 165. Espectro de massas do composto (74h)...................................
320
321
321
Espectro 162.
323
323
Espectro 172. Espectro de massas de alta resolução do composto (86).........
1
Espectro 173. H-RMN (200 MHz) do composto (87).......................................
Espectro 174.
13
324
325
325
Espectro 175. Espectro de Massas do composto (87)...................................... 326
327
327
328
329
329
330
13
331
331
332
Espectro 187. Espectro de Massas do composto (91).....................................
332
Espectro 185.
Espectro 189.
13
333
C-RMN (50 MHz) do composto (92).......................................
333
Espectro 190. Espectro de Infravermelho do composto (92)...........................
334
Espectro 191. Espectro de Massas do composto (92)....................................
334
335
335
336
337
Espectro 197. Espectro de Massas do composto (95)..................................... 337
338
Espectro 199. 13C-RMN (50 MHz) do composto (96).......................................
338
339
Espectro 201. Espectro de Massas do composto (96).....................................
339
340
341
Espectro 204. Espectro de Infravermelho do composto (97)..........................
341
341
1
Espectro 206. H-RMN (200 MHz) do composto (98).......................................
13
342
342
343
343
344
344
Espectro 212. Espectro de Infravermelho do composto (99)..........................
345
Espectro 213. Espectro de Massas do composto (99)...................................
345
Espectro 207.
Lista de Cromatogramas
Cromatograma 1: Cromatograma do composto (49)........................................ 232
Cromatograma 7: Cromatograma do composto (73a)...................................... 244
Cromatograma 8: Cromatograma do composto (73b)...................................... 246
Cromatograma 9: Cromatograma do composto (73c)......................................
248
Cromatograma 10: Cromatograma do composto (73d)...................................
250
Cromatograma 11: Cromatograma do composto (73e)...................................
252
Cromatograma 12: Cromatograma do composto (73f)..................................... 254
Cromatograma 13: Cromatograma do composto (73g)...................................
256
Cromatograma 14: Cromatograma do composto (73h)...................................
258
Cromatograma 15: Cromatograma do composto (73i)....................................
260
Cromatograma 16: Cromatograma do composto (73j)....................................
262
Cromatograma 17: Cromatograma do composto (73k)...................................
264
Cromatograma 18: Cromatograma do composto (73l)....................................
266
Cromatograma 19: Cromatograma do composto (73m)..................................
268
Cromatograma 20: Cromatograma do composto (73n)...................................
270
Cromatograma 21: Cromatograma do composto (73o)...................................
272
Cromatograma 22: Cromatograma do composto (73p)...................................
274
Cromatograma 23: Cromatograma do composto (73q)...................................
277
279
282
Cromatograma 26: Cromatograma do composto (77m)..................................
285
Cromatograma 27: Cromatograma do composto (77n)..................................
289
Cromatograma 28: Cromatograma do composto (79n)..................................
292
Cromatograma 29: Cromatograma do composto (77o)..................................
295
Cromatograma 30: Cromatograma do composto (79o)..................................
298
301
304
307
310
Cromatograma 35: Cromatograma do composto (74f)..................................... 313
Cromatograma 36: Cromatograma do composto (81)...................................... 315
320
Cromatograma 39: Cromatograma do composto (85).....................................
322
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AC: Aquecimento convencional
BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
CCF: Cromatografia em camada fina
CG-EM: Cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas
d – dupleto
DCM: Diclorometano
EM: Espectrômetro de Massas
EMAR: Espectrometria de Massas de Alta Resolução
ESI: Ionização por eletrospray.
IV: Espectroscopia de Infravermelho
J: constante de acoplamento
m: multipleto
m/z: relação massa/carga
MO: microondas
PF: Ponto de Fusão
RMN 13C: Ressonância Magnética Nuclear de Carbono 13
RMN 1H: Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio
s: simpleto
SNAr: Substituição nucleofílica aromática
t: tripleto
t. a: temperatura ambiente
: deslocamento químico
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO....................................................................................................
1.1 Pequenas Moléculas e Células Tronco: Uma Abordagem para a
35
35
descoberta de novos fármacos.......................................................................
1.2 Purinas.......................................................................................................
39
1.3 Química de purinas ..................................................................................
42
1.3.1 Substituição nucleofílica aromática no C-6....................................
43
1.3.2 Substituição nucleofílica aromática no C-2....................................
46
1.3.3 Alquilação e/ou arilação no N-9........................................................
49
1.4 Síntese da ligação carbono nitrogênio.....................................................
52
1.5 Métodos de redução de nitro compostos................................................
60
2 Objetivo...............................................................................................................
63
3 Resultados e Discussão....................................................................................
64
3.1 Estratégia de Síntese.................................................................................
64
3.2 Síntese de derivados de morfolinoanilinas..............................................
66
3.2.1 Síntese da 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-iodo-4nitrobenzeno como reagente......................................................................
66
3.2.2 Síntese da 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-cloro-4nitrobenzeno como reagente......................................................................
68
3.2.3 Síntese da 4-morfolinoanilina............................................................
70
3.2.4 Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida........................................
70
3.2.5 Reações de Substituição Eletrofílica Aromática.............................
72
3.2.5.1 Reações de Iodação....................................................................
72
3.2.5.2 Reações de Bromação................................................................
74
3.3 Síntese de derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno............................
78
3.4 Reações de redução de compostos 1-amino-2,4-dinitro derivados.....
84
3.4.1 Redução com SnCl2 de derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzenos...
85
3.4.1.1 Redução da molécula N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
com SnCl2.................................................................................................
90
3.4.2 Reações de hidrogenação catalítica de derivados 1-amino-2,4dinitrobenzenos...........................................................................................
95
3.4.2.1 Redução da molécula 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina por
hidrogenação catalítica...........................................................................
99
3.4.2.2 Redução da molécula N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina por
hidrogenação catalítica...........................................................................
104
3.4.3 Reações utilizando hidrato de hidrazina como redutor de
derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzenos...............................................
106
3.4.3.1 Redução da molécula N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
utilizando hidrato de hidrazina...............................................................
110
3.4.3.2 Redução da molécula 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina utilizando
hidrato de hidrazina.................................................................................
118
3.5 Síntese da 3-iodo-4-morfolinoanilina.......................................................
120
3.6 Reações de substituição nucleofílica aromática no núcleo purina......
124
3.6.1 Estudo da Seletividade da Reação de Substituição Nucleofílica
na molécula 2,6-dicloropurina....................................................................
130
3.6.2 Reação de Substituição Nucleofílica do Cloreto da ligação Cl-C2
do Núcleo Purina.........................................................................................
130
3.7 Síntese de N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-morfolinofenil)-9H-purina-2,6diamina..............................................................................................................
137
4 Conclusão...........................................................................................................
141
5 EXPERIMENTAL.................................................................................................
143
5.1 Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina..........................................................
144
5.1.1
Síntese
de
4-(4-nitrofenil)morfolina
utilizando
1-iodo-4-
nitrobenzeno como substrato....................................................................
5.1.2
Síntese
de
4-(4-nitrofenil)morfolina
utilizando
144
1-cloro-4-
nitrobenzeno como substrato....................................................................
146
5.2 Síntese da 4-morfolinoanilina...................................................................
148
5.3 Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida...............................................
149
5.4 Síntese da N-bromosuccinimida (NBS)...................................................
150
5.5 Reações de substituição eletrofílica aromática......................................
151
5.5.1 Reações de iodação...........................................................................
151
5.5.1.1 Reações de Iodação utilizando p-nitrobenzenomorfolina
como substrato........................................................................................
151
5.5.1.2 Reações de Iodação utilizando 4-morfolinoanilina como
substrato..................................................................................................
5.5.1.3
Reações
de
Iodação
utilizando
151
N-(4-
morfolinofenil)acetamida como substrato............................................
152
5.5.2 Reações de bromação........................................................................
153
5.5.2.1 Reações de bromação utilizando N-(4-morfolinofenil)
acetamida como substrato.....................................................................
153
5.5.2.2 Reações de bromação utilizando 4-morfolinoanilina como
substrato..................................................................................................
153
5.3 Síntese do 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno.....................................................
154
5.4 Formação da ligação C-N..........................................................................
155
5.5 Reações de Redução.................................................................................
161
5.5.1 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)morfolina.....
161
5.5.1.1 Reação de Redução com NaSH..................................................
161
5.5.1.2 Reação de redução por hidrogenação catalítica......................
163
5.5.1.3 Reação de redução com hidrato de hidrazina e Pd/C..............
164
5.5.1.4 Reação de redução com SnCl2...................................................
164
5.5.2 Reações de redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina.....
166
166
167
168
5.5.3 Reações de redução utilizando a N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina...
169
169
170
5.5.4
Reações
de
redução
utilizando
a
N-(4-bromofenil)-2,4-
dinitroanilina................................................................................................
171
171
172
5.5.5 Reações de Redução utilizando a N-t-butil-2,4-dinitroanilina........
173
5.5.5.1 Reação de Redução por Hidrogenação Catalítica....................
173
174
176
5.5.6 Reações de redução utilizando a N-butil-2,4-dinitroanilina............
176
176
177
178
5.5.7
Reações
de
redução
utilizando
a
N-(4-metoxifenil)-2,4-
dinitroanilina................................................................................................
179
179
180
5.5.7.2a
Síntese
de
1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-1H-
benzo[d]imidazol.................................................................................
181
5.5.7.2b Reação de redução com hidrato de hidrazina e Pd/C –
relação substrato: hidrato de hidrazina (1:33)..................................
182
5.5.7.2c Reação de redução com hidrato de hidrazina e Pd/C
utilizando metanol como solvente.....................................................
183
183
5.5.7.3a Variação do número de equivalentes de SnCl2..................
183
5.5.7.3b 7 equivalentes de SnCl2........................................................
184
5.5.8 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina.......
186
186
187
188
5.5.9 Reações de redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina......................................................................................
190
190
191
5.5.10 Reações de redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)piperidina....
193
5.5.10.1 Reação de redução com hidrato de hidrazina e Pd/C............
193
5.5.10.2 Reação de redução com SnCl2.................................................
195
5.5.11
Reações
de
redução
utilizando
a
N-metil-2,4-dinitro-N-
fenilanilina....................................................................................................
197
5.5.11.1 Reação de redução com SnCl2................................................
197
5.5.12 Reações de redução utilizando a N-metil-2,4-dinitro-anilina........
199
5.5.12.1 Reação de redução com SnCl2.................................................
199
5.5.12.2 Reação de redução com hidrato de hidrazina e Pd/C............
200
5.6 Síntese da 2-morfolino-5-nitroanilina.......................................................
201
5.7 Síntese da 4-(2-iodo-4-nitrofenil)morfolina..............................................
202
5.8 Síntese da 3-iodo-4-morfolinoanilina.......................................................
203
5.9 Síntese da N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida...................................
204
5.10 Escolha do solvente para as reações de substituição nucleofílica
aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina...........................................................
205
5.11 Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C6 da
2,6-dicloropurina..............................................................................................
205
5.12 Reação de Substituição Nucleofílica de Cloreto da ligação Cl-C2 da
2,6-Dicloropurina..............................................................................................
210
5.12.1 Utilizando 2,6-dicloropurina como reagente..................................
210
5.12.2
Utilizando
2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina
e
ciclohexilamina como substrato................................................................
5.12.3
Utilizando
2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina
e
212
4-
morfolinobenzeno-1,3-diamina...................................................................
213
5.12.4 Utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e anilina como
reagente........................................................................................................
214
5.12.4.1 Relação purina:amina (1:5) em DMSO em micro-ondas........
215
5.12.5
Utilizando
2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina
e
4-
metoxi-anilina como substrato...................................................................
215
5.12.6 Utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina e anilina
como reagente.............................................................................................
216
5.12.7 Relação purina:amina (1:5) em n-pentanol em micro-ondas........
217
6 Referências.........................................................................................................
218
Anexos...................................................................................................................
231
35
1 Introdução
1.1 Pequenas Moléculas e Células Tronco: Uma Abordagem para a descoberta
de novos fármacos
As células tronco são células não especializadas, auto renováveis, que
podem gerar uma variedade de tipos de células no corpo e são encontradas em
adultos e em tecidos fetais. Elas possuem capacidade de diferenciação para células
maduras com funções especializadas como: células do coração, células da pele ou
células nervosas. (SHANTHLY et al., 2006)
As células tronco têm sido apontadas com um papel de fundamental
importância no tratamento de doenças debilitantes e tecidos doentes. As células
tronco mesenquimais foram isoladas de vários tecidos adultos e com isso tornam-se
uma fonte de células renováveis para o uso na medicina regenerativa baseada na
terapia celular. (HWANG, VARGHESE E ELISSEEFF, 2008)
O objetivo da diferenciação nas células tronco é o seu diferenciamento em
células mais especializadas em resposta a sinais específicos.
Esforços estão sendo feitos para que se identifiquem estes sinais e as
pequenas moléculas possuem indicativos de ser um deles. (RUBIN, 2008; ZHANG,
ZHANG E XIE, 2013)
As pequenas moléculas podem indicar alvos específicos de sinalização e/ou
de síntese de proteínas de forma a possuir especial valor no trânsito, função e
estado celular. Além disso, elas podem ser úteis no desenvolvimento de fármacos
para o estímulo do sistema endógeno de pacientes para a regeneração da doença.
(ZHU, WEI E DING, 2011)
Estudos e síntese destas pequenas moléculas têm sido realizados a fim de
compreender os mecanismos moleculares de diferenciação celular das células
tronco através de pequenas moléculas. (ZANONI E VADALA, 2005)
Análogos da purina e/ou pirimidina tem sido estudados como indutores da
diferenciação de células tronco mesenquimais em processos de osteogênese,
neurológicos, cardiológicos e ósseos. Isto pode acarretar poderosas ferramentas
químicas para o entendimento do controle de diferenciação e com isso ser útil para a
compreensão do complexo sistema biológico das células tronco. (WU et al., 2002;
DING et al., 2003; WU et al., 2004; CHEN et al., 2006; ZHANG et al., 2007)
36
Além do processo de diferenciação também há o de dediferenciação.
Dediferenciação descreve um fenômeno no qual células diferenciadas
adquirem um estado de “quase célula tronco” antes de diferenciar em um ou mais
tecidos alternativos. (JUNG E WILLIAMS, 2011)
As pequenas moléculas também podem induzir este processo.
Exemplos de pequenas moléculas que são utilizadas no processo de
diferenciação e/ou dediferenciação celular podem ser visualizados na Figura 1.
O
N
NH
N
N
O
N
N
1
Purmorfamina
Indutora de células tronco para osteoblastos
(WU E SCHULTZ, 2009)
3
Cardiogenol C
Indutora de células tronco para cardiomiócitos
(KOLEY et al., 2011)
2
Reversina
Indutora de células tronco para
mioblatos
4
células pancreáticas
(ZHU, WEI E DING, 2011)
6
células do esqueleto
5
Indutora de células tronco para células
neurais
(LAIRSON et al., 2013)
(SCHNUERCH et al., 2011)
Figura 1. Pequenas moléculas que são utilizadas no processo de diferenciação e/ou
dediferenciação celular
37
O entendimento e a utilização das células tronco requerem a realização de
imagens não invasivas devido a necessidade de demonstração das células à nível
molecular.
Estas imagens não invasivas vêm sendo realizadas através da marcação das
células tronco com radioisótopos, com nanopartículas paramagnéticas ou introdução
de genes.
Pesquisas cardiológicas têm sido realizadas a fim de melhorar a
vascularização e função ventricular esquerda em isquemias miocárdicas. Estes
estudos utilizaram a marcação das células tronco com [111In] hidroxiquinolina para
monitoração das células transplantadas in vivo e a distribuição nos tecidos durante a
terapia celular, com a realização das imagens por SPECT. (AICHER et al., 2003;
BRENNER et al., 2004)
Além da [111In] hidroxiquinolina, o [18F] FDG também foi utilizado na marcação
de células tronco. Células tronco hematopoiéticas foram marcadas com [18F] FDG a
fim de investigar a distribuição nos tecidos de uma injeção intracoronariana de
pacientes com infarto do miocárdio (KANG et al., 2006).
A desvantagem do uso desta molécula está no curto tempo de meia-vida do
radioisótopo (18F- 109, 8 min), não permitindo a realização de imagens seqüenciais;
apesar da alta resolução espacial e alta sensibilidade.
Com o intuito de avaliar estas distribuições celulares de forma não invasiva,
as nanopartículas superparamagnéticas tem sido utilizadas. Entretanto, a imagem,
neste caso, é feita com equipamento de Ressonância Magnética Nuclear. O
desenvolvimento de estudos com óxido de ferro superparamagnético (SPIO) vem
sendo realizados. Os parâmetros estudados no uso de SPIO são os tipos de
biopolímeros envoltos nas nanopartículas e a concentração de ferro a ser utilizada
para manter a viabilidade celular. (NERI et al., 2008; PARK et al., 2008)
Outra metodologia utilizada na terapia celular é a modificação genética das
células, em que utilizam um sistema triplo de genes que codificavam uma proteína
fluorescente para monitorar as células tronco mesenquimais em transplantes com
uso de imagens por bioluminescência e PET. Os resultados demonstraram um bom
potencial da técnica para o uso em pequenos animais. (LOVE et al., 2007)
A manipulação genética também foi utilizada no estudo de doenças do
sistema nervoso central com o uso de células tronco. O estudo foi realizado com a
transdução de células tronco mesenquimais e a expressão da proteína fluorescente
38
verde. Além da expressão da proteína, as células tronco mesenquimais foram
habéis para formar e se expandir como as células tronco neurais. (GORDON et al.,
2008; STOJANOV et al., 2012)
A desvantagem do uso desta técnica está na manipulação molecular das
células em estudo, devido à possibilidade de reações imunes.
Então, a chave deste instigante processo é a expansão de bibliotecas de
moléculas sintéticas para que haja a varredura em várias células e se entenda o
processo de indução de diferenciação de células tronco bem como o processo de
dediferenciação.
39
1.2 Purinas
Emil Fischer, vencedor do prêmio Nobel de Química em 1902, atribuiu o nome
purina
ao
anel
fundido
de
pirimidina
e
imidazol
em
1884.
(Figura
2)
(LEGRAVEREND E GRIERSON, 2006).
7
6
1
2
N
5
N
4
N
H
8
N
3
9
Figura 2. Purina
O anel purina é um heterocíclico contendo nitrogênio encontrado na natureza,
em organismos marinhos e plantas e é uma unidade inequívoca em sistemas
biológicos.
Exemplos de substâncias naturais contendo este anel heterocíclico são:
xantina, cafeína e ácido úrico (Figura 3).
Figura 3. Exemplos de substâncias naturais contendo anel purina
Adenina e guanina são duas das mais comuns purinas encontradas (Figura 4)
que são bases nitrogenadas encontradas no DNA. Este composto heterocíclico está
envolvido em muitos processos biológicos e metabólicos, ancoragem de elementos
em uma variedade de cofatores, além de estarem associados com enzimas, ciclo
celular e sinalização celular. (DING et al., 2001; LEGRAVEREND, 2008)
40
Figura 4. Estrutura Química da Adenina e Guanina
Compostos baseados no anel purina são uma importante ferramenta para o
estudo químico-biológico no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para
tratar um largo espectro de doenças.
Estas estruturas possuem atividade para diversas doenças como: atividade
antimicobactéria (BRAENDVANG E GUNDERSEN, 2007); antifíngica (TUNCBILEK
et al., 2009) e antimitótica (KUMAR et al., 2012).
Com isso, diversas modificações nas estruturas do anel purina têm sido
estudadas em termos de estrutura-atividade para que a potência do fármaco seja
aumentada.
Algumas estruturas estudadas são demonstradas na Figura 5.
41
O
Cl
H
N
O
NH
HO
N
H
NH
N
N
Purvalanol
12
Inibidor de Proteínas
Kinases
(TAKVORIAN E
COMBS, 2004)
N
N
N
N
HO
13
Inibidor de CDK
(KHERSONSKY E CHANG,
2004)
N
H
N
N
NVP-AAK980 (Novartis)
14
Inibidor de Tirosina Kinase Src
(LEGRAVEREND E GRIERSON,
2006)
NH2
N
N
N
NH
N
N
HN
N
OH
N
Roscovitina
15
Indutor de Apoptose
Celular
(DAVID-PFEUTY et
al., 2010)
N
HO
HO
17
Indutor de Apoptose contra
Melanona Humano
(MORALES et al., 2014)
HO
Neplanocin A
16
Atividade Antitumoral e
Antiviral
(KODE E PHADTARE,
2011)
CF3
NH
N
OH
N
N
N
N
N
N
Olomoucine
18
Inibidor de Kinase
dependente de
Ciclina
(PICAUD et al., 2015)
N
N
N
N
19
Agente Quimioterápico em Células de Câncer de Fígado
(DEMIR et al., 2015)
Figura 5. Funcionalidade do anel purina
42
1.3 Química de Purinas
O esqueleto purina se torna de enorme importância na área da química
orgânica sintética por ser um bloco de construção com diversas propriedades
biológicas e medicinais.
O anel purina proporciona reações de substituição nucleofílica aromática,
reações de acoplamento catalisadas ou não por metais, reações de arilação e/ou
alquilação (Figura 6).
Figura 6. Sítios ativos de reações no anel purina
A diferença de reatividade entre as posições do C-2 e C-6 proporcionam
reações de substituição nucleofílica aromáticas seletivas desde que R1 e R2 sejam
haletos.
A porção imidazólica do anel é passível de reações de alquilação e/ou
arilação entre os tautômeros N-7 e N-9, além de C-8.
A formação de bibliotecas de derivados de purina di, tri ou tetra substituídas é
de fundamental importância para o alcance de alvos efetivos. O estudo de estruturaatividade é muito relevante devido a total influência que a entrada ou retirada de
determinados grupos tem na potência da molécula alvo. Por isto, as avaliações de
propriedades eletrônicas, solubilidade e tamanho tornam-se de total relevância.
A introdução de um substituinte no carbono do componente pirimidínico
(posições 2 e 6) podem mudar drasticamente a influência da habilidade do
pareamento da base e/ou a seletividade dos sistemas celulares alvo (enzimas e
43
receptores), enquanto que a substituição na posição 8 pode preservar as
propriedades no pareamento da base, mas com influência na formação triplex e/ou
interação DNA-proteína. (HOCEK, 2003)
De forma a prever as estratégias sintéticas e como a química no anel purina
será abordada, em uma retroanálise as desconexões a serem feitas se baseiam na
formação de dois fragmentos do anel pirimidínico além dos dois fragmentos do anel
indol (Figura 7).
Figura 7. Abordagem sintética
As reações de substituição nucleofílica aromática nos anéis purina dependem
da presença de substituintes eletronegativos que atuam como grupo de saída
favorecendo reações deste tipo. Usualmente a suscetibilidade dos centros reativos é
a seguinte: C-6; C-8 e C-2. (NOVOSJOLOVA, BIZDENA E TURKS, 2015)
1.3.1 Substituição Nucleofílica Aromática no C-6
A substituição de haleto no C-6 (Esquema 1) do núcleo purina é mais fácil do
que a substituição de haleto no C-2. Este fato torna as condições reacionais mais
brandas que as utilizadas para reação em C-2.
Esquema 1. Esquema geral de substituição nucleofílica aromática no C-6
44
Ciszewski
e
colaboradores
estudaram
a
reação
e
os
resultados
demonstraram que a reatividade do C-6 é maior e não necessita de catálise para
que haja a substituição nucleofílica da ligação C-Cl. (CISZEWSKI et al., 2006)
Verifica-se que o método tradicional de transformação química nesta posição
é a substituição nucleofílica de halocompostos por aminas em solventes orgânicos
polares, como n-butanol, n-pentanol, na presença de bases orgânicas, como Et3N e
DIPEA e tempos reacionais de 6-24h. (MINETTI et al., 2005; ZATLOUKAL et al.,
2008; HUANG et al., 2010; RIVKIN et al., 2010; KOLEY et al., 2011)
De forma a desenvolver uma metodologia sintética na qual o tempo reacional
fosse reduzido e houvesse a ampliação dos substratos utilizados (cloro derivados de
purina, cloro derivados de nucleosídeos de purina e halo derivados de citosina) Qu e
colaboradores desenvolveram um método sintético no qual se utilizouo aquecimento
por microondas ao invés do aquecimento convencional. Os rendimentos obtidos
foram superiores a 70%. (QU et al., 2006; HUANG et al., 2007; QU et al., 2007)
A aplicabilidade da substituição nucleofílica aromática no C-6 do anel purina
também ocorre em estruturas químicas mais complexas como na síntese de
análogos de nucleosídeo 4-azaesteroidal de purina (Esquema 2). A reação foi
realizada com piperazina presença de Et3N como base auxiliar sob refluxo em
MeOH. Os produtos resultados obtiveram excelentes rendimentos e atividade
anticancerígena. (HUANG et al., 2014)
R1
R2
Rend. (%)
H (22a)
H (23a)
91 (24a)
Cl (22b)
-CH2CH3 (23b)
93 (24b)
F (22c)
-CH2CH2OH (23c)
90 (24c)
F (22d)
H (23d)
90 (24d)
Esquema 2. Síntese de análogos de nucleosídeo 4-azaesteroidal de purina
45
Exemplos de transformação química no C-6 da purina devido à maior
labilidade do átomo de cloro, incluem:
1) A formação de ligação C-C no C-6 com a arilação direta de 6-cloropurinas
com 1-naftol promovida com AlCl3 anidro, Esquema 3 (GUO et al., 2010).
Esquema 3. Reação de 1-naftol com derivados 6-cloropurinas
2) A formação de derivados de purina hidroxilados e alquilados, a partir da
reação entre a 2,6 dicloropurina e alcoóis na presença de alumina como catalisador
(Esquema 4). Nesta metodologia ocorre uma substituição nucleofílica (hidroxilação)
e alquilação na posição N-9 e/ou N-7 dependendo do álcool utilizado (TUMMA,
NAGARAJU E REDDY, 2010).
Esquema 4. Hidroxilação de 2,6-dicloropurina com derivados 6-cloropurinas
De forma a descobrir novos alvos terapêuticos, a formação de bibliotecas de
novos compostos é fundamental. Logo, o desenvolvimento de metodologias
sintéticas é fundamental. Uma delas é a promoção de reações em fase sólida.
Nugiele e colaboradores desenvolveram uma metodologia de reação em fase
sólida na qual é possível a inserção de diversos nucleófilos de forma seletiva na
46
posição 2 e na posição 6 com rendimentos satisfatórios. (NUGIEL, CORNELIUS E
CORBETT, 1997)
A diferenciação de reações deste tipo está na escolha do composto que será
carregado na resina e sua tolerabilidade das condições e nucleófilos subseqüentes.
(HAMMARSTROM et al., 2002; FRANZEN E TOIS, 2003; HAMMARSTROM et al.,
2003)
1.3.2 Substituição Nucleofílica Aromática no C-2
Como a reatividade do C-2 é menor, condições reacionais mais drásticas são
necessárias. (GRAY, KWON E SCHULTZ, 1997; NOVOSJOLOVA, BIZDENA E
TURKS, 2015)
Uma das estratégias sintéticas abordadas é primeiramente, fazer a alquilação
no N-9 e após esta etapa realizar a SNAr no C-2, segundo Esquema 5. (TAKVORIAN
E COMBS, 2004; CERNA et al., 2008; BIBIAN et al., 2013)
Esquema 5. Estratégia Sintética de SNAr no C-2
O estudo de fármacos para o tratamento de doenças moduladas pelo receptor
de adenosina e o de drogas comerciais como o Abacavir (Figura 8) é uma das
drogas na qual a estratégia de amino purinas substituídas no C-2 é utilizada.
47
HN
N
N
H2N
N
N
OH
29
Abacavir
Figura 8. Estrutura de Abacavir
Foi desenvolvida uma N-arilação seletiva utilizando ácido borônico e acetato
de cobre, Esquema 6. (JOSHI et al., 2004)
Esquema 6. Reação de acoplamento de halo purinas com ácido borônico
Em geral, o acoplamento de halopurinas com derivados de ácido borônico e
são feitos por catálise de sais de paládio, Esquema 18. (HOCEK, 2003; CERNA et
al., 2008)
As reações de Buchwald Hartwig com paládio possuem enorme aplicabilidade
em transformações de C-2.
Nesta reação um grupamento X (Cl, bromo ou sulfonato) sofre substituição
por uma amina mediada pelo paládio na presença de uma base.
Lasksman em 2002 relatou sucesso no uso de diversas aminas na presença
de Pd e BINAP para a formação da ligação C-N de derivados de nucleosídeos.
(Esquema 7) (LAKSHMAN, 2002).
48
Esquema 7. Reação de acoplamento de halo purinas com ácido borônico
As reações catalisadas por paládio possuem grande importância em
transformações no C-2 de derivados de purina, entretanto a base utilizada
juntamente com o solvente e o ligante para o paládio é determinante para este
sucesso. Este fato se deve provavelmente a coordenação do paládio com o
substrato. (VANDROMME et al., 2006; BOSCH et al., 2012; DEMANGE et al., 2013)
Outras estratégias abordadas são a catálise ácida, o uso de ácido de Lewis e
uso de microondas, de forma que haja a diminuição de tempos reacionais.
A catálise ácida juntamente com a técnica de microondas é uma grande
alternativa frente à baixa reatividade do C-2. Houve um aumento de derivados de
purinas graças a essa proposta. (TAKVORIAN E COMBS, 2004; HUANG et al.,
2010; KOLEY et al., 2011; LU et al., 2011; CALDERON-ARANCIBIA et al., 2015)
Carbain e colaboradores propuseram um mecanismo de catálise promovida
por ácido triflúor acético em 2,2,2-trifluoretanol (Esquema 8) para a formação de
fragmentos heterocíclicos com potente inibição de kinases. (CARBAIN et al., 2014)
O ácido trifluoroacético é um catalisador ácido que ativa o substrato por Nprotonação do anel heterocíclico. Entretanto sua concentração deve ser adequada
de modo a não protonar a anilina e haver perda do nucleófilo com a formação do sal
anilinium.
49
Esquema 8. Proposta de mecanismo na SNAr de flúor purina derivados catalisado
por TFA
1.3.3 Alquilação e/ou Arilação no N-9
A alquilação e/ou arilação no N-9 de anéis purina ocorre com haletos de arila
sob condições básicas e utilizando DMF, como solvente, Esquema 9. (KURIMOTO
et al., 2003; KIM et al., 2004; MINETTI et al., 2005; VERONES et al., 2010;
DEMANGE et al., 2013; AKINBOBUYI et al., 2015)
Esquema 9. Alquilação de N-9 e/ou N-7
A desvantagem deste tipo de reação seria a formação de misturas de
regioisômeros N-7 e N-9.
A minimização deste problema seria o bloqueio estérico do N-7 através da
SNAr prévia no C-6 com um grupamento volumoso, como imidazol (Esquema 10).
A coplanaridade entre o anel purina e o anel imidazol juntamente com o
volume do substituinte em C-6 minimiza a formação do isômero N-7 e fornece 9alquilpurinas regioisomericamente puro. (ZHONG E ROBINS, 2006)
50
Esquema 10. Alquilação de 2-cloro-6-(imidazol-1-il)purinas
Com o objetivo de aumento de seletividade, N-9 arilações foram realizadas
com ácido borônico na presença de acetato de cobre e trietilamina (N9> 90%),
Esquema 11 (DING et al., 2001).
Esquema 11. Alquilação de N-9 com ácido borônico
Reações com ácido borônico na presença de acetato de cobre e fenantrolina
possuem longos tempos reacionais (3-4 dias) além de rendimentos moderados
(50%). (CERNA et al., 2008; AGUADO et al., 2010)
A reação de acoplamento de purinas com haletos de arila permanece em
estudo para que se possa predizer a seletividade (N-9/N-7) em função da estrutura
do haleto e os substituintes presentes no anel purina.
A fim de melhorar a estabilização do complexo formado entre o intermediário
cobre-ligante no ciclo catalítico desenvolveu-se um estudo de arilação de purinas
visando a investigação dos fatores que afetam a seletividade (N-9/N-7) (Esquema 12
- LARSEN E ULVEN, 2014).
51
Esquema 12. Alquilação de N-9 catalisada com brometo cuproso e um ligante
52
1.4 Síntese da ligação carbono nitrogênio
A síntese da ligação carbono nitrogênio é de grande importância para a
preparação de importantes blocos de construção para moléculas mais complexas e
de grande importância, como: pirazóis e 4-azaindóis (KLAPARS et al., 2001); indóis
(ANTILLA, KLAPARS E BUCHWALD, 2002); N-arilimidazóis (ZHU et al., 2007) e
1,2,3,4 tetrahidroquinolinas enantioseletivas. (ZHOU et al., 2012) A formação deste
tipo de ligação baseia-se em reações de substituição nucleofílica aromática clássica
com haletos de arila e aminas (BUNNETT E ZAHLER, 1951) ou em reações
catalisadas por metais de transição, como cobre ou paládio: as chamadas reações
de acoplamento. (HUANG et al., 2008; FISCHER E KOENIG, 2011; YOSHIKAI E
NAKAMURA, 2012; DHAKSHINAMOORTHY, ASIRI E GARCIA, 2015)
Os mecanismos mais conhecidos das reações de substituição nucleofílica
aromática são:
1) Os processos em que há adição-eliminação, ou seja, ataque de um
nucleófilo ao anel aromático, com a formação de um aduto σX aniônico (Esquema
13), nomeado complexo de Meisenheimer, seguida pela eliminação de um grupo de
saída, como um haleto. (UM et al., 2012; ORMAZABAL-TOLEDO, CONTRERAS E
CAMPODONICO, 2013; GAZITUA et al., 2014; OLOBA-WHENU E ISANBOR, 2015)
Ar
X
+ Y:-
(Ar)
X
Y
Ar
Y
+ X:-
CM (σX)
Esquema
13.
Mecanismo
de
substituição
nucleofílica
aromática
por
adição/eliminação
Um exemplo deste tipo de reação é demonstrado entre aminas e 1-halo-2,4dinitrobenzenos (Esquema 14). De forma a haver maior estabilização do complexo
formado, a presença de grupos retiradores de densidade eletrônica no anel
aromático são ideais.
Sendo o primeiro passo o ataque nucleofílico ao C-1, (k1), que está ligado ao
grupo de saída, X, resultando na formação de complexo σ, ou complexo de
Meisenheimer (2). A desprotonação deste complexo acarreta na formação do
53
complexo aniônico (3) e então a formação do produto desejado (4), devido a
eliminação do haleto. (UM, MIN E DUST, 2007; UM et al., 2012)
Esquema 14. Mecanismo proposto para a formação da ligação C-N
Uma alternativa ao uso de catalisadores clássicos é o uso de catalisadores
como compósitos sólidos de KF/Al2O3 sob irradiação de microondas para a síntese
de compostos de diarilheteroátomos (Esquema 15. HUANG et al., 2013).
Esquema 15. Síntese de compostos de diarilheteroátomos usando irradiação de
microondas na presença de KF/Al2O3
2) Os processos nos quais benzinos são formados. Estes intermediários são
bastante reativos e são formados a partir da remoção de dois átomos adjacentes,
substituintes no anel aromático. (HEANEY, 1962; PELLISSIER E SANTELLI, 2003;
WENK, WINKLER E SANDER, 2003; BHUNIA, YETRA E BIJU, 2012; TADROSS E
STOLTZ, 2012; WU E SHI, 2013) A alta reatividade dos benzinos é atribuído à baixa
energia do orbital LUMO devido à ligação tensionada ortogonal ao sistema
aromático.(LANGENAEKER, DE PROFT E GEERLINGS, 1998). Arinos não
simetricamente substituídos sofrem reações de adição regiosseletivas e a
regiosseletividade é atribuído à distorção da estrutura no estado fundamental.
(GOETZ E GARG, 2013; 2014; MEDINA et al., 2014) Um exemplo recente é a
54
adição orto de haloaminas aos arinos na síntese de análogos de um fármaco
psicoativo.(HENDRICK E WANG, 2015)
3) Um terceiro tipo de reação ocorre pela adição do nucleófilo em posições
ocupadas por um hidrogênio para a formação de adutos aniônicos σH.(MAKOSZA E
KWAST, 1998; MAKOSZA E WOJCIECHOWSKI, 2004; MAKOSZA, 2011;
MAKOSZA, 2014; BLAZIAK, MAKOSZA E DANIKIEWICZ, 2015) A conversão dos
adutos aniônicos σH em produtos de substituição nucleofílica de hidrogênio via ânion
hidreto não ocorre espontaneamente e necessita de um reagente adicional como um
oxidante para que o processo ocorra.(MAKOSZA E WOJCIECHOWSKI, 2004;
VERBEECK et al., 2010) Este mecanismo possui a vantagem de não ser essencial a
utilização de halobenzenos para a formação de ligações C-N (HUERTAS,
GALLARDO E MARQUET, 2000).
4) As reações de substitução nucleofílica aromática (via um mecanismo de
metáteses de ligações) mediadas por metais de transição são as chamadas reações
de Ullmann (e ou Goldberg) e as reações de Buchwald-Hartwig (BELETSKAYA E
CHEPRAKOV, 2012; BARIWAL E VAN DER EYCKEN, 2013; VALENTE et al.,
2014).
As reações mediadas por cobre são as chamadas reações de Ullmann e de
Goldberg (EVANO, BLANCHARD E TOUMI, 2008; MONNIER E TAILLEFER, 2009;
LIN E SUN, 2013; SAMBIAGIO et al., 2014). Nestas reações, a otimização das
condições reacionais é de suma importância. As condições reacionais originais
utilizadas eram muito drásticas: altas temperaturas, longos tempos reacionais e
quantidades estequiométricas de cobre.(FISCHER E KOENIG, 2011) Porém por
volta de 2000, a importância do uso de ligantes, geralmente na forma bidentada,
como, diaminas, aminoácidos, dióis e outros ligantes contendo nitrogênio e oxigênio,
foi reconhecida e resultou em um renascimento destas reações. (MA E CAI, 2008;
SPEROTTO, E. et al., 2010; SPEROTTO, ELENA et al., 2010; ZHOU et al., 2012;
YANG et al., 2013)
Neste tipo de reação acredita-se que a característica individual do substrato
juntamente com a base, solvente, tipo e quantidade de ligante além da temperatura
são fatores primordiais para que a reação de acoplamento ocorra com alta
eficiência.
Suspeita-se que em baixas concentrações de cobre haja a sua
55
coordenação no sistema de equilíbrio com o ligante e em altas concentrações o
mesmo seja desativado por agregação. Entretanto, estudos adicionais precisam ser
realizados para que o mecanismo detalhado seja elucidado. (LARSSON et al., 2009)
Qichao e colaboradores desenvolveram um método para a N-arilação de Nheterocíclicos com haletos de arila substituídos catalisados por CuI/NaH em
ausência de ligantes e gás inerte, Esquema 16. (YANG, Q. et al., 2012)
Esquema 16. N-arilação de N-heterociclos com haletos de arila substituídos
catalisados por CuI/NaH
O mecanismo proposto para esta reação envolve a desprotonação do
heterociclo pelo NaH (Esquema 17). Em seguida, uma reação de metátese de sais
resulta na formação do reagente organo cobre. Este sofre uma reação de adição
oxidativa na presença de haleto de arila gerando um intermediário Cu(II). Por último,
a reação de eliminação redutiva resulta na formação do produto regenerando o
catalisador.
N
Ar
N
N
H
CuI
N
H2
NaH
N
N
Na
Ar
N
Cu
N
NaX
X
ArX
N
N
Cu
Esquema 17. Mecanismo proposto para a reação de N-arilação de N-heterociclos
catalisado com CuI/NaH
56
As reações catalisadas por paládio são as chamadas reações de arilação
e/ou aminação de Buchwald-Hartwig.
Reações de acoplamento catalisadas por paládio são bastante utilizadas na
metodologia sintética moderna. (SCHLUMMER E SCHOLZ, 2004; VALENTE et al.,
2012) As desvantagens deste tipo de reação são os longos tempos reacionais,
geralmente acima de 40h; temperaturas de reação acima de 1000C e a necessidade
de utilização de ligantes para os sais de paládio além de conduzir a reação sob
atmosfera inerte e solvente anidro. (HILL et al., 2008; MINO et al., 2009; FISCHER E
KOENIG, 2011; OLOBA-WHENU E ISANBOR, 2015)
O principal problema em reações de acoplamento C-N em catálises
homogêneas catalisadas por paládio tem sido a perda de estabilidade do complexo.
Esta decomposição é devido ao estresse que o complexo é submetido durante o
curso reacional. Este requer a troca do estado de oxidação do paládio de +2 para 0
durante as etapas de adição oxidativa e eliminação redutiva do mecanismo reacional
(Esquema 18, DHAKSHINAMOORTHY, ASIRI E GARCIA, 2015).
R1-R2
Pd0
Eliminação Redutiva
R2-X
Adição Oxidativa
R2-PdII-X
R2-PdII-R1
Transmetalação
R1-L
Esquema 18. Mecanismo geral para reações de acoplamento catalisadas por
paládio
De forma a minimizar o custo deste tipo de reação para a formação de ligação
C-N esforços tem sido feitos para a busca por sistemas catalíticos de menor custo e
57
ambientalmente seguros, como o uso de Fe2O3 (GUO et al., 2008) ou CoCl2. (TOMA
E YAMAGUCHI, 2010)
As nanopartículas magnéticas têm chamado atenção dentro desta área
devido à facilidade de preparação, larga área superficial, baixa toxicidade e preço
além da grande facilidade de separação via uso da força magnética. Como os
complexos de monofosfina paládio II (Figura 9) (NAIR et al., 2014); catalisadores de
nanopartículas de paládio depositado eletroquimicamente em um suporte de
grafeno-nafion examinado para reações de aminação de Buchwald–Hartwig e
acoplamento
de
Heck
(SHELKAR,
SHENDAGE
E
NAGARKAR,
2015)
e
nanopartículas magnéticas (Esquema 19, ZARNAGHASH, PANAHI E KHALAFINEZHAD, 2015).
Figura 9. Complexos de monofosfina paládio II
Esquema 19. Reação de aminação de Buchwald Hartwig usando nanopartículas
magnéticas de paládio
58
A otimização da metodologia sintética de aminação de Buchwald Hartwig foi
feita com a investigação da seleção de catalisador, a quantidade da amina quiral, o
solvente e a base utilizada. Com isso, é possível o aumento de escala de reação
com a formação de 2 Kg do produto desejado, um intermediário farmacêutico, com
rendimento de 80% (Esquema 20) (SPERRY et al., 2014).
Esquema 20. Reação de Aminação de Buchwald-Hartwig
Uma classe de compostos formados a partir de uma reação SNAr utilizando 1halo-2,4-dinitrobenzenos. Estes compostos possuem grande versatilidade do ponto
de vista sintético em função das possibilidades para a transformação química do
grupo nitro. Por isso, são importantes intermediários para corantes, fármacos, dentre
outros usos, como se demonstra na Figura 10.
Estudos Catalíticos (LOPEZVIDAL et al., 2014)
Estudos Enzimáticos (YANG,
BABIAK E REYMOND, 2006)
NHR
O2N
Transportadorde íons e
metais
(BELLAMY E OU, 1984;
KOIKE et al., 1998;
Pogorelic et al., 2007; De
Estudos Catalíticos
(LOPEZ-VIDAL et al.,
2014)
NO2
NR2
O2N
NO2
Estudo de gens
(FREITAG et al., 2011)
Anti –fúngico
(HUANG et al., 2013),
viral (DAI et al., 2013) e
microbiano
(SATHAIAH et al., 2013)
Estudo Cinético e
mecanístico
(PERSSON, AXELSSON E
MATSSON, 1996)
Reações de Redução
(BELLAMY
E OU, 1984; DE NORONHA,
Polímeros
ROMAO
E
FERNANDES,
2009),(HIRASHIMA
(RUSANOV et al., 2011)
E MANABE, 1975),(KISLYI et al., 2008)
Figura 10. Aplicabilidade de derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzenos
59
Exemplos de estruturas de compostos 1-amino-2,4-dinitrobenzenos (Figura
11) juntamente com sua ampla funcionalidade em diversos segmentos como:
fármacos contra leshimaniose (GEORGE et al., 2006), bactérias (RAMANA E
SHARMA, 2013), tripanossoma (BOIANI et al., 2006), câncer (KHALAJ et al., 2006;
YANG, J. et al., 2012) e agentes liberadores de NO, que são moléculas de vital
importância no organismo humano e que sua disfunção pode causar males como:
hipertensão, doenças cardiovasculares e resistência a insulina. (WADE et al., 2013)
N
N
O2N
N
NO 2
O2N
O 2S
NH
OH
57
4-(dibutilamino)-N-(2-hidroxifenil)3,5dinitrobenzenosulfonamida
Atividade Anti-Leshimaniose (GEORGE et al.,
2006)
O
N
O2N
O
F
NOH
N
O
59
5-((hidroxiimino)metil)-2,2-dimetil-2Hbenzo[d]imidazol 1,3-dióxido
Atividade Anti-Tripanossoma (BOIANI et al.,
2006)
O NH
H
N
O2N
NO 2
58
1-(2,4-dinitrofenil) 4-metilpiperazina
Atividade Bactericida (RAMANA E
SHARMA, 2013)
NH2
N
N
H
N
H
O
60
3-(3-((2,4-dinitrofenil)amino)propil)5-fluoropirimidina-2,4(1H,3H)-diona
Atividade Radiosensitiva (KHALAJ
et al., 2006)
O 2N
O
NO 2
NO 2
N
H
NO2
61
1-(3-((2,4-dinitrofenil)amino)propoxi)uréia
Atividade Radiosensitiva(KHALAJ et al., 2006)
O2 N
N
H
62
2,4-dinitro-N-fenitilanilina
Agentes liberadores de NO (WADE
et al., 2013)
NO2
NH
63
4,6-dinitro-N , N -difenitilbenzeno-1,3-diamina
Agentes liberadores de NO (WADE et al., 2013)
Figura 11. Exemplos de estruturas de compostos 1-amino-2,4-dinitrobenzenos
1
3
60
A síntese destes compostos ocorre por reação de SNAr clássica a partir de 1halo-2,4 dinitrobenzeno com aminas apropriadas sob refluxo, utilizando solventes
como metanol ou etanol. (BOIANI et al., 2006; GEORGE et al., 2006; KHALAJ et al.,
2006; WADE et al., 2013)
A reação de SNAr com utilização de suportes sólidos, como o KF/Al2O3,
também possui vantagens, com o re-uso do catalisador, a facilidade na etapa de
isolamento reacional e a realização da reação à temperatura ambiente (RAMANA E
SHARMA, 2013).
1.5 Métodos de Redução de Nitro Compostos
O grupo nitro aromático pode ser reduzido para a anilina através de diversas
metodologias sintéticas. As mais comumente utilizadas são: redução com hidrazina
(AYYANGAR et al., 1983); sistema borohidreto de sódio com efeito catalítico de sais
de metais (NOSE E KUDO, 1988); ditionito de sódio (PARK, OH E JOUNG, 1993);
hidrogenação
catalítica
com
paládio-carbono.
(DOWNING,
KUNKELER
E
VANBEKKUM, 1997) ou metais como samário (YU, LIU E HU, 2001); zinco (KHAN
et al., 2003); sulfeto de sódio (CARIATI et al., 2004; GALLAGHER et al., 2012) e
ferro (PEHLIVAN et al., 2010)
A redução seletiva de dinitro compostos para os correspondentes nitro
anilinas é de grande importância industrial devido a importante estratégia para a
síntese de intermediários de corantes, fármacos e agroquímicos. Esquema 21 (LIU E
LU, 2009)
NO2
NO 2
Redutores
R
NO2
NH2
+
R
R
NH 2
NO2
Esquema 21. Equação geral de redução seletiva de compostos dinitrados
A redução por hidrogenação catalítica com paládio como catalisador é um
processo limitado pela difusão dos reagentes. (HALDAR E MAHAJANi, 2004) O
esquema reacional da reação largamente estabelecido é demonstrado no Esquema
22. Este esquema envolve reações consecutivas, sendo o primeiro passo a
61
hidrogenólise da ligação N-O obtendo o nitrosobenzeno. Seguida por redução até
hidroxilamina que é eventualmente reduzida até a anilina. Diversos outros
intermediários podem ser formados também, mas normalmente todos são reduzidos
até a anilina (FIGUERAS E COQ, 2001).
Esquema 22. Intermediários reacionais na reação de redução por hidrogenação
catalítica
A redução de nitroaromáticos para anilinas por hidrazina pode ser catalisada
por carbono (KNAPP, ZIV E ROSEN, 1989; LARSEN et al., 2000; YANG et al., 2015)
ou sais metálicos (LAUWINER, ROTH E RYS, 1999).
O esquema geral de redução pela hidrazina é demonstrado no Esquema 23.
Esquema 23. Reação geral de redução do grupo nitro com hidrato de hidrazina
O hidrato de hidrazina também pode ser utilizado suportado em alumina com
aquecimento sob microondas e sem solvente utilizando FeCl3·6H2O como
catalisador. (VASS et al., 2001)
O uso de suportes sólidos oferece vantagens como condições reacionais mais
brandas e com isso a maior tolerabilidade de grupos funcionais redutíveis presentes
na molécula. (GKIZIS, STRATAKIS E LYKAKIS, 2013; MEHDIZADEH et al., 2014)
Agentes redutores mais brandos como o borohidreto de sódio juntamente com
ácidos de Lewis também tem sido de interesse na área de química orgânica
sintética. (PERIASAMY E THIRUMALAIKUMAR, 2000) O uso de aditivos, como
62
NiCl2, níquel Raney e (NH4)2SO4, em conjunto com metodologias seletivas, rápidas e
compatíveis com outros grupos funcionais na molécula é de fundamental
importância. (SELTZMAN E BERRANG, 1993; GOHAIN, PRAJAPATI E SANDHU,
1995; POGORELIC et al., 2007; EL-HOUT et al., 2015)
Os compostos nitro aromáticos são também reduzidos para suas respectivas
aminas aromáticas em bom rendimento utilizando o sistema SnCl2 em meio etanol
ou acetato de etila. (BELLAMY E OU, 1984)
Uma alternativa para compostos que são parcialmente solúveis ou insolúveis
em solventes orgânicos comuns é o uso de líquidos iônicos. Esta metodologia utiliza
ultrassom a temperatura ambiente, o líquido iônico pode ser re-utilizado e grupos
funcionais sensíveis a redução (CHO, CN e CH2OH) permanecem inalterados (RAI
et al., 2005).
A literatura descreve o uso de sais como sulfetos de sódio ou amônia para a
redução de um número limitado de exemplos de derivados de 2,4-dinitroanilinas
para obter os derivados do tipo 2-amino-4-nitroanilinas sob diversas condições
reacionais. Há uma grande variação de rendimentos reportados (RAMAGE E
TRAPPE, 1952; CASY E WRIGHT, 1966; GUERRET, ANCHER E LANGLOIS, 1983;
CHAMBERS E DENNY, 1986; AL-EBAISAT, 2011; RENTON et al., 2012).
Métodos alternativos para a redução regiosseletiva incluem: o uso de ouro
suportado em TiO2 com alta pressão de H2,(LIU et al., 2014); platina encapsulada
em um sistema sol-gel (PANDARUS et al., 2011); Pd/H2,(GOKER et al., 2009); Pd/C
com ácido fórmico/Et3N,(SUBAT et al., 2005; PIERSANTI et al., 2007); uso de
Se/CO em THF/H2O,(LIU E LU, 2009); Ru/C/H2 (HOU et al., 2008); nanopartículas
de cobre e formiato de amônio em etilenoglicol (SAHA E RANU, 2008)
63
2. Objetivo
O presente trabalho tem como objetivo principal desenvolver uma rota
sintética para a síntese de um análogo a Reversina contendo um grupo funcional
que possivelmente permitiria a introdução de um radionuclídeo. Esta molécula teria
potencial interesse radiofarmacêutico para estudos biológicos utilizando células
tronco marcadas.
64
3 Resultados e Discussão
3.1 Estratégia de Síntese
O objetivo do trabalho foi a síntese de um análogo da Reversina, a molécula
N6-ciclohexil-N2-(2-iodo-4-morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina,visando desenvolver
uma abordagem sintética para a introdução de um radionuclídeo. (Figura 12). A
Reversina é o composto N6-ciclohexil-N2-(4-morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina.
(Chen et al., 2004)
Figura 12. Reversina e análogos iodados de interesse
A Reversina tem sido reportada como: antagonista de receptor de adenosina
(Perreira et al., 2005); moduladora na capacidade de diferenciação dos préadipócitos para os adipócitos e os osteoblastos in vitro (Park et al., 2014); indutora
de apoptose de células cancerígenas tireoidianas e de mama (Hua et al., 2012; Kuo
et al., 2014) e promoção de de-diferenciação de células adultas no campo de células
tronco (Chen et al., 2004; Piccoli et al., 2012).
De modo a realizar a síntese da molécula N6-ciclohexil-N2-(2-iodo-4morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina, adotou-se a seguinte abordagem sintética:
1. Reações de substituição nucleofílica na molécula 2,6-dicloropurina;
2. Síntese de anilinas funcionalizadas. (Figura 13)
65
Figura 13. Retroanálise da molécula N6-ciclohexil-N2-(2-iodo-4-morfolinofenil)-9Hpurina-2,6-diamina
A retroanálise da Figura 13 mostra duas desconexões de SNAr a partir do alvo,
iodo Reversina, sendo a primeira desconexão no C-2 do núcleo purina e a segunda
no C-6, em função da reatividade conhecida destas posições. (KOLEY et al., 2011)
A primeira desconexão necessita da síntese da anilina altamente funcionalizada.
66
3.2 Síntese de derivados de morfolinoanilinas
De forma a iniciar o planejamento sintético proposto para a obtenção de uma
molécula derivada da Reversina, iniciou-se a abordagem sintética com a síntese
das anilinas funcionalizadas.
Para que este objetivo fosse atingido, primeiramente realizou-se o
desenvolvimento de uma metodologia para a formação de 4-(4-nitrofenil)morfolina a
partir do 1-iodo 4-nitrobenzeno ou 1-cloro-4-nitrobenzeno.
3.2.1 Síntese da 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-iodo-4-nitrobenzeno como
reagente
As reações foram realizadas sob atmosfera de N2 à 120 0C, com uma relação
halonitrobenzeno:morfolina de 1:1,5; CuI 10 mol% e DMF como solvente, com
exceção do experimento 6, no qual utilizou-se DMSO (Esquema 24). Os parâmetros
variáveis foram a base utilizada e o ligante.
Esquema 24. Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina a partir do 1-iodo-4-nitrobenzeno
Através dos resultados obtidos (Tabela 1) observa-se um maior rendimento
(83%) no experimento 6 com a utilização de K2CO3 como base, ácido pipecolínico
como ligante, na temperatura de 120 0C durante 48 horas.
O produto foi isolado através da extração com DCM e lavagem com NaCl
10% e purificado em coluna de sílica gel.
A caracterização do produto foi realizada com as técnicas de IV, CG-EM e PF.
67
Tabela 1. Resultados obtidos para a reação de formação de 4-(4-nitrofenil)morfolina
utilizando o 1-iodo-4-nitrobenzeno como reagente
Exp.
Base
Ligante
Tempo
Rendimento
Relação molar
20mol%
(h)
(%)
K2CO3
Ácido
24
62
2:1
pipecolínico
K2CO3
Ácido
48
28
2:1
pipecolínico
K2CO3
Ácido
48
38
2:1
pipecolínico
Na2CO3
Ácido
48
52
3:1
pipecolínico
Cs2CO3
Ácido
48
27
2:1
pipecolínico
K2CO3
Ácido
48
83
2:1
pipecolínico
K2CO3
Prolina
72
58
Glicina
72
57
-
48
65
em relação ao
substrato
1
2
3
4
5
6
7
2:1
8
K2CO3
2:1
9
K2CO3
2:1
68
3.2.2 Síntese da 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-cloro-4-nitrobenzeno
como reagente
As reações foram realizadas sob atmosfera de N2 com uma relação
halobenzeno:morfolina de 1:2 (Esquema 25). Os parâmetros variáveis foram: o uso
ou não de base, CuI, ligante e solvente.
Esquema 25. Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina a partir do 1-cloro-4-nitrobenzeno
Através dos resultados obtidos (Tabela 2) observa-se um maior rendimento
(96%) no experimento 3 no qual utilizou-se a temperatura de 160 0C durante 24
horas, sem o uso de CuI, base, ligante e solvente. Nestas condições reacionais
utilizou-se uma razão 1-cloro-4-nitrobenzeno: morfolina de 1:4 de forma que a
morfolina atuasse tanto como nucleófilo como solvente.
A utilização da morfolina como solvente maximizou a concentração do
nucleófilo em relação ao substrato eletrofílico e facilitou o processamento da reação.
Os resultados mostraram um melhor rendimento para o substrato clorado e sem o
uso de catalisadores de cobre e aminoácidos como ligantes.
Portanto, optou-se pela utilização do 1-cloro-4-nitrobenzeno para a síntese da
4-(4-nitrofenil)morfolina.
O 4-(4-nitrofenil)morfolina foi caracterizado pelas técnicas de RMN 1H, RMN
13
C, IV e CG-EM e está de acordo com os dados da literatura.(IBATA et al., 1991;
ORGAN et al., 2008; HAJIPOUR et al., 2013; CHEN et al., 2014; HAJIPOUR et al.,
2014)
69
Tabela 2. Resultados obtidos para a reação de formação de 4-(4-nitrofenil)morfolina
utilizando o 1-cloro-4-nitrobenzeno como reagente
Exp.
CuI
Base
Ligante
Tempo
mol%
Relação
(20 mol%)
(h)
Solvente
Temp.
Rend.
(0C)
(%)
molar em
relação ao
substrato
1
-
-
-
48
DMF
160
76
2
-
NEt3
-
24
-
160
52
1:1
3
-
-
-
24
-
160
96
4
11,1
K2CO3
-
24
DMF
120
73
K2CO3
Ácido
72
DMSO
120
69
2:1
pipecolínico
K2CO3
Ácido
24
DMF
120
76
3:1
pipecolínico
K2CO3
Glicina
24
DMF
120
57
Prolina
24
DMF
120
62
-
24
DMSO
120
60
2:1
5
6
7
11
11
12
2:1
8
12,8
K2CO3
2:1
9
-
K2CO3
1,5:1
70
3.2.3 Síntese da 4-morfolinoanilina
Esquema 26. Síntese da 4-morfolinoanilina
A síntese da 4-morfolinoanilina foi feita através da hidrogenação catalítica da
4-(4-nitrofenil)morfolina (Esquema 26). O método proporcionou um rendimento de
92% em curto tempo reacional (1h) e o isolamento realizado através de filtração
simples.
3.2.4 Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida
Esquema 27. Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida
A síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida ocorreu de maneira satisfatória
através da reação de acetilação com anidrido acético na presença de ácido acético e
acetato de sódio, à temperatura ambiente (Esquema 27).
A síntese deste composto foi realizada de forma a aumentar a estabilidade do
sistema 1,4-fenileno diamina, além de gerar um substrato alternativo para as
reações de halogenação seguintes.
71
A caracterização por RMN de 1H destes compostos (4-(4-nitrofenil)morfolina ;
4-morfolinoanilina
e
N-(4-morfolinofenil)acetamida)
mostrou
os
sinais
dos
hidrogênios ligados a morfolina como tripletos (J=6Hz) na faixa de 3,0-3,85 ppm.
Os deslocamentos químicos provenientes da análise RMN de
13
C são
mostrados na tabela 3.
Tabela 3. Deslocamentos químicos da (4-(4-nitrofenil)morfolina ; 4-morfolinoanilina e
N-(4-morfolinofenil)acetamida) e seus assinalamentos
Estrutura
Deslocamento Químico-δ
δ
Assinalamento
(ppm)
2 1 NO2
3
5
4
N
6
2
3
O
6
51
67
O
6
3
4
5
N
O
6
7
2
1 NH
3
5
68
2
8
47,24
C-5
66,48
C-6
112,73
C-3
125,97
C-2
139,04
C-1
155,15
C-4
51,32
C-5
67,25
C-6
116,40
C-3
118,40
C-2
140,05
C-1
144,57
C-4
24,53
C-8
50,07
C-5
67,01
C-6
116,58
C-3
121,75
C-2
131,04
C-1
148,26
C-4
168,43
C-7
Observa-se através dos deslocamentos químicos do RMN de
13
C os
metilenos característicos da morfolina, na faixa de 47-67 ppm nos três compostos.
72
Visualiza-se o maior deslocamento químico de C-1 ligado ao grupo amino (140,05
ppm) da 4-morfolinoanilina comparando com o composto 4-(4-nitrofenil)morfolina
(139,04 ppm).
A
N-(4-morfolinofenil)acetamida
apresenta
deslocamentos
químicos
característicos do grupamento acetamida, com a presença da metila em 24,53 ppm
(C-7) e do carbono ligado a carbonila em 168,43 ppm.
Os compostos também foram caracterizados por CG-EM, na qual visualiza-se
o íon molecular esperados para cada um dos compostos.
A partir da síntese dos três compostos obteve-se os substratos necessários
para a etapa seguinte de halogenação.
3.2.5 Reações de Substituição Eletrofílica Aromática
3.2.5.1 Reações de Iodação
A partir dos substratos sintetizados anteriormente (4-(4-nitrofenil)morfolina, 4morfolinoanilina e N-(4-morfolinofenil)acetamida) realizou-se diversas reações com
diferentes metodologias sintéticas conforme demonstrado na Tabela 4.
Tabela 4. Condições reacionais nas reações de iodação
Experimento
Condições Reacionais
1
KICl2; MeOH:H2O (1:1); 2h, t.a.
2
KICl2; AcOH; 20 h, 50 0C.
3
KICl2; AcOH; 48 h, 90 0C
4
I2 ; Dioxano:Piridina(1:1); 3 h, 00C.
5
I2 (1:4); dioxano:piridina (1:1); 24h; t.a.
6
CF3COOAg: I2 (1:2); DCM; 2 h, 90 0C
7
CF3COOAg: I2 (1:1,5); DCM; 40 h; t.a.
8
CF3COOAg: I2 (1:1,5); DCM; 4,5 h; 50 0C
9
ICl-piridina; AcOH; 40h; t.a.
10
ICl-piridina; AcOH; 5 dias; 110 0C
11
Oxone: NaI (1:1,25); MeOH: H2O (1:1); 4 dias; t.a.
12
Oxone: NaI (1:1,25); MeOH: H2O (1:1); 3h; 110 0C
13
Ce(NH4)2(NO3)6: NaI (1:2); MeOH: H2O (1:1); 4 dias; t.a.
73
A proposta em todas as metodologias sintéticas foi o uso da espécie I+, esquema 28.
Entretanto, mesmo com a diferença de reatividade entre os substratos, não obtevese o resultado esperado. O acompanhamento reacional foi realizado por CG-EM e
mostrou somente a visualização do íon molecular do substrato.
O
I
I+
O
N
O2N
N
O2N
51
O
N
H2N
H2N
I
O
N
H
N
67
O
I+
N
O
O
I+
N
O
N
H
68
I
Esquema 28. Reações de Iodação
Dado a estrutura dos compostos derivados da morfolina, o iodo eletrofílico
pode ter complexado com o anel morfolínico desativando o substrato para a reação
de interesse. A formação de complexos morfolina-iodo é relatada na literatura como
agente de iodação de fenóis (Esquema 29). (DA FROTA et al., 2009)
O
O
N
R
69
I+
N : I+
R
70
Esquema 29. Formação de complexo morfolina-iodo
74
3.2.5.1 Reações de Bromação
Nas reações de bromação utilizou-se como substrato as moléculas: N-(4morfolinofenil)acetamida e 4-morfolinoanilina.
Com as condições reacionais nas quais utilizou-se a 4-morfolinoanilina
(Tabela 5) não se obteve o produto esperado em nenhum dos experimentos, com
somente a visualização do íon molecular do substrato na CG-EM, conforme
visualizado na figura 14 e respectivo EM.
Esquema 30. Reações de Bromação utilizando 4-morfolinoanilina
Tabela 5. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como reagente na
reação de bromação
Experimento
1
Relação aminoderivado: Br2 (1:2,6); DCM; 2,5h; t.a.
2
Relação aminoderivado: NBS (1:1); NH4OAc; ACN; 26h; t.a.
3
Relação aminoderivado: NBS (1:1); NH4OAc; ACN; 1,5h; 60 0C
75
100.000
(x1,000,000)
T IC
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
%
100
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
120
178
50
65
0
73 77
70
80
92
89
90
106
100
110
118
120
133
130
147
140
150
163
160
170
180
190
Figura 14. Cromatograma e espectro de massas da reação de bromação,
experimento 1, utilizando a 4-morfolinoanilina
Realizou-se
as
seguintes
reações
de
bromação
utilizando
a
N-(4-
morfolinofenil)acetamida (Tabela 6).
Tabela 6. Condições reacionais utilizando N-(4-morfolinofenil)acetamida como
reagente na reação de bromação
Experimento
1
Relação derivado acetilado: Br2 (1:4); DCM; 3h; t.a.
2
Relação derivado acetilado: Br2 (1:4); NaHCO3; DCM; 7h; t.a.
3
4
Relação derivado acetilado: NBS (1:2); AcOH; 36h; t.a.
5
Relação derivado acetilado: NBS (1:4); NH4OAc; ACN; 4h; t.a.
Todavia, nos experimentos 2, 4 e 5 houve indícios de formação de produto,
mas a separação não foi satisfatória e não se conseguiu isolar o produto.
Na reação na qual utilizou-se Br2/NaHCO3 à temperatura ambiente por 24
horas (experimento 3), visualiza-se no CG-EM a formação do produto bromado,
como produto principal, conforme Figura 15 (m/z 298).
76
Esquema 31. Reação de bromação N-(4-morfolinofenil)acetamida e Br2/NaHCO3
67.935
(x1,000,000)
5.0 T IC
4.0
1.0
0.0
6.0
7.0
8.0
5.880
10.329
7.688
2.0
8.167
3.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
%
100
298
198
50
43
240
63
0
15.0
50.0
77
75.0
91
105
100.0
119
132
125.0
145
161
150.0
184
207
175.0
200.0
226
225.0
256
250.0
269 283
275.0
300.0
325.0
Figura 15. Cromatograma e espectro de massas da reação de bromação N-(4morfolinofenil)acetamida e Br2/NaHCO3
Diversos esforços foram feitos para o isolamento e purificação do produto,
mas o objetivo não foi atingido.
Comparando o espectro de RMN de
13
C do produto proveniente da reação de
Br2/NaHCO3 com o espectro do reagente (Figura 16, evidencia-se a formação do
produto desejado através da visualização do sinal com deslocamento químico em
125,52 ppm, característico da ligação carbono-bromo.
77
Figura 16. Comparação do espectro de RMN
13
C da reação de bromação da N-(4-
morfolinofenil)acetamida e do reagente N-(4-morfolinofenil)acetamida
Mas como o processo de isolamento e purificação do produto não foi efetivo,
alterou-se a abordagem sintética a ser utilizada.
Alterou-se a estratégia sintética e foi desenvolvida uma nova sequência de
reações
para
a
formação
da
ligação
C-N
em
um
novo
substrato
(dinitroclorobenzeno) e com isso, a introdução do halogênio via um sal de diazônio
(Figura 17).
Figura 17. Retroanálise de uma abordagem alternativa para a formação do derivado
halogenado
78
3.3 Síntese de derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno
Inicialmente, realizou-se a nitração do 1-clorobenzeno para obter o 1-cloro2,4-dinitrobenzeno. Em um tempo de 2,5 h, a análise por CG-EM indicou que o
substrato clorobenzeno foi totalmente consumido. A adição de gelo ao meio
reacional precipitou um sólido amarelo pálido, facilmente filtrável em funil de
Büchner. A recristalização foi feita em etanol.
Após a obtenção do 2,4-dinitroclorobenzeno realizou-se a reação de
substituição nucleofílica aromática utilizando etanol como solvente, conforme
Esquema 32.
Esquema 32. Preparação dos derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzeno
A metodologia sintética utilizada possui dois procedimentos experimentais: as
reações foram realizadas à temperatura ambiente (Método A) (Tabela 7) ou a 70 0C
(Método B). (Tabela 8)
As reações que ocorreram à temperatura ambiente foram as reações em que
os nucleófilos utilizados foram: as aminas alifáticas, anilinas com grupos fortemente
doadores de densidade eletrônica (grupamento metoxi) e a morfolina. Nos casos das
reações que precisaram de uma maior temperatura, os nucleófilos utilizados foram:
as aminas cíclicas, as anilinas com grupos fracamente doadores de densidade
eletrônica (grupamento metila) e com grupos retiradores de densidade eletrônica
(halogênios).
Em função dos resultados obtidos visualiza-se que a força do nucleofílo
influencia diretamente as reações de substituição nucleofílica aromática.
O mecanismo reacional proposto para a reação de formação de ligação C-N
seria o mecanismo de adição-eliminação. Neste mecanismo ocorre o ataque do
nucleófilo ao anel aromático e eliminação do grupo de saída. No caso da reação de
formação dos 1-amino-2,4-dinitrobenzeno ou 4-(4-nitrofenil)morfolina, há eliminação
de cloreto.(UM et al., 2012; GAZITUA et al., 2014)
79
Na síntese dos 1-amino-2,4-dinitrobenzeno, a carga parcial positiva do
carbono ligado ao cloro e a presença dos dois grupos retiradores de densidade
eletrônica nas posições 2 e 4 no anel aromático (grupos nitro) favorecem o ataque
do nucleofílo. Além disso, o ataque do nucleófilo ao carbono deficiente em
densidade eletrônica é favorecido pela presença de grupos doadores de densidade
eletrônica que aumentem a nucleofilicidade da amina e com isso sua reatividade
frente as reações de substituição nucleofílica aromática.
Há inúmeras sínteses de derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno relatadas
na literatura.(KOIKE et al., 1998; HUERTAS et al., 2000; BAKAVOLI et al., 2008;
DIAS et al., 2008) Entretanto, as diferenças entre elas são, basicamente: os tipos de
substrato utilizados e as condições reacionais, como solventes, bases, temperatura
e utilização de sais de metais, como por exemplo Pd(OAc)2.(FENG et al., 2015)
Devido a uma maior consciência ecológica, ocorre atualmente a busca por
metodologias sintéticas que acarretem um menor dano ao meio ambiente, sem a
utilização de solventes tóxicos,(ROSS AND FINKELSTEIN, 1957; MAIER and
Pfleiderer, 2010; Rusanov et al., 2011) longos tempos reacionais(Henichart et al.,
1980a; BOIANI et al., 2006; GULEVSKAYA et al., 2011; GAZITUA et al., 2014) e uso
de metais pesados.(FENG et al., 2015)
Baseada neste contexto, a metodologia sintética desenvolvida para a
preparação de derivados de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno, tem como vantagens: uma
abrangência de aminas primárias e secundárias (aminas alifáticas, cíclicas e
aromáticas), o uso de solvente de fácil manipulação e de fontes renováveis, tempos
reacionais curtos e sem a utilização de atmosfera inerte ou sais de metais. Os
rendimentos reacionais obtidos foram em geral excelentes, sendo equivalentes ou
melhores do que os rendimentos encontrados na literatura, segundo Tabela 7 e 8.
80
encontrados na literatura para as reações de SNAr utilizando aminas e 2,4dinitroclorobenzeno à t.a.
1-amino-2,4Tempo (h)
Rend. Obtido
Rend. Lit.
dinitrobenzeno
(%)
(%)
NH
O2 N
73a
5
91
100 (PIERSANTI et al., 2007)
6
70
70 (ORMAZABAL-TOLEDO et al.,
2013);
98 (MAIER AND PFLEIDERER, 2010)
24
92
84 (FENG et al., 2015)
6
70
81 (VERBEECK et al., 2010);
94 (BURLOV et al., 2006);
85 (RAMANA AND SHARMA, 2013);
80 (ROSS AND FINKELSTEIN, 1957);
83 (BAKAVOLI et al., 2008);
24
89
93 (BOTTINI AND OLSEN, 1962);
96 (ROSS, 1959)
4
95
28 (GULEVSKAYA et al., 2011);
100 (HENICHART et al., 1980b)
5
95
71 (KOIKE et al., 1998)
1,5
96
87 (DIAS et al., 2008);
89 (RAMANA AND SHARMA, 2013)
17 (HUERTAS et al., 2000)
94 (RUSANOV et al., 2011);
80 (BOIANI et al., 2006))
NO 2
NH
O 2N
NO2
73b
O2 N
NH
NO2
73c
O2 N
NH
NO2
73d
O 2N
NH
NO 2
73e
O 2N
OCH3
NH
NO2
73f
O 2N
N
73g
O2 N
NO 2
N
NO2
73h
O
81
encontrados na literatura para as reações de SNAr utilizando aminas e 2,4dinitroclorobenzeno à 70 0C
1-amino-2,4Tempo (h)
Rend. Obtido
Rend. Literatura (%)
dinitrobenzeno
(%)
76 (RAMANA et al., 2013)
4
94
86 (FENG et al., 2015)
O 2N
NH
NO 2
73i
O2N
F
24
94
79 (BELL et al., 1966)
Br
24
96
-
CH3
5
97
34 (GULEVSKAYA et al., 2011)
1
96
80 (RAMANA et al., 2013);
40 (BOIANI et al., 2006)
4
91
24
100
100 (LIGUORI et al. 2011);
73 (GAZITUA et al., 2014);
6 (HUERTAS et al., 2000);
83 (BOIANI et al., 2006))
-
5
98
-
6 dias
98
-
NH
NO2
73j
O2N
NH
NO2
73k
O 2N
NH
NO2
73l
O 2N
N
NO 2
73m
N
O 2N
NO 2
73n
73o
O2N
N
NO2
73p
O2 N
N
NO2
73q
82
Obteve-se um conjunto de 17 moléculas derivadas de 1-amino-2,4dinitrobenzeno. Todas as moléculas foram caracterizadas pelas técnicas de RMN
1
H, RMN 13C, IV e CG-EM.
As moléculas 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina e a 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4-
tetrahidroquinolina são inéditas e de modo a confirmar sua identificação foram
caracterizadas por EMAR, além de RMN 1H e
13
C, IV e CG-EM (Figura 18 e 19).
Devido a baixa ionização destas moléculas com a utilização da técnica por ESI,
optou-se pela técnica por APCI. Os resultados encontrados pela caracterização por
EMAR revelam uma massa obtida (M+H+): 286,0824 para a 1-(2,4-dinitrofenil)indolina e 300,0974 para a 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. Valores
estes
condizentes
com
os
valores
calculados,
286,0822
e
300,0979
respectivamente.
Na síntese destas moléculas obteve-se um rendimento de 98% em ambos os
casos.
Os resultados encontrados corroboram juntamente com as outras técnicas
analíticas com a caracterização das moléculas.
Figura 18. Espectro de massas de alta resolução da 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina
83
Figura 19. Espectro de massas de alta resolução da 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina
A partir do conjunto destas 17 moléculas foi realizado o estudo de seletividade
das reações de redução.
84
3.4 Reações de redução de compostos 1-amino-2,4-dinitro derivados
O objetivo das reações de redução foi o estudo da regioseletividade da
reação de redução dos compostos 1-amino-2,4-dinitro derivados.
Com o objetivo de investigação da redução de um ou dos dois grupos nitro
nas moléculas, realizou-se as seguintes metodologias de redução: Pd/C e H2, Pd/C
e H2NNH2.H2O; SnCl2; NiCl2/borohidreto de sódio, ditionito de sódio, enxofre e
sulfeto de sódio.
Entretanto, o isolamento e purificação dos produtos obtidos não foram
satisfatórios em sua grande maioria.
Realizou-se a reação com sulfeto de sódio com a molécula 1-(2,4Dinitrofenil)morfolina
na
qual
obteve-se
o
composto
N,N'-(4-Morfolino-1,3-
fenileno)diacetamida após a acetilação do produto reduzido, com 17% de
rendimento e um tempo reacional de 5 dias.
A literatura descreve o uso de sais como sulfetos de sódio ou amônia para a
redução de um número limitado de exemplos de derivados de 2,4-dinitroanilinas
para obter os derivados do tipo 2-amino-4-nitroanilinas sob diversas condições
reacionais. Há uma grande variação de rendimentos reportados. (RAMAGE AND
TRAPPE, 1952; CASY AND WRIGHT, 1966; GUERRET ET AL., 1983; CHAMBERS
AND DENNY, 1986; AL-EBAISAT, 2011; RENTON et al., 2012)
Portanto, optou-se pelo estudo com os derivados 2,4-dinitrados com as
seguintes metodologias de redução: SnCl2, hidrogenação catalítica e redução com
hidrazina.
Os resultados obtidos variaram significativamente de acordo com a
metodologia empregada; suscetibilidade dos grupos funcionais presentes na
molécula; tempo reacional e concentração dos reagentes.
85
3.4.1 Redução com SnCl2 de derivados 1-amino-2,4-dinitrobenzenos
As reações com SnCl2 foram realizadas utilizando como solvente acetato de
etila à temperatura ambiente.
O isolamento reacional baseou-se no caráter anfótero do SnCl2, no qual o
mesmo foi precipitado com hidróxido de amônio e filtrado em Celite.
De forma a avaliar a seletividade de redução dos grupos nitro, primeiramente
realizou-se as reações com 4 equivalentes de SnCl2. Os resultados são mostrados
na tabela 9.
Tabela 9. Estudo das Reações com SnCl2 com 4 equivalentes de SnCl2
R-H
73h
73i
73d
73e
73f
73k
Tempo
(h)
Substrato
(%)
5-nitro
derivados (%)
(%)
2,0
8,9
71,1
Composto
Direduzido
(%)
20
0,5
98,7
1,25
-
26
12,5
87,5
-
26
47,6
52,3
-
18
3,9
83,8
12,3
26
-
100
-
86
Em geral, os resultados mostraram que não houve o consumo completo do
substrato, apesar de longos tempos reacionais.
A fim de que houvesse o total consumo de substrato, aumentou-se o número
de equivalentes de SnCl2 para 7.
Os resultados são mostrados na Tabela 10.
87
Tabela 10. Estudo das Reações com SnCl2 com 7 equivalentes de SnCl2
R-H
73h
73n
73m
73a
73i
Tempo (h)
Substrato (%)
-
5-nitro
derivados (%)
75,1
Composto direduzido (%)
24,9
0,5
1
-
78,6
21,4
55,4
44,5
5
33
27,3
9,8
62,8
8
95,91
4,0
-
49
-
4,7
80,9
49
8,4
15,1
76,5
16
-
34,1
65,9
2,5
-
49,5
50,5
6,5
-
45,1
54,9
2
-
60,5
39,5
4
-
46
53,9
NH2
73b
73e
73f
73k
73o
73p
1
73q
Mistura de produto monoreduzido e substrato
88
A partir da mistura reacional realizou-se a reação de acetilação, de acordo
como o esquema 33.
Esquema 33. Reação de Acetilação
Com o produto isolado da mistura acetilada iniciou-se o processo de
separação entre os compostos. A princípio, optou-se pela separação entre os
compostos com coluna de sílica gel, com diversos sistemas de solventes, mas os
resultados
não
foram
satisafatórios.
Então,
optou-se
pela
separação
em
Cromatotron. O processo de separação e purificação foi bastante complexo entre as
moléculas estudadas.
Mas conseguiu-se o isolamento, purificação e caracterização das seguintes
moléculas demonstradas na Figura 20 com seus respectivos rendimentos.
O2 N
N
O
O
HN
N
NH
O
O2 N
N
NH
O
77h
36%
O2N
N
79o
27%
38%
O
HN
N
NH
O
O
77m
77n
15%
67%
NH
O
77p
60%
79n
22%
N
HN
O
NH
O
77o
NH
N
N
O
O
79h
62%
O2 N
HN
NH
O
NH
O
79p
40%
O2 N
N
NH
O
HN
N
O
NH
O
77q
79q
29%
10%
Figura 20. Rendimento das reações de redução com SnCl2 com 7 equivalentes de
SnCl2
89
As análises por CG-EM demonstraram que a utilização do SnCl2 como redutor
resulta na formação de somente um dos possíveis regioisômeros mono reduzidos.
Os resultados obtidos resultaram na redução do grupo nitro na posição 2, orto
ao grupo amina. A regiosseletividade da reação de redução com SnCl2 ocorre em
função da capacidade do grupamento amina na posição 1 de coordenar com o sal
redutor. (BELLAMY AND OU, 1984; RAI et al., 2005; GRIG-ALEXA et al., 2012)
Os espectros de RMN de hidrogênio dos produtos reduzidos e acetilados
mostraram a presença de dois prótons desblindados orto ao grupo nitro na posição 4
além de um grupo acetamida. A figura 21 mostra o espectro de RMN de 1H da N-(2morfolino-5-nitrofenil)acetamida
onde
observa-se
um
simpleto
referente
ao
hidrogênio da ligação C3-H em 9,18 ppm, devido tanto ao efeito do grupo nitro na
posição 4, quanto ao efeito anisotrópico da carbonila do grupo acetamida na posição
2. Um simpleto largo em 8,16 ppm é devido ao hidrogênio da ligação N-H amídica, e
um dupleto em 7,93 ppm (J=10Hz) refere-se ao hidrogênio em C5-H que está
acoplado com o hidrogênio da ligação C6-H em 7,19 ppm (J=10Hz). Os grupos
metilenos pertencentes ao anel morfolina têm deslocamentos químicos 3,91 ppm e
2,95 ppm, enquanto o grupo metila da acetamida é observado em 2,26 ppm.
CC1308073.esp
0.15
NO 2
3
5
Normalized Intensity
6
0.10
N
O
N
H
O
CDCl3
7.27
0.05
0
1.00
9.5
9.0
1.001.12
8.5
8.0
1.08
7.5
7.0
4.65
6.5
6.0
5.5
5.0
Chemical Shift (ppm)
4.5
4.0
4.65
3.5
3.0
3.52
2.5
2.0
Figura 21. Espectro de RMN de hidrogênio do composto mono reduzido N-(2morfolino-5-nitrofenil)acetamida
90
Com as aminas secundárias o processo de isolamento e purificação não foi
satisfatório.
As reações de acetilação demonstraram que houve uma mistura de produtos
acetilados e possivelmente a formação de benzoimidazóis. Entretanto, as
separações foram complexas e não foi possível realizar o isolamento e consequente
caracterização.
3.4.1.1 Redução da molécula N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina com SnCl2
Em uma tentativa de melhor compreender o processo de redução, realizou-se
a reação de redução da molécula N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina (Esquema 34).
Com a conversão realizada, a mistura reacional foi isolada e separada em
coluna de sílica gel, utilizando o sistema de solvente hexano:diclorometano em
concentrações crescentes mais 0,05% de trietilamina, em frações nas quais foi
possível identificar o composto mono e di reduzido através do CG-EM (Figura 22).
Esquema 34. Reação de redução da N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina com SnCl2
65.892
(x1,000,000)
T IC
3.0
34.108
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
Figura 22. Cromatograma da reação de redução da N-(4-Metoxifenil)-2,4dinitroanilina
91
Através do processo de separação, conseguiu-se somente o isolamento do
produto di reduzido.
Com o produto di reduzido isolado, realizou-se a reação de acetilação.
Esperava-se que o íon molecular visualizado seria o m/z 313, característico do
composto di reduzido acetilado, a molécula N,N'-(4-((4-metoxifenil)amino)-1,3fenileno)diacetamida, figura 23.
Figura 23. N,N'-(4-((4-metoxifenil)amino)-1,3-fenileno)diacetamida
Entretanto, obteve-se um único pico com valor m/z 295 (Figura 24).
100.000
(x100,000)
T IC
3.0
2.0
1.0
0.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
%
100
253
295
50
0
43
44
64
50.0
77
75.0
92
115 127 141 153
100.0
125.0
150.0
169
184
175.0
207
200.0
238
225.0
254
250.0
275.0
300.0
Figura 24. Cromatograma e espectro de massas do composto m/z 295
Havia a possibilidade de decomposição térmica do composto durante o
processo de separação cromatográfica com perda de m/z 18 e a visualização não do
íon molecular (m/z 313) e sim de [M-18] +• 295.
Os possíveis compostos provenientes da acetilação são demonstrados no
esquema 35.
92
Esquema 35. Possíveis compostos provenientes da reação de acetilação
O composto foi isolado e purificado com rendimento de 37%. A caracterização
foi feita por RMN de 1H e 13C , IV e EMAR.
O assinalamento da estrutura através do espectro de RMN de 1H é mostrado
na tabela 11 em conjunto com seu espectro na figura 25.
Tabela 11. Deslocamentos químicos da N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)acetamida e seus assinalamentos no espectro de RMN de 1H
Estrutura
Deslocamento
Assinalamento
Químico-δ
δ (ppm)
80
2,04
H-11
2,37
H-16
3,85
H-15
6,98
H-7
7,15
H-13
7,30
H-6
7,43
H-12
7,94
H-17
9,93
H-4
93
Figura 25. Espectro de RMN de 1H do composto N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1Hbenzo[d]imidazol-5-il)acetamida
No espectro de RMN de
13
C visualizam-se os sinais característicos das
metilas presentes na estrutura com δ em 13,54; 23,49; 54,43; 55,05 ppm; além do
sinal do carbono da carbonila com δ em 167,47 ppm (Figura 26).
94
CC1409181F7-10_C13.esp
39.92
39.51
39.09
38.67
38.25
DMSO
37.84
114.64
40.34
54.43
0.15
127.70
0.20
180
160
140
120
13
100
80
60
13.54
23.49
55.05
108.89
108.53
133.77
132.16
141.68
151.58
0.05
158.73
167.47
0.10
40
20
C do composto N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1H-
benzo[d]imidazol-5-il)acetamida
O espectro de massas de alta resolução do composto mostra o íon molecular
com massa (M+H+): 296,1383; enquanto que a massa calculada (M+H+) foi
296,1399 (Figura 27).
Figura 27. Espectro de massas de alta resolução do composto N-(1-(4-metoxifenil)2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida
De forma a avaliar a diferença ou similaridade da resposta de redução dos
grupos nitro frente a diferentes metodologias de redução em comparação com a
método por SnCl2, optou-se por realizar a redução por hidrogenação catalítica e com
hidrato de hidrazina.
95
3.4.2 Reações de hidrogenação catalítica de derivados 1-amino-2,4dinitrobenzenos
As reações por hidrogenação catalítica foram monitoradas por CG-EM e
assim pode-se inferir através da visualização dos íons moleculares a formação dos
isômeros mono reduzidos e do composto di reduzido.
O tempo reacional foi determinado em função do consumo total de substrato.
O isolamento das mesmas realizou-se por filtração simples para a retirada do
catalisador e subsequente evaporação do material bruto.
Os resultados apresentados no estudo com a reação de hidrogenação
catalítica são demonstrados na Tabela 12.
96
Tabela 12. Estudo das reações de hidrogenação catalítica
R-H
Tempo
3-nitro
5-nitroderivados
Composto di-
(h)
derivados (%)
(%)
reduzido (%)
1,5
-
-
100
1,5
21,2
20,8
58
1,0
16,7
83,31
-
3,0
89,5
5
5,5
3,0
80,7
19,3
-
4,5
71,2
-
28,8
1,5
59,6
-
40,4
1,5
50,7
9,4
19,5
73h
73m
73i
73k
73c
73d
73f
73p
1:
Mistura Substrato + Composto mono reduzido
97
O resultado esperado com a realização deste experimento seria a formação
dos respectivos derivados triaminobenzeno.
Entretanto, este fato somente ocorreu com a 1-(2,4-dinitrofenil)morfolina com
única formação do composto 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina. De forma a manter a
estabilidade do composto frente a reações de oxidação, devido ao sistema 1,4fenilenodiamina e facilitar a caracterização do mesmo, o composto foi acetilado e
formou-se o composto N,N'-(4-morfolino-1,3-fenileno)diacetamida com rendimento
de 97% (Esquema 36).
Esquema 36. Síntese do composto N,N'-(4-morfolino-1,3-fenileno)diacetamida a
partir da reação de hidrogenação catalítica
A caracterização do composto N,N'-(4-morfolino-1,3-fenileno)diacetamida por
IV (Figura 28) permite verificar a visualização da banda de deformação axial da
carbonila de amida em 1686 e 1658 cm-1; além das regiões de absorção de C-H de
anel aromático em 3311 cm-1 e C-H de compostos alifáticos em 2951 e 2836 cm-1.
98
100
90
80
70
%Transmittance
30
1116.60
1248.70
1259.31
1366.34
1411.66
1474.34
1525.44
1545.69
1658.51
1686.47
2836.82
2849.35
2951.57
3196.48
3272.66
3311.23
3365.23
40
592.05
828.29
871.68
916.04
934.36
50
724.15
60
20
10
0
4000
Figura
28.
3000
Espectro
de
2000
Wavenumber (cm-1)
infravermelho
do
1000
composto
fenileno)diacetamida
A análise por CG-EM apresenta o íon molecular esperado do composto (m/z
277) (Figura 29). Além de outros picos decorrentes da fragmentação de
grupamentos como o m/z 204 decorrente da perda do grupamento acetamida.
%
100.0
176
277
75.0
43
50.0
134
204
25.0
57
0.0
Figura
29.
50.0
80
107
73
121
92
75.0
Espectro
100.0
de
125.0
189 202 218
147 160
150.0
massas
234
246 259
175.0
200.0
225.0
do
composto
250.0
275.0
fenileno)diacetamida
Através da comparação dos tempos de retenção dos compostos obtidos a
partir da mistura reacional com a metodologia de redução por SnCl2 e hidrogenação
catalítica verifica-se que é possível identificar o isômero 5-nitroderivado.
99
3.4.2.1 Redução da molécula 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina por hidrogenação
catalítica
A redução da molécula 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina mostrou a formação dos
dois compostos mono reduzidos, além da formação do composto di reduzido, de
acordo com o cromatograma (esquema 37 e figura 30).
Esquema
37.
Reação
de
hidrogenação
catalítica
do
composto
1-(2,4-
(x1,000,000)
T IC
2.0
58.045
dinitrofenil)pirrolidina
1.5
20.768
21.187
1.0
0.5
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
Figura 30. Cromatograma da reação de redução por hidrogenação catalítica da 1(2,4-dinitrofenil)pirrolidina
Através dos espectros de massas (Figura 32, 33 e 34) com a visualização dos
íons moleculares característicos (m/z 177 e 207, respectivamente) foi possível a
identificação que o primeiro pico trata-se do composto 4-(pirrolidin-1-il)benzeno-1,3diamino, o segundo pico o isômero 3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)anilina.e o terceiro pico, o
isômero 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)anilina.
A inferência da identificação isomérica do segundo e terceiro pico pode ser
feita em função da comparação com o tempo de retenção obtido na metodologia de
redução com SnCl2.
100
Na metodologia de redução com SnCl2 houve a redução do grupo nitro orto ao
grupo amina.
No experimento desta molécula com SnCl2 visualiza-se o resultado da análise
de CG-EM do composto 5-nitro-2-(pirrolidin-1-Il)anilina, com tempo de retenção de
5,7 minutos. (Figura 31)
4.0
55.455
44.545
(x1,000,000)
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
Figura 31. Cromatograma da reação da 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina com SnCl2
No experimento com hidrogenação catalítica tem-se a visualização do tempo
de retenção de 5,7 minutos para um dos isômeros, concluindo-se ser o mesmo.
%
100.0
177
134
75.0
50.0
25.0
67
0.0
53
41 43
40
80
66
50
60
90
70
80
90
100
148
121
107
105
94
110
120
159
146
123
130
140
150
160
179
180
170
Figura 32. Espectro de massas do composto 4-(pirrolidin-1-il)benzeno-1,3-diamino
%
100.0
160
75.0
173
190
119
50.0
25.0
0.0
207
65
132
92
41
40
50
60
70
80
90
145
106
107
79
80
52
53
100
110
161
120
130
140
150
160
170
180
190
Figura 33. Espectro de massas do isômero 3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)anilina
200
210
101
%
100.0
207
164
75.0
50.0
118
25.0
0.0
43
40
65
52
50
70
60
132
78
70
80
92
90
173 178
105
106
100
145 149
110
120
130
140
150
160
170
180
189
190
200
210
Figura 34. Espectro de massas do isômero 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)anilina
De modo a facilitar a separação dos compostos realizou-se a acetilação da
mistura reduzida.
O cromatograma deste resultado é mostrado no cromatograma da figura 35.
66.418
(x1,000,000)
T IC
4.0
2.0
14.382
19.199
3.0
1.0
0.0
5.00
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
6.75
7.00
7.25
7.50
7.75
8.00
8.25
8.50
Figura 35. Cromatograma da reação de acetilação dos compostos reduzidos da 1(2,4-dinitrofenil)pirrolidina
Entretanto, apesar de diversas tentativas para que a separação fosse
realizada o material bruto não conseguiu ser separado nos seus três componentes
individuais. Houve a separação, em uma fração com os produtos mono reduzidos e
acetilados e outra fração com o produto composto di acetilado. Realizou-se a
caracterização da mistura por CG-EM e RMN de 1H e 13C.
Os compostos mono reduzidos e acetilados são mostrados na Figura 36.
102
Figura 36. Compostos N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida e N-(3-nitro-4(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida
A análise por CG-EM mostra a mistura dos dois isômeros, conforme o
cromatograma da figura 37. Os espectros de massas dos compostos mostram o íon
molecular de 249, de acordo com massa dos isômeros mono reduzido e acetilado.
60.974
(x100,000)
T IC
39.026
3.0
2.0
1.0
0.0
4.25
4.50
4.75
5.00
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
6.75
7.00
7.25
Figura 37. Cromatograma dos isômeros N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida e
N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida
A análise do espectro de hidrogênio por RMN (Figura 38) revela a proporção
de 2:1 entre os compostos N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida e N-(5-nitro-2(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida.
O isômero N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida apresenta um dupleto
em 6,74 ppm com J = 8Hz referente ao hidrogênio em C3-H que está acoplado com
o hidrogênio da ligação C4-H com deslocamento de 7,94 ppm. Pode-se observar um
103
dupleto com J = 2Hz relativo ao C6-H em 8,13 ppm e o hidrogênio da ligação N-H
amídica em 9,96 ppm. O grupamento metila relativa as acetamidas possuem
deslocamento de 2,02 ppm.
A presença do grupo nitro na posição 3 juntamente com o grupo acetamida
resulta neste isômero tendo apenas um hidrogênio mais desblindado em contraste
ao isômero com o grupo nitro na posição 5. Com isto através da análise do RMN de
1
H pode-se inferir que o isômero N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida foi o
composto principal e o isômero N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida, o
composto minoritário.
Figura 38. Espectro de RMN de hidrogênio da mistura dos compostos N-(5-nitro-2(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida e N-(3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida
O resultado da análise de RMN- 1H mostra que o composto principal é o N-(3nitro-4-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida. Entretanto, a fração isolada da mistura
reacional, através da normalização dos picos no cromatograma do CG-EM, mostrava
uma relação do isômero N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida de 60%. Portanto,
houve uma perda do composto majoritário ao longo do processo de purificação na
104
fração que foi isolada e analisada por RMN- 1H. Sendo este resultado oposto aos
resultados do experimento com SnCl2.
3.4.2.2 Redução da molécula N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina por hidrogenação
catalítica
Com outra molécula, a N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina a resolução entre os
picos dos isômeros mono reduzidos e o substrato não foi eficiente. Apesar do
cromatograma ter a visualização de somente dois picos (Figura 39), através do
espectro de massas (Figura 40), observa-se que o pico 1 mostra o íon molecular do
composto mono reduzido m/z 235. Porém o pico 2 revela a mistura entre o outro
isômero mono reduzido e o substrato (m/z 235 e 265) (Figura 41).
75.290
(x100,000)
T IC
24.710
3.0
2.0
1.0
0.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
Figura 39. Cromatograma da reação por hidrogenação catalítica da N-ciclohexil-2,4dinitroanilina
%
100.0
235
75.0
107
192
50.0
41
25.0
153
55
80
65
0.0
50.0
122
94
132
78
75.0
100.0
125.0
144
160
150.0
200
172
175.0
200.0
218
225.0
Figura 40. Espectro de massas dos isômeros mono reduzidos da ciclohexil-2,4dinitroanilina (Pico 1)
105
%
55
100.0
75.0
222
41
192
235
50.0
25.0
0.0
67
50.0
78
75.0
100.0
125.0
265
176
130
105
83
164
153
118
180
150.0
175.0
248
206
200.0
225.0
250.0
Figura 41. Mistura entre N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina e o composto mono reduzido
Comparando-se com o cromatograma e EM do substrato puro (Figura 42)
observa-se que há co-eluição com um dos isômeros mono reduzidos.
(x1,000,000)
T IC
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
%
100.0
222
55
75.0 41
50.0
25.0
0.0
67
50.0
78
83
75.0
105 118
100.0
130
125.0
149
164
150.0
175.0
265
230
176
179
248
192 207
200.0
225.0
250.0
Figura 42. Cromatograma e espectro de massas da N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina
De forma a tentar a elucidar o problema da separação entre os compostos
realizou-se a reação de acetilação na mistura, mas nem mesmo este artifício
possibilitou a separação entre estes componentes.
As reações de redução envolvendo as moléculas N-(4-bromofenil)-2,4dinitroanilina, N-butil-2,4-dinitroanilina e N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina houve a
conversão para os compostos mono e di reduzidos. Mas, na etapa de acetilação
durante o acompanhamento reacional por CG-EM, houve a visualização de uma
106
mistura entre os íons moleculares característicos dos compostos acetilados e mais a
visualização do íon m/z [M+-18], indicando a possível formação dos derivados
benzimidazólicos.
A etapa de isolamento, separação e purificação não foi eficiente, não
conseguindo-se caracterizar os compostos.
3.4.3 Reações utilizando hidrato de hidrazina como redutor de derivados de 1amino-2,4-dinitrobenzenos
Nesta metodologia sintética, o isolamento dos produtos foi realizado através
de uma filtração simples do catalisador em Celite.
A vantagem desta metodologia se baseia da não utilização de um vaso
pressurizado de um gás inflamável, como na hidrogenação catalítica.
Esta reação se baseia na decomposição do hidrato de hidrazina com
liberação de hidrogênio e nitrogênio (Larsen et al., 2000). O hidrogênio liberado na
presença de paládio como catalisador reduz o grupo de interesse.
Os resultados obtidos com as moléculas 2,4-dinitradas, nas quais foram
utilizadas 18 equivalentes de hidrato de hidrazina, são mostrados na tabela 13.
107
Tabela 13. Estudo das Reações utilizando Hidrato de Hidrazina
R-H
Tempo
Substrato
3-nitro
5-nitroderivados
Composto
(h)
(%)
derivados (%)
(%)
Di-reduzido
(%)
5
-
-
100
45,8
-
54,1
4,5
67,3
28,5
73h
20
-
73n
18
73m
73a
93
84
6,8
9,2
-
93
29,3
15,4
54,6
-
60
91,1
8,9
-
-
42
-
5,1
79,4
4,3
6
-
3,2
2,1
94,61
8
-
55,1
-
44,9
73d
73e
73f
73p
73q
1
Mistura de produtos di reduzidos saturados e insaturados
108
As reações foram monitoradas por CG-EM e assim pode-se inferir através da
visualização dos íons moleculares a formação dos isômeros mono reduzidos e do
composto di reduzido.
Observa-se através dos resultados que os tempos reacionais foram maiores
quando comparados às reações realizadas por hidrogenação catalítica.
Nesta metodologia de redução por hidrato de hidrazina e na reação de
hidrogenação catalítica, somente há formação do triamino derivado da molécula 1(2,4-dinitrofenil)morfolina. Porém, o tempo reacional aumentou de 1,5 para 5 horas.
Em relação a quantidade estequiométrica de hidrato de hidrazina necessária
para a redução dos dois grupos nitro, é necessário ter 3 equivalentes do reagente
para cada mol de substrato, portanto o uso de 18 equivalentes foi um excesso
considerável.
Observa-se com os resultados que não há seletividade entre os grupos a
serem reduzidos e nos compostos 2,4-dinitrados nos quais as aminas são alifáticas,
a conversão das reações de redução é bastante reduzida e que não há consumo
total do substrato.
De forma a avaliar se a seletividade da redução dos compostos dinitrados
estava relacionada ao número de equivalentes do agente redutor utilizado, optou-se
por utilizar a 1-(2,4-dinitrofenil)morfolina, como molécula teste para esta verificação.
(Tabela 14)
109
Tabela 14. Avaliação da seletividade da reação de redução da 1-(2,4dinitrofenil)morfolina frente ao número de equivalentes do hidrato de hidrazina e
tempo reacional
n0 de equiv. de Tempo
H2NNH2.H2O
(h)
4-morfolino-
2-morfolino-
4-morfolinobenzeno-
3-nitroanilina
5-nitroanilina
1,3-diamina (%)
75h
74h
(%)
(%)
5
0,5
32
58
9,6
5
1
25,6
52,3
22,2
18
0,5
7
43
50,2
18
1
1,7
35
63,2
18
5
-
-
100
Através dos resultados apresentados na tabela 14, observou-se que com 5
equivalentes de hidrato de hidrazina, a 1-(2,4-dinitrofenil)morfolina foi reduzida para
a obtenção de uma mistura 1:2 dos compostos monoreduzidos.
Utilizando uma quantidade maior de redutor observou-se que o 4-morfolino-3nitroanilina foi reduzido mais facilmente para o composto di-reduzido resultando em
uma seletividade maior para a formação do 2-morfolino-5-nitroanilina.
Com esta metodologia realizou-se experimentos adicionais com o substrato
N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina, como: variação do número de equivalentes de
hidrato de hidrazina, variação de solvente e modificação das condições reacionais.
110
3.4.3.1 Redução da molécula N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina utilizando
hidrato de hidrazina
•
Variação do número de equivalentes de hidrato de hidrazina
No experimento em que houve a variação do número de equivalentes de
hidrato de hidrazina com a N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina visualiza-se através
dos resultados descritos na Tabela 15.
Observou-se que há uma redução preferencial pelo N1-(4-metoxifenil)-4nitrobenzeno-1,2-diamina, independente do aumento do número de equivalentes do
reagente. O aumento do número de equivalentes do reagente acarreta em uma
maior formação do composto di-reduzido.
Através da comparação dos tempos de retenção obtidos com a metodologia
por redução com SnCl2, na qual a redução ocorre no grupo nitro orto ao grupamento
amina, pode-se identificar os isômeros através da análise de CG-EM.
Tabela 15. Variação do número de equivalentes de hidrato de hidrazina com a N-(4metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
n0 de equiv.
Tempo
N1-
N1-
N1-(4-
de
Reacional
(4-metoxifenil)-2-
(4-metoxifenil)-4-
metoxifenil)benzeno-
H2NNH2.H2O
(h)
nitrobenzeno-1,4-
nitrobenzeno-1,2-
1,2,4-triamina
diamina
diamina
76f
75f
74f
(%)
(%)
(%)
20
42
6,0
88,7
5,2
33
18
6,3
69,5
24,1
111
•
Modificação de solvente
Em relação ao solvente, realizou-se a reação em metanol com os mesmos 18
equivalentes molares de hidrato de hidrazina quando realizadas em etanol.
O resultado foi mostrado na tabela 16.
Tabela 16. Modificação de solvente com a N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
Solvente Tempo
N-(4-
N1-
N1-
N1-
Metoxifenil)-
(4-
(4-
(4-
2,4-
metoxifenil)-2-
metoxifenil)-
metoxifenil)benzeno-
dinitroanilina
nitrobenzeno-
4-
1,2,4-triamina
(%)
1,4-diamina
nitrobenzeno-
(%)
(%)
1,2-diamina
(%)
Etanol
42
-
5,1
79,4
4,3
52,7
2,8
35,4
9,1
horas
Metanol
4 dias
Apesar de acompanhada por 4 dias por CG-EM (Figura 43), não houve o total
consumo de substrato. Fato este provavelmente devido a menor solubilidade do
substrato em metanol, diminuindo, portanto a taxa de conversão.
112
35.389
52.662
(x1,000,000)
4.0 T IC
3.0
9.139
2.0
2.809
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
Figura 43. Reação da N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina em metanol
•
Reação de Acetilação
O experimento de redução com hidrato de hidrazina com a N-(4-metoxifenil)2,4-dinitroanilina e posterior reação de acetilação resulta na visualização do valor do
íon molecular menos dezoito ([M-18]+).
De forma a elucidar se este valor observado era decorrente da decomposição
térmica no sistema CG-EM ou formação de benzoimidazol, utilizou-se a mistura
reacional proveniente da reação de redução com 18 equivalentes de hidrato de
hidrazina por 42 horas e separou-se em coluna de sílica gel, utilizando o sistema de
solvente
hexano:diclorometano
em
concentrações
crescentes
e
0,05%
de
trietilamina.
Em uma destas frações obtidas provenientes da separação foi possível
identificar o composto mono reduzido, que foi obtido com rendimento de 39%.
Esta estrutura foi confirmada por CG e EM (Figura 44) além de RMN de
hidrogênio e carbono.
A inferência da formação deste isômero pode ser realizada por comparação
com a metodologia utilizando SnCl2, no qual obtém-se o isômero N1-(4-metoxifenil)4-nitrobenzeno-1,2-diamina com tempo de retenção de 10 minutos.
113
100.000
(x1,000,000)
T IC
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
%
100.0
259
75.0
244
50.0
198
25.0
0.0
41
52
50.0
169
63
78
75.0
91
106 115
100.0
130
142
125.0
153
150.0
182
175.0
214
200.0
229
225.0
250.0
Figura 44. Cromatograma e espectro de massas do composto N1-(4-metoxifenil)-4nitrobenzeno-1,2-diamina
Esta fração foi acetilada com anidrido acético, ácido acético e acetato de
sódio à temperatura ambiente por 1 hora.
O objetivo deste procedimento era a partir do composto mono reduzido
separado da mistura reacional obter somente o composto mono acetilado.
Entretanto, o íon molecular visualizado também foi o íon molecular do
composto mono acetilado menos 18 unidades (Figura 45).
114
100.000
(x1,000,000)
T IC
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
8.5
9.0
9.5
10.0
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
13.0
13.5
14.0
14.5
15.0
15.5
%
100.0
283
75.0
50.0
25.0
0.0
63
44 51
50.0
77
75.0
92
103
100.0
119 126
125.0
153
141
169
150.0
181
175.0
196
237
207
200.0
253
222
225.0
268
250.0
281
275.0
Figura 45. Cromatograma e espectro de massas do composto mono acetilado
A elucidação estrutural somente pode ser vislumbrada através dos espectros
de RMN de 1H e 13C, no qual observou-se deslocamentos químicos característicos.
No espectro de RMN de 13C (Figura 46) observou-se em 23,18 ppm o carbono
relativo a metila do grupamento acetamida; em 54,88 ppm a metila do grupamento
metoxi; os deslocamentos químicos de 111,18 a 156,04 ppm relativos aos carbonos
dos anéis aromáticos e 169,00 ppm, o carbono relativo a carbonila.
115
metoxihidracetfrio_C13.esp
39.10
D MSO
39.51
38.68
1.0
0.9
0.7
38.26
23.18
39.93
54.88
37.84
0.2
136.53
132.11
169.00
156.04
0.3
145.91
0.4
111.18
124.62
114.40
0.5
40.35
0.6
123.42
122.19
N orm alized Intensity
0.8
0.1
160
140
120
100
80
60
40
20
13
C do composto N-(2-((4-metoxifenil)amino)-5-
nitrofenil)acetamida
Realizou-se o tratamento do composto N1-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzeno-1,2diamina com anidrido acético sob aquecimento durante 18 horas (Esquema 38). O
resultado
é
a
formação
do
composto
benzo[d]imidazol com 94% de rendimento.
Esquema
38.
Síntese
do
composto
benzo[d]imidazol a partir da reação de hidrato de hidrazina (81)
116
A caracterização por RMN de 1H e
13
C (Figura 47 e 48) corrobora com a
estrutura proposta.
1H-benzo[d]imidazol (81)
1
H do composto 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-
117
CC1404031_quente_c13.esp
39.93
DMSO
40.35
39.51
1.0
0.9
0.7
0.1
160
150
140
130
40.76
39.09
120
110
13
100
90
80
70
60
50
40
14.57
55.96
115.64
118.51
127.47
0.2
143.24
141.92
141.10
160.15
156.74
0.3
114.85
110.67
0.4
38.67
0.5
41.18
0.6
128.77
0.8
30
20
10
C do composto 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-
1H-benzo[d]imidazol
No cromatograma e o EM (Figura 49) do composto visualiza-se o íon
molecular 283.
(x100,000)
100.000
7.5 T IC
5.0
2.5
0.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
%
100
283
50
0
44
63
253
51
77
50.0
75.0
92
103
100.0
126
153
152
125.0
150.0
169
181
175.0
196 207
200.0
222
225.0
237
268
250.0
282
275.0
Figura 49. Cromatograma e espectro de massas do composto 1-(4-metoxifenil)-2metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
118
A partir dos resultados obtidos avalia-se que a visualização do íon molecular
menos 18 unidades, foi decorrente da desidratação da molécula no sistema
cromatográfico, no produto acetilado à temperatura ambiente
3.4.3.2 Redução da molécula 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina utilizando hidrato de
hidrazina
A
redução
de
1-(2,4-dinitrofenil)-indolina
com
as
metodologias
de
hidrogenação catalítica ou redução com hidrato de hidrazina resultaram na
desidrogenação do anel indolina para obter derivados indólicos, os compostos 82 e
83 (Esquema 39).
Compostos indolínicos sofrem desidrogenação em presença de catalisadores
como Pd/C, conforme relatado na literatura. (NISHIGUCHI et al., 1976; MOORES et
al., 2006)
Esquema 39. Formação de produtos concorrentes as reações de redução por
hidrogenação catalítica ou hidrato de hidrazina com o composto 1-(2,4-dinitrofenil)indolina
Os produtos reduzidos e acetilados provenientes da molécula 1-(2,4dinitrofenil)-indolina revelam a formação de 10,6% de N-(2-(1H-indol-1-il)-5nitrofenil)acetamida, que é o produto monoreduzido insaturado na metodologia por
hidrogenação catalítica.
Na redução com hidrato de hidrazina a separação somente foi possível entre
os compostos di reduzidos e acetilados saturados e insaturados. Conforme observase no cromatograma e EM da figura 50, no qual há uma relação de 86 e 14% entre
os íons moleculares dos compostos N,N'-(4-(1H-indol-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida
e N,N'-(4-(indolin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida.
119
85.989
(x1,000,000)
T IC
4.0
3.0
14.011
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
%
O
100
307
HN
50
43
0
42
O
N
63
50.0
77
89
75.0
117
100.0
223
N
H
265
222
133
125.0
148
150.0
192 205
167
175.0
200.0
248
225.0
250.0
281 290
275.0
300.0
%
O
100
50
0
309
HN
O
N
H
43
266
N
42
65
50.0
80 91
75.0
108
100.0
207
118
133
125.0
150
150.0
224
252
167 180
175.0
200.0
225.0
250.0
281 292
275.0
300.0
Figura 50. Cromatograma e espectro de massas dos compostos 4-(indolin-1il)benzene-1,3-diamina e 4-(1H-indol-1-il)benzeno-1,3-diamina
Comparando-se os resultados obtidos com as três metodologias de redução
observa-se que somente a redução por SnCl2 foi seletiva à redução do grupamento
nitro orto a amina. Além disso, o processo de separação e purificação entre os
compostos foi mais efetivo possibilitando a separação e identificação estrutural dos
produtos mono reduzidos, além de possibilitar a comparação com os resultados das
reações de redução utilizando os outros métodos.
120
3.5 Síntese da 3-iodo-4-morfolinoanilina
Com o estabelecimento da metodologia de redução regioseletiva satisfatória
para
a
molécula
4-(2,4-dinitrofenil)morfolina,
utilizando
cloreto
estanoso
à
temperatura ambiente em meio acetato de etila pode-se dar continuidade ao
desenvolvimento do trabalho.
O isolamento e purificação da molécula 2-morfolino-5-nitroanilina pode ser
realizado com rendimento reacional de 70%.
A introdução do átomo de iodo foi feita via formação de sal de diazônio e
adição de KI com rendimento de 53% e a reação subsequente que foi a redução do
grupo nitro com SnCl2 em meio acetato de etila com rendimento de 66%. A
sequência reacional é demonstrada no Esquema 40.
Esquema 40. Rota sintética para a obtenção da 3-iodo-4-morfolinoanilina e seu
derivado acetilado
Na caracterização da molécula 3-iodo-4-morfolinoanilina (86) por RMN de 1H
visualiza-se os hidrogênios alifáticos do anel morfolina (H-6 e H-7) com
deslocamento químico em 2,89 e 3,86 ppm. Os hidrogênios relativos ao anel
aromático são observados em 6,66 e 6,88 ppm (H-4 e H-5) na forma de dupletos
com J de 10 Hz e um simpleto em 7,22 ppm relativo a H-2. Os dois hidrogênios
relativos a grupamento amina possuem deslocamento químico de 3,56 ppm na
forma de simpleto, conforme figura 51.
121
Figura 51. Espectro de RMN de 1H da 3-iodo-4-morfolinoanilina
A análise de EMAR (Figura 52) revela uma massa de 305,0150, enquanto que
a massa calculada é de 305,0145.
Figura 52. Espectro de massas de alta resolução da 3-iodo-4-morfolinoanilina
De forma a prevenir possíveis oxidações do sistema 1,4-fenilenodiamina
realizou-se a reação de acetilação da 3-iodo-4-morfolinoanilina, conforme esquema
41.
122
Esquema 41. Reação de acetilação da 3-iodo-4-morfolinoanilina
Comparando-se o espectro de RMN de 1H da 3-iodo-4-morfolinoanilina com o
do
composto
N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida
(figura
53) visualiza-se
a
presença dos hidrogênios relativos a metila do grupamento acetamida em 2,2 ppm
na forma de simpleto e o hidrogênio ligado ao nitrogênio da amida em 8 ppm.
1.0
CC1503311_IODOACETILADO.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
C D CL3
7.27
0.2
0.1
0
0.91 0.82 1.00
8.0
7.5
0.94
7.0
3.99
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.81
3.5
3.0
3.19
2.5
Figura 53. Espectro de RMN de 1H da N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida
2.0
123
O composto foi caracterizado por EM no qual visualiza-se o íon molecular
esperado m/z 346. (Figura 54)
%
100
346
246
50
43
0
57 65
50.0
92
75.0
106
100.0
119
132
125.0
149
150.0
167
189
175.0
207 218
200.0
225.0
288
259 272
250.0
275.0
304
300.0
Figura 54. Espectro de massas da N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida
325.0
350.0
124
3.6 Reações de Substituição Nucleofílica Aromática no Núcleo Purina
3.6.1 Estudo da Seletividade da Reação de Substituição Nucleofílica na
molécula 2,6-dicloropurina
A proposta de reações de substituição nucleofílica na molécula 2,6dicloropurina baseou-se nos resultados obtidos por Koley e colaboradores. (KOLEY
et al., 2011).
De forma a avaliar a influência do solvente neste tipo de reação estudou-se os
seguintes solventes: n-butanol, acetoniltrila, DMF e metanol durante 3 horas.
(Esquema 42)
Esquema 42. Estudo de diferentes solventes para as reações de substituição
nucleofílica aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina
Através dos resultados apresentados na Tabela 17 verifica-se que o maior
rendimento obtido seria para os solventes polares próticos.
Optou-se pelo uso do 1-butanol devido a maior solubilidade da 2,6dicloropurina.
Tabela 17. Comparação dos resultados para as reações de substituição nucleofílica
aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina utilizando solventes diferentes
Solvente
Temperatura (0C)
Rendimento (%)
n-butanol
90
70
Acetoniltrila
70
55
DMF
90
49
Metanol
70
75
125
A diferenciação entre a reatividade do C-6 e C-2 da 2,6-dicloropurina garante
uma seletividade entre os carbonos e com isso a síntese de uma série de derivados
2-cloro-6-amino purina. (Esquema 43)
Esquema 43. Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C6 da
2,6-dicloropurina
Sintetizou-se um conjunto de 10 moléculas, nos quais os rendimentos
variaram de 12 à 91% com tempos reacionais de 2 à 7 horas. Os resultados foram
obtidos utilizando n-butanol como solvente e DIPEA como base da reação. (Tabela
18)
126
Tabela 18. Resultados da reação de substituição nucleofílica no C6 da 2,6dicloropurina
Entrada
R
1
Tempo
Rendimento
reacional (h)
(%)
3
82
5
65
5
28
3
68
6
12
7
34
3
58
2
91
6
71
5
31
90
2
91
3
92
4
93
5
NH2
94
6
95
7
96
8
97
9
98
10
99
127
Observa-se através dos resultados da síntese de 2-cloro-6-amino derivados
que obtém-se rendimentos satisfatórios frente a uma diversidade de nucleófilos.
Os resultados obtidos confirmam a ordem de substituição nucleofílica
aromática no núcleo 2,6-dicloropurina já propostos pela literatura, nos quais relatam
que o C-6 é o centro mais eletrofílico relativo ao C-2. (HUANG et al., 2007; TUMMA
et al., 2010; BOSCH et al., 2012)
As moléculas foram sintetizadas em ausência de atmosfera inerte ao contrário
do proposto por Koley e colaboradores, trazendo com isso uma vantagem ao
método proposto pela literatura. (KOLEY et al., 2011)
A caracterização dos produtos foi realizada por RMN 1H, RMN
13
C, IV e por
infusão direta no EM.
Com os espectros de 1H visualizou-se os hidrogênios presentes nos núcleos
purina, conforme demonstrado na figura 55 da molécula 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6amina (96).
CC110518.esp
0.15
0.10
D MSO
2.50
0.05
0
0.95
11
10
0.99 2.00 2.02 0.99
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Figura 55. Espectro de RMN de 1H (200 MHz) da 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina
128
Observa-se os hidrogênios aromáticos com deslocamento químico na faixa de
7-7,81 ppm, enquanto que o hidrogênio ligado ao carbono do anel imidazol em 8,28
ppm e o hidrogênio do nitrogênio do anel imidazol (N-9) em 10,14 ppm.
13
Entretanto, com o RMN
C não visualizou-se todos os carbonos do núcleo
purina. Isto pode estar ocorrendo em função do tempo de relaxamento dos carbonos
do núcleo purina.
No espectro de RMN
13
C (Figura 56) da mesma molécula visualiza-se os
carbonos relativos ao anel aromático com deslocamentos químicos de 120 à 138
ppm e somente dois carbonos relativos ao anel purina (δ 140, 72 e 151,91 ppm)
1.0 CC110518_C13.esp
0.9
0.8
0.6
128.33
0.5
0.4
0.1
220
200
180
160
DMSO
140.72
151.91
0.2
138.55
0.3
123.12
120.68
0.7
140
120
100
80
60
40
20
Figura 56. Espectro de RMN de 13C (50 MHz) da 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina
Portanto, a confirmação de formação dos produtos foi feita através da EM-ESI
no modo negativo com a visualização do íon molecular ([M-H+]-1). O EM-ESI da 2cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina é mostrado na figura 57.
129
Figura 57. Espectro de massas da molécula 2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina
130
3.6.2 Reação de substituição nucleofílica do cloreto da ligação Cl-C2 do
núcleo purina
Inicialmente, repetiu-se o procedimento proposto por (KOLEY et al., 2011). O
autor propõe a reação dos compostos 2-cloro-6-amino derivados com 2,5
equivalentes de amina em n-butanol catalisados com TMSCl à 120 0C for 14 h em
bloco aquecido.
A proposta da substituição nucleofílica aromática catalisada por ácidos já foi
proposta na literatura, não somente com TMSCl (CISZEWSKI et al., 2006) mas
também com TFA (LU et al., 2011).
De forma a tentar reproduzir os procedimentos propostos pela literatura, os
realizou
com
os
seguintes
substratos: 2,6-dicloropurina
(20),
2-cloro-N-(4-
metoxifenil)-9H-purin-6-amina (97) e 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina (99).
Não obteve-se nenhum resultado satisfatório com estes três substratos
diferentes na reação com TMSCl, mesmo utilizando aminas de diferentes
reatividades como nucleófilos, conforme demonstrado no Esquema 44.
Cl
N
N
Cl
N
H
N
20
NH
HN
N
N
N
H
N
N
R1
N
Cl
R1 NH2
0
n-BuOH, TMSCl, 120 C
N
H
R1
N
N
H
99
OCH3
HN
N
Cl
N
N
N
H
97
Esquema 44. Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C2 do
núcleo purina com TMSCl
131
Outra tentativa de reprodução de substituição nucleofílica de cloreto da
ligação Cl-C2 do núcleo purina frente a métodos da literatura com a catálise ácida
(TMSCl) (CISZEWSKI et al., 2006; KOLEY et al., 2011) foi a modificação do solvente
para 1-pentanol. Esta modificação permitiu uma maior temperatura de aquecimento.
A reação foi realizada em placa de carbeto de silício à 150 0C por 5 dias e o uso da
diamina
(4-morfolinobenzeno-1,3-diamina)
como
nucleófilo
(Esquema
45).
Entretanto, o resultado também não foi o esperado.
Esquema 45. Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C2 da 2cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina (99) e 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (76h) em
n-pentanol
Devido a baixa reatividade do C-2 para SNAr mesmo com a utilização de
longos tempos reacionais para a reação com TMSCl, os resultados não foram
satisfatórios, optou-se pela modificação do tipo de aquecimento. O longo tempo
reacional associado a alta temperatura, possivelmente decompôs o substrato. Então,
a reação catalisada com TFA foi realizada por aquecimento em microondas (MO).
(Esquema 46)
132
n-Bu
OH,
T
FA,
110
0
C, 4
0 min
Esquema 46. Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C2 do
Núcleo Purina com TFA
Nos experimentos realizados utilizamos a relação purina: amina de 1:47, 1:29
e 1:15. Este é um parâmetro de suma importância na otimização das condições
reacionais pois o TFA utilizado possui uma função dupla. Ele possui tanto a função
de protonação do átomo de nitrogênio do anel heterocíclico como a desativação do
nucleófilo. Por isso, a quantidade de amina deve ser bastante superior para que o
equilíbrio da espécie não protonada e protonada seja deslocado para o sentido da
espécie ativa. (LU et al., 2011; CARBAIN et al., 2014)
Entretanto, também não houve a formação do produto, mesmo variando a
relação purina: amina e tempo reacional.
A reação foi acompanhada através do espectro de massas 58, no qual
visualiza-se o íon molecular da 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina (Massa
calculada ([M-H+]-1): 274,0; massa obtida ([M-H+]-1): 273,8)
133
OCH3
HN
N
N
Cl
N
N
H
[M-H+]-1 274,0
Figura 58. Reação entre da 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina e anilina com
n-butanol e TFA à 110 0C
Além da abordagem sintética por catálise ácida tentou-se realizar a
substituição nucleofílica do cloreto da ligação Cl-C2 do núcleo purina com outras
abordagens sintéticas.
Como trata-se da formação de uma ligação C-N considerou-se uma
abordagem via reação de Ullmann (Ma and Cai, 2008). Desta forma, realizou-se
diversas reações com uso de ligantes como: glicina, prolina e ácido pipecolínico,
catalisadas com CuI e solvente DMF em temperaturas de 145 0C. (Tabela 19,
experimento 1, 2, 3, 4, 9 e 10)
134
Tabela 19. Condições reacionais empregadas na reação de substituição nucleofílica
do cloreto da ligação Cl-C2 do núcleo purina
Experimento
1
Relação purina: amina (1:2); DIPEA; DMF; 145 0C; 24 h
2
Relação purina: amina (1:2); K2CO3; CuI; glicina; DMF; 145 0C; 72 h
3
Relação purina: amina (1:2); K2CO3; CuI; ácido pipecolínico; DMF;
145 0C; 72 h
4
Relação purina: amina (1:2); K2CO3; CuI; prolina; DMF; 145 0C; 72 h
5
Relação purina: amina (1:1); DIPEA; ACN; 80 0C; 72 h
6
Relação purina: amina (1:4); 2,6-lutidina; etilenoglicol; 200 0C; 2 dias
7
Relação purina: amina (1:2); DIPEA; i-PrOH; 175 0C; 10 min em MO
8
Relação purina: amina (1:47); TFA; n-BuOH 110 0C; 10 min em MO
9
Relação purina: amina (1:4); DIPEA; DMF; 140 0C; 40 min em MO
10
Relação purina: amina (1:2); DIPEA; DMSO; 150 0C; 72 h
11
Relação purina: amina (1:29); TFA; n-butanol; 110 0C; 10 min em MO
12
13
Relação purina: amina (1:6); KI; NaH; K2CO3; DMF; 175 0C; 20 min
em MO
Além de modificação de solventes polares tanto próticos como apróticos (npentanol, i-PrOH, ACN, DMSO, etilenoglicol), formas de aquecimento convencionais
e por microondas; tempos reacionais de 24h a 2 dias e troca de bases (K2CO3, 2,6lutidina, NaH).
Todos os resultados encontrados não foram satisfatórios sob estas condições
e foram verificados por EM por infusão direta, com a visualização somente do íon
molecular do substrato.
O núcleo purina permite a transformação em 4 posições proporcionando a
formação de derivados di-, tri- ou tetra-substituídos. Conforme demonstrado na
figura 59 observa-se a possiblidade de reações de substituições nucleofílicas
aromáticas nas posições 1 e 2 além de alquilações e/ou arilações nas posições 3 e
4.
135
Figura 59. Transformações Químicas do Núcleo Purina
Existem relatos para a realização, primeiramente, de uma transformação
química em N-9 para posteriormente realizar as transformações subseqüentes em
C-6 e C-2 (HUANG et al., 2007; TUMMA et al., 2010; AKINBOBUYI et al., 2015).
Este fato acarretaria em um aumento da eletrofilicidade do anel purina e facilitaria o
deslocamento do cloreto no C-2.
Entretanto, como nosso objetivo era a formação de uma análogo da
Reversina, optou-se por não realizar nenhuma reação na porção do anel imidazol.
Então, em um nova abordagem sintética utilizou-se NaBF4 com aquecimento
em microondas (MO) e aquecimento convencional (AC). (HUANG et al., 2010)
Os resultados foram bastante promissores já que o EM dos produtos
reacionais mostravam mistura entre reagente e produto, conforme demonstrado nos
EM da figura 60 e61.
A separação em coluna de sílica gel não foi satisfatória para a separação do
produto formado.
136
Figura 60. Espectro de massas da reação entre da 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina e 4-metoxi-anilina com NaBF4 e DMSO à 180 0C por 40 min em MO
Figura 61. Espectro de massas da reação entre da 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina e 4-metoxi-anilina com NaBF4 e DMSO à 180 0C por 24h em AC
137
3.7 Síntese de N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina
A partir dos resultados promissores obtidos na reação de substituição
nucleofílica do cloreto da ligação Cl-C2 da molécula 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina (99) utilizando NaBF4 com aquecimento em MO, realizou-se a síntese da
molécula alvo (101). (Esquema 47)
A síntese foi realizada com um relação purina:amina (1:5), NaBF4 , n-pentanol
como solvente, à 180 0C por 60 minutos em MO.
A purificação da molécula foi feita em coluna de sílica gel utilizando hexano
como solvente.
Possivelmente ocorre a formação de produtos de decomposição durante o
aquecimento e o uso de um solvente apolar se mostrou o mais satisfatório para que
a separação ocorresse.
No entanto, a análise dos espectros evidenciam a formação da molécula.
Porém, as análises de RMN de 1H e 13C ainda revelam a presença de impurezas.
Esquema 47. Síntese da N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-morfolinofenil)-9H-purina-2,6diamina
O espectro de RMN de 1H (Figura 62) mostra os sinais correspondentes aos
hidrogênios do anel aromático com dois dupletos com δ 6,56 e 6,91 ppm e um
simpleto com δ 7,03. Os hidrogênios correspondentes ao anel morfolina são os dois
simpletos com δ 2,73 e 3,70 ppm e os hidrogênios relativos ao ciclohexano são o
multipleto com δ 0,79-1,31 ppm.
138
CC1504301_MA.esp
DMSO
0.10
2.50
0.15
0.05
0
0.72 0.84 0.71
7.0
6.5
0.65
6.0
5.5
3.97
5.0
4.5
4.0
3.5
3.99
3.0
10.34
2.5
2.0
1.5
1.0
1
H da molécula N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-
morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina
O espectro de RMN de
13
C (Figura 63) mostra a região dos alifáticos
compreendida entre 22,23 e 66,96 ppm. A ligação carbono-iodo com δ 100,56 ppm e
a maior blindagem da ligação carbono-nitrogênio (δ 147,66 ppm) em substituição a
ligação carbono-cloro (δ 153,17 ppm), figura 64.
139
CC1504301_MA_C13.esp
40.62
40.34
40.06
39.79
39.51
39.23
38.95
D MSO
0.09
0.07
14.23
29.11
28.57
43.19
112.67
122.16
122.00
100.56
0.02
141.77
0.03
147.66
0.04
22.23
56.32
53.32
0.05
18.82
0.06
66.96
0.08
0.01
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
13
C da molécula N6-ciclohexil-N2-(3-iodo-4-
morfolinofenil)-9H-purina-2,6-diamina (101)
CC1106222_C13.esp
24.87
25.26
0.10
32.28
0.15
38.26
40.77
40.35
39.93
39.51
39.10
38.68
D MSO
150
48.96
139.91
153.17
0.05
140
130
120
110
100
amina (99)
90
80
70
13
60
50
40
30
20
10
C da molécula 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-
140
Através da comparação do espectro de RMN do
13
C do reagente 3-iodo-4-
morfolinoanilina (Figura 65) juntamente com o do produto formado evidencia-se a
formação da ligação C-N. Observa-se a ligação C-I com deslocamento químico por
volta de 100 ppm e os carbonos relativos ao anel morfolino em 53 e 67 ppm.
Entretanto, apesar de evidências da formação da molécula de interesse, o
processo de separação ainda necessita ser otimizado para que obtenha-se a
molécula pura.
NH2
67.37
I
1.0
53.16
C DC L3
77.63
77.00
76.37
CC1503311_IODOAMINADO_C13.esp
N
0.9
O
0.5
0.3
99.99
144.61
144.23
0.4
121.52
0.6
115.79
0.7
125.79
0.8
0.2
0.1
152
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
64
Figura 65. Espectro de RMN de 13C da 3-iodo-4-morfolinoanilina (86)
56
48
141
4. Conclusão
De modo que o objetivo principal do trabalho fosse atingido com a síntese de
uma molécula heterocíclica derivada do núcleo purina análoga a Reversina, este
trabalho resultou no estudo de reações de substituição nucleofílica aromática em
compostos 1-halo-4-nitrobenzeno, 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno e 2,6-dicloropurina.
A partir da molécula 1-halo-4-nitrobenzeno realizou-se a reação de SNAr para
obter a 4-(4-nitrofenil)morfolina que foi utilizada para preparar 4-morfolinoanilina e N(4-morfolinofenil)acetamida. Diversos métodos de bromação e de iodação foram
testados utilizando estes derivados, visando preparar compostos halogenados via a
reação de substituição eletrofílica aromática. Entretanto, não obteve-se o produto
desejado.
De forma a introduzir o halogênio via um sal de diazônio, alterou-se a
estratégia sintética para investigar uma nova sequência de reações que partiu da
reação de SNAr utilizando o 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno. Um conjunto de 17
moléculas, derivadas de 1-amino-2,4-dinitrobenzeno, na qual obteve-se rendimentos
superiores a 90%, e a obtenção de moléculas inéditas, foram sintetizados e
caracterizados. Alguns destes produtos foram utilizados para investigar a redução
regiosseletiva dos grupos nitro frente o uso de redutores como SnCl2, Pd/C/H2,
Pd/C/H2NNH2.H2O, entre outros reagentes. O uso de SnCl2 promoveu a redução
seletiva
do
grupo
nitro
na
posição
orto
ao
grupo
amino,
enquanto
a
regiosseletividade dos outros métodos era dependente na quantidade de redutor,
tempo e temperatura.
Com o estabelecimento do um método de redução seletiva (SnCl2/AcOEt)
sintetizou-se o composto 2-morfolino-5-nitroanilina e prosseguiu-se com uma
sequência de reações para a introdução de iodo, via o sal diazônio e sua
decomposição na presença de iodeto, resultando na obtenção de 3-iodo-4morfolinoanilina com rendimento de 66%.
As reações com o núcleo purina foram investigadas através de reações de
SNAr no C-2 e no C-6 frente a diferentes metodologias sintéticas.
Os resultados confirmaram a diferença de seletividade entre C-2 e C-6,
revelando a maior reatividade do centro eletrofílico C-6 de acordo com os resultados
na literatura. Os derivados de 2-cloro-6-aminopurina foram obtidos a partir da reação
142
com nucleófilos em meio butanol na presença de DIPEA com rendimentos
satisfatórios.
Reações de SNAr no C-2 foram estudadas com diferentes metodologias
sintéticas relatadas na literatura e os resultados mais promissores foram obtidos com
o uso de NaBF4 em microondas.
Com o estabelecimento da metodologia sintética de reações de SNAr no C-2 e
C-6 do núcleo purina e a obtenção do composto 3-iodo-4-morfolinoanilina, realizouse a reação para a obtenção do derivado iodado da Reversina.
Os resultados permitiram a síntese do derivado iodado da Reversina. Este
composto foi sintetizado, a partir de uma sequência reacional, com reações de SNAr
primeiramente no C-6 da 2,6-dicloropurina, obtendo a 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin6-amina e posterior reação de SNAr no C-2 utilizando 3-iodo-4-morfolinoanilina como
nucleófilo. A caracterização completa do composto foi dificultada uma vez que não
observou os sinais de
13
C do núcleo purina e a possibilidade do produto requerer
mais uma etapa de purificação.
Como perspectivas futuras para o desenvolvimento deste trabalho serão a
confirmação da obtenção da molécula de interesse e sua completa caracterização; o
desenvolvimento da metodologia sintética para promoção da substituição do
para
123
127
I
I em reações de radioiodação; testes de incorporação da molécula em
células tronco e os estudos biológicos utilizando as células tronco marcadas.
143
5. Experimental
Os principais solventes e/ou reagentes utilizados durante o procedimento
experimental como: acetato de etila (AcOEt), acetonitrila (ACN), anidrido acético
(Ac2O), ácido acético (AcOH), diclorometano (CH2Cl2), metanol (MeOH), etanol
(EtOH),
N,N-dimetilformamida
(DMF),
dimetilsulfóxido
(DMSO),
N,N-
diisopropiletilamina(DIPEA), bromo (Br2), trietilamina (NEt3) foram grau PA e
procedência VETEC ou TEDIA.
O acompanhamento das reações através da cromatografia em camada fina
(CCF) foi realizado utilizando-se de folhas de alumínio revestidas de Sílica Gel 60
(Merck Kieselgel 60 F254).
A caracterização dos produtos foi realizada através dos seguintes
equipamentos:
- Espectroscopia de RMN 1H e
13
C utilizando um aparelho Bruker DPX 200 ou
300. As amostras foram preparadas por dissolução em solventes deuterados como:
CDCl3 e DMSO-d6.
Os espectros de RMN tiveram os deslocamentos químicos relatados em ppm
e o os dados expressos como: s (simpleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto) ou
dd (duplo dupleto);
- Espectroscopia de IV utilizando um aparelho Nicolet 505 Magma (FTIR). Os
espectros de IV foram obtidos com pastilha de KBr;
- Espectrometria de Massas utilizando um Espectrofotômetro de Massa QTOF (Micromass, Manchester, UK). A técnica de ionização utilizada foi a de
ionização por eletrospray, no modo positivo. As condições utilizadas foram:
temperatura de 100 0C, temperatura de dessolvatação de 100 0C, voltagem capilar
de 3kV e voltagem de cone de 30V;
- Cromatografia Gasosa utilizando um cromatógrafo gasoso Shimadzu
acoplado a detector de massas GCMS-QP2010S. Fonte de ionização de impacto de
elétrons (70 eV) e coluna capilar de sílica DB-5ms de 30 m x 0,25µm x 0,25mm;
- Os valores de ponto de fusão foram obtidos utilizando um aparelho MelTemp II.
144
5.1 Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina
5.1.1 Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-iodo-4-nitrobenzeno como
substrato
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-iodo-4-nitrobenzeno;
morfolina; CuI, ligante, base e solvente sob atmosfera de N2 à 120 0C.
As quantidades utilizadas dos reagentes, catalisador, ligante, base e solvente
foram modificadas a cada experimento e são mostradas na Tabela 20.
O acompanhamento reacional foi feito por cromatografia por camada fina
(CCF) utilizando-se a mistura hexano:acetato de etila (1:1), como eluente.
A mistura reacional foi tratada com solução de NaCl 10% e extraída com
diclorometano. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada em evaporador
rotatório sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel utilizando-se da mistura
hexano:acetato de etila, como eluente. O solvente foi evaporado sob pressão
reduzida.
1-iodo-4-nitrobenzeno
IV (ν
ν, cm-1): 3091; 1918; 1594; 1513; 1340; 1178; 1105; 1052; 1008; 852; 836; 734;
674
EM (m/z): 249; 219; 203; 76
Ponto de Fusão (0C): 162-164
Literatura (0C): 169-171 (SMITH E HO, 1990)
145
Tabela 20. Detalhes experimentais para a reação de formação de 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando o 1-iodo-4-nitrobenzeno como
substrato
Exp.
1-iodo-4-nitrobenzeno
Morfolina
CuI
Base
Ligante
Tempo
(g; mmol)
(g; mmol)
(g; mol)
(g;mmol)
(g;mmol)
(h)
Solvente
Rend.
Ponto
(%)
de Fusão
0
( C)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0,2517; 1,0
0,2505; 1,0
0,2491; 1,0
0,2513; 1,0
0,2503; 1,0
0,2515; 1,0
0,2521; 1,0
0,2526; 1,0
0,2507; 1,0
0,1640; 1,9
0,1427; 1,6
0,1416; 1,6
0,1525; 1,7
0,1360; 1,6
0,1614; 1,8
0,1425; 1,6
0,1391; 1,6
0,1672; 1,9
0,0280; 0,1
0,0296; 0,1
0,0379; 0,2
0,0227; 0,1
0,0225; 0,1
0,0263; 0,1
0,0329; 0,2
0,0307; 0,2
0,0217; 0,1
K2CO3
Ácido pipecolínico
0,2838; 2,0
0,0289; 0,2
K2CO3
0,2927; 2,1
0,0275; 0,2
K2CO3
0,2875; 2,1
0,0268; 0,2
Na2CO3
0,3129; 2,9
0,0270; 0,2
Cs2CO3
0,6665; 2,0
0,0284; 0,2
K2CO3
0,2976; 2,1
0,0265; 0,2
K2CO3
Prolina
0,2865; 2,1
0,0259; 0,2
K2CO3
Glicina
0,2785; 2,0
0,0212; 0,3
K2CO3
-
0,3267; 2,4
24
DMF
62
105-106
48
DMF
28
103-105
48
DMF
38
103-105
48
DMF
52
103-105
48
DMF
27
103-105
48
DMSO
83
113-115
72
DMF
58
117-120
72
DMF
57
110-112
48
DMF
65
-
146
5.1.2 Síntese de 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando 1-cloro-4-nitrobenzeno
como substrato
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-cloro-4-nitrobenzeno;
morfolina ; base e solvente sob atmosfera de N2.
As quantidades utilizadas dos reagentes, base, temperatura e solvente
foram modificadas a cada experimento e são mostradas na tabela 21.
O acompanhamento reacional foi feito por CG-EM.
A mistura reacional foi tratada com solução de NaCl 10% e extraída com
diclorometano. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada em
evaporador rotatório sob pressão reduzida.
O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel utilizando-se da
mistura hexano:acetato de etila, como eluente. O solvente foi evaporado sob
pressão reduzida.
1-cloro-4-nitrobenzeno
RMN 1H (CDCl3): δ 7,53 (2H, d, 10 Hz); 8,19 (2H, d, 10 Hz);
RMN 13C (CDCl3): δ 125,13; 129,78; 141,57; 146,75;
IV (ν
ν, cm-1): 3103; 3068; 2846; 2447; 2284; 2214; 1920; 1603; 1577; 1517;
1476; 1343; 1093; 1012; 846; 740; 675; 534
EM (m/z): 157; 127;111; 99; 75; 50
Literatura (0C): 79-81 (HAJIPOUR et al., 2005)
147
Tabela 21. Detalhes experimentais para a reação de formação de 4-(4-nitrofenil)morfolina utilizando o 1-cloro-4nitrobenzeno como substrato
Exp.
1-cloro-4-nitrobenzeno
Morfolina
CuI
Base
Ligante
Tempo
(g; mmol)
(g; mmol)
(g; mol)
(g;mmol)
(g; mol)
(h)
1
0,1731; 1,1
0,1871; 2,1
-
-
-
48
2
0,1720; 1,1
0,2495; 2,9
-
NEt3
-
24
3
0,1572; 1,0
0,3578; 4,1
-
-
-
24
4
0,1662; 1,0
0,1672; 1,9
0,0212; 0,1
K2CO3
-
24
5
0,1606; 1,0
0,1932; 2,2
0,0210; 0,1
K2CO3
Ácido
0,3041; 2,2
pipecolínico
Solvente
Temperatura
0
Rend.
( C)
(%)
DMF
160
76
-
160
52
160
96
DMF
120
73
72
DMSO
120
69
24
DMF
120
76
24
DMF
120
57
24
DMF
120
62
24
DMSO
120
60
0,2914; 2,1
0,0270; 0,21
6
0,1628; 1,0
0,1795; 2,1
0,0210; 0,1
K2CO3
Ácido
0,3578; 2,6
pipecolínico
0,0270; 0,21
7
8
9
0,1622; 1,0
0,1635; 1,0
1,5811; 10,0
0,2103; 2,4
0,1813; 2,1
1,7947; 20,6
0,0233; 0,1
0,0244; 0,1
-
K2CO3
Glicina
0,2968; 2,1
0,0198; 0,3
K2CO3
Prolina
0,2822; 2,0
0,0237; 0,2
K2CO3
-
2,0819; 15,1
148
4-(4-nitrofenil)morfolina (51)
RMN 1H (CDCl3): δ 3,36 (4H, t, 6 Hz); 3,85 (4H, t, 6 Hz); 6,81 (2H, d, 10 Hz); 8,10
(2H, d, 10 Hz);
RMN 13C (CDCl3): δ 47,24; 66,48; 112,73; 125,97; 139,04; 155,15
IV (ν
ν, cm-1): 2966; 2868; 1601; 1583; 1484; 1320; 1242; 1106; 1052; 926; 825; 754;
652; 494
EM (m/z): 208; 150; 120; 77
Literatura (0C): 145-146 (ORGAN et al., 2008)
5.2 Síntese da 4-morfolinoanilina
Em um vaso reacional adicionou-se 4-(4-nitrofenil)morfolina (2,0879g; 10,0
mmol) e AcOEt (80 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C 10% (0,3804g).
Pressurizou-se o vaso reacional para uma pressão de 30-40 psi de hidrogênio e o
manteve sob agitação durante 1 hora.
O isolamento da reação foi realizado por filtração simples para a retirada do
catalisador e diversas lavagens com AcOEt.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
149
4-morfolinoanilina (67)
Rendimento: 92%
RMN 1H (CDCl3): δ 3,03 (4H, t, 6 Hz); 3,31 (2H,s); 3,86 (4H, t, 6 Hz); 6,66 (2H, d, 10
Hz); 6,81 (2H, d, 8 Hz);
RMN 13C (CDCl3): δ 51,32; 67,25; 116,40; 118,40; 140,05; 144,57
IV (ν
ν, cm-1): 3409; 3384; 3329; 3226; 2950; 2854; 1643; 1514; 1447; 1376; 1260;
1229; 1107; 1061; 917; 830; 709; 538;
EM (m/z): 178; 120; 92; 65
Literatura (0C): 131 (SAGLIK et al., 2014)
5.3 Síntese da N-(4-morfolinofenil)acetamida
Em um balão de fundo redondo adicionou-se 4-morfilinoanilina (0,8924g; 5,0
mmol), anidrido acético (1,8333g 17,9 mmol;) e acetato de sódio (0,4127g 5,0
mmol;) em solução de 5 mL de ácido acético. A solução foi mantida sob agitação
magnética à temperatura ambiente por 1 hora.
A mistura reacional foi tratada com solução de Na2CO3 10% e extraída com
diclorometano. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada em evaporador
rotatório sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel
utilizando-se de acetato de etila (100%), como eluente. O solvente foi evaporado sob
pressão reduzida.
150
N-(4-morfolinofenil)acetamida (68)
Rendimento: 59%
RMN 1H (CDCl3): δ 2,15 (3H, s); 3,12 (4H, t, 6 Hz); 3,85 (4H, t, 4 Hz); 6,89 (2H, d, 10
Hz); 7,32 (1H, s); 7,40 (2H, d, 10 Hz);
RMN 13C (CDCl3): δ 24,53; 50,07; 67,01; 116,58; 121,75; 131,04; 148,26; 168,43
IV (ν
ν, cm-1): 3276; 2959; 2827; 1654; 1533; 1452; 1374; 1312; 1226; 1120; 922; 820;
588; 544
EM (m/z): : 220; 178; 162; 120; 43
Literatura (0C): 201-203 (CHRISTENSEN et al., 1996)
5.4 Síntese da N-bromosuccinimida (NBS)
Em um erlemeyer de 250 mL adicionou-se succinamida (16,2160g; 0,2 mol);
hidróxido de sódio (6,4753g; 0,2 mol) e água destilada (40mL). A mistura foi
colocada em banho de gelo. Adicionou-se gota a gota de bromo (25g; 0,2 mol) por
30 minutos. Manteve-se a reação sob agitação por mais 20 minutos. O sólido branco
formado foi filtrado em funil de Buchnner e lavado com água gelada.
NBS
Rendimento: 39%
RMN 1H (CDCl3): δ 2,73 (4H, s);
RMN 13C (CDCl3): δ 29,49; 178,08
151
5.5 Reações de Substituição Eletrofílica Aromática
5.5.1 Reações de Iodação
5.5.1.1 Reações de Iodação utilizando p-nitrobenzenomorfolina como substrato
Tabela 22. Condições reacionais utilizando p-nitrobenzenomorfolina como substrato
na reação de iodação
Experimento
1
Relação nitroderivado: KICl2 (1:2); MeOH:H2O (1:1); 2h, t.a.
2
Relação nitroderivado: KICl2 (1:2); AcOH; 20 h, 50 0C.
3
Relação nitroderivado: KICl2 (1:2); AcOH; 48 h, 90 0C
5.5.1.2 Reações de Iodação utilizando 4-morfolinoanilina como substrato
Tabela 23. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como substrato na
reação de iodação
Experimento
1
Relação aminoderivado: KICl2 (1:2); MeOH:H2O (1:1); 2,5h, t.a.
2
Relação aminoderivado: I2 (1:5); Dioxano:Piridina(1:1); 3 h, 00C.
3
Relação aminoderivado: CF3COOAg: I2 (1:2:2); DCM; 2 h, 90 0C
152
5.5.1.3 Reações de Iodação utilizando N-(4-morfolinofenil)acetamida como
substrato
substrato na reação de iodação
Experimento
1
Relação derivado acetilado: ICl-piridina (1:1,25); AcOH; 40h; t.a.
2
Relação derivado acetilado: ICl-piridina (1:1,25); AcOH; 5 dias; 110 0C
3
Relação derivado acetilado: Oxone: NaI (1:1,25:1,25); MeOH: H2O (1:1);
4 dias; t.a.
4
Relação derivado acetilado: Oxone: NaI (1:1,25:1,25); MeOH: H2O (1:1);
3h; 110 0C
5
Relação derivado acetilado: Ce(NH4)2(NO3)6: NaI (1:2:1,8); MeOH: H2O
(1:1); 4 dias; t.a.
6
Relação derivado acetilado: I2 (1:4); dioxano:piridina (1:1); 24h; t.a.
7
Relação derivado acetilado: CF3COOAg: I2 (1:1,5:2); DCM; 40 h; t.a.
8
Relação derivado acetilado: CF3COOAg: I2 (1:1,5:2); DCM; 4,5 h; 50 0C
Não se obteve nenhum resultado positivo quanto à formação esperada do
produto nas reações de iodação.
153
5.5.2 Reações de bromação
5.5.2.1 Reações de bromação utilizando N-(4-morfolinofenil)acetamida como
substrato
substrato na reação de bromação
Experimento
1
Relação derivado acetilado: Br2 (1:4); DCM; 3h; t.a.
2
3
4
Relação derivado acetilado: NBS (1:2); AcOH; 36h; t.a.
5
Relação derivado acetilado: NBS (1:4); NH4OAc; ACN; 4h; t.a.
5.5.2.2 Reações de bromação utilizando 4-morfolinoanilina como substrato
Tabela 26. Condições reacionais utilizando 4-morfolinoanilina como reagente na
reação de bromação
Experimento
1
Relação aminoderivado: Br2 (1:2,6); DCM; 2,5h; t.a.
2
Relação aminoderivado: NBS (1:1); NH4OAc; ACN; 26h; t.a.
3
Relação aminoderivado: NBS (1:1); NH4OAc; ACN; 1,5h; 60 0C
154
Não se obteve nenhum resultado positivo quanto à formação esperada do
produto nas reações de bromação.
5.3 Síntese do 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno
Em um erlenmeyer de 250 mL adicionou-se clorobenzeno (10,12 g; 90 mmol)
e ácido sulfúrico (97%, 30 mL). A mistura obtida foi mantida sob agitação magnética
e banho de gelo. Sob adição gota a gota, adicionou-se ácido nítrico (65%, 15 mL;
333 mmol) mantendo-se a temperatura a 60-80 0C. Após a adição completa do ácido
nítrico, a mistura foi aquecida a 80-90 0C por 2,5 h. Com o término da reação,
adicionou-se gelo à mistura reacional e filtrou-se o sólido obtido em funil de Büchner.
O produto foi recristalizado em álcool etílico.
Rendimento: 65%;
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 7,80 (1H, d, J = 8Hz); 8,39 (1H, dd, J=8 e 2 Hz); 8,75 (1H,
d, J= 2 Hz);
RMN 13C (CDCl3, ppm): δ 121,06; 127,25; 133,19; 146,31; 147,77;
IV (ν
ν, cm-1): 3106; 2881; 1544; 1456; 1350; 850; 835;
PF.: 46-48 0C, Lit. 52-53 0C.; Sólido amarelo pálido.
155
5.4 Formação da ligação C-N:
Procedimento A:
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno
(1,012 g; 5 mmol), o nucleófilo (1,2 equivalentes), a trietilamina (1,4 equivalentes) e
o álcool etílico (5 mL). A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à
temperatura ambiente. O monitoramento reacional foi realizado por CCF e o
solvente removido por evaporação sob pressão reduzida. O produto foi separado por
partição entre o ácido clorídrico 6 mol.L-1 e diclorometano, e a fase orgânica seca
com Na2SO4.
A fase orgânica foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida, resultando na
obtenção de um produto bruto. Este foi filtrado em coluna cromatográfica com sílica,
eluindo com mistura hexano:diclorometano.
Procedimento B
Igual a o procedimento A, mas com aquecimento à temperatura de 70 0C.
N-Metil-2,4-dinitroanilina (73a)
Rendimento: 91%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,14 (3H, d, J= 4 Hz); 6,93 (1H, d, 8 Hz); 8,32 (1H, dd, J= 8
e 2 Hz); 8,58 (1H, s), 9,20 (1H, d, 2 Hz);
RMN 13C (CDCl3, ppm): δ 30,44; 113,71; 124,44; 130,63; 149,35;
IV (ν
ν, cm-1) : 3352; 3093; 1620; 1521; 1336; 1227; 833;
PF: 157-159 0C, Lit.: 171 0C (BRZOZOWSKI E SLAWINSKI, 2010); Sólido laranja;
156
N-Propil-2,4-dinitroanilina (73b)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,09 (3H, m); 1,80 (2H, m); 3,41 (2H, m); 6,90 (1H, d, J= 10
Hz), 8,25 (1H, dd, J= 10 e 2Hz); 8,61 (1H, s); 9,12 (1H, s, J= 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 11,61; 22,25; 45,47; 114,12; 124,51; 130,48; 136,11;
148,64;
IV (ν
ν, cm-1): 3371; 3107; 2966; 1624; 1521, 1169, 1135; 823;
PF: 89-90 0C, Lit.: 98-99 0C (GULEVSKAYA et al., 2009); Sólido amarelo;
N-Isopropil-2,4-dinitroanilina (73c)
Rendimento: 92%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,39 (6H, d, J= 6 Hz); 4,0 (1H, m); 6,93 ( 1H, d, J= 8 Hz );
8,24 (1H, dd, J= 8 e 2 Hz ); 8,50 (1H, s); 9,11 (1H, d, J= 2 Hz);
RMN 13C (CDCl3, ppm): δ 22,37; 44,99; 114,09; 124,44; 130,19; 135,66; 147,49;
IV (ν
ν, cm-1): 3333; 3123; 1624; 1522; 1419; 1300; 1112; 1058; 917,00; 821;
N-Butil-2,4-dinitroanilina (73d)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,00 (3H, t, J= 8 Hz); 1,50 (2H, m); 1,8 ( 2H, m); 3,4 (2H,
m), 6,91 (1H, d, J=10 Hz); 8,26 (1H, dd, J=10 e 2 Hz); 8,55 (1H, s); 9,12 (1H, d, J=2
Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 13,80; 20,28; 30,87; 43,48; 114,08; 124,46; 130,45;
136,06; 148,57;
IV (ν
ν, cm-1): 3358; 3111; 2959; 1621; 1521; 1420; 1112; 823;
PF: 84-85 0C, Lit.: 89-900C (BURLOV et al., 2006); Sólido amarelo;
157
N-t-butil-2,4-dinitroanilina (73e)
Rendimento: 89%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,55 (9H, s); 7,13 (1H, d, J= 10 Hz ); 8,16 (1H, dd, J= 10 e
2 Hz); 8,86 (1H, s); 9,10 (1H, d, J= 2 Hz);
RMN 13C (CDCl3, ppm): δ 29,5; 53,1; 115,6; 124,8; 129,5; 131,0; 135,5; 147,9; IV (ν
ν,
cm-1): 3341; 2985; 1623; 1519; 1334; 1123; 1057; 913; 831;
N-(4-Metoxifenil)-2,4-dinitroanilina (73f)
Rendimento: 95%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,89 (3H, s); 7,10 (3H, m); 7,27 (2H, d, J= 8 Hz); 8,13 (1H,
dd, J= 8 e 2 Hz), 9,16 (1H, d, 2Hz); 9,89 (1H, s);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 55,55; 115,37; 115,95; 124,01; 127,40; 129,12; 129,78;
130,65; 137,01; 147,94; 159,06;
IV (ν
ν, cm-1): 3423; 3329; 2847; 1618; 1511; 1246; 1029; 742;
PF: 115-117 0C, Sólido vermelho. Lit.:.139-141 0C (GULEVSKAYA, TYAGLIVAYA,
VERBEECK, MAES E TKACHUKA, 2011)
N,N-dietil-2,4-dinitroanilina (73g)
Rendimento: 95%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,20 (6H, t, J= 7 Hz); 3,32 (4H, q, J= 7 Hz); 7,07 (1H, d, J=
8 Hz); 8,20 (1H, dd, 8 e 2 Hz), 8,62 (1H, d, 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 12,59; 46,42; 118,53; 124,07; 127,74; 136,90; 137,67;
148,20;
IV (ν
ν, cm-1): 3119; 2982; 1606; 1577; 1327; 1146; 1003; 810;
PF: 63-65 0C, Sólido amarelo. Lit.: 69 0C (BECKWITH E MILLER, 1954)
158
1-(2,4-dinitrofenil)morfolina (73h)
Rendimento: 96%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,27 (4H, m); 3,86 ( 4H, m); 7,1 (1H, d, J= 10 Hz); 8,27
(1H, dd, J= 10 e 4 Hz), 8,67 (1H, d, J=4Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 50,85; 66,11; 119,15; 123,53; 128,31; 138,53; 138,90;
149,28;
IV (ν
ν, cm-1): 3117; 2988; 2864; 1605; 1500; 1324; 1255; 1118; 909;
PF.: 113-115 0C, Sólido laranja. Lit.: 117-118oC (GULEVSKAYA et al., 2009)
N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina (73i)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,2 – 2,2 (10H, m); 3,63 (1H, sl); 6,95 (1H, d, J= 10 Hz);
8,25 (1H, dd, J= 10 e 2 Hz), 8,63 (1H, s); 9,12 (1H, d, J= 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 24,83; 25,78; 32,91; 52,40; 114,71; 125,10; 130,67;
136,14; 147,99;
IV (ν
ν, cm-1): 3351; 3113; 2942; 2856; 1620; 1421; 1263; 1089; 830;
PF: 148-150 0C, Lit.: 151-1530C (GULEVSKAYA et al., 2009); Sólido amarelo;
N-(4-fluorofenil)-2,4-dinitroanilina (73j)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 7,1-7,5 (5H, m); 8,28 (1H, dd, J= 8 e 2 Hz ); 9,27 (1H, d, J=
2 Hz); 10,0 (1H, s);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 116,03; (117,31; 117,76 JC-F=22,5 Hz); 124,27; (128,05;
128,23 JC-F=9,9 Hz); 130,25; 131,36; (132,85; 132,91 JC-F=3,3Hz); 137,77; 147,66;
159,47; 164,42;
IV (ν
ν, cm-1): 3311; 3108; 1619; 1508; 1341; 1144; 927; 820;
PF: 165-167 0C; Sólido laranja;
159
N-(4-bromofenil)-2,4-dinitroanilina (73k)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 7,1 – 7,3 (3H, m); 7,66 (2H, d, J= 10 Hz ); 8,19 (1H, dd, J=
10 e 2 Hz); 9,17 (1H, d, J= 2 Hz); 9,9 (1H, s);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 115,98; 121,17; 124,09; 127,15; 130,11; 131,58; 133,52;
135,95; 137,88; 146,71;
IV (ν
ν, cm-1): 3304; 3084; 1618; 1517; 1335; 1143; 1013; 796;
PF: 148-150 0C; Sólido vermelho;
N-(p-toluil)-2,4-dinitroanilina (73l)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 2,43 (3H, s); 7,13 (1H, d, J= 10 Hz); 7,18 (2H, d, J= 8 Hz);
7,30 (2H, d, J= 8 Hz ); 8,13 (1H, dd, J= 10 e 2 Hz ); 9,16 (1H, d, J= 2 Hz); 9,94(1H, s)
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 21,17; 116,15; 124,13; 125,63; 129,90; 130,89; 131,00;
134,07; 137,29; 138,00; 147,57;
IV (ν
ν, cm-1): 3312; 3107; 1621; 1518; 1335; 1266; 1058; 918; 803;
PF: 124-125 0C, Sólido marrom; Lit.: 133-135 0C (GULEVSKAYA, TYAGLIVAYA,
VERBEECK, MAES E TKACHUKA, 2011);
1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina (73m)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,05 (4H, t, J= 6 Hz); 3,33 (4H, t, J= 6 Hz); 6,86 (1H, d, J=
10 Hz), 8,13 (1H, dd, 10 e 2 Hz); 8,60 (1H, d, J= 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 25,67; 51,14; 115,60; 123,91; 127,61; 135,05; 135,56;
145,64;
IV (ν
ν, cm-1): 3121; 2989; 1609; 1525; 1323; 1142; 1067; 958; 868;
PF: 95-97 0C, Sólido vermelho. Lit.: 660C (BHATTACHARJEE, SINGH E GUPTA,
2007);
160
1-(2,4-dinitrofenil)piperidina (73n)
Rendimento: 70%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 1,73 (6H, m); 3,24 (4H, m); 7,10 (1H, d, J= 10 Hz), 8,20
(1H, dd, 10 e 2 Hz); 8,67 (1H, d, J= 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 23,73; 25,65; 52,07; 119,32; 124,14; 128,25; 137,66;
149,97;
IV (ν
ν, cm-1): 3082; 2925; 2852; 1603; 1524; 1324, 1241; 821;
PF: 84-85 0C, Sólido laranja. Lit.: 91-92 0C (NUDELMAN E PALLEROS, 1981)
2,4-dinitro-N-fenil-N-metilanilina (73o)
Rendimento: 100%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,47 (3H, s,); 7,10 (2H, d, 9 Hz); 7,22 (1H, t, 12 Hz); 7,37
(1H, t, 15 Hz); 8,27 (1H, dd, J= 9 e 3 Hz); 8,61 (1H, d, 3Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 42,87; 121,64; 123,45; 123,64; 126,51; 128,20; 130,44;
139,23; 139,61; 146,60; 147,72;
IV (ν
ν, cm-1) : 3352; 3093; 1620; 1521; 1336; 1227; 833;
PF: 157-159 0C, Sólido laranja. Lit.: 168-169 0C (BRZOZOWSKI E SLAWINSKI,
2010)
1-(2,4-dinitrofenil)-indolina (73p)
Rendimento: 98%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,19 (2H, m); 3, 89 (2H, m); 6,80-7,20 (4H, m); 7,66 (1H,
m); 8,23 (1H, m); 8,78 (1H, m);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 29,16; 54,28; 111,83; 120,08; 123,67; 123,75; 125,81;
127,09; 127,92; 132,81; 137,88; 139,30; 143,09; 143,28;
IV (ν
ν, cm-1): 3110; 3084; 1529; 1577; 1520; 1478; 1334; 1131; 742;
EMAR (m/z): Massa calculada (M+H+): 286,0822; massa obtida (M+H+): 286,0824;
161
1-(2,4-Dinitrofenil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (73q)
Rendimento: 98%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 2,10 (2H, m); 2,90 (2H, t, J= 6 Hz); 3,63 (2H, t, J= 6 Hz);
6,79-7,19 (4H, m), 7,50 (1H, d, J= 10 Hz); 8,25 (1H, dd, J= 10 e 2 Hz); 8,72 (1H, d,
J= 2 Hz);
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 22,93; 26,50; 50,75; 117,57; 123,22; 123,56; 125,46;
126,79; 127,79; 128,4; 129,86; 140,26; 140,55; 141,03; 146,91;
IV (ν
ν, cm-1): 3442; 3078; 2932; 1608; 1531; 1332; 1309; 1085; 917,19; 833;
5.5 Reações de Redução
5.5.1 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)morfolina
5.5.1.1 Reação de Redução com NaSH
Preparação do NaSH
Em um erlenmeyer de 125 mL, adicionou-se Na2S.9 H2O (5,4511g; 22,7
mmol) em 17 mL de H2O até sua completa solubilização. Foram adicionados, aos
poucos, NaHCO3 ( 2,0667g; 24,6 mmol) até a completa solubilização.
162
Adicionou-se 17 mL de MeOH e resfriou-se a solução à menos de 20 0C em
banho de gelo e sal. A solução foi mantida sob agitação magnética por 15 minutos.
O fino sólido branco formado foi filtrado em funil de vidro sinterizado e lavado
com 30 mL de MeOH. A água de lavagem foi reservada.
Reação de Redução
Em um balão de fundo redondo adaptado a um condensador, adicionou-se 4(2,4-dinitrofenil)morfolina (0,242g; 0,9 mmol) em 3 mL de MeOH. Aqueceu-se até a
fervura.
Adicionou-se, gota a gota, da solução de NaSH preparada recentemente.
Após 5 dias de reação, a mistura reacional foi tratada com 30 mL de água e
extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada em
evaporador rotatório sob pressão reduzida.
O produto bruto foi tratado com anidrido acético para obter o produto
acetilado, purificado em coluna de sílica gel e evaporado sob pressão reduzida.
N,N'-(4-Morfolino-1,3-fenileno)diacetamida (79h)
Rendimento: 17%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,15 (3H, s); 2,21 (3H, s); 2,84 (4H, m); 3,86 (4H, m);
7,12 (1H, d, J=8 Hz); 7,75 (1H, dd, J= 8 e 2 Hz ); 8,12 (1H, d, J=2 Hz); 8,58 (1H, s);
RMN 13C (DMSO-d6, ppm): δ 24,39; 24,92; 52,73; 67,57; 110,70; 115,87; 121,30;
133,62; 135,71; 136,60; 168,29; 168,57;
IV (ν, cm-1) : 3365; 3272; 2951; 2836; 1686; 1658; 1525; 1411; 1116; 916,04; 828;
EMAR (m/z): Massa calculada (M+Na+): 300,1318; massa obtida (M+Na+):
300,1303; Sólido amarelo;
PF: 162-164 0C
163
EM (m/z): 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (76h)
193; 134; 107; 67
EM (m/z): N,N'-(4-Morfolino-1,3-fenileno)diacetamida (79h)
277; 234; 204; 176; 134
5.5.1.2 Reação de Redução por Hidrogenação Catalítica
Em um vaso reacional adicionou-se se 4-(2,4-dinitrofenil)morfolina (0,5062 g;
2,5 mmol), e AcOEt (25 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C 10%
(0,095g). Pressurizou-se o vaso reacional para uma pressão de 30-40 psi de
hidrogênio e o manteve sob agitação durante 1 hora.
catalisador e diversas lavagens com AcOEt. O produto foi evaporado sob pressão
reduzida.
Com o produto bruto obtido foi realizada a reação de acetilação, purificado em
coluna de sílica gel e evaporado sob pressão reduzida.
Rendimento: 97%
EM (m/z): 277; 234; 204; 176; 134
164
5.5.1.3 Reação de Redução com Hidrato de Hidrazina e Pd/C
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 4-(2,4-dinitrofenil)morfolina
(0,2537g; 1,0 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0202g) e 10 mL de etanol. Após agitação
magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,5769g; 18 mmol).
A mistura reacional foi mantida sob agitação magnética e adaptada a um
sistema de refluxo.
O monitoramento reacional foi realizado por CG-EM.
Após 5 horas de reação, o isolamento da reação foi feito com filtração em
Celite e lavagem da suspensão com etanol. O filtrado foi evaporado sob pressão
reduzida.
Rendimento: 94%
EM (m/z): 277; 234; 204; 176; 134
EM (m/z): 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (76h): 193; 134; 107; 67
5.5.1.4 Reação de Redução com SnCl2
Variação do número de equivalentes de SnCl2
(0,2542g; 1,0 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,9142g; 4,0 mmol)
e 5 mL de acetato de etila.
A mistura obtida foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente.
A cada 30 min, adicionou-se mais 1 equivalente de SnCl2.2H2O até o total
consumo de substrato.
165
O isolamento da reação foi feito com adição de hidróxido de amônio
concentrado. Após a precipitação, o sólido formado foi filtrado em Celite, e lavado
com acetato de etila. O filtrado foi evaporado, seco com Na2SO4 .e o solvente
removido por evaporação sob pressão reduzida.
Experimento 1
1
Substrato
SnCl2.2H2O Tempo
(g; mmol)
(g; mmol)
(h)
0,2542; 1,0
0,9142; 4,0
0,5
1
1,5
2
2
3
0,1270; 0,5
0,1265; 0,5
1,1404; 5,0
0,5
0,6811; 3,0
0,5
0,7947; 3,5
0,5
0,5677; 2,5
2,5
N-(2-Morfolino-5-nitrofenil)acetamida (77h)
Rendimento: 62%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,26 (3H, s); 2,95 (4H, m); 3,91 (4H, m); 7,19 (1H, d,
J=10 Hz); 7,93 (1H, dd, J=10 Hz); 8,16 (1H, s); 9,18 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6,ppm): δ 24,79; 51,96; 67,15; 115,37; 119,32; 120,14; 133,38;
144,87; 168,14;
IV (ν,cm-1) : 3324; 3092; 2858; 2251; 1605; 1529; 1331; 1115; 943; 831;
PF: 112-114 0C
EM (m/z): 265; 222; 192; 164; 118
166
Rendimento: 36%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,15 (3H, s); 2,21 (3H, s); 2,84 (4H, m); 3,86 (4H, m);
7,12 (1H, d, J=8 Hz); 7,75 (1H, dd, J= 8 e 2 Hz ); 8,12 (1H, d, J=2 Hz); 8,58 (1H, s);
RMN 13C (DMSO-d6, ppm): δ 24,39; 24,92; 52,73; 67,57; 110,70; 115,87; 121,30;
133,62; 135,71; 136,60; 168,29; 168,57;
IV (ν, cm-1) : 3365; 3272; 2951; 2836; 1686; 1658; 1525; 1411; 1116; 916,04; 828;
PF: 162-164 0C.
EM (m/z): 277; 234; 204; 176; 134
5.5.2 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina
Em um vaso reacional adicionou-se se 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina (0,1244 g;
hidrogênio e o manteve sob agitação durante 1,5 horas.
reduzida.
167
coluna de sílica gel com mistura de solvente diclorometano:acetato de etila (1:4) e
evaporado sob pressão reduzida.
Com o produto bruto obtido foi realizada a reação de acetilação.
5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)anilina e 3-nitro-4-(pirrolidin-1-il)anilina.
RMN 1H (DMSO, ppm): δ 1,88 (6H, m); 2,02 (6H, m); 3,08 (4H, m); 6,74 (0,5H,d, 8
Hz); 7,01 (1H, d, 8 Hz); 7,52 (1H, dd, 8 Hz e 2 Hz); 7,85 (0,6H, d, 2 Hz); 7,92 (0,4H,
dd, 8 Hz e 2 Hz); 8,13 (1H,d, 2 Hz); 9,57 (1H,s); 9,96 (1H,s)
RMN
13
C (DMSO, ppm): δ 22,95; 23,72; 25,16; 25,24; 49,96; 50,12; 113,94; 116,11;
116,66; 121,92; 123,43; 125,43; 126,34; 128,23; 135,40; 135,81; 138,93; 150,47;
168,13; 169,38
EM (m/z):
Pico 1: 249; 206; 191; 160; 149; 70
Pico 2: 249; 232; 202; 176; 161; 131; 119
N,N'-(4-(pirrolidin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida (79m)
Rendimento: 35%
RMN 1H (DMSO, ppm): δ 1,84 (4H, m); 1,98 (3H, s); 2,04 (3H, s); 3,07 (4H,m); 6,82
(1H, d, 10 Hz); 7,33 (1H, dd, 10 e 2 Hz); 7,60 (1H, s); 9,07 (1H,s); 9,71 (1H,s)
RMN
13
C (DMSO, ppm): δ 23,53; 23,75; 24,52; 50,40; 116,20; 116,67; 117,52;
127,92; 131,92; 139,50; 167,59; 168,23
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina
magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,3191g; 10,0 mmol).
sistema de refluxo.
168
reduzida.
coluna de sílica gel utilizando a mistura hexano:acetato de etila (1:1), como eluente e
evaporado sob pressão reduzida.
Conversão Mistura Aminada
EM (m/z): 4-(pirrolidin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 177, 148, 134, 121,80 (28,5%)
Composto mono reduzido 1: 207, 190, 173, 160, 145, 132, 119 (4,1%)
Composto mono reduzido 2: 207, 189, 173, 164, 132, 118 (67,3%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)pirrolidina
(0,1215g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,8127g; 3,6 mmol)
A mistura obtida foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente
por 3 horas.
O produto foi purificado em Cromatotron utilizando sistema hexano: acetato
de etila (1:5).
169
N-(5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)acetamida (77m)
Rendimento: 15%
RMN 1H (DMSO, ppm): δ 1,88 (4H, m); 2,02 (3H, s); 3,44 (4H, m); 6,77 (1H, d;
J=9Hz); 7,85(1H,d; 3Hz); 7,94 (1H; dd; J=9Hz e 3 Hz); 9,59 (1H, s)
RMN
13
C (DMSO, ppm): δ 22,64; 24,82; 49,63; 113,62; 121,62; 123,07;125,99;
135,46; 150,13; 168,92
5.5.3 Reações de Redução utilizando a N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina
Em um vaso reacional adicionou-se se N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina (0,1346
g; 0,5 mmol), e AcOEt (25 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C 10%
hidrogênio e o manteve sob agitação durante 1 hora.
reduzida.
coluna de sílica gel utilizando hexano:acetato de etila(1:1) e evaporado sob pressão
reduzida.
170
EM (m/z): Conversão Mistura Acetilada
N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina: 265; 230; 222; 192; 176; 55 (3,2%)
Composto mono reduzido acetilado 1: 277; 260; 248; 234; 192; 164 (67,8%)
Composto mono reduzido acetilado 2: 277; 260; 247; 234; 192; 153; 149; 107
(29,0%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina
(0,1355 g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,7949g; 3,5 mmol)
por 8 horas.
com acetato de etila. O filtrado foi evaporado, seco com Na2SO4 e o solvente
EM (m/z): Conversão Mistura Aminada
N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina: 235; 192; 153; 107; 55 (4,0%)
Mistura composto mono reduzido mais N-ciclohexil-2,4-dinitroanilina: 265; 235; 222;
192; 164; 153; 118; 55 (96%)
N-ciclohexil-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1-amina: 259; 216; 177; 147; 131;
83; 55 (16,4%)
N-(2-(ciclohexilamino)-5-nitrofenil)acetamida 277; 234; 192; 164; 55 (70,6%)
Composto não identificável: 281;271; 229; 207; 147 (12,9%)
171
5.5.4 Reações de Redução utilizando a N-(4-bromofenil)-2,4-dinitroanilina
Em um vaso reacional adicionou-se se N-(4-bromofenil)-2,4-dinitroanilina
(0,1727g; 0,5 mmol), e AcOEt (10 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C
10% (0,0220g). Pressurizou-se o vaso reacional para uma pressão de 30-40 psi de
hidrogênio e o manteve sob agitação durante 3 horas.
reduzida.
N1-(4-bromofenil)benzeno-1,2,4-triamina: 277/279; 197/199; 122; 105; 95/97 (5,5%)
Composto mono reduzido 1: 307/309; 273/275; 260/262; 180/182; 154; 127; 91; 77
(5,0%)
Composto mono reduzido 2: 307/309; 277/279; 228; 181/183; 154; 127; 91; 77
(89,5%)
172
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-bromofenil)-2,4dinitroanilina (0,1713 g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O)
(0,7938g; 3,5 mmol) e 5 mL de acetato de etila.
por 2,5 horas.
coluna de sílica gel em concentrações crescentes de hexano:AcOEt e evaporado
sob pressão reduzida.
Composto mono reduzido 1: 307/309; 277/279; 181/183; 154; 91; 77 (49,5%)
N1-(4-bromofenil)benzeno-1,2,4-triamina: 277/279; 197/199; 122; 95 (50,5%)
1-(4-bromofenil)-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol: 331/333; 301/303; 285/287;
205/207; 163/165; 153; 138; 103; 63 (71,8%)
N-(1-(4-bromofenil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida: 343/345; 301/303;
281; 205/207; 221; 207; 153 (28,2%)
173
5.5.5 Reações de Redução utilizando a N-t-butil-2,4-dinitroanilina
Em um vaso reacional adicionou-se se N-t-butil-2,4-dinitroanilina (0,1230g; 0,5
mmol), e AcOEt (5 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C 10% (0,0250g).
manteve sob agitação durante 3 horas.
reduzida.
Composto mono reduzido 1: 209; 194; 153; 136; 107; 57 (80,7%)
174
Uso de 4 equivalentes de SnCl2
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-t-butil-2,4-dinitroanilina
por 26 horas.
Composto mono reduzido 1: 209; 194; 153; 123; 107; 57
N-t-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 224; 183; 153; 57
N,N'-(4-(tert-butilamino)-1,3-fenileno)diacetamida: 263; 248; 206; 190; 165; 122; 95;
57 (64,2%)
175
(0,1211 g; 0,51 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,8243g; 3,6
mmol) e 5 mL de acetato de etila.
por 49 horas.
N1-(t-butil)benzeno-1,2,4-triamino: 179; 122/123; 95 (76,5%)
N-t-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 224; 183; 153; 57 (8,4%)
N-t-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 224; 183; 153; 57(85%)
Composto não identificável: 224; 205; 182; 154; 108 (15%)
176
sistema de refluxo.
reduzida.
N-t-butil-2,4-dinitroanilina 239; 224; 183; 57 (91,1%)
5.5.6 Reações de Redução utilizando a N-butil-2,4-dinitroanilina
Em um vaso reacional adicionou-se se N-butil-2,4-dinitroanilina (0,1195 g; 0,5
mmol), e AcOEt (5 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C 10% (0,0267g).
manteve sob agitação durante 4,5 horas.
reduzida.
177
N1-butilbenzeno-1,2,4-triamina: 179; 136; 122; 109; 95 (28,8%)
Composto mono reduzido 1: 209; 166; 120 (71,2%)
1-butil-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol: 233; 190; 144; 76 (56,4%)
N-(2-(butilamino)-5-nitrofenil)acetamida: 251; 233; 208; 166; 120 (43,6%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-butil-2,4-dinitroanilina
sistema de refluxo.
reduzida.
Composto mono reduzido 1: 209; 166; 136; 119 (15,4%)
N-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 196; 150 (29,3%)
178
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-butil-2,4-dinitroanilina (0,1265
g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,4601g; 2,0 mmol) e 5 mL
de acetato de etila.
por 26 horas.
N-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 196; 166; 104 (12,5%)
1-butil-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol: 233; 190; 144,76 (89,1%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-butil-2,4-dinitroanilina (0,1223
g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O) (0,8429g; 3,6 mmol) e 5 mL
de acetato de etila.
179
por 54 horas.
N1-butilbenzeno-1,2,4-triamina: 179; 136; 122; 109; 95 (76,5%)
Composto mono reduzido: 209; 194; 153; 136; 123; 107; 80; 57 (15,1%)
N-butil-2,4-dinitroanilina: 239; 224; 183; 153; 57; 41 (8,4%)
Composto não identificável: 224; 182; 154; 108; 79 (15%)
5.5.7 Reações de Redução utilizando a N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
Em um vaso reacional adicionou-se se N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina
(0,1577 g; 0,5 mmol), e AcOEt (5 mL). Após total solubilização, adicionou-se Pd/C
180
10% (0,0278g). Pressurizou-se o vaso reacional para uma pressão de 30-40 psi de
reduzida.
N1-(4-metoxifenil)benzeno-1,2,4-triamina: 229; 214; 197; 108 (40,4%)
Composto mono reduzido: 259; 244; 229; 198; 169 (59,6%)
1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol: 283; 253; 237; 196; 153
(82,6%)
N-(2-((4-methoxifenil)amino)-5-nitrofenil)acetamida: 301; 295; 253; 238; 207 (17,4%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-metoxifenil)-2,4dinitroanilina (0,2950g; 1,0 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0218g) e 10 mL de etanol. Após
agitação magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,5366g;
16,7687mmol).
sistema de refluxo.
reduzida.
181
A mistura aminada obtida foi separada por coluna de sílica gel utilizando o
sistema de solvente hexano:diclorometano em concentrações crescentes e 0,05%
de trietilamina.
Separou-se o composto mono reduzido e o mesmo foi utilizado para a reação
de acetilação padrão e de formação do benzoimidazol.
N1-(4-metoxifenil)-4-nitrobenzeno-1,2-diamina (74f)
Rendimento: 39%
EM (m/z): 259; 244; 229; 198; 169
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,83 (3H, s); 5,31 (1H,s); 5,81 (1H, s); 6,91 (4H, m); 7,08
(2H, d, 6 Hz); 7,69 (2H,d, 6 Hz)
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 53,81; 55,99; 112,90; 113,03; 115,40; 118,37; 124,13;
133,69; 134,48; 140,73; 142,22; 157,04
5.5.7.2a Síntese de 1-(4-metoxifenil)-2-metil-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
Em
um
balão
de
fundo
redondo,
adicionou-se
N1-(4-metoxifenil)-4-
nitrobenzeno-1,2-diamina (0,0566g; 0,2 mmol) e anidrido acético (3,5 mL; 34,3
mmol) à 100 0C por 25 horas.
A mistura reacional foi evaporada foi evaporado sob pressão reduzida e
purificado em coluna de sílica gel utilizando o sistema de solvente hexano:acetato de
etila (3:1).
182
Rendimento: 94%
EM (m/z): Pico 1: 283; 253; 237; 196; 153; 63
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 2,45(3H,s); 3,88 (3H, s); 7,21 (3H, t, 8Hz); 7,52 (2H, d, 10
Hz); 8,08 (1H,dd, 2 e 8 Hz); 8,47 (1H,d, 2 Hz)
RMN
13
C (CDCl3, ppm): δ 14,16; 55,54; 110,25; 114,43; 115,22; 118,09; 127,05;
128,35; 140,68; 141,50; 142,83; 156,33; 159,73
5.5.7.2b Reação de Redução com Hidrato de Hidrazina e Pd/C – Relação
Substrato: Hidrato de Hidrazina (1:33)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-metoxifenil)-2,4dinitroanilina (0,1470g; 0,5 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0107g) e 10 mL de etanol. Após
agitação magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,5335g;
16,6719mmol).
sistema de refluxo.
reduzida.
EM (m/z): Mistura Aminada
183
5.5.7.2c Reação de Redução com Hidrato de Hidrazina e Pd/C utilizando
metanol como solvente
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-metoxifenil)-2,4dinitroanilina (0,1443g; 0,5 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0102g) e 10 mL de metanol. Após
agitação magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,2875g; 9,0
mmol).
sistema de refluxo.
Após 4 dias de reação, o isolamento da reação foi feito com filtração em
reduzida.
N-(4-metoxifenil)-2,4-dinitroanilina: 289; 274; 255; 182; 154 (51,9%)
5.5.7.3a Variação do número de equivalentes de SnCl2
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-metoxifenil)-2,4dinitroanilina (0,1456 g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O)
e monitorada por CG-EM.
Manteve-se a reação sob agitação magnética até o total consumo de
substrato.
184
Experimento
1
Substrato
SnCl2.2H2O
Tempo
(g; mmol)
(g; mmol)
(h)
0,1456; 0,5038 0,2277g; 1,0092
0,5
1,5
2
0,4744; 2,1025
0,5
18
Experimento Tempo Substrato
(h)
1
2
(%)
Composto
Composto
mono reduzido 1 di reduzido
(%)
(%)
0,5
100
-
-
1,5
91,1
8,9
-
0,5
80
20
-
18
3,9
83
12,3
5.5.7.3b 7 equivalentes de SnCl2
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-(4-metoxifenil)-2,4dinitroanilina (0,1490 g; 0,5 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O)
por 16 horas.
185
sistema de solvente hexano:diclorometano em concentrações crescentes e 0,05%
de trietilamina.
A partir de cada fração separada foi realizada a reação de acetilação.
Composto mono reduzido: 259; 244; 198; 169 (32,4%)
N1-(4-metoxifenil)benzeno-1,2,4-triamina
EM (m/z): 229; 214; 197; 108
N-(1-(4-metoxifenil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)acetamida (80)
Rendimento: 37%
EM (m/z): 295; 253; 207; 141
RMN 1H (DMSO, ppm): δ 2,04 (3H, s); 2,37 (3H,s); 3,85 (3H,s); 6,98 (1H, d, 8 Hz);
7,15 (2H, d, 8 Hz); 7,30 (1H, d, 10 Hz); 7,43 (2H,d, 10 Hz); 7,94 (1H, s); 9,93 (1H,s)
RMN
13
C (DMSO, ppm): δ 13,53; 23,49; 54,43; 55,05; 108,53; 108,89; 114,64;
127,70; 132,16; 133,77; 141,68; 151,58; 158,73; 167,47
186
5.5.8 Reações de redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina
5.5.8.1 Reação de redução por hidrogenação catalítica
Em um vaso reacional adicionou-se se 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina (0,1466 g;
reduzida.
4-(indolin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 225; 210; 207; 180 (19,2%)
4-(1H-indol-1-il)benzeno-1,3-diamina: 223; 207; 195 (4,3%)
Composto Mono Reduzido Insaturado: 253; 207; 149 (16,4%)
Composto Mono Reduzido 1: 255; 238; 221; 208; 196 (50,7%)
Composto Mono Reduzido 2: 255; 240; 221; 207 (9,4%)
N-(2-(1H-indol-1-il)-5-nitrofenil)acetamida: 295; 252; 207; 192; 180 (10,6%)
Composto Mono Reduzido Acetilado 1: 297; 280; 254; 208; 118 (21,1%)
Composto Mono Reduzido Acetilado 2: 297; 280; 263; 252; 208/207 (56,2%)
N,N'-(4-(indolin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida: 309; 292; 266; 224; 207 (12,1%)
187
N-(2-(Indolin-1-il)-5-nitrofenil)acetamida (77p)
Rendimento: 34,2%
EM (m/z): 297; 280; 263; 252; 208/207
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,97 (3H, s); 3,15 (2H, t, J=8 Hz); 3,92 (2H, t, J= 8 Hz);
6,36 (1H, d, J=8 Hz); 6,81 (1H, t, J=8 Hz); 7,03 (1H, t, J=8 Hz); 7,21 (1H, d, J=8 Hz);
7,50 (1H, d, J=8 Hz); 8,00 (1H, dd, J=8 e 2 Hz); 8,61 (1H, d, J=2 Hz); 9,49 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,56; 28,40; 53,17; 109,96; 120,21; 120,42; 121,52;
125,01; 126,62; 131,40; 131,86; 142,24; 143,24; 146,07; 168,90;
IV (ν
ν, cm-1): 3421; 3272; 2848; 1666; 1591; 1529; 1481; 1334; 1097; 898;
320,1001;
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina
sistema de refluxo.
reduzida.
4-(indolin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 225; 223; 210; 197; 108 (94,6%)
Composto Mono Reduzido 1: 255; 238; 221; 208; 180; 91; 65 (3,2%)
Composto Mono Reduzido 2: 255; 238; 221; 208; 180; 91; 65 (2,1%)
188
EM (m/z): Mistura Acetilada
N,N'-(4-(1H-indol-1-il)-1,3-fenilenoe)diacetamida: 307; 265; 223/222 (86%)
N,N'-(4-(indolin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida:309; 266; 224; 207 (14%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)-indolina
por 2 horas.
Com o produto bruto obtido foi realizada a reação de acetilação e a mistura
separada por Cromatotron utilizando o sistema de solvente hexano:acetato de etila
(1:1).
4-(indolin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 225; 210; 108 (39,5%)
2-(indolin-1-il)-5-nitroanilina: 255; 240; 208; 118 (60,5%)
N-(2-(Indolin-1-il)-5-nitrofenil)acetamida: 297/298; 254; 208/207; 118/117 (68%)
N,N'-(4-(Indolin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida: 309; 266; 224; 208; 118 (32%)
189
N-(2-(Indolin-1-il)-5-nitrofenil)acetamida (77p)
Rendimento: 60%
Aspecto físico: Sólido amarelo;
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,97 (3H, s); 3,15 (2H, t, J=8 Hz); 3,92 (2H, t, J= 8 Hz);
6,36 (1H, d, J=8 Hz); 6,81 (1H, t, J=8 Hz); 7,03 (1H, t, J=8 Hz); 7,21 (1H, d, J=8 Hz);
7,50 (1H, d, J=8 Hz); 8,00 (1H, dd, J=8 e 2 Hz); 8,61 (1H, d, J=2 Hz); 9,49 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,56; 28,40; 53,17; 109,96; 120,21; 120,42; 121,52;
125,01; 126,62; 131,40; 131,86; 142,24; 143,24; 146,07; 168,90;
IV (ν
ν, cm-1): 3421; 3272; 2848; 1666; 1591; 1529; 1481; 1334; 1097; 898;
EM (m/z): 297/298; 254; 208/207; 118/117
320,1001;
PF: 200-2020C.
N,N'-(4-(Indolin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida (79p)
Rendimento: 40%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,00 (6H, 2xCH3); 3,10 (2H, t, J=8 Hz); 3,68 ( 2H, t, J= 8
Hz); 6,10 (1H, d, J=8 Hz); 6,65 (1H, t, J=6 Hz); 6,93 (1H, d, J=6 Hz); 7,17 (2H, m);
7,47 (1H, d, J=8 Hz); 8,13 (1H, s); 9,11 (1H, s); 9,98 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 24,41; 28,82; 54,58; 108,55; 114,43; 116,35 118,67;
124,24; 125,05; 127,34; 127,76; 130,90; 131,83; 135,35; 137,18; 150,60; 168,82;
169,21;
IV (ν
ν, cm-1): 3440; 3251; 2821; 1658; 1604; 1537; 1484; 1427; 1226; 1020,18; 744;
EM (m/z): 309; 266; 224; 208; 118
332,1374;
PF: 215-217 0C.
190
5.5.9 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina (0,1543; 0,5 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0211g) e 10 mL de etanol.
Após agitação magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,3317g;
10,4 mmol).
sistema de refluxo.
reduzida.
(1:1).
4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)benzeno-1,3-diamino: 239; 224; 210; 108 (44,9%)
2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5-nitroanilina: 269; 252; 221; 208; 195 (55,1%)
N-(2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5-nitrofenil)acetamida: 311; 294; 281; 263; 250;
221; 206 (65,4%)
191
N,N'-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1,3-fenilene)diacetamida: 323; 280; 265; 221;
202; 132;117 (34,5%)
N,N'-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1,3-fenilene)diacetamida (79q)
Rendimento: 19%
EM (m/z): 323; 280; 265; 221; 202; 132;117
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,99 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,81 (2H, s); 6,01 (1H, d, J=8
Hz); 6,55 ( 1H, t, J= 6 Hz); 6,79 (1H, t, J=6 Hz); 6,96 (1H, d, J=6 Hz); 7,10 (1H, d,
J=8 Hz); 7,50 (1H, d, J=8 Hz); 8,14 (1H, s); 8,91 (1H, s); 10,0 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 21,17; 23,42; 23,51; 26,84; 49,96; 113,49; 115,83;
116,72; 122,47; 125,87; 127,24; 128,70; 133,43; 135,37; 136,85; 144,67; 167,91;
168,28;
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina (0,1730 g; 0,6 mmol), cloreto estanoso dihidratado (SnCl2.2H2O)
por 4 horas.
(1:1).
4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)benzeno-1,3-diamino: 239; 224; 210; 108 (53,9%)
2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5-nitroanilina: 269; 254; 222; 195; 117 (46%)
192
N-(2-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-5-nitrofenil)acetamida: 311; 294; 281; 263; 250;
221; 206 (59,2%)
N,N'-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-1,3-fenilene)diacetamida: 323; 280; 265; 221;
202; 132;117 (40,8%)
N-(2-(3,4-Diidroquinolin-1(2H)-il)-5-nitrofenil)acetamida (77q)
Rendimento: 29%
Aspecto físico: Sólido laranja;
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,97 (6H, m); 2,82 (2H, t, J=6 Hz); 6,25 ( 1H, d, J= 8
Hz); 6,72 (1H, t, J=6 Hz); 6,88 (1H, t, J=6 Hz); 7,04 (1H, d, J=6 Hz); 7,39 (1H, d, J=8
Hz); 7,94 (1H, dd, J=8 e 2 Hz); 8,72 (1H, d, J=2 Hz); 9,40 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 21,35; 23,58; 26,88; 49,85; 116,28; 119,17; 119,57;
120,17; 125,19; 126,21; 127,01; 129,48; 134,36; 142,70; 143,38; 145,96; 169,16;
IV (ν
ν, cm-1): 3311; 3081; 1685; 1529; 1340; 1257; 1093; 734; 715;
EM (m/z): 311; 268; 222; 195; 132; 117
334,1169;
PF: 114-116 0C.
N,N'-(4-(3,4-Diidroquinolin-1(2H)-il)-1,3-fenileno)diacetamida (79q)
Rendimento: 10%
Aspecto físico: Sólido marrom;
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,00 (9H, m); 2,81 (2H,m); 3,34 (2H, m); 6,03 (1H, d,
J=10 Hz); 6,55 (1H, t, J=6 Hz); 6,79 (1H, t, J=6 Hz); 6,94 (1H, d, J=6 Hz); 7,08 (1H,
d, J=10 Hz); 7,48 (1H, d, J=6 Hz); 8,14 (1H, s); 8,91 (1H, s); 10,0 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 22,11; 24,32; 24,42; 27,75; 50,88; 114,41; 116,83;
117,67; 123,41; 126,80; 128,16; 129,64; 134,43; 136,26; 137,74; 145,56; 168,91;
169,27;
193
IV (ν
ν, cm-1): 3255; 3197; 3126; 1658; 1602; 1484; 1427; 1367; 1305; 744;
EM (m/z): 323; 280; 265; 221; 132; 117
346,1521;
PF: 175-177 0C.
5.5.10 Reações de Redução utilizando a 1-(2,4-dinitrofenil)piperidina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)piperidina
(0,1264; 0,5 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0221g) e 10 mL de etanol.
Após agitação
magnética, adicionou-se lentamente hidrato de hidrazina (0,3320g; 10,375mmol).
sistema de refluxo.
reduzida.
4-(piperidin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 191; 134; 122; 80 (45,8%)
5-nitro-2-(piperidin-1-il)anilina: 221; 192; 164; 153; 118; 84 (54,1%)
194
N-(5-Nitro-2-(piperidin-1-il)fenil)acetamida: 263; 234; 220; 205; 192; 174; 164; 118;
84 (52,8%)
N,N'-(4-(piperidin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida: 275; 246; 232; 217; 204; 176; 134;
84 (47,2%)
N-(5-Nitro-2-(piperidin-1-il)fenil)acetamida (77n)
Rendimento: 14%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,58 (2H, m); 1,71 (4H,m); 2,15 ( 3H, s); 2,93 (4H, m);
7,16 (1H, d, J=10 Hz); 7,92 (1H, d, J=8 Hz); 8,60 (1H, s); 9,08 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,63; 25,23; 51,50; 118,32; 119,28; 120,27; 131,02;
141,29; 151,11; 168,74;
IV (ν
ν, cm-1): 3209; 2948; 1654; 1508; 1340; 1240; 1091; 1022; 817;
EM (m/z): 263; 234; 220; 205; 192; 174; 164; 118; 84
N,N'-(4-(Piperidin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida (79n)
Rendimento: 27%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,50 (2H, m); 1,68 (4H,m); 2,00 (3H, s); 2,11 (3H, s);
2,69 (4H, m); 7,01 (1H, d, J=10 Hz); 7,46 (1H, dd, J=2 e 10 Hz); 8,07 (1H, s); 8,75
(1H, s); 9,85 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 24,25; 26,42; 53,50; 112,44; 115,20; 120,37; 133,12;
135,63; 139,42; 168,36;
IV (ν
ν, cm-1): 3263; 2937; 2802; 1650; 1529; 1429; 1369; 1243; 1205; 1027,89; 908;
817;
EM (m/z): 275; 246; 232; 217; 204; 176; 134; 84
195
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 1-(2,4-dinitrofenil)piperidina
por 60 minutos.
(1:5).
4-(piperidin-1-il)benzeno-1,3-diamina: 191; 134; 122; 80 (21,4%)
5-nitro-2-(piperidin-1-il)anilina:221; 192; 164; 153; 118; 84 (78,6%)
N-(5-Nitro-2-(piperidin-1-il)fenil)acetamida: 263; 234; 220; 205; 192; 174; 164; 118;
84 (81,5%)
N,N'-(4-(piperidin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida: 275; 246; 232; 217; 204; 176; 134;
84 (18,5%)
196
N-(5-Nitro-2-(piperidin-1-il)fenil)acetamida (77n)
Rendimento: 67%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,58 (2H, m); 1,71 (4H,m); 2,15 ( 3H, s); 2,93 (4H, m);
7,16 (1H, d, J=10 Hz); 7,92 (1H, d, J=8 Hz); 8,60 (1H, s); 9,08 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,63; 25,23; 51,50; 118,32; 119,28; 120,27; 131,02;
141,29; 151,11; 168,74;
IV (ν
ν, cm-1): 3209; 2948; 1654; 1508; 1340; 1240; 1091; 1022; 817;
EM (m/z): 263; 234; 220; 205; 192; 174; 164; 118; 84
286,1169;
PF: 103-104 0C.
N,N'-(4-(Piperidin-1-il)-1,3-fenileno)diacetamida (79n)
Rendimento: 36%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,50 (2H, m); 1,68 (4H,m); 2,00 (3H, s); 2,11 (3H, s);
2,69 (4H, m); 7,01 (1H, d, J=10 Hz); 7,46 (1H, dd, J=2 e 10 Hz); 8,07 (1H, s); 8,75
(1H, s); 9,85 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 24,25; 26,42; 53,50; 112,44; 115,20; 120,37; 133,12;
135,63; 139,42; 168,36;
IV (ν
ν, cm-1): 3263; 2937; 2802; 1650; 1529; 1429; 1369; 1243; 1205; 1027,89; 908;
817;
EM (m/z): 275; 246; 232; 217; 204; 176; 134; 84
EMAR (m/z) Massa calculada (M+Na):298,1525; massa obtida (M+Na):298,1512
PF: 178-180 0C.
197
5.5.11 Reações de Redução utilizando a N-metil-2,4-dinitro-N-fenilanilina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-metil-2,4-dinitro-N-fenilanilina
por 6,5 horas.
sistema de solvente hexano:acetato de etila (1:1) e 0,05% de trietilamina.
Com as frações separadas foi realizada a reação de acetilação.
N1-metil-N1-fenilbenzeno-1,2,4-triamina: 213; 198; 182; 99; 77 (54,9%)
N1-metil-4-nitro-N1-fenilbenzeno-1,2-diamina: 243; 228; 214; 196; 181 (45,1%)
198
N-(2-(Metil(fenil)amino)-5-nitrofenil)acetamida (77o)
Rendimento: 27%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,84 (3H, s); 3,24 (3H, s); 6,76 (2H, d, J=8 Hz ); 6,89
(1H, t, J=8 Hz); 7,22 (2H, t, J=8 Hz); 7,37 (1H, d, J=10 Hz); 7,97 (1H, dd, J=10 e 2
Hz); 8,69 (1H, d, J=2 Hz); 9,35 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,69; 55,27; 117,52; 119,55; 120,63; 120,78; 126,30;
129,23; 134,03; 143,47; 146,67; 147,80; 169,17;
IV (ν
ν, cm-1): 3263; 2937; 2854; 2802; 1681; 1650; 1529; 1429; 1369; 1027,89; 917;
817;
EM (m/z): 285; 242/243; 196; 181
308,1009;
PF: 142-144 0C.
N,N'-(4-(Metil(fenil)amino)-1,3-fenileno)diacetamida (79o)
Rendimento: 38%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 1,95 (3H, s); 2,04 (3H, s); 3,08 (3H, s); 6,53 (2H, d, J=6
Hz); 6,69 (1H, t, J=4 Hz); 7,02 (1H, d, J=4 Hz); 7,13 (2H, t, J=4 Hz); 7,49 (1H, dd,
J=6 e 2 Hz); 8,17 (1H, s); 9,04 (1H, s); 10,02 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6, ppm): δ 23,82; 23,95; 54,89; 113,76; 113,90; 116,10; 117,45;
127,38; 128,67; 134,37; 135,66; 137,26; 149,10; 168,34; 168,76;
IV (ν
ν, cm-1): 3261; 3201; 1658; 1484; 1365; 1292; 112; 1027; 865; 746;
EM (m/z): 297; 254; 240; 212; 198
320,1371;
PF: 174-176 0C.
199
5.5.12 Reações de Redução utilizando a N-metil-2,4-dinitro-anilina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-metil-2,4-dinitro-anilina
por 33 horas.
sistema de solvente hexano:acetato de etila (1:1) e 0,05% de trietilamina.
Com as frações separadas foi realizada a reação de acetilação.
Composto mono reduzido 1: 167; 147; 133; 119; 105; 94; 65 (9,8%)
Composto mono reduzido 2: 167; 137; 94 (62,8%)
N-metil-2,4-dinitro-anilina: 197; 177; 167; 105; 94; 78; 52 (27,3%)
N-metil-2,4-dinitro-anilina: 197; 177; 105; 93; 78; 63; 51 (7,8%)
1,2-dimetill-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
e/ou
nitrofenil)acetamida: 191; 161; 145; 130; 104; 77; 63 (89,1%)
N-(2-(metilamino)-5-
200
1,2-dimetill-5-nitro-1H-benzo[d]imidazol
e/ou
N-(2-(metilamino)-5-
nitrofenil)acetamida: 191; 167; 150; 145; 130; 120; 104; 77 (3,2%)
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-metil-2,4-dinitro-anilina
(0,0353; 0,1 mmol) Pd/C 1 mol% (0,0138g) e 10 mL de etanol.
Após agitação
sistema de refluxo.
reduzida.
N-metil-2,4-dinitro-anilina: 197; 167; 105; 94; 78; 63 (84%)
201
5.6 Síntese da 2-morfolino-5-nitroanilina
(1,2836g; 5,1 mmol), SnCl2.2H2O (5,6513g; 25,0 mmol) e 5 mL de acetato de etila.
por 30 minutos.
O produto bruto obtido foi purificado em coluna de sílica gel utilizando o
sistema hexano:acetato de etila (1:1) e evaporado sob pressão reduzida.
2-morfolino-5-nitroanilina (74h)
Rendimento: 70%
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 2,99 (4H, s); 3,87 (4H, s); 4,17 (2H, s); 6,97 (1H, d,
J=10 Hz); 7,59 (2H, m);
RMN
13
C (DMSO-d6,ppm): δ 50,53; 67,13; 109,55; 114,29; 118,84; 141,43; 144,30;
144,53
EM (m/z): 223; 208; 192; 164; 118;
202
5.7 Síntese da 4-(2-iodo-4-nitrofenil)morfolina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se 2-morfolino-5-nitroanilina
(0,1132g; 0,5 mmol), H2SO4 concentrado (1mL; 18,8 mmol), 1 mL de água destilada
e solubilizou-se o sólido amarelo.
Colocou-se o balão em banho de gelo e sal e adicionou-se lentamente NaNO2
(0,0392g; 0,6 mmol) resfriada previamente.
A mistura foi mantida sob agitação magnética por 10 minutos e adicionado KI
( 0,0987g; 0,5946 mmol).
A agitação magnética à temperatura ambiente foi mantida por 10 minutos e
depois feito a alteração a de refluxo por 30 minutos.
O isolamento da reação foi feito com adição de água destilada e extraído com
diclorometano. O filtrado foi evaporado, seco com Na2SO4 .e o solvente removido
por evaporação sob pressão reduzida.
O produto bruto obtido foi purificado em coluna de sílica gel utilizando o
sistema hexano:diclorometano e evaporado sob pressão reduzida.
4-(2-iodo-4-nitrofenil)morfolina (85)
Rendimento: 53%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 3,15 (4H, s); 3,93 (4H, s); 7,03 (1H, d, J=10 Hz); 8,21 (1H,
dd, 10 e 2 Hz); 8,69 (1H, d, 2Hz)
RMN
13
C (CDCl3,ppm): δ 52,15; 66,74; 94,12; 112,59; 119,54; 124,79; 135,99;
143,33; 158,82
EM (m/z): 334; 276; 207; 103; 76;
203
5.8 Síntese da 3-iodo-4-morfolinoanilina
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se o 4-(2-iodo-4-nitrofenil)morfolina
(0,065g; 0,2 mmol), SnCl2.2H2O (0,7849g; 3,5 mmol) e 5 mL de acetato de etila. A
mistura reacional foi mantida sob agitação magnética à temperatura ambiente e
monitorada por CG-EM.
Após 5 horas de reação, o produto foi isolado pela adição de hidróxido de
amônio concentrado. Após a precipitação, o sólido formado foi filtrado em Celite, e o
resíduo lavado com acetato de etila. A fase orgânica do filtrado foi separada e seca
com Na2SO4 e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida.
O produto foi purificado em coluna de sílica gel utilizando diclorometano como
solvente.
3-iodo-4-morfolinoanilina (86)
Rendimento: 66%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 2,89 (4H, s); 3,56 (2H,s); 3,86 (4H, s); 6,66 (1H, d, J=10
Hz); 6,88 (1H, d, 10 Hz); 7,22 (1H, s);
RMN
13
C (CDCl3,ppm): δ 53,16; 67,37; 99,99; 115,79; 121,52; 125,79; 144,23;
144,61;
EM (m/z): 304; 246; 119; 92;
EMAR (m/z): Massa calculada (M+H+): 305,0145; massa obtida (M+H+): 305,0150
204
5.9 Síntese da N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida
Em um balão de fundo redondo, adicionou-se o 3-iodo-4-morfolinoanilina
(0,1671g; 0,5 mmol), acetato de sódio (0,0200g; 0,2 mmol); anidrido acético
(0,1398g; 1,3 mmol) e ácido acético (5 mL). A mistura reacional foi mantida sob
agitação magnética à temperatura ambiente e monitorada por CG-EM.
Após 1 hora de reação, a mistura reacional foi tratada com uma solução
aquosa de carbonato de sódio (10%) e extraída com diclorometano (3x30 mL). A
fase orgânica foi seca com Na2SO4 e o solvente evaporado em evaporador rotatório
sob pressão reduzida.
O produto foi purificado em coluna de sílica gel utilizando hexano: acetato de
etila (1:5), como solvente.
N-(3-iodo-4-morfolinofenil)acetamida (87)
Rendimento: 31%
RMN 1H (CDCl3, ppm): δ 2,15 (3H, s); 2,93 (4H, s); 3,88 (4H, s); 6,95 (1H, d, J=9
Hz); 7,53 (1H, d, 9 Hz); 7,85 (1H, s); 7,96 (1H, s);
RMN
13
C (CDCl3,ppm): δ 53,16; 67,37; 99,99; 115,79; 121,52; 125,79; 144,23;
144,61;
EM (m/z): 346; 288; 246;
205
5.10 Escolha do solvente para as reações de substituição nucleofílica
aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina
Em um balão de fundo redondo foram adicionados 2,6-dicloropurina (5mmol;
0,945g), etanolamina (5 mmol; 0,305g), DIPEA (6 mmol; 0,774g) e 5 mL de solvente.
A mistura reacional foi mantida sob refluxo. A solução foi refrigerada e o sólido
obtido foi filtrado em funil de Buchner e lavado com n-butanol gelado. O produto foi
seco ao ar.
Tabela 27. Escolha do solvente para as reações de substituição nucleofílica
aromática no C-6 da 2,6-dicloropurina
Solvente
Temperatura (0C)
Rendimento (%)
n-butanol
90
70
Acetoniltrila
70
55
DMF
90
49
Metanol
70
75
5.11 Reação de substituição nucleofílica de cloreto da ligação Cl-C6 da 2,6dicloropurina
Em um balão de fundo redondo foram adicionados 2,6-dicloropurina; a amina
correspondente, DIPEA e de n-butanol (5 mL). A mistura reacional foi agitada e
mantida sob aquecimento à 90 0C. A solução foi refrigerada e o sólido obtido foi
filtrado em funil de Buchner e lavado com n-butanol gelado. O produto foi seco ao ar.
206
O procedimento foi feito de acordo com (KOLEY et al., 2011).
Tabela 28. Quantidades empregadas na reação de substituição nucleofílica de
cloreto da ligação Cl-C6 da 2,6-Dicloropurina
Entrada
1
Amina
2,6-dicloropurina
DIPEA
Tempo reacional
(g; mmol)
(g; mmol)
(g; mmol)
(h)
Etanolamina
1,8918; 10,0
1,5188; 11,8
3
0,1899; 1,0
0,1634; 1,3
6
0,1902; 1,0
0,1644; 1,3
3
0,3797; 2,0
0,3296; 2,5
5
0,3788; 2,0
0,3261; 2,5
5
1,8988; 10,0
1,5347; 11,9
2
0,3932; 3,2
0,3218; 2,5
7
0,9718; 5,1
0,8283; 6,4
3
0,3835; 2,0
0,3448; 2,7
31
0,3946; 2,1
0,4687; 3,6
12
1,2075; 20,0
2
Etilenodiamina
0,076; 1,3
3
Anilina
0,0952; 1,0
4
4-bromoanilina
0,3562; 2,1
5
4-iodoanilina
0,4717; 2,1
6
4-metoxianilina
1,2402; 10,1
7
2-metoxianilina
0,2922; 2,4
8
3-metoxianilina
0,6621; 5,4
9
Ciclohexilamina
0,2162; 2,2
10
α-naftilamina
0,3065; 2,1
207
Dados Espectroscópicos
2,6-dicloro-9H-purina (20)
Fórmula Molecular: C5H2Cl2N4
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 8,72 (2H, s);
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 147,46; 150,81;
IV (ν,cm-1) : 2827; 1608; 1564; 1357; 1232; 1159; 875; 628; 553;
EM (m/z): Massa calculada ([M+H+]-1): 187,0; massa obtida ([M+H+]-1): 187,3;
PF: 186-1870C; Lit.: 182-183 0C (LU et al., 2011)
((2-cloro-9H-purin-6-il)amino)etanol (90)
Fórmula Molecular: C7H8ClN5O
Rendimento: 82%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 3,55 (61H, s); 7,93 (2H,s); 8,11 (2H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 42,79; 59,57; 116,53; 140,14; 153,05; 154,66;
IV (ν,cm-1) : 3158;2775; 1633; 1552; 1351; 1249; 1141; 937; 611; 538; 212
EM (ESI-1) (m/z): Massa calculada ([M+H+]-1): 212,0; massa obtida ([M+H+]-1):: 212,3;
PF: 2230C; Lit.: 210-215 0C (KOLEY et al., 2011)
N-(4-iodofenil) 2-cloro-9H-purin-6-amina (91)
Fórmula Molecular: C11H7ClIN5
Rendimento: 65%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 7,66 (4H,s); 8,28 (1H,s); 10,24 (1H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 86,50; 122,74; 136,88; 138,49; 140,90; 151,72;
IV (ν,cm-1) : 2991; 1627; 1560; 1484; 1313; 1176; 1155; 933; 800; 609;
EM (ESI-1) (m/z): Massa calculada ([M+H+]-1): 369,9; massa obtida ([M+H+]-1): 370,1;
406,1; 522,1;
PF: 2450C (decomp.);
208
N-(4-bromofenil) 2-cloro-9H-purin-6-amina (92)
Fórmula Molecular: C11H7BrClN5
Rendimento: 28%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 7,08 (1H, t, 8 Hz); 7,36 (2H, t, 8 Hz); 7,81(2H, d, 8 Hz);
8,28 (1H,s); 10,14 (1H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 120,68; 123,12; 128,33; 138,55; 140,72; 151,91;
IV (ν,cm-1) : 3039; 2780; 1633; 1253; 937; 838; 728; 609;
360,1; 476,1;
PF: 2600C (decomp.);
2-cloro-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-6-amina (93)
Rendimento: 68%
IV (ν,cm-1) : 3004; 2786; 1637; 1560; 1245; 1176; 1099; 960; 937; 744; 680; 597;
426,2
PF: 218-2220C; Lit.: 238 0C (ZATLOUKAL et al., 2008)
2-cloro-N-(naftalen-1-il)-9H-purin-6-amina (94)
Fórmula Molecular: C15H10ClN5
Rendimento: 12%
IV (ν,cm-1) : 3191; 3113; 2871; 1612; 1565; 1425; 1378; 1241; 1189; 935; 788; 617;
446,2;
PF: 3000C ;
Rendimento: 34%
IV (ν,cm-1) : 3380; 3062; 1621; 1488; 1303; 1211; 1180; 960; 746; 624; 601; 578;
209
426,2
PF: 231-2340C; Lit.: 258 0C (ZATLOUKAL et al., 2008)
2-cloro-N-fenil-9H-purin-6-amina (96)
Rendimento: 58%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 7,08 (1H, t, 8 Hz); 7,36 (2H, t, 8 Hz); 7,81(2H, d, 8 Hz);
8,28 (1H,s); 10,14 (1H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 120,68; 123,12; 128,33; 138,55; 140,72; 151,91;
IV (ν,cm-1) : 3039; 2780; 1633; 1253; 937; 838; 728; 609;
PF: 2950C; Lit.: 320 0C (ZATLOUKAL et al., 2008)
Rendimento: 91%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 3,74 (4H,s); 6,93 (2H, d, 10 Hz); 7,66 (2H, d, 10 Hz);
8,23 (1H,s); 9,99 (1H, s)
RMN
13
C (DMSO- d6,ppm): δ 55,81; 114,39; 123,51; 132,23; 141,01; 152,96;
156,22;
IV (ν,cm-1) : 3002; 2780; 1637; 1511; 1249; 1101; 935; 808; 609; 555;
310,2
PF: 300-3050C (decomp.); Lit.: >300 0C (ZATLOUKAL et al., 2008)
N1-(2-cloro-9H-purin-6-il)etano-1,2-diamina (98)
Rendimento: 71%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 3,98 (14H, s); 8,17 (1H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 116,77; 140,51; 152,85; 154,59;
210
IV (ν,cm-1) : 3097; 2973; 1625; 1589; 1299; 1253; 1162; 939; 788; 630;
244,3; 363,2; 399,2
PF: 3300C(decomp.);
2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina (99)
Rendimento: 51%
RMN 1H (DMSO- d6, ppm): δ 1,13-1,98 (10H,m); 7,89 (1H, s); 8,10(1H, s)
RMN 13C (DMSO- d6,ppm): δ 24,87; 25,26; 32,28; 48,96; 139,91; 153,17
IV (ν,cm-1) : 3006; 2993; 2854; 1629; 1560; 1452; 1348; 1236; 1137; 954; 923; 788;
601;
286,2; 402,1
PF: 2400C ; Lit.: 291 0C (KOLEY et al., 2011)
5.12 Reação de Substituição Nucleofílica de Cloreto da ligação Cl-C2 da 2,6Dicloropurina
5.12.1 Utilizando 2,6-dicloropurina como reagente
Em um balão de fundo redondo foram adicionados 2,6-dicloropurina; a amina
correspondente, n-butanol (5 mL) e 7 gotas de TMSCl. A mistura reacional foi
agitada e mantida sob aquecimento à 120 0C. A solução foi refrigerada e o sólido
obtido foi filtrado em funil de Buchner e lavado com n-butanol gelado. O produto foi
seco ao ar. As massas empregadas estão descritas na Tabela 29.
211
Tabela 29. Quantidades empregadas na Reação de Substituição Nucleofílica de
Cloreto da ligação Cl-C2 da 2,6-Dicloropurina
Entrada
Amina
2,6-
DIPEA
Tempo
(g; mmol)
dicloropurina
(g; mmol)
(h)
0,3821; 2,0
0,1699; 1,3
6
0,1902; 1,0
0,1644; 1,3
3
0,3827; 2,0
0,3484; 2,7
5
0,3849; 2,0
0,3247; 2,5
5
1,8994; 10,0
1,5252; 11,8
2
0,3837; 2,0
0,3257; 2,5
7
0,9864; 5,2
0,7882; 6,1
3
0,3921; 2,1
0,3304; 2,6
31
0,3942; 2,1
0,3645; 2,8
12
(g; mmol)
1
Etilenodiamina
0,063; 1,05
2
Anilina
0,2327; 2,5
3
4-bromoanilina
0,8933; 5,2
4
4-iodoanilina
1,1072; 5,0
5
4-metoxianilina
3,3792; 27,5
6
2-metoxianilina
0,6529; 5,3
7
3-metoxianilina
1,5408; 12,5
8
Ciclohexilamina
0,5050; 5,1
9
α-naftilamina
0,8364; 5,8
Não se obteve nenhum resultado satisfatório com estas reações.
A caracterização dos produtos foi realizada com infusão direta da amostra em
espectrômetro de massas e visualizada somente o íon molecular do reagente.
212
5.12.2 Utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e ciclohexilamina como
substrato
Tabela 30. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina e ciclohexilamina como reagente
Experimento
1
Relação purina: amina (1:2,5); n-pentanol; TMSCl;
120 0C; 18 h (Koley et al., 2011)
2
3
4
145 0C; 72 h
5
6
Relação purina: amina (1:1); DIPEA; ACN; 80 0C; 72 h
Não se obteve nenhum resultado positivo com estas reações.
A caracterização dos produtos foi realizada por infusão direta da amostra em
213
5.12.3 Utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e 4-morfolinobenzeno1,3-diamina
Em um balão de fundo redondo foram adicionados 2-cloro-N-ciclohexil-9Hpurin-6-amina (0,1272g; 0,5 mmol), 4-morfolinobenzeno-1,3-diamina (0,1379g; 0,7
mmol), DIPEA (0,2154 g; 1,7 mmol;), n-pentanol (3 mL) e 7 gotas de TMSCl. A
mistura reacional foi mantida sob aquecimento em uma placa de carbeto de silício à
150 0C por 5 dias. Adicionou-se 10 mL de água destilada à mistura reacional e
resfriou-se a solução por 2 horas. O produto obtido foi filtrado em funil de vidro
sinterizado e lavado com água destilada gelada.
Não se obteve nenhum resultado positivo com esta reação.
214
5.12.4 Utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e anilina como reagente
Tabela 31. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6-amina e
anilina como reagente
Experimento
1
Relação purina: amina (1:4); 2,6-lutidina; etilenoglicol; 200 0C; 2 dias
2
Relação purina: amina (1:2); DIPEA; i-PrOH; 175 0C; 10 min em MO
3
Relação purina: amina (1:47); TFA; n-BuOH 110 0C; 10 min em MO
(Lu et al., 2011)
4
Relação purina: amina (1:4); DIPEA; DMF; 140 0C; 40 min em MO
215
5.12.4.1 Relação purina:amina (1:5) em DMSO em microondas
Em um frasco reacional foram adicionados 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina (0,1271g; 0,5 mmol;), p-anisidina (0,3180g; 2,6 mmol;), NaBF4 (0,3312g; 3,0
mmol) e DMSO (2 mL). A mistura reacional foi mantida sob aquecimento em
microondas à 180 0C por 40 minutos. Adicionou-se 10 mL de água destilada à
mistura reacional e resfriou-se a solução por 2 horas. O sólido obtido foi filtrado em
funil de vidro sinterizado e lavado com água destilada gelada. O sólido foi purificado
em coluna de sílica gel utilizando AcOEt como solvente.
O procedimento experimental foi repetido aumentando o tempo reacional para
50 minutos.
O procedimento foi feito de acordo com (HUANG et al., 2010)
5.12.5 Utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina e 4-metoxi-anilina
como substrato
216
Tabela 32. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin6-amina e 4-metoxi-anilina como substrato
Experimento
1
Relação purina: amina (1:1); n-pentanol; TMSCl; 120 0C;
24 h
2
3
4
145 0C; 72 h
5
6
Relação purina: amina (1:2); DIPEA; DMSO; 150 0C; 72 h
7
Relação purina: amina (1:3); NaBF4; DMSO; 180 0C; 24h
8
Relação purina: amina (1:5); NaBF4; DMSO; 180 0C; 30 min em MO
5.12.6 Utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin-6-amina e anilina como
reagente
217
Tabela 33. Condições reacionais utilizando 2-cloro-N-(4-metoxifenil)-9H-purin6-amina e anilina como substrato
Experimento
1
2
3
Relação purina: amina (1:6); KI; NaH; K2CO3; DMF; 175 0C; 20 min
em MO
A caracterização dos produtos foi realizada com infusão direta da amostra em
5.12.7 Relação Purina:Amina (1:5) em n-pentanol em microondas
Em um frasco reacional foram adicionados 2-cloro-N-ciclohexil-9H-purin-6amina (0,0274g; 0,1 mmol), 3-iodo-4-morfolinoanilina (0,1578g; 0,5 mmol), NaBF4
(0,0615g; 0,6 mmol,) e n-pentanol (3 mL). A mistura reacional foi mantida sob
aquecimento em microondas à 180 0C por 60 minutos. O sólido obtido foi purificado
em coluna de sílica gel utilizando hexano como solvente.
RMN 1H (DMSO-d6, ppm): δ 0,79-1,31 (10H, m); 2,73 (4H, s); 3,70 (4H, s); 5,56 (1H,
s); 6,56 (1H, d, J=9 Hz); 6,91 (1H, d, J=9 Hz); 7,03 (1H, s);
RMN
13
C (DMSO-d6,ppm): δ 14,23; 18,82; 22,23; 28,57; 29,11; 43,19; 53,32; 56,32;
69,96; 100,56; 112,67; 122,0; 122,16; 141,77; 147,66;
218
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231
Anexos
Caracterização física, espectroscópica e espectrométrica
(49)
1.0 RMN_2014.166.001.1r.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
CDCl3
7.27
0.3
0.2
0.1
0
2.00
2.01
8.5
8.0
7.5
7.0
Espectro 1. 1H-RMN (200 MHz) do composto (49)
CNB_C13.esp
129.78
0.55
0.50
125.13
77.84
77.21
76.57
CDCl3
0.45
0.40
0.35
0.30
0.25
0.15
146.75
0.10
0.05
160
152
141.57
0.20
144
136
128
120
112
104
96
Espectro 2. 13C-RMN (50 MHz) do composto (49)
88
80
72
64
56
48
232
75
70
65
60
55
534.19
675.94
740.54
2000
Wavenumber (cm-1)
846.61
854.32
3000
1012.46
0
1093.46
1107.92
5
468.63
%Transmittance
956.53
1281.49
10
4000
1173.49
15
1313.31
1343.20
1355.73
1476.26
1517.73
1577.51
1603.55
3103.92
20
1214.95
3068.24
25
1423.23
30
1920.78
2846.46
35
2447.26
40
2214.88
2284.31
45
622.90
50
1000
Espectro 3 Espectro de Infravermelho do composto (49)
100.000
(x1,000,000)
T IC
10.0
7.5
5.0
2.5
0.0
3.50
3.75
4.00
4.25
4.50
4.75
5.00
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
6.75
Cromatograma 1: Cromatograma do composto (49)
%
75
100.0
111
75.0
157
50.0
50
25.0
0.0
51
40
40
85
63
50
60
70
127
99
74
80
92
90
100
110
122
120
Espectro 4 Espectro de massas do composto (49)
130
137141
140
150
160
170
180
233
(66)
80
70
674.97
1918.85
60
1008.60
1052.96
1105.03
1178.31
%Transmittance
50
40
1469.51
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
734.76
1513.87
0
1340.31
1351.88
10
836.97
852.40
20
1309.45
1571.73
1594.87
3091.38
30
1000
(x1,000,000)
T IC
5.0
100.000
Espectro 5: Espectro de infravermelho do composto (66)
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
%
76
100
50
249
50
203
74
0
92
63
50.0
75.0
101
100.0
122127
125.0
147152
150.0
165
177
175.0
191
200.0
219
221
233
225.0
250.0
275.0
234
(51)
1.0 CC111101.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
CDCl3
7.27
0.2
0.1
0
2.16
8.5
2.06
8.0
7.5
7.0
4.00
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
4.00
3.5
47.24
1.0
112.73
125.97
CC111101_C13.esp
66.48
0.9
0.8
CDCl3
77.87
77.23
76.60
0.6
0.5
0.4
0.3
139.04
155.15
0.7
0.2
0.1
160
152
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
64
56
48
235
90
80
690.40
652.80
926.64
754.04
825.40
1106.96
1119.49
1242.92
20
1320.06
30
1052.00
1387.55
1446.37
1484.94
1583.30
1601.62
40
2868.64
50
2966.03
%Transmittance
60
438.73 494.66
537.09
561.19
70
10
0
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
(x1,000,000)
T IC
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
%
150
100.0
208
75.0
50.0
120
77
25.0
42
0.0
51
50.0
104
65
92
75.0
119
100.0
131
125.0
149
161
150.0
178
180
175.0
192
210
200.0
225.0
236
(67)
1.0 RMN_2014.188.001.1r.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
2.01 2.00
7.5
7.0
4.12
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
2.09
4.0
3.5
4.14
3.0
2.5
CC1210161_C13.esp
77.87
77.23
76.59
CDCl3
0.8
51.32
0.9
67.25
118.40
116.40
1.0
0.7
0.6
0.5
0.3
140.55
144.57
0.4
0.2
0.1
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
237
60
55
50
45
538.05
%Transmittance
506.23
830.22
917.00
924.71
5
1061.64
1107.92
1113.71
1229.42
1260.27
1514.83
10
1166.74
1447.34
1643.08
15
2831.03
2854.18
3329.55
3384.51
20
2950.60
2959.28
3226.38
3409.58
25
709.69
768.51
1376.95
35
30
1035.60
1365.38
40
0
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
100.000
(x1,000,000)
T IC
7.5
5.0
2.5
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
%
120
100.0
178
75.0
50.0
25.0
0.0
65
41
40
52
50
92
7477
60
70
80
89
90
106
107
100
110
133
120
130
147
140
159163
150
160
170
179
180
238
(68)
CC1210301.esp
0.55
0.50
0.45
0.35
CDCl3
0.30
7.27
0.40
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
2.05 0.62
7.5
2.07
7.0
4.20
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
4.17
3.5
3.0
3.00
2.5
77.85
77.22
76.59
RMN_2014.185.001.1r.esp
0.15
50.07
121.75
0.20
116.58
67.01
0.25
131.04
148.26
168.43
0.05
24.53
0.10
160
140
120
100
80
60
40
20
239
70
65
60
55
%Transmittance
820.58
832.15
922.79
1120.46
1374.05
15
1515.80
1533.16
3276.52
20
1226.52
1452.16
25
1312.34
1603.55
30
2827.18
2848.39
35
530.34
544.80
588.19
601.69
40
2959.28
3122.24
3188.77
45
779.11
1014.39
1052.00
1172.53
50
1654.65
10
5
0
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
100.000
(x1,000,000)
T IC
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
%
120
100.0
220
75.0
50.0
43
162
25.0
0.0
65
52
50.0
64
92
77
75.0
178
106
100.0
133
125.0
146
150.0
189
174
175.0
207
200.0
225.0
240
O
N Br
O
CC1302061.esp
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0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCL3
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0
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7.0
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6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
Espectro 19. 1H-RMN (200 MHz) do composto N-bromosuccinimida
CC1302061_C13.esp
29.49
77.64
77.00
76.37
CDCL3
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0.5
0.4
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0.3
0.2
0.1
200
180
160
140
120
100
80
60
40
Espectro 20. 13C-RMN (50 MHz) do composto N-bromosuccinimida
20
241
(52)
1.0 CC1304291.1r.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
CDCL3
0
1.00
9.5
1.06
9.0
8.5
1.04
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
CC1304291_C13.esp
0.9
77.63
77.00
76.37
121.06
1.0
127.25
133.19
CDCl3
0.8
0.7
0.6
0.5
133.88
0.4
147.77
146.31
0.3
0.2
0.1
0
152
144
136
128
120
112
104
96
Espectro 22 . 13C-RMN (50 MHz) do composto (52)
88
80
72
64
242
80
75
70
478.27
514.91
541.91
731.86
5
691.37
1544.73
10
1350.91
1605.47
3106.81
15
1046.21
25
20
659.55
30
835.04
850.47
901.57
917.96
1138.78
1156.13
1246.77
1456.98
2881.18
35
1963.21
40
2700.86
45
2604.44
50
603.62
55
%Transmittance
420.41
60
981.61
1706.72
1756.86
1803.15
1831.11
65
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 23 . Espectro de Infravermelho do composto (52)
(x1,000,000)
7.5 T IC
5.0
2.5
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
16.0
Cromatograma 6. Cromatograma do composto (52)
%
75
100.0
202
75.0
110
50.0
25.0
0.0 40
63
50
84
61
50.0
89
75.0
98
100.0
126
121
125.0
140
156
150.0
Espectro 24 . Espectro de Massas do composto (52)
172
175.0
186
200.0
243
(73a)
1.0 CC1306262_1.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
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0
1.00
9.5
9.0
1.03 1.03
8.5
1.04
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7.0
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6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
56
48
40
2.5
2.0
Espectro 25 . 1H-RMN (200 MHz) do composto (73a)
CC1306262_C13.esp
77.85
77.22
76.59
CDCl3
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
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0.3
124.44
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0.4
104
96
88
80
72
Espectro 26 . 13C-RMN (50 MHz) do composto (73a)
64
32
24
244
70
65
60
55
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50
40
35
30
645.08
703.90
745.36
833.11
5
923.75
10
1108.89
1136.85
1182.17
1227.49
1273.77
1285.34
1309.45
1336.45
3352.69
15
1407.80
20
1492.66
1521.58
1586.19
1620.90
3093.31
3113.56
25
512.98
1460.84
%Transmittance
798.40
528.41
45
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
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(x1,000,000)
T IC
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1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
3.25
3.50
3.75
4.00
4.25
4.50
4.75
5.00
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
6.75
Cromatograma 7. Cromatograma do composto (73a)
%
105
100.0
75.0
78
197
50.0
76
25.0 66
0.0
93
106
90
70
80
90
100
110
121
120
133
130
150
140
150
167
160
Espectro 28 .. Espectro de Massas do composto (73a)
170
180
180
190
196
200
245
(73b)
0.9
CC1306172.esp
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
CDCl3
0
1.00
0.95 1.07
9
1.09
8
2.20
7
6
5
4
2.21
3
3.32
2
1
0
Espectro 29 . 1H-RMN (200 MHz) do composto (73b)
CC1306172_C13.esp
77.87
77.23
76.59
CDCl3
1.0
0.9
0.5
0.4
11.61
22.25
45.47
114.12
0.6
124.51
130.48
0.7
148.64
0.8
136.11
0.3
0.2
0.1
0
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
Espectro 30 . 13C-RMN (50 MHz) do composto (73b)
50
40
30
20
10
0
246
70
65
1842.68
60
55
50
20
636.40
704.87
744.40
832.15
923.75
1073.21
1105.03
1135.89
1113.71
1234.24
1169.63
1250.63
1300.77
1316.20
1363.45
1421.30
1336.45
1500.37
1521.58
1585.22
1620.90
1624.76
25
2875.39
2935.17
2966.03
30
15
3371.98
10
5
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
501.41
35
3107.77
%Transmittance
514.91
889.04
40
799.36
45
1000
Espectro 31 . Espectro de Infravermelho do composto (73b)
(x1,000,000)
T IC
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
6.75
7.00
7.25
Cromatograma 8. Cromatograma do composto (73b)
%
100.0
196
75.0
50.0
25.0
0.0
41
51
57
50.0
78
65
75.0
92
104
105
100.0
225
122
125.0
138
150
150.0
166
164
180 190
175.0
Espectro 32 .. Espectro de Massas do composto (73b)
209
200.0
225.0
247
(73c)
CC1308281_1.esp
0.55
0.50
0.45
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
CDCl3
0
1.00
10
1.001.11
9
1.09
8
7
1.07
6
5
6.56
4
3
2
1
22.37
Espectro 33 . 1H-RMN (200 MHz) do composto (73c)
CC1308281_C13_f.esp
1.0
CDCl3
77.64
77.00
76.37
0.9
0.8
44.99
114.09
0.5
124.44
130.19
0.6
0.4
147.49
0.7
135.66
0.3
0.2
0.1
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro 34 . 13C-RMN (50 MHz) do composto (73c)
60
50
40
30
20
10
248
70
1742.40
65
60
50
35
30
25
5
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
917.00
3333.41
10
1058.75
1112.74
15
1162.88
1285.34
1300.77
1331.63
1419.37
1509.05
1522.55
1594.87
1624.76
2941.92
2972.78
2981.46
3110.67
3123.20
20
516.84
637.37
649.90
712.58
742.47
821.54
760.79
%Transmittance
40
482.12
527.44
1935.25
45
1790.61
1827.25
55
1000
Espectro 35. Espectro de Infravermelho do composto (73c)
(x1,000,000)
T IC
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
Cromatograma 9. Cromatograma do composto (73c)
%
100.0
210
75.0
50.0
43
52
0.0
118
91
25.0
50.0
63
75
75.0
107
100.0
134
135
125.0
225
164
149
150.0
166
180
175.0
Espectro 36. Espectro de Massas do composto (73c)
192
196
200.0
226
225.0
249
(73d)
1.0 CC1306173.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
1.00
0.971.07
9
1.09
8
2.21
7
6
5
4
2.202.26 3.32
3
2
1
Espectro 37. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73d)
CC1306173_C13.esp
77.84
77.20
76.56
CDCl3
1.0
20.28
13.80
0.6
43.48
124.46
114.08
130.45
0.7
0.5
0.3
136.06
0.4
148.57
0.8
30.87
0.9
0.2
0.1
150
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro 38. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73d)
60
50
40
30
20
10
250
50
45
40
35
505.27
586.26
25
745.36
922.79
1331.63
5
1071.28
1112.74
1137.81
1420.34
1429.98
1621.87
3358.48
10
1521.58
1586.19
15
2871.53
2930.35
2959.28
3111.63
20
641.23
702.94
832.15
%Transmittance
30
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 39. Espectro de Infravermelho do composto (73d)
(x1,000,000)
T IC
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
Cromatograma 10. Cromatograma do composto (73d)
%
100.0
196
75.0
50.0
25.0
51
65
0.0
77
80
75.0
92
104
100.0
122
125.0
150
138 149
150.0
239
166
180
175.0
Espectro 40. Espectro de Massas do composto (73d)
204
200.0
223
225.0
240
251
NH
NO2
O2N
(73e)
Simon_Cintia.316.001.1r.esp
0.13
0.12
0.11
0.10
0.09
0.08
0.07
0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
CDCl3
0.01
0
1.00 0.91
1.05
1.07
8
7
9
9.94
6
5
4
3
2
1
29.58
Espectro 41. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73e)
CC1308282_C13.esp
1.0
CDCl3
77.76
77.12
76.49
0.9
0.8
0.6
53.12
124.81
0.4
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0.1
131.02
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147.93
0.3
0
150
140
Espectro 42.
130
13
120
110
100
90
80
70
60
C-RMN (50 MHz) do composto (73e)
50
40
30
20
10
252
80
75
70
65
1830.14
55
50
45
622.90
657.62
35
831.18
744.40
1138.78
1057.78
1123.35
5
1254.49
1274.74
1334.52
10
1363.45
15
1499.41
1519.66
1590.05
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3341.12
20
2985.31
3109.70
3133.81
25
913.14
30
521.66
40
761.76
955.57
%Transmittance
474.41
60
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 43. Espectro de Infravermelho do composto (73e)
(x1,000,000)
T IC
5.0
2.5
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
Cromatograma 11. Cromatograma do composto (73e)
%
50
224
40
30
183
20
239
10
75
0
75.0
91
107
100.0
117
130
153
149
125.0
150.0
167
178
175.0
192
207
200.0
Espectro 44. Espectro de Massas do composto (73e)
241
225.0
250.0
253
(73f)
1.0 CC1308122.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
1.00
10.0
1.00
9.5
1.08
9.0
8.5
2.033.29
8.0
7.5
7.0
6.5
3.36
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
1
127.40
Espectro 45. H-RMN (200 MHz) do composto (73f)
CDCl3
1.0
77.62
76.98
76.35
115.37
CC1308122_C13.esp
0.9
0.7
137.01
0.3
0.2
55.55
130.65
147.94
0.4
115.95
0.5
124.01
129.78
0.6
159.06
0.8
0.1
0
160
152
144
136
128
120
112
104
96
Espectro 46. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73f)
88
80
72
64
56
48
254
80
75
70
65
60
55
45
5
1029.82
1057.78
1122.39
1511.94
10
1246.77
1277.63
1334.52
15
1420.34
1458.91
1582.33
1618.01
3329.55
20
3423.08
25
2847.43
2919.75
30
742.47
815.75
850.47
927.61
35
501.41
587.23 522.62
655.69
40
3105.85
%Transmittance
50
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 47. Espectro de Infravermelho do composto (73f)
(x1,000,000)
2.0 T IC
1.5
1.0
0.5
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
Cromatograma 12. Cromatograma do composto (73f)
%
100.0
289
75.0
50.0
25.0
0.0
41 51
50.0
63
77
75.0
123
92 101
100.0
125.0
154
153
182
181
150.0
175.0
274
209
210
200.0
Espectro 48. Espectro de massas do composto (73f)
227 242 255
225.0
250.0
275.0
300.0
255
(73g)
CC1306174_1.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
0.94 1.00
8.5
8.0
1.03
7.5
7.0
4.14
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
6.58
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
Espectro 49. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73g)
CC1306174_C13.esp
77.84
77.21
76.58
CDCl3
1.0
0.9
12.59
46.42
0.7
0.6
0.4
118.53
0.5
127.74
124.07
0.8
0.2
0.1
160
150
137.67
136.90
148.20
0.3
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro 50. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73g)
60
50
40
30
20
10
256
70
65
60
55
531.30
50
442.59
508.16
588.19
625.80
653.76
756.94
40
35
30
25
15
1525.44
1577.51
1606.44
10
2982.42
3010.38
3083.67
3119.34
20
5
0
3000
716.44
739.58
810.93
918.93
1003.78
934.36
1061.64
1095.39
1131.06
1146.49
1188.92
1261.24
1327.77
%Transmittance
45
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 51. Espectro de Infravermelho do composto (73g)
(x1,000,000)
T IC
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
3.00
3.25
3.50
3.75
4.00
4.25
4.50
4.75
5.00
5.25
5.50
5.75
6.00
6.25
6.50
Cromatograma 13. Cromatograma do composto (73g)
%
100.0
224
75.0
164
196
50.0
25.0
150
91
104
90
0.0
117
118
132
239
180
138
100.0
125.0
160
150.0
207
181
175.0
200.0
Espectro 52. Espectro de massas do composto (73g)
226
225.0
257
NO2
O2N
N
O
(73h)
CC1305201.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
1.00
9.5
9.0
0.95
8.5
0.94
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
4.58
5.5
5.0
4.5
4.29
4.0
3.5
3.0
66.11
CC1305201_C13.esp
50.85
Espectro 53. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73h)
1.0
CDCl3
77.63
77.00
76.36
0.9
0.8
119.15
128.31
0.5
123.53
0.6
0.4
149.28
0.7
0.3
138.90
138.53
0.2
0.1
170
160
Espectro 54.
150
13
140
130
120
110
100
90
80
C-RMN (50 MHz) do composto (73h)
70
60
50
40
30
258
65
60
55
50
431.98
509.12
564.09
45
15
5
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
942.07
10
644.12
20
2864.78
25
668.22
744.40
751.15
829.25
909.29
30
1021.14
1107.92
1069.35
1118.53
1239.06
1173.49
1210.13 1255.45
1296.91
1324.88
1380.80
1338.38
1347.06
1450.23
1500.37
1581.37 1530.26
1605.47
35
2918.78
2988.21
3092.35
3117.42
%Transmittance
40
1000
Espectro 55. Espectro de Infravermelho do composto (73h)
(x1,000,000)
T IC
7.5
5.0
2.5
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
Cromatograma 14. Cromatograma do composto (73h)
%
76
100.0
103
118
75.0
236
253
91
50.0
51
119
63
132
45
164
177
190
219
149
25.0
195
0.0
50.0
75.0
100.0
125.0
150.0
175.0
206
200.0
Espectro 56. Espectro de massas do composto (73h)
225.0
250.0
259
(73i)
CC1306042.esp
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CDCl3
0.1
0
1.00
0.98 1.06
9
1.07
8
1.08
7
6
5
2.22 2.06 0.63 5.38
4
3
2
1
32.91
Espectro 57. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73i)
CC1306042_C13.esp
CDCl3
0.9
24.83
78.17
77.54
76.90
1.0
0.8
25.78
114.71
130.67
0.5
52.40
125.10
0.6
0.4
0.3
147.99
0.7
136.14
0.2
0.1
150
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro 58. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73i)
60
50
40
30
20
10
260
70
65
60
55
35
30
10
3000
1050.07
1089.60
1138.78
2942.89
3351.73
15
2856.10
3113.56
20
1263.17
1333.56
1421.30
1517.73
1588.12
1620.90
25
2000
Wavenumber (cm-1)
509.12
40
601.69
653.76
714.51
746.33
830.22
45
920.86
%Transmittance
50
1000
Espectro 59. Espectro de Infravermelho do composto (73i)
(x1,000,000)
T IC
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
Cromatograma 15. Cromatograma do composto (73i)
%
100.0
222
55
75.0 41
50.0
25.0
0.0
67
50.0
78
83
75.0
105 118
100.0
130
125.0
149
164
150.0
175.0
265
230
176
179
248
192 207
200.0
Espectro 60. Espectro de Massas do composto (73i)
225.0
250.0
261
F
NH
O2N
NO2 (73j)
CC1308211.esp
0.45
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
CDCL3
1.00
0.90
10.0
1.04
9.5
9.0
8.5
8.0
4.03
1.13
7.5
7.0
6.5
6.0
Espectro 61. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73j)
CC1308211_C13.esp
77.89
77.26
76.63
CDCl3
1.0
0.9
0.7
0.6
0.5
130.25
128.05
124.27
117.76
117.31
116.03
0.8
0.1
137.77
132.91
164.42
0.2
159.47
0.3
147.66
0.4
0
180
170
160
150
140
130
120
110
100
Espectro 62. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73j)
90
80
70
60
50
40
30
262
80
445.48
70
538.05
1892.82
60
506.23
1341.27
1619.94
1508.09
1520.62
3311.23
10
627.73
741.51
784.90
820.58
834.08
927.61
1061.64
1125.28
1144.56
1209.17
1239.06
1320.06
30
20
1426.12
40
3108.74
%Transmittance
663.40
50
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 63. Espectro de Infravermelho do composto (73j)
(x1,000,000)
4.0 T IC
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
Cromatograma 16. Cromatograma do composto (73j)
%
100.0
277
75.0
50.0
184
25.0
0.0
4651
50.0
63
75
75.0
95
157
107 121 133 146
100.0
125.0
150.0
172
175.0
200 214
200.0
Espectro 64. Espectro de massas do composto (73j)
230
231
225.0
247 260
250.0
275.0
263
Br
NH
O2N
0.15
NO2
(73k)
CC1308271.esp
0.10
0.05
CDCl3
0
1.00
1.02
10.0
9.5
1.19
9.0
2.26
8.5
8.0
2.03 1.53
7.5
7.0
6.5
Espectro 65. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73k)
CC1308271_C13.esp
77.75
77.12
76.48
CDCl3
0.9
0.1
144
136
115.98
146.71
0.2
137.88
135.95
0.3
121.17
0.4
130.11
0.5
124.09
0.6
127.15
133.52
0.7
131.58
0.8
128
120
112
104
96
88
Espectro 66. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73k)
80
72
64
56
48
264
70
65
60
55
586.26
50
40
15
10
1335.48
5
741.51
796.47
3304.48
20
1486.87
1497.48 1517.73
1578.48 1592.94
1618.01
25
497.55
30
1013.43
1060.67
1076.10
1125.28
1143.60
1267.02
1275.70
1320.06
1421.30
35
3084.63
%Transmittance
624.83
641.23
45
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 67. Espectro de Infravermelho do composto (73k)
(x1,000,000)
T IC
1.5
1.0
0.5
0.0
5.0
7.5
10.0
12.5
15.0
17.5
Cromatograma 17. Cromatograma do composto (73k)
%
100.0
337
75.0
166
139
50.0
63
25.0
0.0
50
40
50.0
182
83
75.0
102
100.0
127
154
125.0 150.0
213
228
175.0 200.0
246 259 274
291 307 320
225.0 250.0
Espectro 68. Espectro de massas do composto (73k)
275.0 300.0 325.0
350.0
265
CH3
NH
O2N
NO2
(73l)
cc1308272.esp
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
CDCl3
0.05
0
1.00
10.0
1.00
9.5
1.08
9.0
8.5
2.07 2.20 1.14
8.0
7.5
3.35
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
Espectro 69. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73l)
CC1308272_C13.esp
1.0
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CDCl3
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70
Espectro 70. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73l)
60
50
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20
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60
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Wavenumber (cm-1)
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0
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%Transmittance
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1963.21
50
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(x1,000,000)
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Cromatograma 18. Cromatograma do composto (73l)
%
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0.0
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152
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168
175.0
193
210
200.0
Espectro 72. Espectro de massas do composto (73l)
226
239
225.0
256
250.0
275.0
267
NO2
O2N
N
(73m)
CC1308283_1.esp
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CDCl3
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5.0
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3.5
4.30
3.0
2.5
2.0
Espectro 73. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73m)
CC1308283_C13.esp
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77.13
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CDCl3
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60
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40
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742.47
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1105.03
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30
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1574.62
1609.33
10
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 75. Espectro de Infravermelho do composto (73m)
(x1,000,000)
T IC
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
Cromatograma 19. Cromatograma do composto (73m)
%
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190
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0.0
50.0
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100.0
237
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132
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150.0
174180
175.0
Espectro 76. Espectro de massas do composto (73m)
203
200.0
222
225.0
269
NO2
O2N
N
(73n)
1.0 CC1306043.esp
0.9
0.8
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0.6
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0.3
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CDCl3
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1.06
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2.0
25.65
Espectro 77. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73n)
52.07
Simon_Cintia.265.001.1r.esp
CDCl3
77.86
77.23
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0
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144
136
128
120
112
104
96
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80
72
64
Espectro 78. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73n)
56
48
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32
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40
35
0
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Wavenumber (cm-1)
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2950.60
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25
512.98
30
654.72
717.40
854.32
%Transmittance
624.83
423.31
45
1000
Espectro 79. Espectro de Infravermelho do composto (73n)
(x1,000,000)
T IC
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
4.0
4.5
5.0
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6.5
7.0
7.5
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%
100.0
234
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25.0 41
0.0
204
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149158
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175.0
251
192
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200.0
216
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250
250.0
271
N
O2N
NO2
(73o)
0.40 CC1308212R.esp
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CDCl3
7.27
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0
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1.07
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6.0
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CC1308212R_C13.esp
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139.23
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77.00
CDCl3
0.05
152
144
136
128
120
112
104
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88
80
Espectro 82. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73o)
72
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48
40
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272
70
65
60
55
432.95
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10
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1491.69
1530.26
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20
522.62
25
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1083.82
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1158.06
1263.17
1284.38
1355.73
30
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35
663.40
698.12
742.47
747.29
829.25
906.39
40
3099.10
3115.49
%Transmittance
45
5
0
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
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(x1,000,000)
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3.0
4.0
5.0
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7.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
Cromatograma 21. Cromatograma do composto (73o)
%
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25.0
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226
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100.0
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175.0
256
196 210
200.0
Espectro 84. Espectro de massas do composto (73o)
242
225.0
250.0
275.0
273
O2N
NO2
N
(73p)
1.0 CC1310212.esp
0.9
0.8
CDCl3
7.27
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0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0.91
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9.0
0.95
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1.00
8.0
4.16
7.5
2.02
7.0
6.5
6.0
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5.0
4.5
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2.00
3.5
3.0
2.5
2.0
Espectro 85. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73p)
CC1310212.002.001.1r.esp
77.42
77.00
76.57
CDCl3
1.0
0.9
0.7
0.2
29.16
132.81
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137.88
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143.09
0.4
54.28
0.5
111.83
0.6
127.92
127.09
125.81
123.75
123.67
120.08
0.8
0.1
0
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
64
Espectro 86. 13C-RMN (50 MHz)) do composto (73p)
56
48
40
32
24
16
274
60
55
50
45
%Transmittance
3000
742.47
5
750.19
765.61
10
1334.52
1487.84
1520.62
1577.51
1592.94
1609.33
15
1131.06
1148.42
1252.56
20
916.04
1064.53
1387.55
2935.17
3084.63
3110.67
25
654.72
709.69
30
829.25
981.61
35
431.02
452.23
505.27
528.41
40
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 87. Espectro de Infravermelho do composto (73p)
(x1,000,000)
T IC
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Cromatograma 22. Cromatograma do composto (73p)
%
100.0
192
285
75.0
50.0
25.0
0.0 41
240
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63
50.0
165 180
77 89
103 117128139
75.0
100.0
125.0
164
150.0
175.0
222
208
200.0
Espectro 88. Espectro de massas do composto (73p)
225.0
251
268
269
250.0
275.0
275
Espectro 89. Espectro de massas de alta resolução do composto (73p)
276
NO2
O2N
N
(73q)
1.0 CC1404032.esp
0.9
0.8
0.6
0.5
CDCl3
0.4
7.27
0.7
0.3
0.2
0.1
0
1.00
1.00
8.5
1.04
4.22
7.5
7.0
8.0
2.10
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
2.05
3.5
3.0
2.10
2.5
2.0
Espectro 90. 1H-RMN (200 MHz) do composto (73q)
CC1404032_C13.esp
77.64
77.00
76.37
CDCl3
1.0
0.9
50.75
0.5
26.50
0.6
22.93
0.7
129.86
127.79
126.79
125.46
123.56
123.22
117.57
0.8
140.55
140.26
0.2
141.03
0.3
146.91
0.4
0.1
0
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
Espectro 91. 13C-RMN (50 MHz) do composto (73q)
64
56
48
40
32
24
277
100.000
(x1,000,000)
T IC
5.0
2.5
0.0
9.5
10.0
10.5
11.0
11.5
12.0
12.5
13.0
13.5
14.0
Cromatograma 23. Cromatograma do composto (73q)
%
100.0
282
251
75.0
299
206
50.0
25.0
0.0
41
51 63
50.0
191
77 89
103
75.0
130
152 167
208
235
264
283
100.0 125.0 150.0 175.0 200.0 225.0 250.0 275.0 300.0
Espectro 92. Espectro de massas do composto (73q)
Espectro 93. Espectro de massas de alta resolução do composto (73q)
278
NO2
O
N
N
H
O
(77h)
CC1308073.esp
0.15
0.10
CDCl3
7.27
0.05
0
1.00
9.5
1.001.12
9.0
8.5
1.08
8.0
7.5
7.0
4.65
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
4.65
3.5
3.0
3.52
2.5
RMN_2014.301.001.1r.esp
77.63
77.00
76.36
CDCl3
1.0
0.9
0.7
0.6
0.5
0.1
24.79
144.87
168.14
0.2
133.38
0.3
120.14
119.32
115.37
0.4
51.96
67.15
0.8
0
180
160
140
120
100
80
Espectro 95.13C-RMN (50 MHz) do composto (77h)
60
40
20
2.0
279
80
2251.52
70
732.83
743.44
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
%Transmittance
100.000
(x1,000,000)
T IC
1.50
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
8.6
8.7
8.8
8.9
9.0
9.1
9.2
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281
O
HN
O
N
H
N
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O
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CC1307041_C13.esp
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283
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284
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204
175.0
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288
NO2
O
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N
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291
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N
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N
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Wavenumber (cm-1)
1000
(x1,000,000)
T IC
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0.0
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%
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0.0
42
50.0
65
75.0
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240
163
212
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181
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225
298
280
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Espectro 127. Espectro de massas do composto (79o)
15.0
299
Espectro 128. Espectro de massas de alta resolução do composto (79o)
300
O2N
O
N
H
N
(77p)
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0
1.00
10
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9
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7
6
2.20
5
2.26
4
3.35
3
2
CC1406091F1_C13.esp
40.35
39.93
39.51
39.09
38.67
DMSO
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150
140
130
120
110
100
90
80
Espectro 130. 13C-RMN (50 MHz) do composto (77p)
70
60
50
28.40
40
30
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38.25
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142.24
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125.01
120.42
120.21
0.15
131.40
0.20
20
301
70
65
898.68
1097.32
1317.16
1334.52
40
1265.09
3272.66
3421.15
3432.73
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1481.09
1529.30
1591.01
1666.22
50
45
1429.02
55
2848.39
2923.60
%Transmittance
757.90
829.25
60
35
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
100.000
(x1,000,000)
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1.5
1.0
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3.0
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11.0
%
100.0
297
75.0
43
50.0
208
0.0
207
118
25.0
65
41
50
77
91
100
117
254
150
298
238
180
152 167
280
237
200
250
Espectro 132. Espectro de Massas do composto (77p)
300
12.0
302
Espectro 133. Espectro de Massas de Alta Resolução do composto (77p)
303
O
HN
O
N
H
N
(79p)
CC1406091F4.esp
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0.65 CC1406091F4_C13.esp
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DMSO
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168.82
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127.34
125.05
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116.35
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0
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160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
Espectro 135. 13C-RMN (50 MHz) do composto (79p)
60
50
40
30
20
304
65
60
45
15
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20
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1484.94
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1604.51
1658.51
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1299.81
30
2821.39
35
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3124.17
3197.45
3440.44
%Transmittance
40
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603.62
659.55
821.54
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547.69
55
10
5
0
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3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
100.000
(x1,000,000)
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0.0
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%
100.0
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25.0
0.0
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207
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91
118
133
100
150
150
252
276 292
180
167
200
250
Espectro 137. Espectro de Massas do composto (79p)
300
12.0
305
Espectro 138. Espectro de massas de alta resolução do composto (79p)
306
O2N
O
NH
N
(77q)
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CC1406101F2.esp
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0
1.00
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6
5
2.16
4
3
5.53
2
CC1406101F2_C13.esp
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39.51
39.09
DMSO
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0.20
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143.38
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126.21
125.19
119.57
0.25
169.16
0.40
0.10
0.05
160
140
120
100
80
60
40
20
1
307
65
60
50
480.20
576.62
599.76
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877.47
55
45
3311.23
15
1685.51
10
5
0
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
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20
715.47
1579.44
1591.01
25
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1093.46
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1448.30
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30
821.54
35
2844.53
2923.60
2942.89
3081.74
3145.38
%Transmittance
40
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100.000
(x1,000,000)
T IC
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1.0
0.0
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20.0
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30.0
32.5
%
100.0
311
75.0
50.0
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117
132
25.0
0.0
195
65
41
50
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133 152 167
100
150
192
200
222
253
223
294 313
250
Espectro 142. Espectro de Massas do composto (77q)
300
35.0
37.5
308
309
O
HN
O
N
N
H
(79q)
CC1406101F4.esp
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3
2
4
CC1406101F4_C13.esp
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40.37
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DMSO
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24.32
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0.35
0.05
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160
150
140
130
120
110
100
90
80
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60
50
40
30
20
10
310
70
65
60
%Transmittance
25
1427.09
1484.94
1525.44
1602.58
3255.30
30
744.40
35
603.62
3064.38
3126.09
3197.45
40
1201.45
1257.38
1305.59
1367.30
45
2815.61
2842.60
2923.60
50
825.40
1010.53
1089.60
55
20
1658.51
15
10
5
0
4000
3000
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
Espectro 146. Espectro de Infravermelho do composto (79q)
100.000
(x1,000,000)
TIC
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
15.0
16.0
17.0
18.0
19.0
20.0
21.0
22.0
23.0
%
100.0
323
75.0
50.0
280
43
132
25.0
0.0
117
51
50
65 77
108
100
150164176 193
150
221
210
238
200
265
290304
250
Espectro 147. Espectro de Massas do composto (79q)
300
332
311
312
NO2
H2N
NH
H3CO
(74f)
CC1403181F5-7.esp
0.55
0.50
0.45
0.35
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CDCl3
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0.40
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0.10
0.05
0
2.03
8.0
1.87 3.80
7.5
7.0
0.85
6.5
0.61
6.0
3.10
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
Espectro 149. 1H-RMN (200 MHz) do composto (74f)
CC1403181F5-7_C13.esp
77.84
77.42
77.00
CDCl3
1.0
0.9
0.7
0.6
0.5
0.1
55.99
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134.48
133.69
157.04
0.2
142.22
140.73
0.3
113.03
112.90
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115.40
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0.8
0
160
152
144
136
128
120
112
104
96
88
80
72
64
56
313
100.000
(x1,000,000)
T IC
1.5
1.0
0.5
0.0
3.0
4.0
5.0
6.0
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11.0
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13.0
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%
100.0
259
75.0
244
50.0
198
25.0
0.0
41
52
50.0
169
63
78
75.0
91
106 115
100.0
130
125.0
142
153
150.0
182
175.0
Espectro 151. Espectro de Massas do composto (74f)
214
200.0
229
225.0
250.0
314
(81)
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0.8
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0.6
0.5
0.4
0.3
DMSO
2.50
0.2
0.1
0
0.99
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1.00
8.0
2.01 3.07
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7.0
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5.5
5.0
4.5
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2.95
3.5
3.0
2.5
metoxihidracetquente_c13.esp
39.93
39.51
39.09
DMSO
38.25
115.22
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38.67
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40.34
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0.20
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14.16
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0.50
40.76
0.55
0.05
160
140
120
100
80
60
40
20
315
45
40
731.72
744.26
%Transmittance
491.58
707.61
832.98
916.88
1456.95
2848.58
2932.48
2964.30
3078.10
15
1084.69
1138.69
1148.34
1234.17
20
813.69
1012.36
25
645.89
854.20
30
433.72
440.47
615.03
35
10
0
4000
3000
1289.14
1317.11
1332.54
1491.67
1531.21
1599.68
1608.36
5
2000
Wavenumber (cm-1)
1000
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(x100,000)
100.000
7.5 T IC
5.0
2.5
0.0
8.0
9.0
10.0
11.0
12.0
13.0
14.0
15.0
%
100
283
50
0
44
63
253
51
77
50.0
75.0
92
103
100.0
126
153
152
125.0
150.0
169
181
175.0
196 207
200.0
Espectro 155. Espectro de massas do composto (81)
222
225.0
237
268
250.0
282
275.0
316
(80)
CC1409181F7-10.esp
DMSO
0.10
2.50
0.15
0.05
0
0.63
0.71 1.85 1.01 2.02 1.00
10
9
8
7
6
3.01
5
2.62 3.00
4
3
2
1
Espectro 156. H-RMN (200 MHz) do composto (80)
CC1409181F7-10_C13.esp
39.92
39.51
39.09
38.67
38.25
DMSO
37.84
114.64
40.34
54.43
0.15
127.70
0.20
180
160
140
120
100
80
60
40
20
13.54
23.49
55.05
108.89
108.53
133.77
132.16
141.68
151.58
0.05
158.73
167.47
0.10
317
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318
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Tese Cíntia de Andrade Custódio

Transcrição

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