Neues Rezeptur-Formularium

N eues R e zept ur -Formulari um
ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände
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2006 GOVI
Stand: 07.05.2014
Rezepturhinweise:
Schwefel
Relevante Monographien und Texte in DAC/NRF:
Allgemeine Hinweise I.5. Obsolete bzw. umstrittene Rezepturen und unerwünschte
Arzneimittelwirkungen
Allgemeine Hinweise I.6. Dermatika – Zubereitungen zur kutanen Anwendung
Relevante Rezepturhinweise im Internet (www.dac-nrf.de):
Umstrittene Rezepturen und Nischenarzneimittel
Natriumthiosulfat
Mesulfen
Wirkung / Anwendung:
Keratolytikum, Antiskabiosum, Antimykotikum.
Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften:
praktisch unlöslich in Wasser
sehr schwer löslich in Ethanol und anderen Lösemitteln
bei Erwärmung unter Bildung von Polysulfiden und Thiosulfat löslich in wässriger
Alkalihydroxid-Lösung
schwer bis wenig löslich in Fetten und fetten Ölen
1
Anwendung
Schwefel ist als Fertigarzneimittel nur noch als Schwefelbad und in Homöopathika in Verkehr.
1.1 Einnahme
Die innerliche Anwendung von Schwefel ist mit Ausnahme homöopathischer Arzneimittel obsolet
(24).
1.2 Kutane Anwendung
Die amtliche Aufbereitungskommission B 7 hat im Zusammenhang mit der Nachzulassung von
Altarzneimitteln Schwefel für die Hauttherapie im Humanbereich in einer Monographie negativ
beurteilt (1–5). Damit ergeben sich für die dort genannten Formen des Schwefels die mit
umstrittenen Stoffen zusammenhängenden Probleme. Rezepturen sollen nicht ohne individuelle
Nutzen/Risiko-Beurteilung hergestellt werden. Schwefelbäder haben zwischenzeitlich die
Nachzulassung durchlaufen (6). Offensichtlich liegt eine positive Beurteilung vor, obgleich die
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
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hierfür zuständige Kommission B 9 seinerzeit keine Schwefel-Monographie vorveröffentlicht bzw.
veröffentlicht hat.
1.2.1 Individuelle Nutzen/Risiko-Beurteilung
Zahlreiche Dermatologen können eine Einschränkung der Verordnungsfähigkeit als Rezeptur durch
das Aufbereitungsergebnis nicht nachvollziehen (7, 8). Die Diskussion hierzu hat deshalb die
Negativmonographie relativiert (4, 9, 10, 11, 16). Insbesondere hat die Rezepturkommission
„Magistrale Rezepturen“ der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft in einer „Resolution“ über
gute Grundsätze der magistralen Verschreibung im Falle des Schwefel eine freizügigere
Verschreibungspraxis für die dermatologische Anwendung empfohlen (11). Nach vielfach
geäußerter Auffassung können äußerlich anzuwendende Schwefel-Rezepturen beliefert werden,
wenn der verschreibende Arzt über die Problematik informiert ist (4, 5, 8, 10, 12).
1.2.2 NRF-Rezepturen
Die Vorschrift für eine Schwefel-Zinkoxid-Paste des NRF ist vor dem Hintergrund der
Negativbeurteilung gestrichen worden, weil die Monographierung den Eindruck einer Empfehlung
der Rezeptur erzeugen könnte.
1.2.3 Schwefel-Verbindungen
Da Schwefel nach Umwandlung zu Sulfiden, Polysulfiden oder Pentathionsäure wirkt, haben
organische und anorganische Schwefel-Verbindungen oft ähnliche Wirkungen wie Schwefel selbst.
2
Typen und Rezeptursubstanzen
Zu den Unterschieden zwischen gefälltem, gereinigtem, sublimiertem Schwefel sowie sonstigen
spezifischen Schwefel-haltigen Ausgangsstoffen siehe die Fachliteratur (13, 26).
2.1 Schwefel für homöopathische Zweckeberg
Es ist unklar, ob der als Gereinigter Schwefel nach DAB 7 (Monographie bis auf die Bezeichnung
identisch mit Schwefel DAB 8) angebotene Ausgangsstoff der Schwefel-Monographie des HAB
genügt. Die Reinheitsprüfungen des DAB 8 waren z. T. strenger als im HAB, jedoch sind die
Prüfungen auf Glührückstand und Sulfatasche nicht direkt vergleichbar, und im DAB 8 war keine
Gehaltsbestimmung vorgesehen.
2.2 Schwefel zum äußerlichen Gebrauch
Entsprechende Rezeptursubstanz wird angeboten, wobei davon auszugehen ist, dass der hohe, in der
Arzneibuchmonographie unter Eigenschaften angegebene und deshalb eigentlich nicht verbindliche
Zerkleinerungsgrad tatsächlich vorliegt.
2.3 Kolloider, kolloidaler und colloider Schwefel, Kolloidschwefel und Bioschwefel
Bei Produktbezeichnungen, Produktbeschreibungen und Normen tun sich Widersprüche auf, die in
der Praxis zu Verwirrung führen und möglicherweise nicht völlig aufzuklären sind:
Die amtliche Aufbereitungsmonographie (1) erwähnt „colloiden Schwefel“ (mit den
Synonymen „Bioschwefel“ „Sulfur colloidale“ und „Schwefel mit Eiweißschutzkolloiden
gefällt“) sowie „kolloidalen Schwefel“, wobei offen bleibt, ob die gleiche Substanz gemeint
ist. Es heißt dort: „Kolloidaler Schwefel wirkt am intensivsten, präzipitierter Schwefel stärker
als sublimierter“ (1). Überzeugend ist diese Aussage nicht, denn sicherlich kommt es nicht
allein auf die Gewinnungsart, sondern vor allem auf die spezifische Oberfläche an. Der Satz
könnte aber geeignet sein, das als am wirkungsstärksten bezeichnete Produkt zu bevorzugen.
Ein anderes Motiv für Verschreibungen könnte im Synonym „Bioschwefel“ für den
eiweißhaltigen „Kolloidschwefel“ liegen.
„Kolloider Schwefel“ ist die Bezeichnung des AB-DDR für eine 50-prozentige, flüssige,
wässrige Schwefeldispersion, die ein Dispergiermittel und Kaliumcarbonat enthält.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
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Unter Bezug auf AB-DDR wird die gleiche Zubereitung als „kolloidaler Schwefel“
bezeichnet (13).
„Kolloidaler Schwefel“ wird beschrieben als ein grauweißes Pulver mit Eiweiß als
Schutzkolloid, das in Wasser dispergierbar ist (27).
In der Fachliteratur wird angemerkt, feinverteilter Schwefel werde manchmal auch als
„kolloider Schwefel“ bezeichnet (26).
Bei Erstellung der Monographie war die TSE-Problematik hinsichtlich des Schutzkolloids noch
kein Thema gewesen.
2.3.1 Kolloider Schwefel AB-DDR
Bei „Kolloidem Schwefel“ AB-DDR ist nicht bekannt, ob diese Flüssigkeit noch zu beziehen ist.
Sie entsprach möglicherweise dem in der Landwirtschaft vor allem gegen Mehltau eingesetzten
„Netzschwefel“ oder einer wässrigen Schwefelleber-Lösung oder der Vlemingkx-Lösung.
Netzschwefel wird durch feine Dispersion erhitzten Schwefels in Wasser unter Netzmittelzusatz
hergestellt. Es ist nicht abschließend geklärt, welche Menge an Schwefelpulver von der Wirkung
her dem „Kolloiden Schwefel“ AB-DDR äquivalent ist. Es erscheint vernünftig, bei der Herstellung
Schwefel-haltiger Rezepturen, die ursprünglich Kolloiden Schwefel enthielten (15), diesen durch
die halbe Menge Feinverteilten Schwefel zu ersetzen.
2.3.2 Sulfur colloidale (Kolloidschwefel)
Von einem Lieferanten für Grundstoffe wird Kolloidschwefel als ein grau-gelbes, feines Pulver mit
95 % Schwefelanteil angegeben (14), was an die Beschreibung von Kolloidalem Schwefel (24)
erinnert. Unklar ist, ob es sich beim Dispersionsmittel um Eiweiß handelt. Dieser Kolloidschwefel
wird nicht als pharmazeutische Rezeptursubstanz angeboten. Deren Verwendung als
Rezeptursubstanz in Arzneimitteln kommt deshalb für die Apotheke nicht in Frage.
2.3.3 Kolloidschwefel 95
Bei einem herstellerseitig als „Kolloidschwefel 95“ bezeichneten Produkt handelt es sich um eine
Zubereitung mit 95 % Anteil Schwefel in technischer Qualität für den industriellen Einsatz,
vorzugsweise in der Latex-Vulkanisation. Das Dispersionsmittel ist kein Eiweißschutzkolloid, so
dass dieser „Kolloidschwefel 95“ schon der Beschreibung nach der Aufbereitungsmonographie (1)
nicht entspricht. Die Verwendung dieses Produktes für pharmazeutische oder kosmetische Zwecke
ist herstellerseitig generell nicht vorgesehen (34).
2.4 Schwefelleber
Schwefelleber DAB 6 (Kalium sulfuratum; Kaliumsulfid) wird als Ausgangsstoff angeboten (23).
In der Literatur wird die Anwendung in Bädern in etwa 0,1-prozentiger Konzentration genannt (24);
eine Nutzen/Risiko-Beurteilung ist allerdings nicht bekannt.
2.5 Vlemingkx-Lösung bzw. Vleminckx´s Solution
Durch Kochen von Schwefel mit einer wässrigen Calciumoxid-Lösung bzw. –Aufschwemmung
und anschließende Filtration wird eine Lösung von Calciumpolysulfiden und Calciumthiosulfat
erhalten, die 4 bis 5 (17) bzw. mindestens 6 Prozent (18) Polysulfid-Schwefel enthält. Die Lösung
wurde als kutanes Antimykotikum oder Antiskabiosum angewendet (17).
3
Salben-Rezepturen als Antipedikulosa und Antiskabiosa
Wegen seiner antiparasitären Wirkung ist Schwefel bei Kopflausbefall (21) und bei Krätze (19–22,
27–29) angewendet worden – auch zur Nachbehandlung der klinischen Symptome. Eine
aktualisierte Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) zur Behandlung der
Skabies gibt es derzeit nicht. In der AWMF-Leitlinie „Skabies“ aus dem Jahr 2006 wurde Schwefel
ohne ausdrückliche Empfehlung für die Anwendung bei Kindern und in der Schwangerschaft
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
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erwähnt (35). Im aktuellen amtlichem Merkblatt für Ärzte (30) wird Schwefel nicht mehr als
Therapieoption behandelt. In einer älteren Fassung (22) waren mit Verweis auf eine befallstilgende
Wirkung noch folgende Anwendungskonzentrationen angegeben: 5- bis 15-prozentig, bei Kindern
2,5- bis 3-prozentig. In der dermatologischen Literatur finden sich zum Teil auch
Konzentrationsangaben bis 25 % (20).
3.1 Kombination mit Salicylsäure
Beschrieben sind Schwefel-Salben auf der Basis von Gelbem Vaselin mit Salicylsäure in 10prozentiger Konzentration (18) und wasserarme lipophile Schwefel-Cremes mit Salicylsäure in 2bis 5-prozentiger Konzentration.
3.2 Kombination mit Kaliumcarbonat
Beschrieben sind Schwefel-Salben auf der Basis von Weißem Vaselin mit Kaliumcarbonat in 4prozentiger Konzentration (19).
3.3 Kombination mit Zinkoxid
Die Kombination von Schwefel und Zinkoxid ist möglich, oft werden lipophile Salben verordnet.
4
Hydrophile Rezepturen für die Akne-Behandlung
Da Schwefel in Dermatikabestandteilen meist schwer löslich ist, liegt er suspendiert vor, was bei
flüssigen Rezepturen zur Sedimentation und anderen physikalischen Instabilitäten führt. Eine gute
Aufschüttelbarkeit und eine feine Wirkstoffverteilung müssen gewährleistet sein („Vor Gebrauch
schütteln.“).
4.1 Hydrophile Pasten
Wässrige bzw. wässrig-ethanolische weiche Pasten sind im Prinzip physikalisch stabilisierte
(verfestigte bzw. thixotrope) Schüttelmixturen.
4.1.1 Pastenrezeptur als Ersatz für ein Fertigarzneimittel
Etwa 2002 kam ein Fertigarzneimittel zur Aknebehandlung (25) außer Handel, das im Wesentlichen
Feinverteilten Schwefel in 8-prozentiger und Resorcin in 2-prozentiger Konzentration neben
Titandioxid, Eisenoxidpigmenten, Bentonit, Propylenglycol, Ethanol 96 % und Gereinigtem Wasser
enthalten hatte. Danach ergaben sich trotz der für Schwefel negativ aufbereitete Indikation
zahlreiche Anfragen nach einer Ersatzrezeptur. Wenn das keratolytisch, antibakteriell und
lokalanästhetisch wirkende Resorcin nicht ersatzlos entfallen, sondern ersetzt werden soll, ist die
keratolytische und antibakterielle Wirkung bereits durch den Schwefel realisiert. Als schwaches
Antiseptikum und Lokalanästhetikum könnte man z. B. Lauromacrogol 400 diskutieren. Die
Verfestigung von Schüttelmixturen ist u. a. mit Hilfe von Emulgierendem Cetylstearylalkohol (vgl.
NRF 11.49.) oder Bentonit (vgl. NRF 11.2.) möglich:
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
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Vorschläge für die Entwicklung von hydroalkoholischen Schwefel-Pasten 8 % 1)
– auf Basis allgemeiner Erfahrung erstellte, aber nicht praktisch überprüfte Entwürfe –
mit Lauromacrogol
Feinverteilter Schwefel
8,0
g
8,0
g
Lauromacrogol 400 (Polidocanol 600)
–
3,0
g
Titandioxid
20,0
20,0
g
Mischung geeigneter Eisenoxidpigmente2)
4,0
4,0
g
3)
Bentonit
6,0
6,0
g
Propylenglycol
15,0
15,0
g
Ethanol 96 %
30,0
g
30,0
g
Gereinigtes Wasser
zu 100,0
zu 100,0
g
1) Welche Struktur resultiert, hängt u. a. vom Verhältnis Pigmente/Benonit/Dispersionsmittel ab.
2) Zur Färbung mit Eisenoxiden vgl. NRF-Vorschrift S.10.
3) Bentonit zur schnelleren Quellung mit siedend heißem Wasser verrühren.
4.2 Gesichtswässer
Wässrige Schwefel-Suspensionen mit Campher, Kalkwasser, Arabisch Gummi, anderen
Dispersions- und Verdickungsmitteln sowie Glycerol und Rosenwasser sind beschrieben (31, 32,
33).
5
Hautpuder
Angegeben ist ein 10-prozentiger Puder mit Schwefel zum äußerlichen Gebrauch auf der Grundlage
von Zinkoxid-Talkumpuder NRF (27).
Literatur:
(1) Kommission B 7 beim Bundesgesundheitsamt / Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte. Aufbereitungsmonographie: Schwefel, Bekanntmachung vom 17.12.1992,
Pharm. Ztg. 138 (1993) 735–736; Nachdruck in PZ-Service, Pharm. Ztg. 142/Heft 50 (1997)
117.
(2) Thesen, R., Schulz, M., Braun, R., Ganz oder teilweise „negativ“ bewertete Arzneistoffe,
Pharm. Ztg. 138 (1993) 2242–2244.
(3) Thesen, R., Schulz, M., Braun, R., „Negativ“-Monographien: eine Übersicht. Teil 2, Pharm.
Ztg. 139 (1994) 3360 und Serviceteil Heft 40/1994, S. 135–162.
(4) AMK-Infos
im
2.
Halbjahr 1997,
Bedenkliche Arzneimittel, Umstrittene
Arzneimittel/Nahrungsergänzungsmittel, Pharm. Ztg. 143 (1998) 6–9.
(5) AMK-Information 293/46/97, Wann ist eine Rezeptur bedenklich, Pharm. Ztg. 142 (1997)
4103.
(6) AMK-Information 19/4/98, Schwefel-Präparate, Pharm. Ztg. 143 (1998) 200.
(7) Ippen, H., Uter, W., Alte und neue Dermatika: Verwendung von Antimikrobika und
Antiparasitika in mitteleuropäischen Kliniken, Dermatosen 39 (1991) 7–11.
(8) N. N., A propos Schwefel, Dt. Derm. 42 (1994) 583.
(9) Reinhardt, H. W., Teer und Schwefel, Kosmet. Med. 20 (1999) 76–81.
(10) N. N., Durchführung des Arzneimittelgesetzes und der Apothekenbetriebsordnung,
Rundschreiben vom April 1998 der Landesapothekerkammer Hessen.
(11) Meigel, W. N., Altmeyer, P., Jahn, S., und die DDG-Kommission „Magistrale Rezepturen”,
Empfehlungen zu „Magistralen Rezepturen” erarbeitet, Hautarzt 48 (1997) 702. Siehe auch
Dt. Derm. 45 (1997) 600.
(12) Hünerbein, B., und die Fachgruppe Magistralrezepturen der GD Gesellschaft für
Dermopharmazie e.V. für die Teilnehmer der Konsensuskonferenz am 18. November 1998,
Leitlinien zur dermatologischen Rezeptur, Pharm. Ztg. 144 (1999) 796–799; Erstpublikation.
Weitere Abdrucke u. a. in Abschnitt I.6. der Allgemeinen Hinweise zum NRF, Dtsch. Apoth.
DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
(13)
(14)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
(21)
(22)
(23)
(24)
(25)
(26)
(27)
(28)
(29)
(30)
(31)
(32)
(33)
Seite 6
Ztg. 139 (1999) 1442–1445, Krankenhauspharmazie 20 (1999) 347–350. Kopierbar von der
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DAC/NRF-Rezepturhinweise: Schwefel
Seite 7
(34) Lanxess Deutschland GmbH, 51369 Leverkusen, Sicherheitsdatenblatt vom 28.6.2007 und
Mitteilung an das NRF vom 23.11.2007 zum Lanxess-Produkt Kolloidschwefel 95.
(35) Sunderkötter, C., et al., Leitlinien der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft /DDG) /
Arbeitsgemeinschaft Dermatologischen Infektiologie: Skabies, AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 013/052, Entwicklungsstufe 1, Erstellungsdatum: 02/2006. (kein aktueller Eintrag mehr in
www.awmf.org: Lesedatum: 09.12.2010).