Oncologic Emergencies: Part II

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Oncologic Emergencies: Part II
Oncologic Emergencies:
Part II
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Brazilian Portuguese Translation
Oncologic Emergencies: Part 2
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Professional Oncology Education
Oncologic Emergencies: Part 2
Time: 20:16
John Patlan, M.D.
Associate Professor
General Internal Medicine
The University of Texas MD Anderson Cancer
Center
Welcome! My name is John Patlan. I am a general
internist here at The University of Texas MD
Anderson Cancer Center in Houston and I am going
to be talking to you today about oncologic
emergencies. This is Part 2 of a two-part series. In
Part 1, we talked about structural and metabolic
problems in cancer patients.
Emergências Oncológicas: Parte 2
Transcrição do vídeo
Educação Profissional em Oncologia
Emergências Oncológicas: Segunda Parte
Duração: 20:16
John Patlan, M.D.
Professor Associado
Medicine Interna Geral
MD Anderson Cancer Center – Universidade do
Texas
Bem-vindos! Eu sou John Patlan. Sou internista em
medicina geral no MD Anderson Cancer Center da
Universidade do Texas, em Houston, e, hoje, falarei
sobre emergências oncológicas. Esta é a segunda
e última parte desta palestra. Na primeira parte,
falamos a respeito de problemas estruturais e
metabólicos em pacientes com câncer.
John Patlan, M.D.
Associate Professor
General Internal Medicine
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Oncologic Emergencies: Part II
And, in this section, we will talk about hematologic
and infectious problems in cancer patients.
E, nesta seção, falaremos sobre problemas
hematológicos e infecciosos dos pacientes com
câncer.
So, among the hematologic problems, we see a
wide range of problems, as you can imagine.
Patients with leukemia, for instance, may have
hyperleukocytosis and symptoms related to that,
which we call leukostasis. Very commonly patients
have very low platelet counts.
They have
thrombocytopenia and have bleeding complications
from that, sometimes very serious such as
intracranial bleeding. A very, very common problem
among cancer patients is cancer-related anemia,
which happens for lots of reasons, frequently bone
marrow suppression due to myelosuppressive
chemotherapy, sometimes hemorrhage, other
reasons.
You can have patients who have
disseminated intravascular coagulation either as a
manifestation of sepsis of some significant acute
problem or sometimes as a complication of the
cancer itself, for instance acute myeloid leukemia.
And very commonly we’ll see patients with
transfusion reactions.
So, we see this whole
Como podem imaginar, dentre os problemas
hematológicos, vemos uma ampla diversidade
deles. Pacientes com leucemia, por exemplo,
podem apresentar hiperleucocitose e sintomas
relacionados, que chamamos leucostase. Com
frequência, a contagem de plaquetas dos pacientes
é muito baixa. Eles têm trombocitopenia e
complicações hemorrágicas decorrentes disso e, às
vezes,
muito
graves,
como
hemorragias
intracranianas. Um problema muito, muito comum
entre pacientes com câncer é a anemia relacionada
ao câncer, que acontece por muitas razões,
frequentemente supressão da medula óssea em
decorrência da quimioterapia mielossupressora, às
vezes, hemorragia, outras razões. Podemos ter
pacientes
com
coagulação
intravascular
disseminada tanto como manifestação de sepse de
algum problema agudo significativo ou, às vezes,
como uma complicação do próprio câncer, por
exemplo, a leucemia mieloide aguda. E muito
Oncologic (Cancer(Cancer-related) Emergencies
• Problems due to the underlying malignancy
or its treatment:
–
–
–
–
Structural problems
Metabolic problems
Hematologic problems
Infectious problems
Oncologic Emergencies: Part II
Hematologic Problems
• Hyperleukocytosis and leukostasis
• Thrombocytopenia and bleeding complications
(e.g. subdural hematoma)
• Anemia – due to bone marrow suppression,
or post-hemorrhagic
• Disseminated intravascular coagulation
• Transfusion reactions
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spectrum of hematologic problems. We are really
going to focus our attention on the most specific of
these, which is the first one, the hyperleukocytosis
and leukostasis.
Oncologic Emergencies: Part II
Hyperleukocytosis and Leukostasis
• Usually in patients with AML > ALL
• More common in subtypes myelomonocytic (M4)
and monocytic (M5)
• WBC counts may rise rapidly > 100,000/µL
– Myeloid blasts are large, poorly deformable
– Increased blood viscosity
– High metabolic activity of blasts, cytokine
production, endothelial damage
So, hyperleukocytosis just means very elevated
white blood cell count. So this, as you would
expect, occurs in leukemia patients, usually patients
with acute myeloid leukemia more than acute
lymphoblastic leukemia. And it is more common in
subtypes M4 and M5. And basically, in leukemia
patients, their white blood cell count can rise very
rapidly. Within a period of hours or days, they can
have a doubling of their white blood cell count.
When the counts get very, very high, 100,000 or
higher, they can start to develop symptoms because
of this. The symptoms are really because these
blast cells, the myeloid blasts in particular, are very
large, they are poorly deformable, they have a hard
time fitting through the microcirculation, they
increase the viscosities of the blood, and they have
a very high metabolic activity, so they trigger some
cytokine production, some endothelial damages,
some local inflammatory response there, which
helps produce the symptoms.
frequentemente veremos pacientes com reações às
transfusões. Vemos todo um leque de problemas
hematológicos. Prestaremos atenção ao mais
específico deles, que é o primeiro, a
hiperleucocitose e a leucostase.
A hiperleucocitose significa apenas uma contagem
muito elevada de leucócitos. Como seria esperado,
ocorre em pacientes com leucemia, geralmente,
pacientes com leucemia mieloide aguda, mais do
que naqueles com leucemia linfoblástica aguda. E é
mais comum nos subtipos M4 e M5. Basicamente,
nos pacientes com leucemia, a contagem de
leucócitos pode aumentar muito rapidamente.
Dentro de um período de horas ou dias, o seu
número de leucócitos pode dobrar. Com o aumento
da contagem para valores muito elevados, iguais ou
superiores a 100.000, [os pacientes] podem
começar a manifestar sintomas por causa disso. Os
sintomas são reais porque as células blásticas,
especialmente, os blastos mieloides, são muito
grandes, não se deformam facilmente, têm
dificuldade para passarem pela microcirculação,
amentam a viscosidade do sangue e apresentam
elevada atividade metabólica, desencadeando uma
certa produção de citocinas, que geram algum dano
endotelial e resposta inflamatória local, que
favorecem a manifestação dos sintomas.
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Oncologic Emergencies: Part II
Leukostasis
• Symptoms primarily CNS and pulmonary
–
–
–
–
Headache, mental status changes
Cough, shortness of breath, hypoxemia
80% febrile: inflammatory response vs infection
Uncommon: myocardial ischemia, renal insufficiency,
limb or bowel ischemia
Oncologic Emergencies: Part II
Hyperleukocytosis and Leukostasis:
Leukostasis: Treatment
• Rapid reduction of WBC count
– Induction chemotherapy
– High-dose oral hydroxurea (4-8 gm/day)
– Leukopheresis
• Supportive care
– Slow transfusion of RBCs, if necessary
– Adequate hydration
– Supplemental oxygenation
So, because this is a microcirculatory problem, the
symptoms are really where you would expect a
microcirculatory problem to produce symptoms.
That is mainly CNS symptoms and pulmonary
symptoms. It can be kind of nonspecific. Patients
can have headaches, mental status changes. They
can have cough, some shortness of breath. They
may be hypoxic, may or may not have an infiltrate
on chest x-ray. Most of these patients are febrile.
And it is very difficult to try to sort out whether this is
because of the local inflammatory response or
because of infection. Rarely patients can have
symptoms in other organs: myocardial ischemia,
renal insufficiency, limb or bowel ischemia. I just list
that even though it is rare because you should be
prepared to look for that.
Now, the diagnosis really is not a challenge. A
patient that comes in that has acute leukemia, very,
very high white blood cell count and some of the
symptoms that I mentioned; the treatment is what
becomes a challenge. Because this is a problem
because of the very high white blood cell count,
ultimately the treatment is going to be a rapid
reduction of the white blood cell count. Now, if,
depending on where you are, this may be
accomplished by leukophoresis. For instance, if the
patient is in a large referral center, like here at MD
Anderson, this involves placement of a large bore
catheter and removal of the white blood cells in a
leukophoresis machine and then delivering back the
red blood cells and plasma to the patient. In other
places, it may be accomplished by induction
chemotherapy. If you are in a smaller community
hospital for instance and you are waiting to transfer
the patients to a larger hospital, to a referral center,
you can try to stabilize the patient with oral
Por ser um problema microcirculatório, os sintomas
ocorrem exatamente onde se espera que os
problemas microcirculatórios produzam sintomas.
Constituem, sobretudo, sintomas do SNC e
pulmonares. Podem ser um tanto não específicos.
Os pacientes podem apresentar cefaleias e
alterações no estado mental. Podem ter tosse e
falta de ar. Podem apresentar hipoxia e mostrar
infiltrados ou não nas radiografias torácicas. A
maioria desses pacientes apresentam febre. E é
muito difícil saber se ocorre por causa da resposta
inflamatória local ou por causa da infecção.
Raramente os sintomas se manifestam em outros
órgãos: isquemia do miocárdio, insuficiência renal e
isquemia de membros ou intestinos. Embora raros,
os relaciono porque acredito que vocês têm que
estar preparados para observá-los.
Na verdade, o diagnóstico não representa um
desafio. Um paciente chega apresentando leucemia
aguda, com contagem de leucócitos muito alta e
alguns dos sintomas que mencionei. [Aqui] é o
tratamento que se torna um desafio. Como o
problema decorre da elevada contagem de
leucócitos, o tratamento consistirá, em última
análise, na rápida redução do número de
leucócitos. Dependendo de onde estivermos,
podemos atingir esse objetivo por meio de
leucoforese. Por exemplo, se o paciente estiver em
uma grande unidade de referência, como aqui, no
MD Anderson, isso implica a colocação de um
cateter de grande calibre e a remoção dos
leucócitos por meio de um aparelho de leucoforese
para depois devolver ao paciente as hemácias e o
plasma. Em outros locais, pode ser realizado por
meio de quimioterapia de indução. Se estivermos
em um pequeno hospital comunitário, por exemplo,
e estivermos esperando para poder transferir um
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hydroxyurea, large doses, 4-8 gm/day that can at
least stabilize the white blood cell count and
hopefully stave off the more serious complications
until you can get them to a more definitive treatment
center. A lot of these patients will be anemic and
require some transfusion support. If it’s required,
please try to do it slowly, because you want to try to
avoid raising the blood viscosity as much as you
can. That could potentially make the symptoms
worse. Try to make sure patients are adequately
supported otherwise: hydration, oxygenation,
antibiotic therapy if you suspect infection.
Oncologic Emergencies: Part II
Infectious Problems
• Neutropenic Fever
• CVC Infection
• Pneumonia - e.g. post-obstructive pneumonia
• Biliary obstruction/cholangitis
Now, we are also going to talk about infectious
problems. This is probably the biggest problem that
we encounter in the emergency setting among
cancer patients. This is both because of the
underlying disease.
Many cancer patients,
leukemia patients, lymphoma patients, for instance,
have sort of underlying immune defects at baseline,
and partly because of the treatment that we give
them. When we give them chemotherapy, which
can be myelosuppressive, it will lower their white
blood cell count to make them more susceptible to
infection. So, in the short term, infection is by far
the biggest threat to the health of the cancer patient.
So, this is --- this is, for instance, the number one
problem that we see in the Emergency Center at
MD Anderson Cancer Center is fever and infection,
a variety of infectious problems: neutropenic fever,
which we will discuss at length in the next section,
central venous catheter infections, which happen
very commonly because they are so commonly
used, pneumonias whether that is post-obstructive
from a thoracic malignancy or just de novo, biliary
paciente para um hospital maior, uma unidade de
referência, podemos tentar estabilizar o paciente
com grandes doses de hidroxiureia oral, de 4 a 8
mg/dia para poder, pelo menos, estabilizar o
número de leucócitos e evitar complicações mais
graves até que possamos levá-lo a um centro de
tratamento definitivo. Muito desses pacientes
estarão anêmicos e precisarão de algum tipo de
transfusão. Se for necessário, deve ser feito
devagar porque devemos evitar ao máximo possível
o aumento da viscosidade do sangue. Isso poderia
piorar os sintomas. Precisamos confirmar que os
pacientes recebam suporte de hidratação,
oxigenação e antibioticoterapia adequado, caso se
suspeite de infecção.
Também falaremos sobre problemas de infecção.
Este, talvez, seja o maior problema que venhamos
a encontrar em situações de emergência entre os
pacientes com câncer. A causa é a doença
subjacente. Muitos pacientes com câncer, leucemia,
linfoma, por exemplo, apresentam certos defeitos
subjacentes no sistema imunológico no ponto basal
e, isto, deve-se, parcialmente, ao tratamento que
prescrevemos. Ao administrarmos quimioterapia
aos pacientes, que pode ser mielossupressora,
diminui-se o número de leucócitos e aumenta-se a
sua suscetibilidade à infecção. Então, em curto
prazo, a infecção é, de longe, a principal ameaça à
saúde do paciente com câncer. Este é, por
exemplo, o problema número um que vemos no
Centro de Emergência do MD Anderson Cancer
Center é febre e infecção, diversos problemas
infecciosos: febre neutropênica, sobre a qual
discutiremos extensamente na próxima seção,
infecções no cateter venoso central, que ocorre
com muita frequência porque são muito utilizados,
pneumonias, sejam pós-obstrutivas de uma
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obstruction or cholangitis in patients with GI
malignancies and every other kind of infectious
complication that you can imagine happens in the
cancer center.
Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Definitions
• Fever - any temperature > 38.3°C (101°F), or
sustained temperature > 38.0°C (100.4°F) for
more than 1 hour
• Neutropenia - ANC < 500 cells/µL or < 1000 cells µL
with predicted nadir < 500
- Risk of infection increases with severity and duration
of neutropenia
But we are really going to focus our attention on
neutropenic fever, because it is a very common
problem that you need to know how to manage.
Now, both body temperature and neutrophil count
exist on a continuum. And so, calling someone
febrile or neutropenic requires a definition
somewhat arbitrary, but these are the guidelines
that have been established by the Infectious
Diseases Society of America. What we are going to
call a fever, for this purpose, is any temperature,
any single temperature greater than 38.3°C, which
is about 101°F, or a sustained temperature greater
than 38°C, which is 100.4°F for more than an hour.
So, any patient who meets those criteria will be
treated as febrile. And our definition of neutropenia
is any neutrophil count, an absolute neutrophil count
less than 500, or if they have a neutrophil count less
than 1000 at the moment that you are seeing them
with fever, but you predict that their nadir may be
less 500. The reason that the neutrophil count is
important is that the risk of infection rises with the
severity and the duration of their neutropenia. So,
the lower it goes and the longer it stays down, the
higher their risk for infection.
neoplasia maligna torácica ou simplesmente "de
novo", obstrução biliar ou colangite em pacientes
com neoplasias malignas do TGI e todo tipo de
complicações infecciosas que possam imaginar
acontecem no centro de câncer.
Mas, focalizaremos nossa atenção à febre
neutropênica porque é um problema muito comum
que vocês precisam conhecer para saber como
manejá-lo. A temperatura corporal e a contagem de
neutrófilo existem em um todo contínuo. Dessa
forma, dizer que alguém está febril ou neutropênico
exige uma definição um tanto arbitrária, mas estas
são as diretrizes que foram estabelecidas pela
Infectious Diseases Society of America. O que
vamos chamar de febre, para esta finalidade, é
qualquer temperatura, qualquer medida única de
temperatura superior a 38,3 °C, que é cerca de 101
°F, ou uma temperatura superior a 38 °C, que é
100,4 °F, mantida por mais de uma hora. Por
conseguinte, todo paciente que se enquadrar
nesses critérios será tratado como febril. E nossa
definição de neutropenia é uma contagem de
neutrófilos, uma contagem absoluta de neutrófilos
inferior a 500 ou se tiverem uma contagem de
neutrófilos inferior a 1000 no momento em que
estivermos examinando o paciente com febre, mas
para o qual prevemos um nadir inferior a 500. A
contagem de neutrófilos é importante porque o risco
de infecção aumenta com a gravidade e a duração
da neutropenia. Quanto menor for e mais tempo
permanecer em baixos níveis, maior será seu risco
para infecção.
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Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Pathogenesis
• Chemotherapy induced mucositis: seeding of GI
flora into bloodstream
• Immune defects in patients with hematologic
malignancy
• Chemotherapy may also result in chemotactic and
phagocytic defects
Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Evaluation
• History of localizing symptoms (cough, dysuria,
abdominal pain)
• Physical exam
-
Oral mucositis
Skin - cellulitis, abscess
Perianal area (defer digital rectal exam)
CVC - erythema or discharge
• Blood cultures (from CVC and peripheral site),
UA and culture, CXR
Now, neutropenic fever can happen for lots of
reasons. When patients do have serious bacterial
infections, they are predisposed to that, because,
when we give them chemotherapy, for instance, that
can induce mucositis, inflammation of their --- of the
lining of their GI tract, you can see that in their
mouth frequently. But it can happen anywhere in
the GI tract from the mouth to the anus. So that just
makes it easier for gut flora to gain access to the
blood stream. As I mentioned to you, patients with
hematologic malignancies, leukemia, lymphoma,
they already have some immune defects. And then
when we give cancer patients chemotherapy, it also
induces other chemotactic and phagocytic defects,
which are over and above their absolute neutrophil
count. So, they’re, they’re at high risk for a lot of
reasons.
Now, when a patient comes to the emergency
center and they have got fever as we defined it, and
neutropenia, you have to go looking for serious
bacterial infections. By your history, you ask about
any localizing signs or symptoms of infection:
respiratory infections, urinary infections, GI
infections, abdominal pain. Do a physical exam to
look for any signs or symptoms of infection. Look for
the kind of mucositis that we mentioned, sometimes
very severe mucositis can be the source of infection
--- periodontal infections. Do a skin survey, look for
any kind of cellulitis or soft-tissue infection. Always
consider a perirectal abscess as a potential source
of fever in neutropenic fever patients. Students and
trainees are always instructed to inspect the
perianal area, but we always try to defer a digital
rectal exam. You try not to insert your finger or any
other kind of instrumentation into the rectum or
other orifice of a neutropenic patient, because you
A febre neutropênica pode acontecer por muitos
motivos. Quando os pacientes têm infecções
bacterianas graves, têm predisposição para elas
porque, ao administrarmos quimioterapia, por
exemplo, induzimos a mucosite, a inflamação da
mucosa do trato GI. Isto pode ser visto
frequentemente na sua boca. Mas, pode acontecer
em qualquer lugar do trato gastrointestinal, da boca
ao ânus. Isso facilita o acesso da flora
gastrintestinal à corrente circulatória. Como tinha
mencionado, os pacientes com neoplasias malignas
hematológicas,
leucemia,
linfoma,
eles
já
apresentam certos defeitos no sistema imunológico.
E, depois, quando administramos quimioterapia aos
pacientes com câncer, induzimos, também, outros
defeitos quimiotáticos e fagocíticos, que superam
em muito a sua contagem absoluta dos neutrófilos.
Eles estão em alto risco por uma série de razões.
Quando um paciente chega ao pronto-socorro e
tem febre como a definimos, além de neutropenia,
devemos buscar infecções bacterianas graves. Pela
história, perguntamos sobre sinais e sintomas de
infecção locais: infecções respiratórias, urinárias, do
TGI e dor abdominal. Façam um exame físico para
observar qualquer sinal ou sintoma de infecção.
Observem o tipo de mucosite que mencionamos; às
vezes, mucosites muito graves podem ser fonte de
infecções... de infecções periodontais. Examinem a
pele, observem a presença de qualquer tipo de
celulite ou infecção de tecido mole. Sempre
considerem o abcesso perirretal como possível
fonte de febre em pacientes com febre
neutropênica. Estudantes e estagiários devem ser
instruídos sempre para inspecionar a área perianal,
mas sempre procuramos adiar o exame retal digital.
Procuramos não inserir o dedo ou outro instrumento
no reto ou outro orifício de pacientes neutropênicos
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can actually cause translocation of bacteria and
serious infections. I will tell you, however, that, in
real life, perirectal abscesses are not subtle. If you
just ask the patient, do you have a lot of pain and
swelling in that area, they will tell you, “Oh! Yes,
Doctor.” Believe me they know it when they have
got an abscess down there. If they have central
venous catheters, be careful to inspect the area for
exit site infections, erythema or discharge, and just
ask, by history, if they have any history that sounds
like a central venous catheter infection. A good
history, for instance, would be, “You know, Doctor,
every time my wife flushes the catheter, 30 minutes
later I get these shaking chills and just cannot stop
shaking, and my fever goes up”. That is a good
story for a catheter-related infection. So, you will do
your history, you will do your physical exam, and
then you have to go looking for serious bacterial
infection. You do blood cultures. Ideally, if the
patient has a central venous catheter, you will
obtain a culture from both the catheter itself and
from a peripheral site. Do a urinalysis and culture.
Do a chest x-ray even in the absence of any
significant respiratory symptoms.
porque podemos causar a translocação de
bactérias e infecções graves. No entanto, direi que,
na vida real, os abcessos perirretais não são sutis.
Se perguntarem ao paciente se sente muita dor e
inchação nessa área, ele lhes dirá "Ah, sim, doutor!"
Acreditem em mim. Eles sabem quando eles têm
um abcesso lá embaixo. E se tiverem um cateter
venoso central, tenham cuidado ao inspecionar a
área para infecções nos locais de saída, eritema ou
supuração, e simplesmente perguntem, pela
história, se eles têm algum antecedente que se
pareça a uma infecção no cateter venoso central.
Uma boa história [clínica], por exemplo, seria: “Você
sabe, doutor, toda vez que minha mulher limpa o
cateter, 30 minutos depois começo a tremer de
calafrios e não posso parar de tremer e a minha
febre sobe.” Essa é uma boa história para uma
infeção relacionada ao cateter. Vocês farão a
história clínica, o exame físico e, depois, devem
tentar descobrir uma infecção bacteriana grave.
Vocês fazem cultivos de sangue. Se o paciente tiver
um cateter venoso central, o ideal seria obter um
cultivo do próprio local do cateter e de um local
periférico. Façam uma urinálise e um cultivo. Façam
uma radiografia torácica mesmo na ausência de
quaisquer sintomas respiratórios significativos.
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Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Pathogens
• Infectious source identified in only 25-30%
of cases
• Usually only identified source is bacteremia
• 80% of bacterial infections from patient’s
own flora
– Until 1980’s, most gram negatives
– Last 20 years, majority gram positives
Now, when patients do have neutropenic fever,
most of the time, even though we go through all of
this evaluation I just described to you, we don’t find
anything. Their cultures are negative. Their chest
x-ray is negative. Their urinalysis is normal. You
don’t see anything on exam. They are just febrile.
And, in the large majority, 75% or more, they
defervesce and their cultures remain negative and
we never find a source. Now, when we do find a
source, usually the only thing we find is an isolated
positive blood culture. Now, most of the time when
patients do have a positive blood culture, it is from
their own bacterial flora. You will see, for instance,
patients who are neutropenic who are walking
around with masks on or have been told to avoid
going to the store, avoid being around other people,
and there may be some benefit to that. But really,
what that will do is try to reduce their risk of catching
viral infections, which may cause them to have a
fever and then come to the emergency room and
undergo this evaluation and treatment. But really
it’s probably not really going to lower their risk of
bacterial infections, because, when they have a real
bacterial infection, it’s usually from the bacteria that
live in or on the patient, and you can’t sterilize the
patient. Now, 20 to 30 years ago, most of these
bacterial infections were gram negatives. So this
was gut flora from the patient’s own flora by the
mechanism that I described to you that you have got
some mucositis in the GI tract, and there is
translocation of gut flora. Recently though, and for
the last 10 to 20 years, these are mostly grampositive infections, and that is --- the change in
microbiology is for two reasons: one, we do a much
better job these days of prophylaxing against gramnegative infection in high-risk patients, and, number
two, we use a lot more central venous catheters
Quando
os
pacientes
apresentam
febre
neutropênica, embora passemos por toda esta
avaliação que descrevi, na maioria das vezes não
encontramos nada. O cultivo é negativo. A
radiografia torácica é negativa. A urinálise é normal.
Vocês não veem nada no exame. Eles apenas
estão febris. E, na grande maioria, 75% ou mais, a
febre baixa e as culturas permanecem negativas e
nunca descobrimos a fonte. Agora, quando
descobrimos a fonte, geralmente, a única coisa que
encontramos é um cultivo de sangue isolado
positivo. Mas, a maioria das vezes, quando o cultivo
de sangue dos pacientes resulta positivo, deve-se à
sua própria flora bacteriana. Vocês verão, por
exemplo, que os pacientes neutropênicos que
andam por aí com máscaras, que lhes disseram
para não ir às lojas, para evitar estar com outras
pessoas, talvez, haja algum benefício nisso. Na
verdade, o que isso faz é tentar reduzir o risco de
adquirir infecções virais, que podem provocar febre
nos pacientes, os quais acabam no pronto-socorro
e são submetidos a esta avaliação e este
tratamento. Mas, na verdade, é provável que não
reduza seu risco de infecções bacterianas porque
quando de fato adquirem uma infecção bacteriana,
é geralmente da bactéria que se encontra no
organismo do paciente e não podemos esterilizar o
paciente. Faz uns 20 a 30 anos, a maioria dessas
infecções bacterianas era gram-negativa. Essa era
flora do trato digestivo do próprio paciente pelo
mecanismo que descrevi, que havia um pouco de
mucosite no trato GI e que existe translocação da
flora do trato digestivo. Contudo, recentemente, e
pelos últimos 10 a 20 anos, essas eram, sobretudo,
infecções gram-positivas e isso... a alteração na
microbiologia deve-se a duas razões: a primeira, é
que o trabalho profilático que realizamos
9
these days, and so, that is just a route for infection.
Those are usually gram-positive infections.
Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Empiric Treatment
• Treat any suspected or known infectious source
• Start empiric antibiotics even if source unknown
- Prior to era of empiric antibiotics, infection caused
75% of mortality in patients on chemo
- Because of virulence, start broad spectrum antibiotics
with gram negative/anti-pseudomonal coverage
- Vancomycin or other gram-positive coverage if
severe oral mucositis, hypotension, suspected
catheter infection
So, once a patient comes in, you have seen them in
the emergency center, they have fever and they
have neutropenia. You take your history, you go
looking for serious bacterial infections. If they have
some clues about what kind of infection they have
may have had, for instance, if they have had a
positive culture in the past for some organism, you
can focus your --- make sure that your treatment
covers that organism. If they don’t have anything, if
you don’t have any localizing signs or symptoms of
infection, you don’t have any prior cultures, all you
have is fever, you still need to start empiric
antibiotics. Now, this wasn’t always the standard
practice. Several decades ago, what we used to do
was, collect our cultures, go looking for infection,
see if something showed up. Well, we soon figured
out that, if we didn’t use empiric antibiotics, patients
would have a higher mortality. Twenty to thirty
years ago, probably 75% of the mortality of patients
treated with chemotherapy was because of
infection. So, what we have learned is that we need
to start empiric antibiotics on everybody with this
problem. Now, even though I have just told you that
gram-negative infections are not the most common
these days, they are more virulent. People are
much more likely to die of gram-negative sepsis
faster than a gram-positive bacteremia.
So
everybody gets gram-negative infection --- gramnegative coverage up front, including antipseudomonal coverage. Now, if somebody --- if you
have a reason to think that somebody has a grampositive infection, they have got horrible mucositis
atualmente contra infecções gram-negativas em
pacientes de alto risco é muito melhor e a segunda
é que, agora, usamos muito mais cateteres venosos
centrais e esta é apenas uma rota de infecção.
Geralmente, essas são infecções gram-positivas.
Uma vez que chega o paciente, vocês o
examinaram no pronto-socorro, ele apresenta febre
e neutropenia. Vocês anotam sua história clínica,
começam a buscar infecções bacterianas graves.
Se ele tiver alguma pista sobre o tipo de infecção
que possa ter, por exemplo, se algum cultivo foi
positivo por algum organismo, vocês podem se
concentrar... se certificar de que o tratamento cobre
esse organismo. Se não tiver nada, se vocês não
tiverem nenhum sinal ou sintoma de localização da
infecção, não dispõem de cultivos anteriores, tudo o
que têm é febre, ainda assim vocês precisam iniciar
antibióticos empíricos. Nem sempre esta prática foi
a padrão. Há várias décadas, o que usávamos era
colher os cultivos, buscar infecções, ver se alguma
coisa vinha à tona. Em seguida percebemos que,
se não usássemos antibióticos empíricos, os
pacientes teriam um índice de mortalidade mais
elevado. Entre vinte e trinta anos atrás,
provavelmente 75% do índice de mortalidade dos
pacientes tratados com quimioterapia era por causa
de infecções. O que aprendemos foi que
precisamos iniciar [o tratamento] com antibiótico em
todo o mundo que tiver este problema. Muito
embora acabasse de dizer que as infecções gramnegativas não são o mais comum nestes dias, elas
são as mais virulentas. Há maior probabilidade de
as morrerem de sepsia gram-negativa mais
rapidamente do que de uma bacteremia gramnegativa. Todos têm infecção gram-negativa...
cobertura gram-negativa antecipadamente, incluída
uma cobertura anti-pseudomonas. Mas, se
10
and most of the oral flora are gram positives, if you
have got a reason to think they have a catheterrelated infection, they told you a story like I
suggested, some shaking chills after a catheter
being flushed, something like that, then you would
add gram-positive coverage. Or, if patients look
septic, they are hypotensive or otherwise look bad,
then you would, you would kind of throw the book at
them.
You would give them broad spectrum
coverage, gram-negatives and gram-positives
upfront.
Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Empiric Treatment
• Anaerobes < 3% of bacteremia
– Empiric anaerobic coverage if necrotizing mucositis,
periodontal abscess, perirectal or intra-abdominal
abscess, typhlitis
• Consider empiric antifungal therapy if persistent
fever > 3-5 days on antibiotics
– Amphotericin B / Voriconazole / Caspofungin
Now, what about anaerobes? Well, very uncommon
for anaerobes to be the cause or to be the identified
cause of neutropenic fever. Less than 3% of
patients with positive blood cultures are growing
anaerobes. So, one place though where you might
consider making sure that you have empiric
anaerobic coverage is if patients have very, very
severe
necrotizing
mucositis,
periodontal
abscesses. These could be anaerobic bacteria. If
they do have a perirectal abscess, like as I have
suggested to you, that is not very subtle to find, that
can be a gram --- I mean, an anaerobic infection.
Or if they have some abdominal pain, you have
gotten a CT scan, you see evidence for an intraabdominal abscess, or they have so called typhlitis
or neutropenic enterocolitis, which typically affects
the
colon,
which
could
be
visualized
radiographically, that is also high risk for anaerobic
infection. In those sort of settings, you would make
sure that you include anaerobic coverage. What
about antifungals? This really isn’t the standard
treatment up front for most patients.
This is
alguém... se vocês tiverem alguma razão para
pensar que uma pessoa tem uma infecção grampositiva, eles apresentam uma mucosite terrível e a
maior parte da flora é gram-positiva, se vocês
tiverem um motivo para acreditar que há uma
infecção relacionada ao cateter, ele lhes disse uma
história como a que sugeri, com presença de
calafrios depois de o cateter ser limpo, algo assim,
depois, vocês incluiriam uma cobertura grampositiva. Ou, se os pacientes parecerem sépticos,
estiverem hipotensos ou tiverem parecerem
doentes,
vocês
poderiam
oferecer
todas
explicações possíveis. Vocês ofereceriam cobertura
de amplo espectro, gram-negativas e grampositivas já no início.
E o que dizer sobre os anaeróbios? É muito
incomum que os anaeróbios sejam a causa ou a
causa identificada da febre neutropênica. Menos de
3% dos pacientes com cultivos de sangue positivo
produzem anaeróbios. Um aspecto que vocês
devem considerar é de se certificar de que os
anaeróbios empíricos estão cobertos e se os
pacientes apresentarem mucosite necrotizante
muito grave, abcessos periodontais. Essas podem
ser bactérias anaeróbicas. Se eles tiverem
abcessos perirretais, como sugeri, cuja descoberta
não é nada sutil, pode ser uma... isto é, uma
infecção anaeróbica. Ou se apresentarem dor
abdominal, temos uma TC, vemos a evidência de
abcesso intra-abdominal ou, então, eles têm o que
se chama tiflite ou enterocolite neutropênica, que
tipicamente afeta o cólon, que pode ser visualizado
radiograficamente e que também é de alto risco
para infecções anaeróbicas. Nesse tipo de
situações, não podemos nos esquecer de cobrir os
anaeróbios. E os antimicóticos? Na verdade, não se
usam como tratamento padrão inicial para a maioria
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Oncologic Emergencies: Part II
Neutropenic Fever: Outpatient Rx
of LowLow-risk Patients
• Solid tumor, no hypotension, no organ failure,
minimal mucositis, social factors
• NOT the standard of care
• Amoxicillin/clavulanic acid + ciprofloxacin
• Outcomes same as low-risk inpatients
Elting LS et al. J Clin Oncol 2008 26(4):606
frequently add-on therapy, if patients are
persistently febrile for some period of time despite
antibiotic --- antimicrobial coverage for bacteria.
Sometimes you will suspect fungal infections in
patients who are at high-risk, like leukemia patients
who have some prior fungal infection or
radiographic appearance suggestive of fungal
pneumonia like a nodule or infiltrate, something like
that.
dos pacientes. Geralmente, se usam como terapia
suplementar, caso os pacientes continuem com
febre por algum tempo apesar de receberem
antibióticos.... antimicrobianos para combater as
bactérias. Às vezes, suspeitamos de infecções
fúngicas em pacientes de alto risco, como pacientes
com leucemia, que já haviam tido infecções
fúngicas ou aparência radiográfica sugestiva de
pneumonia fúngica, como um nódulo ou infiltrado,
algo similar.
Now one thing that you will see in a big cancer
center like MD Anderson is outpatient management
of low-risk patients. I will emphasize to you that this
is not the standard of care. This is recognized by
the Guidelines of Infectious Diseases Society as a
valid option, but only in a place where you have the
infrastructure and experience to be able to closely
monitor patients. So, people that we would call lowrisk would be solid tumor patients, so no patients
with hematologic malignancies, no leukemia
patients, no lymphoma patients, no bone marrow
transplant patients. Patients who don’t look septic,
so they cannot be hypotensive or otherwise look
septic, cannot have major organ system failure, can
have only minimal mucositis, so they are able to
tolerate oral intake without difficulty, and they have
to have adequate social factors. They have to be
able to be --- to come back for appointments, to be
monitored and to be reliable. So, if they satisfy all
those criteria, and, if you are in a setting where they
can be monitored closely, it is acceptable to treat
patients as an outpatient, but they do require close
monitoring. It isn’t the standard of care, however,
most patients in a community hospital will require
admission to the hospital for intravenous antibiotics.
There are a variety of antibiotic regimens used for
O que realmente vemos em um grande centro de
câncer como o MD Anderson é o tratamento de
pacientes de baixo risco. Gostaria de enfatizar que
isso não é o padrão de atendimento. Isso é
reconhecido pelas Guidelines of Infectious Diseases
Society como uma opção válida, mas somente em
um local com infraestrutura e experiência para
permitir o monitoramento cuidadoso dos pacientes.
As pessoas que poderíamos chamar de baixo risco
seriam pacientes com neoplasias malignas
hematológicas, não seriam pacientes com
leucemia, linfoma ou com transplante de medula
óssea. São pacientes que não têm aparência
séptica, isto é, não podem ter hipotensão, porque,
do contrário, teriam aparência séptica, não podem
apresentar insuficiência de nenhum sistema
orgânico importante e podem ter apenas mínima
mucosite, de forma que possam tolerar a ingestão
oral sem dificuldade, e têm de ter fatores sociais
adequados. Eles têm que poder voltar às consultas
para serem monitorados e serem confiáveis. Se
atenderem a todos esses critérios e se estiverem
em local onde possam ser monitorados
atentamente, é aceitável administrar tratamento aos
pacientes em condição ambulatorial, mas exigem
monitoramento cuidadoso. No entanto, isso não é o
12
®
outpatient management.
Augmentin
and
®
Ciprofloxacin are probably the most commonly
used and the ones for which we have the longest
track record. All the regimens really are based on
®
quinolones, so high-dose Levaquin and other
quinolones can be used as well, but I will refer you
to the Infectious Diseases Society Guidelines for
other treatment regimens.
And, in general, if
patients do qualify as low-risk, the outcomes are the
same if they are managed as an outpatient or as an
inpatient.
Oncologic Emergencies: Part II
Prevention
• G-CSF reduces duration and severity of neutropenia
• Prophylactic antibiotics consider for patients with
severe/prolonged neutropenia (ANC < 100 for
10-14 days)
• Antibiotics lower febrile episodes, but no survival
benefit demonstrated
Rolston KV. Annu Rev Med 2004 55:519
So, there are a variety of prophylactic measures that
we do to try to prevent this problem because, as I
mentioned, this is by far our biggest problem.
Patients frequently receive colony-stimulating
factors to try to reduce the duration and severity of
neutropenia.
It cannot prevent patients from
becoming neutropenic, but it does prevent them
from going down so low or staying down so long,
and it reduces --- shortens that window period
where they’re at risk. Some patients do receive
prophylactic antibiotics. It sort of varies depending
on their cancer and their treatment regimen. They
can diminish instances of fever, but there isn’t really
a survival benefit as demonstrated for antibiotic
prophylaxis.
atendimento padrão. A maioria dos pacientes em
hospitais comunitários precisarão ser ingressados
para [receber] antibióticos por via intravenosa. Há
diversos esquemas antimicrobianos utilizados no
®
manejo do paciente ambulatorial. O Augmentin e o
®
Ciprofloxacin talvez sejam os mais utilizados e dos
quais dispomos o maior número de informações.
Todos os esquemas terapêuticos são baseados em
®
quinolonas. Então, o Levaquin e outras quinolonas
em altas doses podem ser utilizadas, mas
recomendaria que consultassem as Infectious
Diseases Society Guidelines para se informarem
sobre outros esquemas terapêuticos. E, em geral,
se os pacientes atenderem à condição de baixo
risco,
os
resultados
serão
os
mesmos
independentemente de os pacientes serem
ambulatoriais ou internados.
Existem diversas medidas profiláticas que podemos
utilizar para evitar este problema porque, como já
mencionei, este é, de longe, nosso maior problema.
Os pacientes frequentemente recebem fatores
estimulantes de colônia para tentar reduzir a
duração e a intensidade da neutropenia. [Esses
fatores] não evitam que os pacientes se tornem
neutropênicos, mas evita a sua deterioração e que
permaneçam assim por tanto tempo, além de
reduzir ou encurtar o período [imunológico] de risco.
Alguns pacientes recebem antibióticos profiláticos.
Seu uso varia com o tipo de câncer e esquema
terapêutico. Podem diminuir os episódios de febre,
mas, na verdade, não trazem benefícios com
relação à sobrevida.
13
Oncologic Emergencies: Part II
Summary
• Remember that not all emergencies in cancer
patients are related to the underlying malignancy
or its treatment
• Signs and symptoms may be blunted – have a
high pre-test probability
• Prompt recognition and management of these
conditions are essential to preventing morbidity
and mortality
So, in summary, I will remind you that not all
emergency problems in cancer patients are related
to the underlying malignancy and its treatment.
Remember to keep in mind all the same kind of noncancer emergency problems that other patients can
get. I want you to remember that the signs and
symptoms of disease may be blunted or masked in
cancer patients for a variety of reasons, which we
have discussed in the first lecture. So have a high
pre-test probability for whatever problem it is that
you are considering and a lower threshold for
ordering whatever test is required to try to figure that
out. And I want you to remember that --- to try to
recognize and respond to these kinds of cancer --these kinds of emergency problems promptly,
because that is essential to try to lowering the
morbidity and mortality that we see among cancer
patients. And I thank you for your attention.
Resumindo, gostaria de lembrá-los que nem todos
os problemas de emergência em pacientes com
câncer são relacionados à neoplasia maligna
subjacente e a seu tratamento. Procurem lembrar
todos os mesmos tipos de problemas emergenciais
não relacionados ao câncer que outros pacientes
possam ter. Gostaria que lembrassem que os sinais
e sintomas das doenças podem estar enfraquecidas
ou mascaradas nos pacientes com câncer por
diversas razões, o que discutimos na primeira
palestra. Façam um teste de alta probabilidade para
o problema que estiverem considerando e um baixo
limiar para pedir qualquer teste que seja necessário
para tentar descobrir o problema. E gostaria que
lembrassem que... tentem reconhecer e responder
a estes tipos de câncer, estes tipos de problemas
emergenciais imediatamente, porque é essencial
procurar a redução da morbidade e a mortalidade
que observamos nos pacientes com câncer.
Obrigado pela atenção.
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