Traumeel: Medicamento Regulador da Inflamação

Traumeel: Medicamento Regulador
da Inflamação
IAH AC Traumeel: Medicamento Regulador
da Inflamação
© IAH 2009
Neste curso apresentaremos Traumeel como uma nova classe de medicamento
utilizado para o tratamento dos processos inflamatórios. De fato, Traumeel não é
um AINE clássico, mas um medicamento regulador da inflamação. A
argumentação desta afirmação é a base desta conferência.
1
Processos fisiológicos
• A maioria dos processos fisiológicos do corpo humano são
autorreguladores
• Respiração
• Pressão arterial
• Ritmo cardíaco
• Sistema de defesa
•…
• Necessita-se da autorregulação para adaptar a reação do
organismo aos impulsos de mudanças de fora do próprio
organismo e de seu entorno
© IAH 2009
2
A maioria dos processos fisiológicos do corpo humano é controlada mediante
sistemas de auto-regulação. Estes sistemas se equilibrarão ao redor de um
objetivo adaptável, em um modelo de onda mediante a ação alternada de
agonistas e antagonistas. A maioria das atividades de controle é induzida através
de mediadores como citocinas, hormônios, interleucinas, etc.
Exemplos destes sistemas de auto-regulação são a pressão arterial, o ritmo
cardíaco, as atividades de defesa, o estado de sono-vigília, o ciclo menstrual, o
tônus muscular, o ritmo respiratório e outros muitos.
Os sistemas de auto-regulação podem ser definidos como sistemas biológicos
equipados com sistemas de retroalimentação inibidores, de forma que uma
mudança tende a contrariar-se em grande parte ou em sua totalidade. A ativação
avançada deste sistema disparará imediatamente o sistema inibidor
correspondente, de modo que se impeça que este processo vá maia longe ainda
e após haver eliminado o estímulo agressor, o sistema possa retornar ao nível
inicial.
As interações entre desencadeamento e retroalimentação são sutis no
organismo, utilizando microdoses ou nanodoses de mediadores. As doenças
podem ser definidas como causadas por desregulação destes processos,
desvios importantes do objetivo ou objetivos completamente alterados, que já
não são adequados.
2
Sistemas autorreguladores no corpo humano
• Tem um objetivo adaptativo
• Tem sistemas de retroalimentação positivos ou negativos para
manter o controle sobre a saída
• Utilizam agonistas e antagonistas para o controle
• São úteis
• Podem desregular-se
• Podem tornar-se rígidos
© IAH 2009
3
Os sistemas de auto-regulação do organismo possuem algumas características
destacáveis. Tem um objetivo adaptativo, o que significa que o sistema se
adaptará às circunstâncias e influências em uma forma reguladora. Mediante o
sistema de retroalimentação, se utilizam modelos de ondas de adaptação e
correção para manter a maior regulação possível até um ponto fixo. O modelo de
onde é contínuo e a adaptação a uma nova circunstância não é, absolutamente,
linear.
Para controlar a adaptação se utilizam alternativamente agonistas e antagonistas
para compensar em torno do ponto de referência.
Os sistemas de auto-regulação são adequados, o que significa que a energia
empregada para cumprir o objetivo é mínima para um resultado máximo.
Os sistemas de auto-regulação podem ser desregulados ou bloqueados devido à
influências externas ou a uma falsa informação de retroalimentação. A afluência
de informação desregulada levará quase sempre à doença.
3
O sistema de defesa é um sistema de
autorregulação para defender o
organismo
© IAH 2009
A inflamação é um exemplo destacado de alteração do sistema de autoregulação nas defesas do organismo. A inflamação é um processo de limpeza
que tem lugar, sobretudo ao nível da matriz extra-celular para tentar desfazer-se
de agentes causadores estranhos ou das próprias toxinas do organismo. Para
isso é gerada a mobilização das forças de defesa, principalmente locais, para
atacar e eliminar as toxinas.
4
A inflamação é uma manifestação autorregulada
de defesa, majoritariamente local, que gera:
• Dor
• Tumefação
• Rubefação
• Aumento da temperatura local
• Perda da função do tecido
© IAH 2009
5
Dor, tumefação, vermelhidão, febre e perda da função do tecido afetado (calor,
rubor, dor, tumor e perda da função) são só expressões e resultados do que está
acontecendo no organismo: uma tentativa de adaptar a regulação da defesa ao
estado de intoxicação.
Simultaneamente à liberação dos mediadores da inflamação, se secretarão os
correspondentes mediadores antiinflamatórios, compensando-se assim o efeito
inflamatório e antiinflamatório até alcançar a homeostase.
5
A cascata da inflamação
TH-0
Antígeno
APC
TH-1
TH-2
defesa celular
CD8+
defesa humoral
BC
MF
© IAH 2009
EOP
MC
6
A inflamação é um complexo processo de aumento das defesas, controlado
mediante diversos mecanismos de ativação e regulação. É importante que o
antígeno que penetra no organismo seja captado rapidamente por uma célula
apresentadora de antígeno (CPA). No complexo maior de histocompatibilidade
de classe II (MHC-classe II) das proteínas características do antígeno das CPA,
se apresentará para ativar a defesa inespecífica e específica ante este antígeno.
Os pró-linfócitos se transformarão em células cooperadoras T competentes
devido ao fato de que “copiam” a informação MHC das CPA.
Cria-se assim uma rota Th-1 que se ocupará de uma célula de defesa estimulada
frente a este antígeno, principalmente mediante ativação de macrófagos e
células citotóxicas (células CT ou células CD8+). Através desta via se eliminarão
as células danificadas e afetadas por antígenos (como vírus).
Por outro lado, está a criação de uma rota Th-2 fora da informação MHCm que
gerará e aumentará uma defesa humoral frente ao antígeno. Isso de realiza,
sobretudo por ativação e células B, ativação de eosinófilos e desregulação de
mastócitos. Este último, por meio da liberação de histaminas, melhora o
transporte de células de defesa e por liberação de fosfolipídios, se formam
mediadores pró-inflamatórios domo prostaglandinas e leucotrienos.
6
Enfoque da inflamação pela medicina
convencional
• A inflamação é considerada uma doença, que deve ser inibida
por qualquer medio
• Os medicamentos antiinflamatórios convencionais bloqueiam o
processo de regulação que controla a atividade de limpeza do
sistema de defesa
© IAH 2009
7
Na medicina convencional, a inflamação não é considerada um processo de
limpeza ou restauração, mas uma característica da doença. Por conseguinte,
dever-se-ia inibi-la por qualquer meio para se restabelecer a saúde. A inflamação
pode ser primária ou secundária, mas o enfoque da medicina convencional
segue sendo o mesmo: utilizam-se medicamentos anti-inflamatórios para
bloquear a cascata do processo de inflamação.
7
Enfoque da inflamação pela medicina
convencional
• Utilizando todo tipo de medicamentos supressores que atuam
sobre o processo inflamatório
• AINEs comuns
• Inibidores da COX-II
• Inibidores da 5-LOX
• Corticóides
• Antihistamínicos
• Estabilizadores de mastócitos
•…
© IAH 2009
8
A maioria dos medicamentos convencionais utilizados em uma inflamação possui
uma característica em comum: de uma ou outra forma bloqueiam uma rota do
processo de inflamação. Os aspectos bloqueados podem ser enzimas (p. ex.
ciclooxigenase, 5-lipooxigenase...) ou um receptor (bloqueadores H1,
bloqueadores de mastócitos na febre do feno...).
Mais habitual é a utilização de AINEs de amplo espectro e a classe mais
específica é a de inibidores da COX-II.
Além da supressão dos sintomas da inflamação, todos eles intervém nos
sistemas reguladores da cascata da inflamação, e por conseguinte, desregularão
o processo natural de defesa destinado a depurar o organismo.
Do ponto de vista da homotoxicologia, os medicamentos antiinflamatórios
convencionais empurram o organismo de luta a uma reação de deposição, o que
significa que as homotoxinas causadoras se “condensarão” na matriz extracelular.
8
Principais reações adversas dos AINEs
convencionais
• Transtornos gastrointestinais
• Inibição da agregação plaquetária (efeito anti-tromboxano, risco
de hemorragias)
• Dano renal (pode levar à retenção de sódio e água)
© IAH 2009
9
O organismo compensará o bloqueio da rota da COX mediante AINEs
aumentando a síntese de LOX (reações adversas: espasmo bronquial devido a
níveis altos de leucotrienos) e problemas com aumento de episódios trombóticos
devido a um incremento de tromboxanos (problemática da COX-II).
Como o organismo tenta eliminar por todos os meios (todas as rotas
inflamatórias e as metaloproteinasas) a intoxicação causal, qualquer supressão
de uma rota se compensará com um aumento de outras rotas pró inflamatórias,
como vaso comunicantes.
As conseqüências das rotas inflamatórias bloqueadas e sua compensação
através de outras rotas inflamatórias conduzem a transtornos gastrointestinais e
alterações da agregação plaquetária.
Algumas das moléculas utilizadas no tratamento convencional da inflamação são
nefrotóxicas e podem causar lesões renais.
9
Contra-indicações de AINEs convencionais
• Insuficiência cardíaca grave
• Úlcera gástrica e duodenal
• Hipersensibilidade a AAS ou a qualquer outro AINE
• Lesões renais e hepáticas graves
• COX-II deverá ser utilizado com precaução em caso de
insuficiência cardíaca
© IAH 2009
Devido à reações adversas diretas, os AINEs clássicos estão contra-indicados
em casos de insuficiência cardíaca grave e de úlcera gástrica / duodenal.
Algumas pessoas são hipersensíveis, intolerantes ou alérgicas ao ácido
acetilsalicílico ou a outros componentes utilizados nos AINEs, pelo que não
devem usar este tipo de medicamento.
Devido a sua nefrotoxicidade e hepatotoxicidade, os AINEs estão contraindicados em casos de lesões renais e hepáticas graves.
Em especial, a classe de inibidores da COX-II deve ser utilizada com precaução
em insuficiência cardíaca.
10
Definição homotoxicológica de doença
• As doenças são a expressão de mecanismos de defesa
biologicamente adequados frente a homotoxinas endógenas e
exógenas, ou a expressão do esforço do organismo para
compensar os danos produzidos por toxinas
© IAH 2009
Do ponto de vista homotoxicológico, a doença é produzida pela reação do corpo diante
da presença de homotoxinas prejudiciais. O que reconhecemos como sintomas clínicos
da doença é o resultado da reação do sistema à ameaça.
Isto significa que a doença não é a presença de sintomas por si só, mas que estes
somente devem ser vistos como uma demonstração de uma atividade de defesa
contínua.
Enquanto se considere os sintomas clínicos somente como uma ameaça para a
qualidade de vida do paciente e todo o tratamento vise à eliminação destes sintomas, os
resultados serão superficiais e na realidade estaremos colocando em risco a longo
prazo a saúde do paciente.
Um tratamento bioterapêutico leva em conta as homotoxinas geradoras da enfermidade
e mediante a estimulação do próprio sistema de defesa do corpo, afetará a causas reais
da doença. A bioterapia sempre é um tratamento regulador e não um tratamento
supressor.
Adequado: Este termo é extremamente importante na definição homotoxicológica de
doença. Significa que a reação do sistema de defesa será proporcional as necessidades
para se chegar ao objetivo. Isso inclui todos os aspectos reguladores ao que se refere à
homotoxicologia. A mobilização da defesa realiza-se no nível necessário para se chegar
ao objetivo, que na maioria dos casos é a eliminação da homotoxina e sua atividade
interativa negativa com a célula e com seu ambiente, e a restauração da homeostase. A
regulação do nível de atividade realiza-se mediante um mecanismo complexo de
sistemas auto-reguladores que atuam entre si, e isso através de muitos mediadores e
sistemas de retro-alimentação diferentes.
A maioria das reações do sistema de defesa está orientada, mas se pode produzir
reações inadequadas (não orientadas) que geram doenças por si mesmas. Por
exemplo, as doenças auto-imunes são uma reação inadequada do sistema de defesa. O
sistema imune ataca os próprios tecidos, que em condições normais seriam tolerados e
não atacados. Ocorre o mesmo em reações alérgicas como a febre do feno. A reação
do sistema de defesa não guarda relação com o risco do agressor (o pó ou o pólen) e,
portanto não está adequada.
11
Definição homotoxicológica de inflamação
• Inflamação é a expressão de mecanismos de defesa
biologicamente adequados frente a homotoxinas endógenas e
exógenas
© IAH 2009
Da mesma forma, poderíamos definir a inflamação como uma expressão de
defesa biologicamente adequada. O processo de inflamação tem como objetivo
eliminar a carga tóxica e o dano e restabelecer a saúde mediante a mobilização
local das células de defesa.
12
Inflamação em medicina anti-homotóxica
• A inflamação é um proceso de limpeza mediante o qual se
eliminam as homotoxinas, principalmente a nivel do espaço
extra-celular
• A inflamação é controlada por sistemas de autorregulação
• O control normalmente é realizado através de todo tipo de
mediadores
• Citocinas como intérferons (p. ex. IFN-γ,…), interleucinas (p.
ex. IL-2, IL-8,… e quimiocinas (TNF-α, TGF-β,…)
• Hormônios (p. ex. DHEA, cortisol,…)
• Os medicamentos anti-homotóxicos intervém no processo de
regulação como moduladores
© IAH 2009
Assim, para resumir podemos afirmar que a inflamação é um processo de
limpeza e restauração controlado por sistemas de auto-regulação. O controle do
processo de realiza mediante a liberação de todo o tipo de mediadores como
citocinas e hormônios.
Com os medicamentos anti-homotóxicos intervimos modulando estes processos
de controle através da estimulação ou inibição da secreção de mediadores por
células ativas de defesa.
13
Tabela de Evolução da Doença: Inflamação
• A inflamação é a segunda fase na
•
•
tabela
À esquerda da divisão
regulação/compensação
Onde o sistema de defesa reage
com regulação até intoxicação
Fases de la
Fases da
inflamación
inflamação
© IAH 2009
Na Tabela de Evolução da Doença a inflamação é a segunda fase depois da
excreção. De fato, regulando a defesa contras as homotoxinas presentes se
limpa o terreno extra-celular, de forma que já não se vê ameaçada a função
celular.
Todas as inflamações agudas em diferentes tecidos ou órgãos se classificam
nesta segunda fase. A supressão do processo de inflamação empurrará o
paciente à fase seguinte, que é a fase de deposição. Nesta terceira fase as
homotoxinas já não são eliminadas, mas se armazenam na matriz extra-celular,
onde a longo prazo obstruirão ou desregularão uma correta função celular.
14
A Reacção de Assistência Imunológica
(RAI) e medicamentos anti-homotóxicos
(profesor H. Heine)
Medicamento anti-homotóxico
La D se refiere a diferentes potenciaciones de
las sustancias; D4-D8 é uma selecção de
um intervalo
Absorção
de D1-D14
oral,
s.c.,
Mediadores
Procesamiento
nasal, i.v.,
que estimulan
aerosol, i.m.
la regulação
Macrófago
basal
Formação
de motivos
(5-15
aminoácidos)
Diferenciação de
las células T en células
Th3 reguladoras
com motivo
“Homing”(alojamiento
preferencial
e dirigido)
Ganglio
linfático
linfócitos
reguladores (Th3)
com reconocimiento
por similitud
(principio de
similitud)
p. ej.,
articulação
inflamada
Complejo
principal de
histocompatibilidad
(MHC)
Célula T
(prolinfocito)
linfócitos B
productores de
inmunoglobulinas
Organotropismo
Histiotropismo
Formação de clones en los ganglios linfáticos
© IAH 2009
TGF-β
IL-4
IL-10
Supresión de los
correspondientes
Th1 e Th2
linfócitos proinflamatorios
(Th1, Th2)
15
A reação de assistência imunológica, que é um princípio da imunologia moderna,
foi utilizada pelo professor Hartmut Heine para postular o mecanismo de ação de
alguns componentes orgânicos a concentrações baixas nos medicamentos antihomotóxicos.
O professor Hartmut Heine foi um histologista que ao final de 1997 publicou sua
hipótese da “Via de reação de assistência imunológica”, um modelo
farmacodinâmico (demonstrado in vitro) para as substâncias orgânicas no
intervalo de D1 a D14.
O modelo de Heine é muito importante. Concentrações moleculares muito
pequenas de componentes orgânicos, como na fórmula de Traumeel S,
estimulam uma reação imune mediada por TH-3. A imagem anterior explica o
modelo de Heine.
Quando se introduz um fármaco anti-homotóxico com proteínas de baixa
potência no SRSF (Sistema de Regulação da Substância Básica), as células
apresentadoras de antígeno e as células dendríticas o eliminarão mediante
fagocitose. As proteínas características se transportam de novo até a superfície
dos macrófagos em forma de cadeias curtas de aminoácidos. Esta apresentação
é característica e específica de antígeno. O mesmo se apresenta como um
“motivo” ao MHC da superfície celular (MHCV: Complexo Principal de
histocompatibilidade).
15
A Reacção de Assistência Imunológica
(RAI) e medicamentos anti-homotóxicos
(profesor H. Heine)
Medicamento anti-homotóxico
La D se refiere a diferentes potenciaciones de
las sustancias; D4-D8 é uma selecção de
um intervalo
Absorção
de D1-D14
oral, s.c., Procesamiento
Mediadores
nasal, i.v.,
que estimulan
aerosol, i.m.
la regulação
Macrófago
basal
Formação
de motivos
(5-15
aminoácidos)
Diferenciação de
las células T en células
Th3 reguladoras
com motivo
“Homing”(alojamiento
preferencial
e dirigido)
Ganglio
linfático
linfócitos
reguladores (Th3)
com reconocimiento
por similitud
(principio de
similitud)
p. ej.,
articulação
inflamada
Complejo
principal de
histocompatibilidad
(MHC)
Célula T
(prolinfocito)
linfócitos B
productores de
inmunoglobulinas
Organotropismo
Histiotropismo
Formação de clones en los ganglios linfáticos
© IAH 2009
TGF-β
IL-4
IL-10
Supresión de los
correspondientes
Th1 e Th2
linfócitos proinflamatorios
(Th1, Th2)
16
Estes motivos ou padrões são reconhecidos pelos linfócitos T virgens que estão
de paso, que, mediante seus receptores, interagem com eles. Portanto, há uma
interação entre seus RLT (receptores dos linfócitos T) e o motivo apresentado
pelas CPA. Esta interação é o sinal para que se convertam em linfócitos TH-3
(linfócitos reguladores). Os novos linfócitos TH-3 se transportarão ao gânglio
linfático mais próximo (“homing”: alojamento preferencial), onde se multiplicarão
de maneira idêntica (clone). Os linfócitos TH-3 ativados buscam linfócitos
promotores da inflamação (TH-1, TH-2) na zona da inflamação, cujos motivos
dependem das substâncias estranhas que desencadearam a inflamação. O
linfócito TH-3 buscará linfócitos com um motivo similar. Tão logo se confirme a
similaridade, os linfócitos TH-3 começam imediatamente a síntese de TGF-β
(Fator de Crescimento e Transformação beta) de atividade elevada, que reduzirá
a atividade dos linfócitos TH-1 e TH-2. a inibição da atividade TH-1 e TH-2 dará
lugar `inibição da estimulação da inflamação por estes linfócitos, o que dará lugar
menos sintomas de inflamação e manos atividade inflamatória.
Em resumo, podemos afirmar que Traumeel S estimula a formação de linfócitos
TH-3 específicos que, mediante a liberação de TGF-beta, inibirão a atividade dos
linfócitos TH-1 e TH-2.
16
3 vias de ação conhecidas
NF-κβ
Traumeel
IL-1
TNF-α
TGF-β
© IAH 2009
17
Traumeel possui capacidade reguladora da inflamação, por isso se denomina
medicamento regulador da inflamação (MRI).
Conhecem-se três principais via farmacocinéticas fora da pesquisa básica. Os
componentes de Traumeel influirão no fator de transcrição nuclear kappa beta
(NF-κβ) de forma que se ativará um menor número de genes proinflamatórios
para estimular a secreção de mediadores proinflamatórios fora da célula.
Outra ação de Traumeel é a inibição de IL-1 e TNF-alfa, dos fortes mediadores
proinflamatórios, que são regulados à baixa.
A terceira ação farmacocinética conhecida é a estimulação e formação das
células Treg específicas (linfócitos Th-3 conhecidos como uma variante das
células CD4+) que mediante a liberação de fator transformador do crescimento
beta(TGF-beta) inibirá as células pró-inflamatórias Th-1 e Th-2.
17
3 vias de ação conhecidas
Traumeel
TGF-β
© IAH 2009
18
O professor H. Heine postulou que uma das principais atividades de Traumeel é sua capacidade
para estimular a produção de células Th-3 específicas (células T reguladoras), que mediante a
liberação de TGF-beta inibirão a atividade das células proinflamatórias Th-1 e Th-2. [1]
A investigação básica que constitui o fundamento deste postulado foi a pesquisa realizada em
1995 pelo professor Weiner na Universidade de Boston. Descobriu que proteínas específicas em
doses altas induzirão a produção de linfócitos T CD4+ pro inflamatórios (células Th-1 e Th-2),
enquanto que microdoses destas mesmas proteínas induzirão a produção de linfócitos T CD4+
anti-inflamatórios (células Treg). Em imunologia este fenômeno é conhecido como “tolerância
oral” e faz referência ao fato de que o organismo está programado para ser tolerante se expõe-se
a pequenas quantidades de proteína estranha (do contrário, o organismo reagiria em defesa a
todo o que se enfrenta, sejam quantidades tóxicas ou não).
Heine levou a cabo uma pesquisa básica sobre a produção de TGF-beta por pequenas doses de
diferentes proteínas (extratos de plantas e órgãos) em cultivos de sangue completos e, ao que
parece, sua teoria se confirmou para muitos deles. Embora nem todas as proteínas parecem
ativar a produção de TGF-beta, os principais componentes de Traumeel o fazem.
O TGF-beta tem dois efeitos principais de grande interesse para compreender os resultados
terapêuticos que obtemos com Traumeel. Como já foi mencionado antes, TGF-beta inibirá as
células T pro inflamatórias com um motivo similar sobre seus TCR ao que tem a célula Treg.
Além disto, o TGF-beta possui um forte efeito estimulador sobre os fibroblastos, os fibroblastos
geram a matriz de proteoglucanos (PG) e glucosaminoglucanos (AG) do meio extra-celular. Os
fibroblastos também reparam o colágeno danificado. Durante a fase de choque de uma
inflamação (fase ácida) a estrutura de PG e GAG se degrada, mas na fase de anti-choque a
estrutura é reparada pelos fibroblastos. O TGF-beta estimulará diretamente a ação dos
fibroblastos e criará uma nova matriz em um tempo muito menor. Como a matriz é a estrutura
básica na cicatrização de feridas, isso explica o valor de Traumeel na cicatrização de feridas e
traumatismos de origem diversa.
Como a matiz é também um filtro biofísico que selecionará a transmissão de substâncias que
viajam dos capilares à células e vice-versa, a qualidade de vida da célula dependerá diretamente
da qualidade e pureza desta matriz. Uma razão mais que suficiente para repará-la mais
rapidamente quando é danificada pela inflamação e conservá-la o mais pura possível mediante
uma defesa precisa e adequada.
[1] Heine, H., Biologische Medizin, 1998, 12-14.
18
3 vias de ação conhecidas
Traumeel
IL-1
TNF-α
© IAH 2009
19
Outra investigação básica recente[1] revelou o efeito inibidor de Traumeel sobre
IL-1beta e TNF-alfa. Ambos mediadores são antagonistas do cortisol. De fato,
são promotores da inflamação mediada por Th-1, enquanto cortisol é o
mecanismo de retroalimentação negativo para IL-1 e TNF-alfa. No equilíbrio
entre agonistas e antagonistas, uma inibição de IL-1beta e TNF-alfa favorecerá o
efeito do cortisol, que é antiinflamatório. Ademais, esta nova investigação mostra
que o cortisol tem de fato alguns de seus efeitos antiinflamatórios periféricos
mediante a secreção de TGF-beta.
Está claro que devido a este efeito vemos uma forte redução dos sintomas
clínicos em pacientes com inflamação que utilizam Traumeel.
[1]
Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition
of IL-1β and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human
Immunocytes by Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical &
DevelopmentalImmunology. 2004 ;11(2): 143-149.
19
3 vias de ação conhecidas
NF-κβ
Traumeel
© IAH 2009
20
O NF-k beta ou fator de transcrição nuclear kappa beta tem um papel especial
no processo da inflamação. Os radicais livres, os produtos bacterianos e as
citocinas se unem a receptores sobre a parede celular e a continuação, através
de uma série de mensageiros intermediários, se produzirá a liberação de NFkbeta.
NF-k beta migrará ao núcleo celular, onde desencadeará a transcrição de
mediadores inflamatórios como a IL-1 e TNF-alfa.
Os componentes da fórmula de Traumeel (da família das asteráceas ou
compostas) contêm helenina, uma lactona sesquiterpénica que produz uma forte
inibição de NF-kbeta. Assim se pode afirmar que Traumeel também inibe
diretamente o NF-kbeta e através deste, inibe a liberação de citocinas
proinflamatórias pela célula.
Esta afirmação encaixa com os resultados obtidos na investigação básica
anteriormente citada, acerca do efeito inibidor de Traumeel sobre IL-1 e TNFalfa. Ambos mediadores são fortes indutores da migração de NF-kbeta ao
núcleo.
O efeito inibidor de IL-1 e TNF-alfa tem um efeito sinérgico com a ainibição direta
de NF-kbeta pela helenina contida nos componentes de Traumeel.
20
Traumeel estimula a secreção de TGF- β
• Traumeel estimula a formação de células reguladoras T
específicas (Th-3: CD4+ células inibidoras da inflamação) que
mediante a secreção de TGF-β inibirão as células Th-1 e Th-2
(células T proinflamatórias CD4+)
• TGF-β inibe no começo da cascata da inflamação (acima:
células T proinflamatórias)
• TGF-β estimula a atividade de fibroblastos (geração de matriz:
melhor cicatrização de tecidos e feridas)
© IAH 2009
21
Da mesma forma pela qual as células Treg intervém na cascata da inflamação
com TGF-beta para regular à baixa as células CD4+ pro inflamatórias, os
componentes de Traumeel regularão a inflamação no mais alto da cascata.
Quanto mais alto de uma reação em cadeia intervirmos regulando, maior o
número de parâmetros estarão implicados nesta regulação.
21
A cascata da inflamação
TH-0
Antígeno
APC
TH-1
TH-2
defesa celular
CD8+
defesa humoral
BC
MF
© IAH 2009
EOP
MC
22
A inflamação é um complexo processo de aumento das defesas, controlado
mediante diversos mecanismos de ativação e regulação. É importante que o
antígeno que penetra no organismo seja captado rapidamente por uma célula
apresentadora de antígeno (CPA). No complexo maior de histocompatibilidade
de classe II (MHC-classe II) das proteínas características do antígeno das CPA,
se apresentará para ativar a defesa inespecífica e específica ante este antígeno.
Os pró-linfócitos se transformarão em células cooperadoras T competentes
devido ao fato de que “copiam” a informação MHC das CPA.
Cria-se assim uma rota Th-1 que se ocupará de uma célula de defesa estimulada
frente a este antígeno, principalmente mediante ativação de macrófagos e
células citotóxicas (células CT ou células CD8+). Através desta via se eliminarão
as células danificadas e afetadas por antígenos (como vírus).
Por outro lado, está a criação de uma rota Th-2 fora da informação MHCm que
gerará e aumentará uma defesa humoral frente ao antígeno. Isso de realiza,
sobretudo por ativação de células B, ativação de eosinófilos e desregulação de
mastócitos. Este último, por meio da liberação de histaminas, melhora o
transporte de células de defesa e por liberação de fosfolipídios, se formam
mediadores pró-inflamatórios domo prostaglandinas e leucotrienos.
22
A cascata da inflamação
TH-0
Antígeno
APC
TH-1
TGF-β
defesa celular
CD8+
TGF-β
defesa humoral
TH-3
BC
MF
© IAH 2009
TH-2
EOP
MC
23
Na imagem superior pode-se ver a regulação à baixa das células Th-3 mediante
o TGF-beta. O TGF-beta inibe a atividade de TH-1 e TH-2 e é um importante
regulador na manutenção do processo inflamatório dentro de limites razoáveis.
Como mostra a imagem, esta regulação à baixa está no ponto mais alto da
cascata da inflamação e não na parte inferior, como é o caso dos medicamentos
convencionais como AINEs (inibidores da síntese de prostaglandinas).
23
TH0
DH
EA
Co
rti
s
ol
Th-3
Th-2
Th-1
IL-2
IL-4, 13
IFN gamma
TGF-beta
IL-5
IL-10
TNF
Inflamação
Inibição
© IAH 2009
Alergia
24
Os pesquisadores chamam a pregnenolona, e posteriormente DHEA, como a o mãe
dos hormônios, porque o corpo a utiliza para fabricar muitos outros hormônios, como
os hormônios sexuais, que são necessários para muitas funções corporais (p. ex.
estrógenos, testosterona, progesterona, cortisol...). São responsáveis pela
manutenção de muitas funções corporais como o metabolismos das gorduras e o
metabolismo mineral, o controle do estresse e a manutenção das características
masculinas e femininas, entre outras. O corpo produz DHEA e o converte nestes
outros hormônios quando é necessário.
O DHEA estimula a imunidade celular ou move o equilíbrio a reações mediadas por TH1, nas quais o cortisol inibe as reações TH-1 e estimula a longo prazo as reações
mediadas por TH-2. Podemos afirmar que a secreção a longo prazo de cortisol (p.
ex. estresse) induzirá o movimento do equilíbrio até o lado de TH-2, induzindo
alergias, algumas doenças auto-imunes e inclusive câncer. Algumas doenças autoimunes estão mediadas por TH-1 (p. ex. doença de Crohn).
Como os linfócitos reguladores TH-3, mediante a liberação de TGF-β, inibem ambos os
lados do equilíbrio (inibição), não intervém diretamente no desequilíbrio, mas na
intensidade da expressão tanto de TH-1 como de TH-2.
Por estudos de investigação1 sabemos que Traumeel S inibe a secreção de IL-1 β e
TNF- α. Estes dois mediadores inibem a produção de cortisol. Por este motivo
Traumeel S tem efeito inibidor da inflamação, entre outros.
Porozov S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β
and TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by
Homeopathic Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004
;11(2): 143-149
24
Inibidores
Interleucinas e outros mediadores
linfócitos NK
TH-2
Mastocitos
células
dendríticas
IL-12
F-β
TG
TH-3
TGF
Ativadores
IL-4
-β
Eosinófilo
IL-10
TH-1
IL-2
IFN-γ
IL-2
IFN-γ
Linfócito
B
IgG2a
TH-2
IFN-γ
IFN
-γ/
TN
Fβ
Linfócito
Tc
Ativação
IL-12
Linfócito
B
Macrófago
Ativação
© IAH 2009
IL-4 IL-5
IL-3
IL-4
IL-6 IL-13
IL-10
Mastócito
Outras
clases de Ig
Crescimiento
25
Muitos mediadores regulam uma resposta imune. Embora ambos os lados do
equilíbrio TH1/TH2 induzam diferentes ações, ambos sejam capazes de
“controlar” e inibir reciprocamente suas próprias ações. Uma via mediada por
TH-1 inibirá, mediante a liberação de intérferon gama, a via TH-2 e, o inverso, o
linfócito TH2, mediante a liberação de interleucina 10, pode inibir a via TH1.
Acima das vias TH1 E TH2 está o linfócito regulador (linfócito TH3 ou Treg) que,
mediante a liberação do fator de crescimento e transformação beta, pode inibir
tanto a via TH1 como a TH2.
Durante o funcionamento da defesa celular ou humoral se ativam diferentes
imunócitos. Em ambas as vias a atividade da célula final da cadeia influencia
sobre a entrada da via. Os macrófagos estimulam a atividade TH1 mediante a
liberação de IL-2, embora eles mesmos sejam ativados pela liberação de IFN-y e
TNF-β que são liberados pelo linfócito TH1. Desta forma se estabelece um fluxo.
Vê-se um fluxo similar na via TH2. Os mastócitos induzem uma atividade TH2
que, mediante a liberação das interleucinas 3, 4 e 10 ativarão os mastócitos.
Em conclusão, cabe afirmar que as vias TH1 e TH2, com retro-alimentação
positiva, estimulam seu próprio ciclo, que só é inibido pela inibição mútua entre
TH1 e TH2 e o efeito regulador supervisor das células de Treg.
25
Eixo e
FENÔMENOS DE REGULAÇÃO
HARMONÍA
Eixo X
© IAH 2009
TEMPO
26
Em uma inflamação vemos as vias TH-1 e TH-2 alternando ao redor de um
ponto de equilíbrio pré-estabelecido. O desoxicortisol estimulará um estado TH1, enquanto que o cortisol induzirá um estado TH-2. O predomínio de um deles
produzirá um estado característico prolongado de defesa celular ou humoral,
com todas as conseqüências que já se mencionou antes. Um dos objetivos da
imuno-modulação é manter o padrão ondulatório movendo-se até que se alcance
um ponto pré-estabelecido harmonioso ou até que se chegue o mais próximo
possível deste ponto.
Este quadro sempre explica o risco do bloqueio prolongado de TH-1 mediante a
utilização de corticóides na terapia convencional, porque esta medicação
empurrará o paciente a uma defesa mediada por TH-2 e o manterá na mesma,
com todas as suas conseqüências.
26
Traumeel S inibe as citocinas proinflamatórias
• Se tem comprovado que Traumeel possui um forte efeito
inibidor sobre IL-1β, TNF-α e IL-81
• IL-1β e TNF-α são citocinas proinflamatórias que tem um forte
efeito antagonista sobre cortisol
• Mediante inibição de IL-1β e TNF-α se intensifica o efeito do
cortisol do próprio organismo
1 Porozov
S, Cahalon L Weiser M, Branski D, Lider O, Oberbaum M., Inhibition of IL-1β and
TNF alpha Secretion from Resting and Activated Human Immunocytes by Homeopathic
Medication Traumeel S. Clinical & Developmental Immunology. 2004 ;11(2): 143-149
© IAH 2009
27
27
Traumeel S inibe os fatores de transcrição
nuclear
• NF-κβ é um complexo de fatores de transcrição nucleares que,
por impulso dos antígenos, migra ao núcleo celular e ativa
genes específicos para que estimulem a célula à liberação de
citocinas proinflamatórias (como o TNF-alfa)
• As asteráceas presentes em Traumeel iniben a migração de
NF-κβ
© IAH 2009
28
Indicações de Traumeel
• Traumeel é adequado para o tratamento de
• Inflamações primárias e secundárias, especialmente do
•
sistema musculoesquelético (artrite, componente inflamatório
em artrose reativada, poliartrite escapulohumeral,
tendinite,…)
Traumatismos de todo tipo
• Lesões desportivas (contusões, distorssões, entorses,
microlesões após exercício,…)
• Lesões de tecidos moles
© IAH 2009
29
Devido a suas propriedades reguladoras da inflamação, Traumeel pode ser
utilizado para o tratamento da maioria das inflamações primárias e secundárias.
Embora tenha um amplo espectro de indicações, é utilizado principalmente em
inflamações do sistema locomotor. É um grande medicamento para o tratamento
de lesões esportivas, já que a maioria destas afecções vem acompanhada de
inflamação. Além disso, devido à microdoses e nanodoses de seus
componentes, descarta-se o risco de dopping.
29
Síntese farmacocinética
• TGF-β inibe as vias proinflamatórias mediadas por Th-1 e Th-2
• Libera-se IL-1 e TNF-α por impulsos inflamatórios
• Os antígenos desencadearão nos receptores celulares a
descomposição de NF-κβ e estimularão a liberação de citocinas
proinflamatórias, graças à estimulação de genes específicos
• Hipótese: TGF-β é responsável pela inibição de IL-1, TNF-α e
NF-κβ na cascata da inflamação
© IAH 2009
30
30
Fórmula de Traumeel
• Achillea millefolium
• Aconitum napellus
• Arnica montana
• Atropa belladonna
• Bellis perennis
• Calendula officinalis
• Chamomilla recutita
• Echinacea angustifolia
© IAH 2009
• Echinacea purpurea
• Hamamelis virginiana
• Hepar sulfuris
• Hypericum perforatum
• Mercurius solubilis Hahnemanni
• Symphytum officinalis
31
A fórmula de Traumeel consiste em 13 componentes em doses muito sutis, que
cobrem os principais sintomas de uma inflamação.
31
Fórmula de Traumeel
Ação antisupurativa
Aumento do tônus e
estabilização da
permeabilidade
vascular, congestão
sanguínea, estase
venosa
Echinacea ang e purp.,
Mercurius sol. Hahn.,
Hepar sulfuris
Aconitum, Hamamelis,
Millefolium, Bellis,
Belladonna, Arnica
Inflamação
Estimulação da
circulação
Calendula, Arnica,
Echinacea purp.,
Symphytum
Analgésico
Aconitum, Arnica,
Chamomilla,
Hypericum
© IAH 2009
32
Como se observa neste esquema existe 4 efeitos clínicos principais gerados
após a utilização de Traumeel. Um grupo de componentes influenciará em nível
de permeabilidade e tônus vascular, assim como na congestão venosa. Outros
componentes criam um efeito anti-supurativo. O terceiro grupo de componentes
possui efeito analgésico e o último grupo estimula a circulação.
Todos eles, junto com o efeito regulador da inflamação, produzem um efeito
rápido e positivo na redução da imagem clínica da inflamação.
32
Formas farmacêuticas de Traumeel
• Solução injetável: 1 a 3 vezes ao dia 1 ampola via i.m, s.c., i.d.,
intra-articular o periarticular
• Gotas: 10 gotas 3 vezes ao dia
• Comprimidos: 1 comprimido 3 vezes ao dia (para deixar
dissolver na boca)
• Pomada: aplicação local 2 vezes ao dia, com bandagem caso
necessário
• Gel*: aplicação local 2 vezes ao dia
• Ampolas bebíveis*: uma ampola ao dia
*Em função do país
© IAH 2009
33
No mundo se comercializam 6 formas farmacêuticas. O slide mostra a dose e
freqüência de cada forma farmacêutica. Nem todas as formas estão disponíveis
em todos os países do mundo, mas se estiver, as doses e freqüências serão as
mesmas.
33
Traumeel: síntese
• Não é um AINE, mas um medicamento regulador da inflamação (MRI)
• Em inflamações do sistema locomotor e lesões desportivas
• Artrite, tendinite,…
• Distorsões, contusões,…
• Traumeel S tem mostrado in vitro que:
• Modula as células proinflamatórias Th-1 e Th-2 (TGF-β)1
• Modula IL-1β, TNF-α e IL-82
• Seguro e com boa tolerância
• Muito eficaz
1
Porozov, et al., Clinical and Developmental Immunology, june 2004, Department of
Immunology, Weizmann Institute of Science, Israël
2 Heine,H.: Immunological Bystander Reaction
© IAH 2009
34
Como síntese, pode-se afirmar que Traumeel é um medicamento regulador da
inflamação utilizado em inflamações e lesões esportivas. Traumeel tem efeitos
reguladores através da modulação de mediadores da inflamação. Tem se
comprovado que é um medicamento seguro e com boa tolerância, com uma
elevada eficácia nas indicações citadas.
34