Minociclina

Atualização em Terapêutica Dermatológica
1
Minociclina
Estudo aponta eficácia deste agente no tratamento do vitiligo através
da modulação do estresse oxidativo e da apoptose celular1.
A minociclina previne a apoptose de
melanócitos gerada pelos níveis
elevados de peróxidos encontrados
na pele dos pacientes com vitiligo8.
O Ginkgo biloba apresenta-se
altamente seguro, mundialmente
utilizado e eficaz nos pacientes com
vitiligo em virtude dos seus
mecanismos antioxidantes9.
Estudos & Atualidades
Estudo preliminar avalia os efeitos da administração de minociclina
em pacientes com vitiligo1.
Neste estudo clínico, 32 pacientes com vitiligo progressivo e
gradual, foram incluídos no estudo após terem sido
aprovados nos critérios de exclusão e foram submetidos ao
seguinte tratamento:
Minociclina 100mg
Uma vez ao dia, durante 3 meses.
Durante o período de estudo nenhuma outra terapia foi
prescrita. A resposta ao tratamento foi avaliada por
observação das novas lesões ou algum aumento do tamanho
das lesões existentes, além da observação da repigmentação
2
das lesões existentes também ter sido avaliada.
O objetivo principal deste estudo foi avaliar o efeito da
minociclina sobre a atividade da doença.
Resultados:
 Neste estudo, após os 3 meses de tratamento, a progressão da doença foi interrompida em 29 pacientes e em
apenas 3 pacientes foi demonstrada o desenvolvimento de novas lesões ou o aumento das lesões pré-existentes;
 Dez (10) pacientes apresentaram despigmentação após 4 semanas de tratamento e sete (7) pacientes
apresentaram moderada a notável repigmentação.
 A minociclina possui um largo repertório de ações anti-inflamatórias e imunomodulatórias, além do seu efeito
antimicrobiano característico. Seu exato mecanismo de ação no vitiligo é complexo e até o momento não foi
completamente esclarecido e inclui a inibição dos radicais livres ou da produção de citocinas e a modulação da
atividade das metaloproteinases de matriz;
 Mais recentemente, foi descoberto que a minociclina possui propriedades antiapoptóticas, manifestadas pela
inibição da expressão das Caspases 1 e 3 e pelo bloqueio direto da liberação do Citocromo C pela mitocôndria.
O estudo sugere que a minociclina pode oferecer uma poderosa e única ação em
interromper o processo de despigmentação da pele, retardando a progressão e auxiliando
na remissão dos sintomas clínicos dos pacientes com vitiligo1.
Estudo publicado no British Journal of Dermatology em Agosto de 2011 apresenta que a
aplicação de dermoabrasão laser em combinação à fototerapia UVB aplicada em duas
sessões semanais + aplicação diária de creme com hidrocortisona aumenta com sucesso a
repigmentação nestes pacientes e pode ser considerada uma alternativa eficaz,
principalmente nos casos de vitiligo persistente2.
Propostas Terapêuticas
Cápsulas de Minociclina1
Minociclina..........................................................100mg
Mande 240 cápsulas.
Administrar uma cápsula diariamente .
Doutor, a minociclina é um antibiótico e deve ser prescrita
em receituário de controle especial, em duas vias.
Pode ser administrada com alimento ou suplemento,
desde que estes não contenham ferro, uma vez que pode
haver redução de absorção de ambos3,4,5.
Loção de Clobetasol6
Clobetasol..........................................................0,025%
Loção Cremosa Alcoólica qsp...................................60g
Aplicar nos locais do corpo duas vezes ao dia. (exceto
face)
Os corticosteroides tópicos são considerados a
monoterapia mais efetiva e produzem melhores
resultados clínicos quando combinados com a fototerapia.
O uso sistêmico destes agentes também induz à
repigmentação, entretanto, o perfil de segurança e dose
ótima ainda não foram completamente esclarecidos7.
Estudos & Atualidades
Estudo avalia os efeitos da minociclina sobre a prevenção da
apoptose de melanócitos através do estudo dos processos oxidativos
gerados pelo H2O2 (peróxido de hidrogênio) em culturas celulares de melanócitos8.
Neste estudo, melanócitos imortalizados obtidos de ratos foram cultivados em meio apropriado para manter a sua
viabilidade e foram submetidos à incubação com antígenos específicos para a avaliação de JNK, p38, caspase 3,
IgG-HRP, β-actina e minociclina. Os pesquisadores ainda avaliaram a viabilidade celular e a quantificação de
3
melanina.
Resultados:
 O H2O2 reduziu a viabilidade dos melanócitos nas células B10BR, causando morte celular de maneira dosedependente;
 O H2O2 induziu p38 e a fosforilação de JNK, além da ativação de caspase 3 nas células – que em conjunto são
diretamente responsáveis pelo estresse oxidativo. A caspase 3 exerce o maior papel na apoptose celular induzida
pelo estresse oxidativo;
 A adição de minociclina protege as células contra a apoptose induzida pelo H 2O2 inibindo a ativação de p38,
JNK e caspase 3, de forma dose-dependente, apresentando o efeito protetor da minociclina contra a apoptose
dos melanócitos. Os estudos demonstraram que p38 e JNK estão envolvidas com a via de apoptose dos
melanócitos;
 Outro ponto favorável ao uso da minociclina é a sua propriedade de reverter as mudanças morfológicas
ocorridas nos melanócitos pré-tratados com H2O2;
 O H2O2 inibe significativamente a síntese de melanina e este efeito pode ser atenuado pelo pré-tratamento com
minociclina.
Avaliação da síntese de melanina
Avaliação da viabilidade celular
#P<0,05 VS H2O2; *P<0,05 vs controle
Avaliação da Caspase 3
Avaliação de p38
#P<0,05 VS H2O2; *P<0,05 vs controle
Avaliação de JNK
Os pesquisadores concluem que a minociclina protege os melanócitos contra a apoptose
induzida pelo peróxido de hidrogênio, conforme demonstrado neste estudo in vitro. Este
efeito está associado com a inibição de JNK e p38 MAPK8.
Estudos & Atualidades
Efeito antioxidante do Ginkgo biloba apresenta-se promissor no
tratamento do vitiligo de progressão lenta e limitada9.
Neste estudo, 52 pacientes com vitiligo gradual progressivo
foram envolvidos no estudo e divididos em dois grupos de
tratamento:
Antes do início da terapia, os pacientes foram avaliados clinicamente para
avaliação do curso da doença, locais das lesões e extensão do envolvimento
cutâneo.
Efeito antioxidante do Ginkgo biloba apresenta-se
promissorrepigmentação
no
Os pacientes que apresentaram
8 estudo.
foram incluídos no
tratamento do vitiligo de progressão lenta e limitada .
Ginkgo biloba extrato seco 40mg
três vezes ao dia
Placebo, três vezes ao dia
espontânea evidente não
O tratamento foi continuado tanto quanto a resposta ao tratamento foi
considerada adequada.
O escore da repigmentação foi avaliado em: mínimo (25%); moderado
(50%); notável (75%) ou completa, dependendo da extensão da
repigmentação das lesões existentes.
Resultados:

A atividade da doença foi reduzida em todos os pacientes tratados com Ginkgo biloba que apresentavam
vitiligo acrofacial. No grupo controle nenhum paciente apresentou regressão;

No grupo tratado com Ginkgo, 10 pacientes apresentaram 75% de taxa de repigmentação das lesões
existentes (repigmentação notável), enquanto dois pacientes do grupo placebo apresentaram
repigmentação similar;

Os efeitos colaterais do Ginkgo biloba não foram frequentes, com exceção de leve náusea apresentada
por dois pacientes.

O efeito “varredor de radicais livres”
proporcionado pelo Ginkgo atenua o
estresse oxidativo nos macrófagos e
células endoteliais.
Correlação da repigmentação e estabilização da doença com o tipo de
vitiligo
Nº de pacientes
Nº de pacientes
Nº de
cuja atividade da
cuja atividade da
pacientes com
doença foi
doença não foi
notável
restringida
restringida
repigmentação
 Sabe-se que mudanças bioquímicas e
Grupo Ginkgo
morfológicas estão presentes no
7
2
4
Focal
vitiligo,
além dos níveis
tóxicosdados
Correlação
da repigmentação
e estabilização
doença com o tipo de
6
3
2
Vulgaris
vitiligo
peróxidos
na
epiderme
destes
7
0
4
Acrofacial
Nº deO
pacientes
de pacientes
Nº de pacientes
pacientes.
Ginkgo Nº
biloba
atua
Grupo
cuja atividade da cuja atividade da
com notável
7
3
2
Placebo
protegendo
estes
contra
o
doença
foi tecidos
doença
não foi
repigmentação
1
5
0
Focal
estresse restringida
oxidativo, auxiliando
restringidano
0
6
0
Vulgaris
Grupo Ginkgo
equilíbrio antioxidante necessário aos
Acrofacial
2
4
Focal
melanócitos . 7
Vulgaris
6
3
2
0
O Acrofacial
Ginkgo biloba é7 mundialmente
utilizado e4 apresenta-se eficaz e altamente seguro nos
Grupo
pacientes
com 7vitiligo, podendo
3
ainda 2 ser utilizado com outras modalidades
Placebo
1
5
0
Focal
terapêuticas,
como
tópicos,
para acelerar a repigmentação9.
0 os corticosteroides
6
0
Vulgaris
Acrofacial

Os efeitos colaterais do Ginkgo biloba não foram frequentes, com exceção de leve náusea apresentada
por dois pacientes.
 de taxa de repigmentação das lesões
Cápsulasexistentes
de Ginkgo9 (repigmentação notável),
Ginkgo biloba
extratodois
seco......................................40mg
Loção de Triancinolona6
enquanto
pacientes do grupo
Mande 90placebo
cápsulas.
Triancinolona........................................................0,01%
apresentaram
Tomar três
cápsulas ao dia.similar;
Loção Cremosa qsp..................................................60g
repigmentação
Propostas Terapêuticas
Propostas Terapêuticas
Gomas
Verde com
Ginkgo do Ginkgo
 de
OsCháefeitos
colaterais
9
Ginkgo biloba
extrato
biloba
não seco.....................................80mg
foram frequentes, com
Goma verde
vitamínico-mineral
qsp............................1un
exceção de leve náusea apresentada
Mande 60por
unidades.
dois pacientes.
Administrar duas unidades ao dia.
A suplementação antioxidante é significativamente benéfica
em contribuir com a cura clínica do vitiligo10.
Aplicar na face duas vezes ao dia. (exceto face)
Os corticosteroides tópicos são considerados a monoterapia
mais efetiva e produzem melhores resultados clínicos
quando combinados com a fototerapia. O uso sistêmico
destes agentes também induz à repigmentação, entretanto,
o perfil de segurança e dose ótima ainda não foram
completamente esclarecidos7.
4
Estudos & Atualidades
Estudo avalia a efetividade do Tacrolimus 0,1% em crianças e
adultos com vitiligo11.
Estudos & Atualidades
Neste estudo, 42 pacientes (22 adultos e 20 crianças) com
Os pacientes foram avaliados em intervalos de 4 semanas,
durante 24 semanas, pelos mesmos dermatologistas e o
grau
repigmentação
documentado.
de de
tratamento
dafoitinea
vitiligo foram submetidos ao seguinte tratamento:
Estudos
apresentam opções alternativas
capitis, incluindo sugestões de formulaçõesA de
usodetópico:
escala
repigmentação foi a seguinte: excelente (>75%
de repigmentação); boa (>50-75% de repigmentação);
razoável (>25-50% de repigmentação); ruim (>0-25% de
repigmentação) e sem resposta.
Tacrolimus 0,1% ,
aplicado duas vezes ao dia, por 6 meses.
Resultados:
Taxa de resposta ao tratamento, definida como pelo menos alguma pigmentação
Taxa de resposta média Taxa de resposta nas Crianças Taxa de resposta nos Adultos Valor de p
76,09%
94,44%
64,29%
0,001
 Através da avaliação dos tipos de vitiligo e resposta ao tratamento, os pacientes com vitiligo vulgaris e focalis
apresentaram a melhor taxa de resposta (94,12%), seguido pelo vitiligo segmentalis (76,92%) e acrofacialis
(56,25%) com significância estatística no estudo;
 O estudo demonstra que a aplicação tópica do Tacrolimus apresenta o mesmo percentual médio de
resposta que o tratamento com fototerapia, corticosteroides tópicos e calcipotriol tópico.
O Tacrolimus tópico pode ser considerado como alternativa efetiva para o tratamento do
vitiligo tanto em adultos quanto em crianças, apresentando melhor resposta
especialmente na região da cabeça e pescoço, podendo ser recomendado inclusive para o
tratamento dos dois tipos de vitiligo de difícil tratamento: acrofacialis e segmentalis11.
A aplicação tópica de Tacrolimus
apresenta-se efetiva e bem tolerada
como alternativa terapêutica para o
vitiligo, especialmente envolvendo a
cabeça e o pescoço. Pode ainda ser
utilizado em crianças e pessoas com
fototipos escuros (Fitzpatrick tipo 34)12,13.
Tanto o Tacrolimus quanto o Clobetasol
apresentaram benefícios similares no
tratamento do vitiligo. As respostas para
o tratamento facial foram satisfatórias,
alcançando os requisitos mínimos de
melhora (pelo menos 50%)14.
Propostas Terapêuticas
Pomada de Tacrolimus11
Tacrolimus.....................................................0,1%
Pomada base qsp...........................................60g
Pomada de Clobetasol14
Propionato de Clobetasol............................0,05%
Pomada base qsp...........................................60g
Aplicar nos locais afetados duas vezes ao dia.
Creme de Amendoim com Tacrolimus13
Tacrolimus...................................................0,03%
Creme de Amendoim qsp................................60g
Indicado para crianças com idade entre 2-15
anos.
5
Propriedades e Mecanismos de Ação
Vitiligo
Propriedades
e Mecanismos de Ação
 É uma desordem de pigmentação de grande importância cosmética,
caracterizada pela perda dos
melanócitos a partir da epiderme1.
Recentemente o estresse oxidativo epidérmico tem sido documentado em pacientes com vitiligo e existem
muitas evidências de que haja um dano mediado pelos radicais livres como um evento inicial da
degeneração do melanócitos no vitiligo1;
Nos pacientes com vitiligo ativo, tanto o desequilíbrio do status redox, assim como a significativa depleção 6
de antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos tem sido demonstrado 1.


Acredita-se que os altos níveis de H2O2 sejam responsáveis pelo desaparecimento
dos melanócitos nos pacientes com vitiligo:
 A Minociclina 100mg/dia atenua o estresse oxidativo e reduz a apoptose
celular induzida por H2O2, inibindo, desta maneira a ativação de JNK, p38
MAPK e caspase 31,8;
 O Ginkgo biloba 120mg/dia atua de maneira semelhante, equilibrando o
sistema antioxidante e prevenindo as lesões aos melanócitos que são geradas
pelo H2O2, frequentemente elevado na pele dos pacientes com vitiligo 9;
 Estudos ainda demonstram que tanto a pomada com Tacrolimus 0,1% quanto
com Clobetasol 0,05% apresentam eficácia similar na repigmentação de
pacientes pediátricos com vitiligo, seja ele facial ou não-facial – acredita-se que
estes agentes estimulam os mecanismos de pigmentação, não apenas pela
ativação dos reservatórios dos melanócitos entre os folículos pilosos, mas
também nos reservatórios dos melanócitos DOPA-negativos persistentes na
epiderme despigmentada com vitiligo12,13,14.
Literatura Consultada
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Parsad D, Kanwar A. Oral minocycline in the treatment of vitiligo--a preliminary study. Dermatol Ther. 2010 May-Jun;23(3):305-7.
Bayoumi W, Fontas E, Sillard L, Le Duff F, Ortonne JP, Bahadoran P, Lacour JP, Passeron T. Effect of a preceding laser dermabrasion
on the outcome of combined therapy of narrow band ultraviolet B and potent topical steroid for treating non segmental vitiligo in
resistant localisations. Br J Dermatol. 2011 Aug 9.
Amin K, Riddle CC, Aires DJ, et al. Common and alternative oral therapies for acne vulgaris : a review. J Drugs Dermatol
2007;6(9):873–80.
Tan AW, Tan HH. Acne vulgaris: a review of antibiotic therapy. Expert Opin Pharmacother 2005;6(3):409–18.
[No authors listed] Fewer adverse effects with doxycycline than with minocycline. Prescrire Int. 2009 Oct;18(103):213.
Yaghoobi R, Omidian M, Bagherani N. Original article title: "Comparison of therapeutic efficacy of topical corticosteroid and oral
zinc sulfate-topical corticosteroid combination in the treatment of vitiligo patients: a clinical trial". BMC Dermatol. 2011 Mar
31;11:7.
Felsten LM, Alikhan A, Petronic-Rosic V Vitiligo: A comprehensive overview Part II: Treatment options and approach to treatment. J
Am Acad Dermatol. 2011 Sep;65(3):493-514.
Song X, Xu A, Pan W, Wallin B, Kivlin R, Lu S, Cao C, Bi Z, Wan Y. Minocycline protects melanocytes against H2O2-induced cell
death via JNK and p38 MAPK pathways. Int J Mol Med. 2008 Jul;22(1):9-16.
Parsad D, Pandhi R, Juneja A. Effectiveness of oral Ginkgo biloba in treating limited, slowly spreading vitiligo. Clin Exp Dermatol.
2003 May;28(3):285-7.
Jalel A, Soumaya GS, Hamdaoui MH. Vitiligo treatment with vitamins, minerals and polyphenol supplementation. Indian J
Dermatol. 2009;54(4):357-60.
Udompataikul M, Boonsupthip P, Siriwattanagate R. Effectiveness of 0.1% topical tacrolimus in adult and children patients with
vitiligo. J Dermatol. 2010 Nov 2.
Xu AE, Zhang DM, Wei XD, Huang B, Lu LJ. Efficacy and safety of tarcrolimus cream 0.1% in the treatment of vitiligo. Int J
Dermatol. 2009 Jan;48(1):86-90.
Silverberg JI, Silverberg NB. Topical tacrolimus is more effective for treatment of vitiligo in patients of skin of color. J Drugs
Dermatol. 2011 May 1;10(5):507-10.
Ho N, Pope E, Weinstein M, Greenberg S, Webster C, Krafchik BR. A double-blind randomized placebo-controlled trial of topical
tacrolimus 0.1% versus clobetasol propionate 0.05% in childhood vitiligo. Br J Dermatol. 2011 Apr 1.