Tight Glucose Control in Critically Ill Patients

Clinical Chemistry
Q&A
David B. Sack
Tight Glucose Control in Critically Ill Patients:
Should Glucose Meters Be Used?
David B. Sacks1
Controle Rigoroso da Glicose em Pacientes Gravemente Doentes:
Devem os Medidores da Glicose Ser Usados?
David B. Sacks1
1
David B. Sacks, Department of Pathology, Harvard Medical School, Brigham and Women’s Hospital,
Boston, MA.
Medição das concentrações de glicose do sangue usando-se medidores portáteis é usada
amplamente em pacientes com diabetes. Cenários clínicos incluem auto-monitoramento da
glicose sanguínea pelos pacientes, nos consultórios dos médicos, em instalações de tratamentos crônicos e nos hospitais. Mais recentemente, evidência surgiu sugerindo que rigoroso controle glicêmico de pacientes não diabéticos nas
unidades de tratamento intensivo dos hospitais
(ICUs)1 melhora os resultados clínicos. Baseado nessa evidência, reduzir as concentrações de
glicose sanguínea com insulina se tornou o padrão do tratamento em muitas ICUs e em outros cenários hospitalares. Na vasta maioria
desses pacientes, frequentes medições da glicose sanguínea são realizadas com medidores
portáteis da glicose, e os valores são usados
para determinar a dose de insulina. Nesse artigo da Q&A, 5 peritos no campo são convidados
a comentar sobre o uso dos medidores da glicose no rigoroso controle glicêmico.
A evidência publicada apoia o uso do rigoroso
controle glicêmico nos pacientes não diabéticos hospitalizados?
Greet
Van
den
Berghe2: Isso depende da definição de
"rigoroso" e o que
"hospitalizado" significa. Embora existam
numerosos estudos
mostrando uma forte
associação tanto da
hiperglicemia quanto
da hipoglicemia com a mortalidade em pacientes hospitalizados (o nadir do risco estando associado com o intervalo "normal para idade" da
glicose sanguínea do jejum), a evidência dos
estudos controlados e aleatórios atualmente
vem daqueles realizados em pacientes de ICU.
Os 3 estudos que nós realizamos em Leuven
compararam um alvo " (jejum) normal para idade " para glicose sanguínea [80–110 mg/dL
(4.4–6.1 mmol/L) para adultos, 70–100 mg/dL
(3.9–5.6 mmol/L) para crianças, e 50–80 mg/dL
(2.8–4.4 mmol/L) para recém-nascidos] com um
grupo de controle no qual nós supomos que
hiperglicemia fosse uma adaptação potencialmente benéfica. No grupo de controle, nós
usamos uma abordagem de "não toque" a menos que a glicose excedesse o limite renal de
215 mg/dL (11.9 mmol/L). Glicose sanguínea foi
medida com apenas um dispositivo, a saber um
analisador ABL da gasometria arterial nos estudos cirúrgicos e pediátricos da ICU e o HemoCue no estudo médico da ICU. Usar 1 medidor
preciso é essencial para ajustar a dose da insulina corretamente. Esses 3 estudos controlados e
aleatórios mostraram benefício em termos de
reduzida morbidade e mortalidade da titulação
até um "intervalo normal da idade." O recente e
grande estudo do multicentro NICE-SUGAR
(Normoglicemia na Avaliação do Tratamento
Intensivo e Sobrevivência Usando Regulação do
Algoritmo da Glicose) comparou um intervalo
alvo imediato para glicose sanguínea [140–180
mg/dL (7.8–10.0 mmol/L)] como um grupo de
controle, no qual 70% dos pacientes foram tratados com insulina, com um intervalo alvo
"normal para " no grupo de intervenção, no
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qual a maioria dos pacientes necessitavam de
insulina. Os investigadores do NICE-SUGAR usaram medidores da glicose variável que eram
diferentes daqueles usados nos estudos Leuven.
O estudo do NICE-SUGAR concluiu que uma
concentração de cerca de 145 mg/dL (8.0
mmol/L) era melhor do que uma de 118 mg/dL
(6.6 mmol/L). Nos pacientes que não eram da
ICU, atualmente não existem dados disponíveis
dos estudos controlados e aleatórios. Baseado
na evidência disponível, atualmente não é possível recomendar 1 alvo específico para controle
da glicose sanguínea em todos os pacientes não
diabéticos hospitalizados. Tão próximo quanto
possível da normoglicemia, evitar a hipoglicemia e evitar inaceitáveis flutuações da glicose,
parece ser uma sábia abordagem, contanto que
métodos precisos para medição da glicose e da
infusão da insulina estejam disponíveis, e contanto que a equipe médica e de enfermagem
tenham experiência com um protocolo personalizado.
Sue Kirkman3: Existe
uma grande quantidade de evidência
observacional
de
que fraco controle
glicêmico está associado com resultados adversos (incluindo mortalidade)
em pacientes hospitalizados, e evidência longitudinal sugerindo que reduzir a glicose
sanguínea com insulina intravenosa (IV) melhora os resultados. Aqueles com "hiperglicemia de
esforço" parecem ter tanto risco quanto, se não
mais, do que aqueles com diabetes diagnosticada. Como Van den Berghe indicou, o primeiro
teste controlado e aleatório em pacientes cirúrgicos da ICU em respiradores mostrou redução
na mortalidade naqueles tratados com insulina
IV para alvos rigorosos [80–110 mg/dL (4.4–6.1
mmol/L)], e um teste subsequente nos pacientes médicos da ICU no mesmo centro mostrou
resultados melhorados (mas não mortalidade).
Mais recentemente, vários testes aleatórios de
controle em pacientes da ICU não confirmaram
um benefício na mortalidade, e o recentemente
publicado teste do NICE-SUGAR mostrou elevada mortalidade com intensivos alvos da glicose
comparados com alvos de 140–180 mg/dL
(7.8–10.0 mmol/L). Para pacientes que não estão na ICU, a evidência é primeiramente observacional, mostrando que fraco controle glicêmico está associado com resultados adversos. Eu
concluiria que a evidência para alvos muito rigorosos (normoglicemia) em pacientes da ICU
não deu resultado, e de fato, existe um risco de
dano. Entretanto, eu acho que existe um substancial conjunto de evidências para um bom
controle da glicose [<180 mg/dL (10.0 mmol/L)]
em pacientes hospitalizados, e que ignorar a
hiperglicemia não é uma boa prática.
Gerald Kost4 : Eu concordo com o que foi dito.
Recente evidência mostra que o rigoroso controle glicêmico está associado com risco em pacientes neurocirúrgicos e em pacientes adultos
não diabéticos da ICU. Trauma, queimadura e
outros grupos de pacientes selecionados precisam de estudo adicional, contudo os investigadores devem usar dispositivos no local de tratamento (POC) que sejam altamente precisos
quando avaliarem as vantagens e desvantagens
do rigoroso controle glicêmico.
São os medidores portáteis adequados para
medição da glicose em protocolos de rigoroso
controle glicêmico?
Ron Ng5 : De acordo
com a FDA, nenhum
dos sistemas de monitoramento da glicose sanguínea no
mercado hoje possui
autorização regulamentar para uso em
pacientes gravemente doentes. Desse
modo, os fabricantes não podem recomendar
tal uso. Entretanto, o tempo alternativo de execução de 1-h para um resultado da glicose do
laboratório central levaria a resultados piores
para o paciente da terapia da insulina IV em
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protocolos de rigoroso controle glicêmico. Desse modo, muitos programas de testes no local
de tratamento (POCT) consideram esses medidores como sendo a melhor solução disponível
atualmente. Eu sugiro frequente monitoramento, entendimento das limitações dos dispositivos usados, interpretação dos resultados com
cuidado, e uso de intervalos alvo mais amplos
da glicose e salvaguardas para intervenção precoce na hipoglicemia.
Sue Kirkman: O atual padrão que os medidores
são permitidos ter, de um erro até 20% (para
95% das medições ) não é aceitável. Esse é um
problema no cenário do paciente interno, onde
os clínicos estão ajustando a insulina baseados
nessas medições, e no cenário do paciente externo, onde os pacientes estão tomando decisões sobre quanta insulina devem tomar antes
de uma refeição baseados nessas medições.
Além das conhecidas consequências a curto
prazo da hipoglicemia grave, existe mais e mais
evidências surgindo sobre riscos prolongados de
hipoglicemia. Em vários estudos de pacientes
internos e externos, hipoglicemia grave estava
associada à mortalidade. Ela também estava
associada com subsequente demência. Simplesmente não é aceitável que pessoas baseiem
a dose de insulina em decisões sobre medições
que não são muito precisas.
Greet Van den Berghe: Acurácia da maioria dos
medidores portáteis de glicose está longe do
ótimo e é particularmente fraca para o uso em
pacientes muito doentes da ICU, visto que nessa população o erro mostrou ser muito grande
[limites de concordância de Bland–Altman de
40 mg/dL (2.2 mmol/L) ou mais altos], indicando "comportamento imprevisível/inconsistente" e tornando impossível usá-los para definir
um intervalo muito estreito da glicose tal como
80–110 mg/dL (4.4–6.1 mmol/L).
Sverre Sandberg6 : Em princípio, medidores portáteis
devem ser adequados para
esse propósito se eles tiverem desempenho analítico
aceitável e usabilidade.
Embora nós tenhamos des-
coberto que alguns medidores de glicose possuam um erro total de <10% (www.skup.nu),
atualmente, entretanto, eu acho que a qualidade geral dos instrumentos tenha que ser melhorada.
Gerald Kost: Nós criamos curvas de diferenças
absolutas medianas localmente suavizadas para
revelar o desempenho do POCT visualmente,
rapidamente e claramente. Aplicadas no medidor pareado da glicose contra os resultados de
referência do analisador, essas curvas mostram
que é possível atingir acurácia potencialmente
adequada para rigoroso controle glicêmico, dependendo do sistema do medidor da glicose e
dos limites da glicose para ajustes na insulina.
Regiões limítrofes fora do intervalo do rigoroso
controle glicêmico representam domínios cruciais de tomada de decisão, e que a maioria dos
dispositivos portáteis não pode fornecer desempenho aceitável à medida que concentrações de glicose se aproximam dos limites críticos hipoglicêmicos e hiperglicêmicos. Pacientes
da ICU apresentam problemas adicionais, tais
como hematócrito baixo e alto, que limita o uso
do medidor da glicose se não houver correção
ou compensação para variáveis que possam
causar confusão.
Quão precisos os medidores da glicose precisam ser para auto-monitoramento da glicose
sanguínea por pacientes com diabetes?
Sue Kirkman: Deveria haver um movimento
com relação à elevada acurácia. Um padrão de
95% das medições tendo 10% ou menos de erro
(para usuários treinados, medidores adequadamente calibrados e mantidos) parece razoável.
Ron Ng: Está declarado no padrão internacional
[International Standards Organisation (ISO)
15197] que "A acurácia mínima aceitável para
resultados produzidos por um sistema de monitoramento da glicose deve ser como se segue:
95% dos resultados individuais da glicose devem ficar dentro de ±15 mg/dL (0.83 mmol/L)
dos resultados do procedimento de medição do
fabricante nas concentrações de glicose <75
mg/dL (<4.2 mmol/L) e dentro de ±20% nas
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concentrações de glicose de 75 mg/dL (4.2
mmol/L). Os critérios mínimos aceitáveis para
acurácia são baseados nos requisitos médicos
para monitoramento da glicose." O critério para
acurácia de "dentro de ±20%" definido pela
ISO 15197 está consistente com a grade de erros de Clarke e como consenso das análises da
grade de erros, que foram baseadas nas opiniões de clínicos que trataram pacientes diabéticos.
Sverre Sandberg: Isso depende completamente
de como esses medidores são usados, isto é, o
uso clínico dos medidores. Quando usados para
dosagem de insulina, a qualidade analítica deve
ser muito melhor do que se eles são usados para auto-monitoramento de pacientes com diabetes do tipo 2 que não usam insulina, e onde o
propósito principal não estiver focado no imediato controle glicêmico. Em geral eu acho que
a ISO 15197, que declara que 95% de todos os
resultados devem estar dentro de ± 20% de um
método de referência, deveria ser reescrita de
modo que pelo menos 95% de todos os resultados devessem estar dentro de ±15% do método
de referência.
Gerald Kost: POCT não é desculpa para falta de
acurácia. Visto que medidores da glicose são
frequentemente usados, embora inapropriadamente, para diagnóstico de diabetes em locais com poucos recursos no mundo todo, nós
recomendamos uniformemente excelente desempenho. Dispositivos para auto-monitoramento da glicose sanguínea devem ser otimizados para diminuir os efeitos das variáveis que
confundem, garantir acurácia e fornecer tratamento de baixo custo.
Quão precisos os medidores da glicose precisam ser para rigoroso controle glicêmico e essa
acurácia pode ser alcançada?
Ron Ng: Primeiro, a concentração ótima da glicose assim como um seguro e eficaz protocolo
de controle glicêmico para pacientes gravemente doentes precisam ser estabelecidos. Segundo, os requisitos da acurácia do monitoramento
da glicose sanguínea para tais protocolos de
controle glicêmico precisam ser definidos base-
ados num consenso de opiniões de peritos médicos, análogo ao desenvolvimento da análise
da grade de erros. Terceiro, uma avaliação pode
então ser realizada para determinar se os atuais
sistemas de monitoramento da glicose sanguínea satisfazem esses requisitos.
Greet Van den Berghe: Essa questão é muito
complexa e não é fácil de responder em uma
frase, visto que ela depende do intervalo alvo e
do número de medições que estão disponíveis.
A resposta também engloba 3 níveis: a direção
do erro (sub- ou superestimação), o tamanho
do erro, e o número de erros. A seguinte sugestão relativamente arbitrária poderia se aplicar a
pacientes adultos na ICU, minha área de perícia,
um intervalo alvo de 80–110 mg/dL (4.4–6.1
mmol/L) e usando medições intermitentes: (1) o
erro deveria ser constante/previsível para o espectro completo das concentrações de glicose
sanguínea que podem ocorrer nesses pacientes
[cerca de 30–300 mg/dL (1.67–16.7 mmol/L)],
(2) o tamanho do erro deve preferivelmente ser
<10% para valores entre 100 e 200 mg/dL (5.6–
11.1 mmol/L), <10 mg/dL (0.6 mmol/L) para
valores abaixo de 100 mg/dL (5.6 mmol/L), e
<15% para valores maiores do que 200 mg/dL
(11.1 mmol/L), e (3) o número das violações
contra os critérios descritos acima devem preferivelmente ser menores do que 5%. Para avaliar
sensores quase contínuos, outras condições que
podem se aplicar como dinâmica temporal do
sinal da glicose podem ser levadas em consideração. Essa acurácia pode ser alcançada? Eu
creio que sim, mas ferramentas atualmente
disponíveis frequentemente ficam aquém.
Sue Kirkman: Isso parece alcançável. Os atuais
critérios já têm 2 décadas. Fabricantes têm sido
capazes de melhorar todos os tipos de características dos medidores durante esse tempo,
portanto é difícil imaginar que acurácia da medição (a principal razão para se usar o dispositivo) não possa ser melhorada.
Devem os medidores da glicose ser desenvolvidos especificamente para uso em protocolos de
rígido controle glicêmico?
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Ron Ng: Se os atuais sistemas de monitoramento da glicose sanguínea não satisfazem os requisitos da acurácia adequadamente estabelecidos
pelos peritos médicos, desenvolvimento de uma
nova e acessível geração de sistemas com melhor acurácia deve ser considerada.
Greet Van den Berghe: Sim, eu acho que é verdade. Para titulação da infusão da insulina para
qualquer intervalo alvo da glicose sanguínea em
pacientes da ICU [se muito restrita à 80–110
mg/dL (4.4–6.1 mmol/L) como em nossos estudos ou intermediária para 140–180 mg/dL (7.8–
10.0 mmol/L) como defendido pelo recente teste NICE-SUGAR ], é importante que o que for
medido seja de fato a concentração exata de
glicose no sangue (condições especificadas em
minha resposta anterior) e preferivelmente que
as leituras da glicose sanguínea sejam mostradas num monitor de uma maneira quase contínua. Isso permitiria análise de tendências e antecipação dos ajustes das doses de insulina pelos enfermeiros e médicos. Por fim, tal sensor
quase contínuo permitirá o desenvolvimento de
algoritmos de computador de ciclo fechado que
poderiam conduzir a glicose perfeitamente dentro daquele intervalo alvo sem flutuações fora
desse intervalo. Mas a primeira e mais importante condição é a de que o resultado de um
medidor da glicose precisamente reflete a real
concentração da glicose no sangue. Atualmente, os únicos medidores da glicose que mostraram ser precisos o bastante para medições intermitentes para rigoroso controle glicêmico no
cenário da ICU são o analisador ABL da gasometria arterial, seguido do HemoCue. Uma ferramenta que concomitantemente monitora as
concentrações de potássio no sangue é muito
útil visto que terapia da insulina induz uma mudança do potássio na célula, que reduz o potássio circulante, e aumenta a necessidade de suplementos de potássio exógeno em 55% em
nossos estudos. Quando não tratada, isso pode
causar arritmia induzida por hipocalemia.
Quando hipocalemia não é detectada e tratada
rapidamente, isso pode produzir dano com protocolos de titulação da insulina.
O monitoramento contínuo da glicose terá um
papel nos protocolos do rigoroso controle glicêmico?
Sue Kirkman: O recente teste do multicentro
usando monitoramento contínuo da glicose em
pacientes externos com diabetes do tipo 1 sugere grande promessa para melhorar o controle
glicêmico sem aumentar as taxas de hipoglicemia em adultos do tipo 1 (os resultados nos
adolescentes e crianças foram menos impressionantes). Têm havido pequenos estudos em
pacientes internos, mas existem questões técnicas relacionadas com pacientes mais doentes
com baixa perfusão, etc. Dispositivos de monitoramento contínuo da glicose também possuem erro bastante amplo, e isso também precisa
de melhora para se ter mais potencial para coisas como bombas de ciclo fechado.
Greet Van den Berghe: De fato, monitoramento
contínuo da glicose seria preferível contanto
que a glicose seja monitorada no sangue (a concentração de glicose no fluido intersticial não
reflete precisamente a concentração no sangue
em pacientes que estão gravemente doentes) e
contanto que o resultado seja preciso, como
especificado acima. Isso pode ser até mesmo
mais importante em pacientes da ICU do que
em pacientes por outro lado saudáveis com diabetes em casa, visto que pacientes da ICU frequentemente estão inconscientes e não podem
identificar os sintomas prodromais da hipoglicemia. Sistemas atualmente disponíveis para
principalmente a medição da glicose quase contínua subcutânea ficam aquém para a aplicação
na ICU.
Agradecimentos
Contribuições dos Autores: Todos os autores
confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os
3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de
dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
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Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos
de Interesse: Na submissão do manuscrito, todos os autores completaram o formulário de
Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: R. Ng, Abbott Diabetes
Care.
Consultor ou Papel Consultivo: D.B. Sacks, BioRad.
Posse dos Valores: R. Ng, Abbott Diabetes Care.
Honorários: D.B. Sacks, BioRad.
Fundo de Pesquisas: Nada a declarar.
Testemunha Hábil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no
design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Notas de Rodapé
1 Abreviações não padronizadas: ICU, unidade
de tratamento intensivo; NICE-SUGAR, Normoglicemia na Avaliação do Tratamento Intensivo
e Sobrevivência Usando Regulação do Algoritmo
da Glicose; IV, intravenoso; POC, local de trata-
mento point of care; POCT, teste do local de
tratamento point-of-care testing; ISO, Organização dos Padrões Internacionais.
2 Greet Van den Berghe, Professor de Medicina;
Chefe, Departamento de Medicina de Tratamento Intensivo; Presidente, Divisão de Ciências Médicas Agudas, Catholic University of
Leuven, Leuven, Belgium.
3 M. Sue Kirkman, Vice Presidente, Assuntos
Clínicos, American Diabetes Association, Alexandria, VA.
4 Gerald Kost, Diretor e PI, University of California–Davis and Lawrence-Livermore National
Laboratory, Point-of-Care Technologies Center,
National Institute of Biomedical Imaging and
BioEngineering, NIH; Professor, Patologia e Medicina Laboratorial, School of Medicine, University of California–Davis, Davis, CA.
5 Ronald Ng, DABCC, FACB, Diretor, Pesquisa
Clínica, Abbott Diabetes Care, Alameda, CA.
6 Professor Sverre Sandberg, Diretor, Laboratory of Clinical Biochemistry and Norwegian Porphyria Centre, Haukeland University Hospital,
Bergen, Norway, and The Norwegian Quality
Improvement of Primary Care Laboratories
(NOKLUS), Bergen, Norway.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy of the translation. The views
presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2009; 55 no. 8
1580-1583, by permission of AACC. Original copyright © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article,
please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução. Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2009; 55 no. 8 1580-1583, por
permissão da AACC. Cópia original © 2009 American Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se
à fonte de publicação original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”