Metabolismo de lipideos

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Metabolismo de Lipídeos
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Metabolismo de lipídeos
Os lipídeos simples são constituídos por um álcool e por um ou mais ácidos graxos já os
lipídeos complexos além destes compostos apresentam também ácido fosfórico, oses, etc.
H
|
H
|
Ácidos graxos saturados:
H
|
H - C 1 - C 2 - C 3- H
|
OH
CnH2n +1 COOH
|
|
0H
OH
Ácido palmítico:
Ácido oléico:
glicerol
C15H31 COOH
C17H33 COOH
Ácidos graxos insaturados: CnH2n -1 COOH
CnH2n -3 COOH
CnH2n -5 COOH, etc...
ou
ou
CH3(CH2)14 COOH
CH3(CH2)7 CH=CH(CH2)7 COOH
Representação esquemática
De ácido graxo saturado: ácido esteárico C17H35 COOH
De ácido graxo insaturado: configuração trans e cis
trans
C
HO
cis
O
H
HO
C
H
C
HO
H
O
O
H
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Ácidos graxos
A expressão “ácido graxo” designa qualquer ácido monocarboxílico alifático que possa
ser liberado por hidrólise a partir de óleos ou gorduras naturais.
Os mais importantes, e freqüentes, são monocarboxílicos de cadeia linear não ramificada, com
número par de átomos de carbono (entre 4 e 30). Podem ser saturados, insaturados (mono ou
poliinsaturado) e, por vezes, hidroxilados. Na maioria dos ácidos graxos insaturados a dupla
ligação possui isomeria cis.
Nomenclatura
A numeração dos carbonos se faz a partir da carboxila terminal (carbono 1) para o grupo
CH3 (carbono n).
3
2
1
H C-(CH ) -CH -CH -COOH
3
2n
2
2
α
β
Os carbonos 2 e 3 são freqüentemente designados,
também, por α e β.
Um modo de representar a dupla ligação consiste em indicar o número total de átomos de carbono,
seguido de “dois pontos”, a seguir o número de duplas ligações e depois, entre parêntesis, o
algarismo ou algarismos correspondentes ao primeiro átomo de carbono de cada dupla ligação.
Exemplo: Acido linoléico ⇒ 18:2 (9,12) ou 18:2 ∆9,12
H3C-(CH2) -CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2) -COOH
18
4
13
12
10
9
7
1
Ácido graxo poliinsaturado com dezoito
átomos de carbono e duas duplas ligações,
entre C-9 e C-10 e entre C-12 e C-13.
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Principais ácidos graxos saturados
Nº de
carbonos
Nome vulgar
Nome sistemático
Fórmula
[1]
4
Butírico
n-butanóico
CH3CH2CH2COOH
5
Valérico
n-pentanóico
CH3(CH2)3COOH
6
Capróico
n-hexanóico
CH3(CH2)4COOH
8
Caprílico
n-octanóico
CH3(CH2)6COOH
10
Cáprico
n-decanóico
CH3(CH2)8COOH
12
Láurico
n-dodecanóico
CH3(CH2)10COOH
14
Mirístico
n-tetradecanóico
CH3(CH2)12COOH
16
Palmítico
n-hexadecanóico
CH3(CH2)14COOH
18
Esteárico
n-octadecanóico
CH3(CH2)16COOH
20
Araquídico
n-eicosanóico
CH3(CH2)18COOH
22
Beénico
n-docosanóico
CH3(CH2)20COOH
24
Linhocérico
n-tetracosanóico
CH3(CH2)22COOH
[1] o prefixo n- é dispensável
[2]
[2] ou Lignocérico
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Principais ácidos graxos insaturados
Nº de
Nº de
carbonos duplas
ligações
Nome
vulgar
Nome
sistemático
Fórmula
14
1
Miristoléico
cis-9tetradecenóico
16
1
Palmitoléico
cis-9hexadecenóico
CH3(CH2)5CH=CH(CH2)7COOH
18
1
Oléico
cis-9octadecenóico
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7COOH
18
2
Linoléico
cis, cis-9,12octadecadienóico
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)2(CH2)6CO
OH
18
3
Linolênico
cis, cis, cis9,12,15octadecatrienóico
CH3CH2(CH=CHCH2)3(CH2)6COOH
20
4
Araquidônico
(todas) cis5,8,11,14eicosatetraenóico
CH3(CH2)4(CH=CHCH2)4(CH2)2COOH
CH3(CH2)3CH=CH(CH2)7COOH
[*]
[*] a IUPAC prefere, desde 1975, o prefixo “icosa-” em vez de “eicosa-”.
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Os lipídeos desempenham três funções biológicas
Componentes essenciais das membranas biológicas (bicamada lipídica),
juntamente com as proteínas.
Sinalizadores intra e intercelulares
Reservas energéticas
O
Principais Lipídeos
(Agrupados de acordo com a estrutura
química)
Triacilgliceróis - ésteres de glicerol
e ácidos graxos
Fosfolipídeo - ésteres de glicerol,
ácido graxo e ácido fosfórico
Esfingolipídeos - o álcool é a
esfingosina
H
H
R1 - C- O- C1- H
H - C - O - ácido graxo
H - C2 - O - C - R2
R3 - C- O -C3- H
O
O
H - C - O - fosf ato - amino álcool
H
H
Fosfolipídeo
Triacilglicerol
H
CH3 (CH2)12 CH =CH - CH - OH
H - C - NH - ácido graxo
Esfingolipídeo
H - C - O - ácido graxo
H - C - O - ácido graxo
H - C - O - galactose
H
H - C - O - galactose
H
Glicolipídeos - ésteres de glicerol,
acido graxo e oses
C
Esteróis - a maioria é de origem
eucariótica e são derivados do
ciclopentanoperidrofenantreno
H - C - O - ácido graxo
A
D
B
Ciclopentanoperidrofenantreno
G licolipídeo
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Metabolismo de triacilgliceróis (Reservas energéticas)
Triacilgliceróis por hidrólise liberam glicerol e ácidos graxos
A hidrólise é efetuada pela enzima lipase
Glicerol e ácidos graxos são oxidados por vias metabólicas diferentes
O
O
CH 2_ O _ C
|
R 2 C _ O _ C_ H
|
CH _ O _ C
2
_
O
R1 C
R1
+ 3 H2O
li pase
R3
OH
CH 2O H
|
O
HO _ C _ H
+ R _C
|
2
CH 2O H
OH
O
T r iacilgl i cerol
R 3_ C
Glicer ol
O
OH
Á cidos graxos
H O CH 2
Glicerol:
N A D+
N A DH+H +
HO CH 2
C=O
HC-OH
Gl ic er ol qui nase
G l i cer ol 3 -f osf at o
H O CH 2
P-O - CH
d esi dr ogenase
P-O- CH 2
2
Diidr oxiacetona
Gl icerol
Gli cero l 3-f osf at o
f osf at o
H C-OH
ATP
A DP
H O CH 2
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Transporte dos ácidos graxos para o interior da mitocôndria
1ª etapa: catalisada por enzima acil-CoA sintetase presente na membrana mitocondrial
externa.
Acil-CoA
R CH CH COO + ATP + HS_CoA Sintetase
2
2
Ácido graxo
O
R CH CH C S CoA + AMP +PPi
2
2
Acil-CoA graxo
Ativação do ácido graxo pela ação da enzima
acil-CoA sintetase:
Reação acoplada - a energia resultante da
quebra do ATP em AMP + PPi no interior do
sítio ativo é empregada na síntese da ligação
tioéster.
O pirofosfato formado pode ser hidrolisado
por uma segunda enzima, a pirofosfase
inorgânica: pirofosfato + H2O → 2 fosfatos
Reação
Reação global:
global: Ácido
Ácido graxo
graxo +
+ ATP
ATP +
+ CoA-SH
CoA-SH →
→ Acil-S-CoA
Acil-S-CoA +
+ AMP
AMP +
+2
2 Pi
Pi
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2ª etapa: catalisada pela enzima carnitina aciltransferase I, presente na superfície
externa da membrana mitocondrial interna.
R C S CoA
+ Carnitina
R C Carnitina + CoA
O
O
Acil graxo carnitina
Acil-CoA graxo
CH 3
H
CH 3
HOOC- CH - CHO H - CH - N CH 3
2
+
2
CH 3
SH
HOOC- CH 2- C - CH 2- N CH 3
+
O
CH 3
C =O
Car ni t i na
O éster acil-graxo-carnitina
pode atravessar a membrana
interna e chegar à matriz
mitocondrial.
R
A c i l - C a r ni t i na
3ª etapa: catalisada pela carnitina aciltransferase II, que transfere o grupo acil-graxo
da carnitina para a CoA-SH intramitocondrial. A enzima está localizada na superfície
interna da membrana interna da mitocôndria.
R
C
C ar ni t i na
O
A cil graxo carnit i na
+ CoA S H
R
C
S
CoA
O
A cil -CoA graxo
+ C a r ni t i na
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Esquema do transporte de radicais acila para a matriz mitocondrial
Espaço
intermembranas
Membrana interna
CH
3
HOOC- CH - CHOH - CH - N+ CH3
2
2
CH
3
O
R C S CoA
I
CoA SH
Matriz
H
2
2
O
+
CH 3
R C S CoA
II
CH 3
HOO C-CH - C - CH - N
O
CH 3
CoA SH
C =O
R
II =
= Carnitina
Carnitina aciltransferase
aciltransferase II
II
II =
= Carnitina
Carnitina aciltransferase
aciltransferase II
II
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β-Oxidação de Ácidos Graxos (Ciclo de Lynen)
Esta via atua de forma cíclica e é formada por uma série de quatro reações, ao final das
quais a molécula de acil-CoA é encurtada em dois átomos de carbono que são liberados
sob a forma de acetil-CoA.
As quatro reações que compõem a β-oxidação são:
1. Oxidação de acil-CoA a enoil-CoA (acil-CoA β-insaturada) de configuração trans, pela
acil-CoA desidrogenase uma enzima FAD dependente
2. Hidratação da dupla ligação de enoil-CoA com formação do isômero L de 3-hidroxiacilCoA, pela ação da enoil-CoA hidratase
3. Oxidação da hidroxila do carbono β de 3-hidroxiacil-CoA a uma carbonila com
formação de β-cetoacil-CoA, pela ação da β-hidroxiacil desidrogenase uma enzima
NAD+ dependente
4. Quebra de β-cetoacil-CoA com a participação de HS-CoA, e formação de acetil-CoA e
de uma molécula de acil-CoA com menos dois átomos de carbono, pela ação da
acetil-CoA acetil transferase (ou tiolase)
Esta nova molécula de acil-CoA refaz o ciclo tantas vezes quanto necessário para ser
totalmente convertida em moléculas de acetil-CoA.
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β-Oxidação de Ácidos Graxos (Ciclo de Lynen)
H
|
|
H
H
OH
Outras denominações: Trans-∆ 2-enoil-CoA ou α, β-trans-enoil-CoA ou α, β-trans-desidroacil-CoA
L-hidroxiacil-CoA ou L-β-hidroxiacil-CoA ou L-3-hidroxiacil-CoA
Tiolase ou Acil-CoA acetil transferase
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Oxidação de Ácidos Graxos
Cálculos Energéticos
Exemplo: Ácido palmítico (C16:0)
7 passagens pelo ciclo: 7 FADH2 14 ATP
7 NADH 21 ATP
8 acetil-CoA:
96 ATP
Total = 131 ATP
Para o cálculo do rendimento energético deve ser descontada a energia gasta na ativação
e transporte do ácido graxo para o interior da mitocôndria.
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Equação global da oxidação do Palmitoil-CoA
Incluindo β-oxidação, ciclo do ácido cítrico, transporte de elétrons e fosforilação
oxidativa.
1º estágio da oxidação: de ácido graxo a 8 moléculas de acetil-CoA; 7 NADH e 7 FADH2
Palmitoil-S-CoA + 7 HS-CoA + 7 O2 + 35 pi + 35 ADP → 8 acetil-CoA + 35 ATP + 42 H2O
2º estágio da oxidação: de acetil-CoA a CO2 e H2O
8 acetil-CoA + 16 O2 + 96 Pi + 96 ADP
→ 8 HS-CoA + 96 ATP + 104 H2O + 16 CO2
Equação global:
Palmitoil-CoA + 23 O2 + 131 pi + 131 ADP → HS-CoA + 131 ATP + 16 CO2 + 146 H2O
Variação da energia livre padrão para a oxidação do ácido palmítico a CO2 e H2O :
≈ - 2.340 kcal/mol
Energia recuperada como energia da ligação fosfato do ATP, nas condições padrão :
≈ 7,3 x 131 = 956 kcal.
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Oxidação de ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono
1. Oxidação pela mesma via de β-oxidação de ácidos com número par de átomos de
carbono, começando pela extremidade carboxílica da cadeia.
2. Na última série de quatro reações da β-oxidação, o composto a ser oxidado é um
acil-CoA com cinco átomos de carbono
3. A oxidação e quebra deste composto resulta em uma molécula de acetil-CoA e uma
de propionil-CoA
4. As moléculas de acetil-CoA são oxidadas através do ciclo do ácido cítrico
5. A molécula de propionil-CoA segue uma via enzimática diferente:
Carboxilação com formação do isômero D de metilmalonil-CoA, pela enzima
propionil-CoA carboxilase;
Epimerização de D-metilmalonil-CoA em L-metilmalonil-CoA pela enzima
metilmalonil-CoA epimerase (ou metilmalonil–CoA racemase);
Transformação de L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA pela enzima
metilmalonil-CoA mutase
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Reações adicionais para o propionil-CoA proveniente de ácido graxo
com número impar de átomos de carbono
Conversão de propionil-CoA, proveniente da oxidação de ácidos graxos de número
ímpar de carbonos, a succinil-CoA.
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Reações adicionais às do ciclo
de Lynen para a oxidação de
ácidos graxos insaturados.
a) Quando o ácido graxo tem dupla
ligação de número ímpar (∆5 no
exemplo), após algumas voltas do ciclo
de Lynen, resulta em cis-∆3-enoil-CoA.
A enzima ciscis-trans isomerase produz
uma ligação dupla trans entre os carbonos
2 e 3.
b) Quando o ácido graxo tem dupla
ligação de número par (∆6 no exemplo),
após algumas voltas do ciclo de Lynen,
é produzida cis-∆4-enoil-CoA.
A primeira reação da β-oxidação
insere uma ligação dupla trans entre os
carbonos 2 e 3
A enzima 2,42,4-dienoildienoil-CoA redutase
2
reduz a Trans-∆ -cis-∆4-dienoil-CoA.
A enzima transtrans-trans isomerase,
isomerase, então,
transfere a ligação dupla trans para o
carbono 2.
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Reações adicionais às do ciclo de Lynen para a oxidação de ácidos
graxos insaturados.
a) Quando o ácido graxo tem dupla ligação de número ímpar (∆5 no exemplo),
após algumas voltas do ciclo de Lynen, resulta uma cis-∆3-enoil-CoA.
A seguir, a enzima cis-trans isomerase produz uma ligação dupla trans entre os
carbonos 2 e 3 a partir da ligação dupla cis entre os carbonos 3 e 4.
b) Quando o ácido graxo tem dupla ligação de número par (∆6 no exemplo), após
algumas voltas do ciclo de Lynen, é produzida uma cis-∆4-enoil-CoA.
A seguir, ocorre a primeira reação da β-oxidação inserindo uma ligação dupla trans
entre os carbonos 2 e 3. A β-oxidação normal não pode prosseguir nesse ponto
porque o ácido graxo com as duplas ligações tão próximas constitui um substrato
inadequado para a hidratase.
A enzima 2,4-dienoil-CoA redutase utiliza NADPH para reduzir esse intermediário. O
resultado é um acil-CoA graxo com uma ligação dupla trans entre os carbonos 3 e 4.
A enzima trans-trans isomerase, então, transfere a ligação dupla trans para o
carbono 2 e a β-oxidação continua.