CONFIDENCIAL PROTOCOLO CRT074 Versão 4.0

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CONFIDENCIAL
PROTOCOLO CRT074
Versão 4.0 - Setembro de 2013
PÁGINA DE TÍTULOS
CRT074 - Estudo de fase III para avaliar a não inferioridade da levobupivacaína com
excesso enantiomérico de 50% (levobupivacaína S75:R25) pesada em relação a
bupivacaína
racêmica
(bupivacaína
S50:R50) pesada em raquianestesia
para
procedimentos ortopédicos em membros inferiores.
ESTUDO CRT074
Versão 4.0 – 03/09/2013
Este Protocolo de estudo clínico foi elaborado de acordo com as Boas Práticas Clínicas
previstas nas regulamentações do Conselho Nacional de Saúde, Agência Nacional de
Vigilância Sanitária e Documentos das Américas, bem como em respeito aos princípios
balizados na Declaração de Helsinque (59ª versão de 2008).
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Versão 4.0 – Set.2013
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PÁGINA DE ASSINATURAS: PATROCINADOR E ORPC
REPRESENTANTES
ASSINATURA
DATA
Diretor Médico do Patrocinador
Dr. Jorge Barros Afiune
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira - Lindóia, Km 14 - Ponte Preta - Itapira – SP
CEP: 13970-000
Telefone: (11) 3723-6400
Gerente Médico de Pesquisa Clínica do Patrocinador
Dr. Hugo E. P. Praxedes
Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Rod. Itapira - Lindóia, Km 14 - Ponte Preta - Itapira – SP
CEP: 13970-000
Telefone: (11) 3723-6459
Organização Representativa de Pesquisa Clínica
Cleômines Araujo
Gerente de Projetos
Newco Trials Pesquisa Científica Ltda.
Rua Borges Lagoa, 1080 - conj. 101
Vila Clementino - CEP 04038-002 – São Paulo – SP
Telefone: (11) 5904-4458
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PROTOCOLO CRT074
PÁGINA DE ASSINATURA: INVESTIGADOR
Avaliei este projeto, li seu Protocolo e seu Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e
concordo em conduzir este estudo de acordo com as determinações aqui presentes,
seguindo as normas de Boas Práticas Clínicas, as resoluções nacionais aplicáveis (nº
466/12, 251/97 e suas complementares), observando a Declaração de Helsinque e
orientando adequadamente a equipe, sob minha responsabilidade, envolvida neste
projeto de pesquisa.
ASSINATURA
DATA
Investigador Principal
As pessoas que receberem estas informações devem entender que estas são
estritamente confidenciais. As informações aqui contidas não podem ser reveladas,
apresentadas para publicação ou utilizadas para qualquer finalidade sem a prévia
autorização por escrito do Patrocinador.
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PROTOCOLO CRT074
CONTEÚDO
PÁGINA DE TÍTULOS......................................................................................................... 1
PÁGINA DE ASSINATURAS: PATROCINADOR E ORPC ................................................ 2
PÁGINA DE ASSINATURA: INVESTIGADOR ................................................................... 3
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ............................................................................. 7
LISTA DE TABELAS........................................................................................................... 8
LISTA DE FIGURAS ........................................................................................................... 9
DEFINIÇÃO DE TERMOS ................................................................................................. 10
1
RESUMO .............................................................................................................. 11
2
INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 13
2.1
2.2
2.3
2.4
2.4.1
2.4.2
2.4.3
2.4.4
Anestesia em procedimentos ortopédicos ............................................................ 13
Anestésicos locais................................................................................................. 13
Baricidade dos anestésicos .................................................................................. 15
Bupivacaína .......................................................................................................... 16
Histórico ................................................................................................................ 16
Bupivacaína pesada.............................................................................................. 18
Estudos pré-clínicos .............................................................................................. 18
Eficácia e segurança clínica .................................................................................. 19
3
OBJETIVOS.......................................................................................................... 23
3.1
3.2
Objetivos primários ............................................................................................... 23
Objetivos secundários ........................................................................................... 23
4
JUSTIFICATIVA ................................................................................................... 25
5
MEDICAMENTOS DO ESTUDO .......................................................................... 26
5.1
5.1.1
5.1.2
5.1.3
5.1.4
5.2
5.2.1
5.2.2
5.2.3
5.2.4
5.3
5.3.1
5.3.2
5.3.3
5.4
5.5
5.5.1
5.5.2
Produto Controle – Neocaína® 0,5% Pesada ....................................................... 26
Composição .......................................................................................................... 26
Apresentação ........................................................................................................ 26
Indicação ............................................................................................................... 26
Posologia .............................................................................................................. 26
Produto Investigacional – Levobupivacaína S75:R25 0,5% Pesada ..................... 26
Composição .......................................................................................................... 26
Apresentação ........................................................................................................ 27
Indicação ............................................................................................................... 27
Posologia .............................................................................................................. 27
Outros medicamentos utilizados ........................................................................... 27
Dimorf® ................................................................................................................. 27
Nausedron® .......................................................................................................... 27
Aramin® ................................................................................................................ 27
Rotulagem da medicação ..................................................................................... 28
Orientações adicionais referente aos anestésicos ................................................ 29
Contraindicações .................................................................................................. 29
Advertências ......................................................................................................... 29
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PROTOCOLO CRT074
5.5.3
5.5.4
5.6
5.7
5.8
5.9
Interações medicamentosas ................................................................................. 30
Reações adversas ................................................................................................ 30
Propriedades físico-químicas ................................................................................ 30
Farmacocinética .................................................................................................... 31
Farmacodinâmica - mecanismo de ação .............................................................. 32
Superdosagem ...................................................................................................... 33
6
AVALIAÇÃOES REALIZADAS DURANTE O ESTUDO ...................................... 34
6.1
6.2
6.3
6.4
6.5
6.6
6.7
Classificação do risco anestésico ......................................................................... 34
Identificação de falha anestésica .......................................................................... 34
Tempo de latência para bloqueio sensorial em T10.............................................. 35
Duração do bloqueio sensitivo .............................................................................. 35
Grau de bloqueio motor - Escala de Bromage modificada .................................... 35
Duração do bloqueio motor ................................................................................... 36
Segurança cardiovascular ..................................................................................... 36
7
DESENHO DO ESTUDO ...................................................................................... 37
7.1
7.2
7.3
7.4
7.5
7.6
7.7
7.8
7.8.1
7.8.2
7.9
7.9.1
7.9.2
7.9.3
7.9.4
7.10
7.11
7.12
7.13
7.14
Plano do estudo .................................................................................................... 37
População do estudo ............................................................................................ 37
Número de Pacientes............................................................................................ 38
Grupos do estudo.................................................................................................. 38
Grupos de tratamento ........................................................................................... 38
Identificações dos Pacientes ................................................................................. 39
Duração do estudo ................................................................................................ 40
Critérios de inclusão e exclusão............................................................................ 40
Critérios de inclusão.............................................................................................. 40
Critérios de exclusão............................................................................................. 40
Visitas do Estudo .................................................................................................. 41
Visita 1 (Triagem) .................................................................................................. 42
Visita 2 (Avaliação Pré-Anestésica) ...................................................................... 42
Visita 3 (Raquianestesia) ...................................................................................... 42
Visita 4 (Avaliação Pós-operatória e de Segurança) ............................................. 43
Possibilidade de término prematuro ...................................................................... 43
Descontinuação voluntária .................................................................................... 43
Critérios de descontinuação .................................................................................. 44
Indivíduos incorretamente randomizados ............................................................. 45
Procedimentos para descontinuação .................................................................... 45
8
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO ........................................................................ 46
8.1
8.1.1
8.1.2
8.1.3
8.1.4
8.2
Visitas ................................................................................................................... 46
Visita 1 (Triagem) .................................................................................................. 46
Visita 2 (Avaliação Pré-Anestésica) ...................................................................... 46
Visita 3 (Raquianestesia) ...................................................................................... 47
Visita 4 (Avaliação Pós-operatória e de Segurança) ............................................. 48
Cronograma de tratamento ................................................................................... 48
9
SEGURANÇA ....................................................................................................... 52
9.1
Definição de evento adverso ................................................................................. 52
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9.2
9.3
9.4
9.5
9.6
9.6.1
9.6.2
9.6.3
Definição de evento adverso grave (ou sério) ....................................................... 52
Acompanhamento dos eventos pelo Investigador................................................. 53
Registro dos EA .................................................................................................... 54
Possíveis eventos adversos relacionados à medicação do estudo....................... 55
Possíveis eventos adversos relacionados a medicação de suporte ..................... 56
Dimorf® ................................................................................................................. 56
Nausedron® .......................................................................................................... 57
Aramin® ................................................................................................................ 57
10
ANÁLISE ESTATÍSTICA ...................................................................................... 58
10.1
10.2
10.2.1
10.2.2
10.3
10.4
10.5
10.6
10.7
Descrição dos métodos estatísticos ...................................................................... 58
Descrição do cálculo da amostra .......................................................................... 58
Requisitos ............................................................................................................. 59
Cálculo do tamanho da amostra ........................................................................... 60
Avaliações dos dados de segurança..................................................................... 61
Critérios para a exclusão da análise estatística .................................................... 61
Definições das populações de análise .................................................................. 61
Procedimentos utilizados para efetuar a randomização........................................ 62
Quebra do cegamento do estudo .......................................................................... 62
11
ACESSO AOS DOCUMENTOS FONTE .............................................................. 63
12
CONTROLE E GARANTIA DA QUALIDADE ...................................................... 64
12.1
12.2
12.3
Conservação dos registros ................................................................................... 64
Monitorias.............................................................................................................. 64
Auditorias e inspeções .......................................................................................... 65
13
ÉTICA ................................................................................................................... 66
14
PROCEDIMENTOS PARA COLETA DE DADOS ................................................ 67
14.1
14.2
14.3
14.4
14.5
14.6
14.6.1
14.6.2
14.6.3
14.6.4
Coleta de dados .................................................................................................... 67
Procedimentos e responsabilidades do estudo ..................................................... 67
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) .......................................... 67
Fichas Clínicas ...................................................................................................... 68
Formação e congelamento da base de banco de dados ...................................... 68
Desvios e violações de Protocolo ......................................................................... 69
Desvios ................................................................................................................. 69
Violações .............................................................................................................. 69
Alterações no Protocolo ........................................................................................ 69
Coleta e monitoria dos dados para as Fichas Clínicas ......................................... 70
15
SEGURO DOS VOLUNTÁRIOS ........................................................................... 71
16
POLÍTICA DE PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS E SUA UTILIZAÇÃO .......... 72
17
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..................................................................... 73
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ASA: Classificação do Risco Anestésico da Sociedade Americana de Anestesiologia
β-HCG: Gonadotrofina Coriônica Humana
BPC: Boas Práticas Clínicas
C: Grupo Controle
CEP: Comitê de Ética em Pesquisa
DCF: Formulário de Esclarecimento de Dados
EA: Evento Adverso
EAG: Evento Adverso Grave
ECG: Eletrocardiograma
FC: Frequência Cardíaca
I: Grupo Investigacional
ICH: Conferência Internacional de Harmonização
IMC: Índice de Massa Corporal
INR: Índice Internacional Normatizado
ITT: Intenção de Tratar
ORPC: Organização Representativa de Pesquisa Clínica
PA: Pressão Arterial
PP: Pelo Protocolo
q.s.p.: Quantidade Suficiente Para
SpO2: Saturação de Oxigênio no Sangue
TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
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LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Classificação dos anestésicos locais ................................................................. 14
Tabela 2. Classificação do risco anestésico ...................................................................... 34
Tabela 3. Escala de Bromage modificada ......................................................................... 35
Tabela 4. Descrição das atividades durante o estudo ....................................................... 49
Tabela 5. Reações adversas mais frequentes relacionados ao uso da bupivacaína......... 55
Tabela 6. Reações adversas mais frequentes relacionados ao uso do Dimorf® ............... 56
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LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Modelo de rótulo ................................................................................................. 28
Figura 2. Esquematização dos parâmetros da Escala de Bromage modificada ................ 36
Figura 3. Fluxograma do estudo ........................................................................................ 51
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DEFINIÇÃO DE TERMOS
Termo
ASA
Definição
Classificação do risco anestésico preconizado pela
Sociedade Americana de Anestesiologia.
1
Bupivacaína,
bupivacaína
2
bupivacaína S50:R50
Desvio-padrão
Latência
3
4; 5
Medida utilizada para avaliação do bloqueio motor.
Consumo acima de até 15 doses/semana para
homens e de 10 para mulheres, sendo que uma dose
equivale a aproximadamente 350 ml de cerveja, 150
ml de vinho ou 40 ml de uma bebida destilada.
6
Tempo decorrido entre o final da raquianestesia e a
ausência de dor em resposta à picada de agulha na
área sensitiva que se pretende avaliar.
7
Levobupivacaína
2
S-enantiômero puro da bupivacaína (100% levógira).
Levobupivacaína S75:R25
Nível de significância (α)
Poder do teste (β)
Solução pesada
ou Cloridrato de bupivacaína na sua forma racêmica
(50% levógira e 50% dextrógira).
Modo de se representar a dispersão dos dados ao
redor da média. É a raiz quadrada da média aritmética
dos quadrados dos desvios, estes tomados a partir da
média aritmética.
Escala de Bromage modificada
Etilismo
racêmica
2
Probabilidade de ocorrência do erro tipo I, ou seja, a
probabilidade de se rejeitar a hipótese nula, H0,
quando ela é efetivamente verdadeira.
3
Probabilidade de ocorrência do erro tipo II, ou seja, a
probabilidade de se aceitar a hipótese nula, H0,
quando ela é efetivamente falsa.
3
Soluções com baricidade ≥ 1,0015. O controle da
baricidade é obtido simplesmente pela adição de
glicose à solução.
8
Suplementação anestésica
Cloridrato de levobupivacaína, S-enantiômero da
bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (75%
levógira e 25% dextrógira).
9
Necessidade de doses adicionais de anestésico
durante o procedimento cirúrgico.
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1
RESUMO
Título
Estudo de fase III para avaliar a não inferioridade da levobupivacaína com
excesso enantiomérico de 50% (levobupivacaína S75:R25) pesada em
relação a bupivacaína racêmica (bupivacaína S50:R50) pesada em
raquianestesia para procedimentos ortopédicos em membros inferiores.
Tipo de Estudo
Fase III, não inferioridade, controlado, duplo-cego, randomizado.
Primários:
• Avaliação da latência para o bloqueio sensorial do dermátomo T10.
• Avaliação da duração do bloqueio sensitivo.
Secundários:
Objetivos
• Avaliação do grau de bloqueio motor.
• Avaliação da duração do bloqueio motor.
• Avaliação da segurança cardiovascular.
• Falha de bloqueio.
• Observação de eventos adversos.
Justificativa
Considerando que grande parte dos estudos publicados tratam da
levobupivacaína S75:R25 na sua forma isobárica e para anestesia peridural,
o presente protocolo visa avaliar a levobupivacaína S75:R25 conjugada com
glicose (hiperbárica) e na raquianestesia, o que agregaria uma segurança
ainda maior ao produto.
Critérios de
Inclusão
Pacientes que concordarem em participar do estudo e assinarem o TCLE;
ambos os sexos; idade entre 18 e 80 anos, inclusive; ASA I ou ASA II com
indicação de raquianestesia para cirurgia ortopédica de membros inferiores.
Critérios de
Exclusão
Contraindicações absolutas ou relativas à raquianestesia; hipersensibilidade
ou intolerância a anestésicos locais ou aos componentes da fórmula; lesões
raquimedulares, neuropatias periféricas ou quaisquer outras afecções
neurológicas que levem a distúrbios de sensibilidade e/ou motricidade;
demência, retardo mental e outras alterações cognitivas importantes;
obesidade com IMC ≥ 35 ou dificuldade para execução da punção;
dificuldade anatômica na coluna na opinião do Investigador; intervenção
cirúrgica prévia de coluna vertebral; politraumatismo; tatuagem no local da
punção; etilismo; abuso de substâncias ilícitas; antecedentes de reações
anafiláticas graves ou doença de Steven-Johnson; alterações nos exames
de segurança (INR >1,4, contagem de plaquetas < 100.000 p/ mm3, glicemia
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> 200mg/dl, bradiarritmias, bloqueios cardíacos, extrassístoles ventriculares
frequentes ou em salva evidentes no ECG); participação em algum estudo
clínico nos 12 meses precedentes à inclusão; gravidez ou lactação; qualquer
outra condição que, na opinião do Investigador, possa levar a aumento do
risco para o paciente.
Medicamento e
posologia
3 ml de levobupivacaína S75:R25 0,5% pesada ou 3 ml de bupivacaína
S50:R50 0,5% pesada, acrescidos de 50 mcg de morfina.
Tamanho da
amostra
Para detectarmos a não inferioridade (∆ = 10%) da levobupivacaína S75:R25
pesada em relação à bupivacaína S50:R50 pesada, com risco alfa de 5%,
poder de 80% e considerando possíveis perdas (20%) deveremos avaliar
120 pacientes randomizados à razão de 1:1.
Desenho do
estudo
Os pacientes serão convidados a participar do estudo durante a visita de
triagem, podendo essa ocorrer no mesmo dia ou até quinze dias antes da
cirurgia. Após o consentimento do paciente e obtenção do TCLE, será
realizada uma avaliação clínica (história médica, medicamentos
concomitantes, dados antropométricos, dados demográficos, risco
anestésico), serão verificados os critérios de inclusão e exclusão e solicitada
a realização de exames de segurança (coagulograma completo, plaqueta,
glicemia, ECG e β-HCG para mulheres em idade fértil). A visita 2 consiste na
verificação dos exames de segurança, reavaliação dos critérios de inclusão e
exclusão e observação de eventos adversos, devendo ocorrer no mesmo dia
da cirurgia. Sendo o paciente elegível, ele será randomizado. Na visita 3
será realizada a raquianestesia e o procedimento cirúrgico. Será avaliada a
latência para bloqueio sensorial em T10, o grau do bloqueio motor pela
escala de Bromage modificada e a presença de eventos adversos. A cada 5
minutos será medida a PA, a FC e a SpO2. Caso ocorra, a falha anestésica
será relatada e o paciente descontinuado. Na visita 4 será avaliado, a cada
30 minutos, a PA, a FC, a SpO2 e a duração do bloqueio motor e sensitivo. O
paciente será avaliado pelo anestesiologista, interrogado sobre eventos
adversos e receberá alta anestésica.
Análise descritiva: estatísticas sumárias das medidas resumos, gráficos,
estudos de normalidade, presença de outliers.
Análise
Estatística
Modelo estatístico: para variáveis contínuas, na comparação dos grupos
investigacional e controle, será utilizado o teste t de Student para análise
paramétrica ou teste de postos de Wilcoxon para análise não paramétrica;
para varáveis nominais ou ordinais, na comparação dos grupos
investigacional e controle, será utilizado o teste do Chi-quadrado ou Fisher;
para a análise de eficácia, o teste das diferenças clínicas (não inferioridade
do grupo investigacional em relação ao controle) será realizado através do
teste t de Student com intervalo de confiança de 95% da diferença das
médias.
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2
INTRODUÇÃO
2.1 Anestesia em procedimentos ortopédicos
De maneira geral, a anestesia utilizada em ortopedia é a anestesia regional, ou seja, parte
do organismo apenas é anestesiada, seja nos membros inferiores ou nos membros
superiores. Entre as anestesias mais utilizadas para esse tipo de procedimento estão a
raquianestesia e a peridural (para cirurgias de membros inferiores), o bloqueio de plexo
braquial (para cirurgias de membros superiores) e a anestesia venosa regional (Bier) 10.
Hoje em dia, pelo advento de novas agulhas de fino calibre e com pontas não cortantes, a
raquianestesia voltou a ter importante papel nos procedimentos ortopédicos de membros
inferiores, visto que não causa mais cefaleia que a peridural, permitindo ao paciente um
pós-operatório confortável 10.
2.2 Anestésicos locais
Anestésicos locais são fármacos que determinam bloqueio reversível da condução
nervosa, ou seja, o bloqueio da geração e da propagação do potencial de ação em
tecidos eletricamente excitáveis. Assim, a anestesia local determina a perda de
sensações em área circunscrita do organismo, sem alteração do nível de consciência 11.
O local de ação dos anestésicos locais é o canal de sódio, que são os próprios receptores
das moléculas desses anestésicos. Os anestésicos locais bloqueiam fisicamente, por
interações lipofílicas, os canais de sódio das membranas dos terminais dos neurônios.
Como o potencial de ação é dependente do influxo de sódio, ao não ocorrer esse influxo,
não há propagação do sinal nervoso 12.
Os neurônios que apresentam axônios com menor diâmetro são mais facilmente
bloqueados, permitindo ajustar a dose de forma a não inativar os neurônios motores, mas
apenas os sensitivos e os do sistema nervoso autônomo, já que os motores têm
diâmetros consideravelmente maiores 12.
A molécula típica de um anestésico local é constituída por um grupo lipofílico (usualmente
um anel benzeno) e um grupo hidrofílico (usualmente amina terciária), separada por uma
cadeia intermediária que inclui ligação éster ou amida. O grupo lipofílico (lipossolúvel) é
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necessário para a passagem da molécula pela membrana da célula nervosa, enquanto o
grupamento hidrofílico (ionizável) interage com o receptor celular 12.
De acordo com a natureza da cadeia intermediária, os anestésicos locais classificam-se
em agentes tipo-éster ou tipo-amida 12.
Tabela 1. Classificação dos anestésicos locais
Classificação dos anestésicos locais de acordo com a estrutura química
Cocaína
de ácido benzoico
Benzocaína
Tetracaína
Ésteres
Procaína
de ácido para-aminobenzoico (PABA)
Cloroprocaína
Propoxicaína
Lidocaína
Mepivacaína
agentes derivados da xilidina
Amidas
Bupivacaína
Ropivacaína
Etidocaína
Prilocaína
agentes derivados da toluidina
Articaína
Adaptado de Carvalho e colaboradores, 1994.
A importância clínica dessa divisão está associada à duração do efeito (forma de
inativação dos compostos) e, especialmente, ao risco de reações alérgicas. Os ésteres
são hidrolisados por enzimas encontradas de forma ampla no plasma e em diferentes
tecidos. Isso geralmente determina duração de efeito menor. Faz exceção a tetracaína, de
efeito mais prologando. Amidas sofrem metabolismo hepático, com consequente maior
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duração de ação. Ésteres determinam maior taxa de reações de hipersensibilidade,
enquanto alergias são raras com anestésicos tipo-amida, os mais utilizados 13; 14.
Entre os derivados das xilidinas, a mepivacaína tem um grupamento metil no átomo de
nitrogênio piperidínico, isto é, no grupamento amina. A adição de um grupo butil ao
nitrogênio piperidínico resulta na bupivacaína, que é 35 vezes mais lipossolúvel e que tem
potência e duração de ação quatro vezes maior. A ropivacaína apresenta um grupamento
propil ligado ao nitrogênio piperidínico na molécula e assemelha-se muito à bupivacaína
farmacologicamente. Comparada com lidocaína, a bupivacaína tem início de efeito mais
lento (30 minutos), mas apresenta duração maior 13; 14.
Com relação à toxicidade local dos anestésicos locais, pouco se conhece sobre os
mecanismos pelos quais os anestésicos locais produzem lesões nos nervos. Sabe-se
apenas que as alterações clínicas, ao se manifestarem, produzem lesões suficientemente
graves para ocasionar a perda da condução de algumas populações de fibras
nervosas 15; 16; 17. Após a administração subaracnóidea de anestésico local, o metabolismo
da medula espinal pode diminuir em decorrência do intenso bloqueio sensitivo e motor
que é estabelecido. É possível que o anestésico local, em elevadas concentrações,
determine bloqueio irreversível, e esse fato possa contribuir para o desenvolvimento de
paresias e paralisias que se observam após a realização de bloqueios regionais.
Quando grandes concentrações e volumes de anestésico local são inadvertidamente
injetados no espaço subaracnóideo, os efeitos de tamponamento e diluição do mesmo,
que normalmente ocorrem com pequenos volumes, deixam de existir, aumentando a
possibilidade de maior exposição da porção lombar e sacral da medula e das raízes
nervosas sacrais ao anestésico local. Os vasos sanguíneos medulares podem sofrer
processo de vasoconstrição, com a possível ocorrência de sofrimento medular 18; 19.
2.3 Baricidade dos anestésicos
A baricidade é um dos fatores que mais influencia a distribuição do anestésico no espaço
subaracnóideo. Esta é definida como a relação entre a densidade da solução anestésica e
a densidade do líquido cérebro espinal (cuja média é 1,0003 ± 0,0003 g/mL a 37ºC).
Soluções mais densas são chamadas de hiperbáricas ou pesadas e soluções menos
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densas de hipobáricas. Para propósitos práticos, soluções com baricidade < 0,9990 são
hipobáricas e com baricidade ≥ 1,0015 são hiperbáricas ou pesadas. Soluções com
densidade intermediária são isobáricas 20.
A densidade determina a extensão e altura do bloqueio porque a gravidade faz com que
as soluções pesadas desçam e soluções hipobáricas subam após sua injeção no espaço
subaracnóideo. Por isso, sua melhor indicação é a raquianestesia e a bupivacaína é o
mais utilizado anestésico hiperbárico ou pesado, o que determina sua preferência pelos
anestesiologistas 21.
O controle da baricidade é obtido simplesmente pela adição de glicose à solução.
Soluções pesadas são preparadas com a adição de 1,25% a 8% de glicose
8; 22
. Desta
forma obtêm-se o controle de sua difusão no líquido cérebro espinal por meio da adição
de uma substância segura e sem nenhuma alteração do princípio ativo.
2.4 Bupivacaína
2.4.1 Histórico
O cloridrato de bupivacaína é um anestésico local existente há quase 50 anos, muito
utilizado em anestesias regionais. Em razão da qualidade de sua anestesia e sua ação
prolongada, é um dos anestésicos locais mais utilizados atualmente 23.
A bupivacaína surgiu inicialmente como uma mistura racêmica de R(+) e S(-) enatiômeros
(bupivacaína S50:R50). Esse anestésico foi introduzido em 1963 e rapidamente tornou-se
o fármaco de primeira escolha para bloqueios espinais e tronculares devido à sua eficácia
e maior duração de bloqueio em relação aos outros anestésicos locais 24.
Durante várias décadas, a bupivacaína S50:R50 foi usada com sucesso na anestesia
regional para procedimentos de longa duração, proporcionando excelente anestesia
sensitiva. No entanto, alguns inesperados acidentes com seu uso clínico estimularam a
busca
por
alternativas
mais
seguras,
no
que
diz
respeito
a
complicações
cardiovasculares, bem como toxicidade no sistema nervoso central 25.
Com o advento da tecnologia de separação de compostos isoméricos em escala
industrial, a separação da bupivacaína S50:R50 permitiu a produção de enantiômeros
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levógiros e dextrógiros. Partindo-se dos isômeros purificados da molécula do anestésico
local pôde-se, então, manipular a relação enantiomérica do composto racêmico. Com este
artifício, surgiram novos compostos visando a diminuição da toxicidade potencial da
bupivacaína racêmica e a elevação do índice terapêutico 2.
Estudos demonstraram que o componente dextrógiro da bupivacaína era o responsável
pela cardiotoxicidade da bupivacaína S50:R50 e pela sua refratariedade à reanimação
cardiorrespiratória
25; 26; 27; 28; 29; 30
. Com base nesse argumento, a levobupivacaína, S-
enantiômero puro da bupivacaína, foi introduzida no mercado com o pressuposto de
apresentar uma potência similar à da bupivacaína S50:R50 enquanto exibiria menor
cardiotoxicidade e neurotoxicidade 31; 32; 33; 34.
Em modelo experimental em nervo ciático de ratos, a comparação entre os dois
enantiômeros não mostrou diferenças quanto à atividade anestésica
35
. Outro estudo
comparativo entre a levobupivacaína e a bupivacaína S50:R50, usando o mesmo modelo
experimental, mostrou que a latência do bloqueio motor foi menor com levobupivacaína,
mas a intensidade e a sua duração foram semelhantes para as duas formulações
33
.
Segundo Bradsley, em estudo conduzido com voluntários homens submetidos a bloqueio
ulnar, não foi verificada diferença entre a atividade anestésica local da levobupivacaína
em comparação com a bupivacaína S50:R50 36.
Na clínica, embora a levobupivacaína apresente eficácia anestésica em bloqueios
periféricos, dados sobre a administração por via espinhal são conflitantes
31; 37; 38; 39; 40; 41
.
A administração peridural de levobupivacaína, por exemplo, está associada à menor
intensidade de bloqueio motor 31; 40; 41, sendo aparentemente dose-dependente.
Mais tarde, surgiu a ideia de se manipular a relação enantiomérica. Simonetti e
colaboradores em 2000, estudando modelo experimental do nervo isquiático do rato,
demonstraram bloqueio motor semelhante entre a bupivacaína S50:R50 e a mistura com
excesso enantiomérico levógiro em 50%, a levobupivacaína S75:R25, mas com menor
toxicidade sistêmica dessa última 42.
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2.4.2 Bupivacaína pesada
A bupivacaína pesada foi introduzida em 1971 e tem sido amplamente utilizada desde
então
43
. Uma busca do termo "hyperbaric bupivacaine" realizada no indexador Pubmed
em setembro de 2013 retornou 875 referências, das quais 494 foram de estudos clínicos
44
. Isso revela a vastidão das informações disponíveis sobre o tema.
As preparações de bupivacaína com ou sem glicose são usadas comumente na prática
clínica. As diferenças na baricidade entre soluções anestésicas produzem variações na
distribuição do anestésico no espaço subaracnóideo, vindo a afetar o início, a extensão e
a duração do bloqueio sensitivo 45; 46.
Segundo Hallworth e colaboradores, a incidência de hipotensão e o uso de vasopressor
estão diretamente relacionados com a diminuição da baricidade da bupivacaína, de forma
que soluções hipobáricas estão relacionadas com maiores índices de hipotensão
47
. Esse
estudo reforça os resultados publicados em 1998 por Vercauteren e colaboradores que
concluem que o uso da bupivacaína hiperbárica é uma maneira de prover um bloqueio
mais confiável e uma menor incidência de hipotensão quando comparada à bupivacaína
isobárica 48.
2.4.3 Estudos pré-clínicos
A mistura com excesso enantiomérico de 50%, a levobupivacaína S75:R25, é o resultado
da pesquisa por um anestésico local que apresente características de bloqueio neural de
longa duração, mas com menor toxicidade sistêmica. Em modelo experimental em nervo
isquiático de rato foi comprovado que a levobupivacaína S75:R25 mantém as
propriedades anestésicas locais da bupivacaína S50:R50. Posteriormente, também foi
demonstrado, em ratos, que a levobupivacaína S75:R25, por via intravenosa (bolus),
possui menor cardiotoxicidade que a bupivacaína S50:R50, atribuindo-se este efeito à
diminuição do isômero R(+) na composição do novo fármaco 42; 49; 50.
Em 2008, Vasconcelos e colaboradores realizaram estudo experimental em cobaias
comparando os efeitos de grandes volumes de levobupivacaína, bupivacaína S50:R50 e
levobupivacaína S75:R25 injetados no espaço subaracnóideo. O volume de anestésico
utilizado, nesse estudo, foi cerca de quatro vezes maior que a dose preconizada para
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anestesia do animal. A análise histológica evidenciou poucas alterações histológicas na
medula espinal de cobaias submetidas a grandes volumes de levobupivacaína e
levobupivacaína S75:R25, sem diferença estatística significativa em relação ao grupo
controle (solução fisiológica a 0,9%). Entretanto, na administração de grandes volumes de
bupivacaína S50:R50, ocorreu lesão ao sistema nervoso, com diferença estatística
significativa, quando comparada aos outros grupos 51.
2.4.4 Eficácia e segurança clínica
A levobupivacaína S75:R25 já foi testada em adultos, idosos e crianças, tanto em
anestesias espinais (raquianestesia e anestesia peridural) como em bloqueio de plexos
nervosos e nervos periféricos em diversas situações clínicas como cirurgias ortopédicas,
vasculares, oculares, proctológicas e procedimentos odontológicos. Também foi testada
em associação com opioides e/ou vasoconstritores. Estão resumidos a seguir uma série
de estudos clínicos comparativos entre bupivacaína S50:R50 e levobupivacaína S75:R25.
I.
Estudos com adultos e idosos submetidos à raquianestesia ou anestesia
peridural
•
120 pacientes de 16 a 94 anos foram submetidos a cirurgias ortopédicas de
membros inferiores sob raquianestesia. Os pacientes foram divididos em dois grupos: 60
pacientes receberam levobupivacaína S75:R25 e 60 receberam bupivacaína S50:R50.
Ambos receberam 3 mL de anestésico a 0,5%. Verificou-se que ambos os grupos
apresentaram bloqueios sensitivo e motor similares 52.
•
44 pacientes foram submetidos à anestesia peridural para procedimentos vasculares
ou ortopédicos do membro inferior. Os pacientes foram divididos em dois grupos: 22
pacientes receberam levobupivacaína S75:R25 e 22 receberam bupivacaína S50:R50,
ambas a 0,5% e adicionadas de vasoconstritor. Foi administrado de 16 a 24 mL da
solução anestésica por via peridural e de 0,05 a 0,1 mg.kg-1 de midazolam por via venosa.
O grupo que recebeu a levobupivacaína S75:R25 apresentou maior tempo analgésico e
menor bloqueio motor que o grupo que recebeu bupivacaína S50:R50 53.
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•
38 pacientes com idades entre 17 e 69 anos foram submetidos à anestesia peridural
com levobupivacaína S75:R25 ou bupivacaína S50:R50, ambas a 0,5%, para cirurgia
ortopédica de membros inferiores. Todos os pacientes receberam 30 mL de anestésico.
Foi observado bloqueio motor e sensitivo adequado para a realização da cirurgia em
ambos os grupos, com poucos efeitos colaterais, sugerindo que as soluções são seguras
na anestesia peridural para cirurgia ortopédica 54.
•
30 pacientes do sexo feminino com idades entre 15 e 65 anos realizaram cirurgia
eletiva de varizes. As pacientes foram divididas em dois grupos: 15 pacientes receberam
levobupivacaína S75:R25 e 15 receberam bupivacaína S50:R50. Ambos receberam 20
mL de anestésico a 0,5%, por via peridural. O grupo da levobupivacaína S75:R25
apresentou indução anestésica mais rápida, menor analgesia pós-operatória e menor
relaxamento muscular. Não houve diferença quanto à ocorrência de eventos adversos 49.
II.
Estudos com adultos e idosos submetidos a bloqueios de plexos nervosos e
nervos periféricos
•
41 pacientes foram submetidos a bloqueio retrobulbar extracornal para cirurgia
oftalmológica
com
bupivacaína
S50:R50
(n=20),
levobupivacaína
(n=11)
e
levobupivacaína S75:R25 (n=10). Utilizou-se sempre soluções a 0,5%. Verificou-se que
volumes semelhantes das três soluções são necessários para produzir anestesia
retrobulbar 55.
•
40 pacientes com idade entre 18 e 90 anos foram submetidos a bloqueio do plexo
braquial para cirurgia ortopédica de membros superiores. Foram utilizados até 40 mL de
bupivacaína S50:R50 ou levobupivacaína S75:R25, ambas a 0,5% com vasoconstritor.
Em ambos os grupos foi observado bloqueio motor e sensitivo adequado para a cirurgia,
com poucos efeitos colaterais, sugerindo que a levobupivacaína S75:R25 a 0,5%, com
epinefrina, é segura e efetiva para o bloqueio do plexo braquial para cirurgia ortopédica de
membro superior 56.
•
35 pacientes foram submetidos a bloqueio bilateral do nervo pudendo com
levobupivacaína S75:R25 a 0,25% para hemorroidectomia ambulatorial. O estudo teve o
objetivo de avaliar a qualidade da analgesia pós-operatória. Todos os pacientes
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apresentaram anestesia perineal por pelo menos 12 horas após o bloqueio e a duração
média da analgesia foi 23,77 horas. Nenhuma complicação local ou sistêmica foi
relacionada ao anestésico 57.
•
22 voluntários foram submetidos à anestesia da polpa dentária com 1,8 mL de
levobupivacaína S75:R25 ou bupivacaína S50:R50, ambas a 0,5%, com vasoconstritor. O
estudo foi cruzado e todos os voluntários foram anestesiados por duas vezes. Não houve
diferença entre as soluções quanto à latência e duração da anestesia 58.
•
35 pacientes foram submetidos a bloqueio peribulbar para cirurgia oftalmológica.
Avaliou-se os efeitos da adição de hialuronidase (50 UI/mL) a uma mistura de
levobupivacaína S75:R25 a 0,5% + lidocaína a 2% + adrenalina 5 µg/mL. Não se verificou
nenhum efeito da adição de hialuronidase sobre a acinesia dos músculos retos, elevador
da pálpebra e orbicular do olho durante a instalação do bloqueio 59.
III.
Estudos com crianças
•
307 crianças com idade entre 0 a 12 anos foram submetidas à anestesia espinhal
com levobupivacaína S75:R25 a 0,5% ou bupivacaína S50:R50 a 0,5% ou lidocaína a 2%.
Todos os pacientes foram anestesiados com sucesso sem complicações importantes a
um custo bastante inferior ao da anestesia geral comumente indicada para pacientes
pediátricos 60.
•
40 crianças com idade entre 1 e 5 anos foram submetidas à raquianestesia com
levobupivacaína S75:R25 a 0,5% para cirurgia ambulatorial. Verificou-se que a
levobupivacaína S75:R25 produz uma anestesia segura em crianças, com alto índice de
sucesso, bloqueio motor de curta duração de ação, relativa baixa incidência de efeitos
colaterais e baixo custo 61.
•
40 crianças com idade entre 5 e 10 anos foram submetidas à anestesia para
procedimentos infraumbilicais de pequeno porte. Foi administrada bupivacaína S50:R50
ou levobupivacaína S75:R25, na região sacral, associadas ou não à clonidina. A eficácia
dos anestésicos associados ou não à clonidina foi equivalente tanto para o bloqueio motor
como para o bloqueio sensitivo e não houve eventos adversos 62.
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IV.
•
Estudos com gestantes e parturientes
90 gestantes foram submetidas à cesariana eletiva sob anestesia peridural. As
pacientes receberam bupivacaína S50:R50 a 0,5% com vasoconstritor ou levobupivacaína
S75:R25 a 0,5% com vasoconstrictor ou ropivacaína a 0,75% sem vasoconstritor. Todos
receberam 23 mL de anestésico associado com 2 mL de fentanil. A eficácia anestésica e
a tolerabilidade, especialmente para recém-nascidos, foram equivalentes para os três
grupos 63.
•
75 pacientes em trabalho de parto foram submetidas à analgesia de parto por
injeção peridural de 10 mL de bupivacaína S50:R50 a 0,125% ou levobupivacaína
S75:R25 a 0,125% ou levobupivacaína S75:R25 a 0,25%. Não houve diferença entre os
grupos quanto à latência para analgesia, nível sensorial do bloqueio, duração do trabalho
de parto e da analgesia, frequência de parto instrumental e escores de Apgar. A analgesia
pós-operatória foi melhor na levobupivacaína S75:R25 enquanto a intensidade do
bloqueio motor foi maior na bupivacaína S50:R50. Conclui-se que a levobupivacaína
S75:R25 determinou bloqueio motor menos intenso, resultando em melhor qualidade de
analgesia sem interferir no trabalho de parto e na vitalidade dos recém-nascidos 64.
•
40 parturientes em trabalho de parto foram submetidas à analgesia peridural
contínua por injeção de 8 mL de levobupivacaína S75:R25 a 0,25% ou bupivacaína
S50:R50 a 0,25%, ambas com vasoconstritor e associadas a 0,1 mg de fentanil. Não
houve diferença significativa entre os grupos no que diz respeito a latência para bloqueio,
o nível de bloqueio sensitivo, o grau de bloqueio motor, a deambulação e micção
espontânea, a duração do trabalho de parto e do período expulsivo e as alterações
cardíacas e respiratórias maternas e do neonato. Ambos os produtos mostraram-se boas
opções para analgesia de parto 65.
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3
OBJETIVOS
O objetivo do estudo é verificar a não inferioridade da eficácia e da segurança da
levobupivacaína S75:R25 pesada em relação à bupivacaína S50:R50 pesada em
raquianestesia para procedimentos ortopédicos em membros inferiores quanto aos
seguintes aspectos:
3.1 Objetivos primários
•
Avaliação do tempo de latência para bloqueio sensorial do dermátomo T10: intervalo
de tempo decorrido entre a retirada da agulha ao final da injeção do anestésico local e a
ausência de resposta à estímulos sensoriais na região correspondente ao dermátomo
T10.
•
Duração do bloqueio sensitivo: duração da anestesia quanto ao aspecto sensitivo
através de estímulos por agulha. Será considerada a aferição da duração da anestesia a
partir da retirada da agulha após a punção até a presença da sensibilidade positiva por
estímulo de agulha na face anterior do pé.
3.2 Objetivos secundários
•
Avaliação do grau de bloqueio motor através da escala de Bromage modificada:
avaliação do grau de bloqueio motor quando obtido o bloqueio sensorial do dermátomo
T10.
•
Duração do bloqueio motor: intervalo de tempo entre o final da injeção do anestésico
e o retorno ao escore 0 na escala de Bromage modificada.
•
Segurança cardiovascular, evidenciada pela incidência e gravidade de alterações
hemodinâmicas (pressão arterial - PA - e frequência cardíaca - FC - medidas
automaticamente pela monitorização cardíaca) e respiratórias (saturação de oxigênio no
sangue - SpO2): o próprio equipamento realizará as medições e o Investigador ou sua
equipe farão o registro das variáveis.
•
Falha de bloqueio: classificação da falha, caso exista, em falha total de bloqueio
(ausência de anestesia nos aspectos sensitivos e motor com sensibilidade preservada da
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região perineal) ou falha parcial (quando alguma área do dermátomo T10 para baixo tiver
sinais de analgesia ou bloqueio motor, mas a operação não puder ser realizada, havendo
necessidade de complementação do bloqueio, sedação intensa ou analgesia geral).
•
Presença de eventos adversos.
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4
JUSTIFICATIVA
Após diversos estudos demonstrarem que o componente dextrógiro da bupivacaína
racêmica era o responsável pela cardiotoxicidade e pela sua refratariedade à
reanimação cardiorrespiratória
25; 26; 27; 28; 29; 30
, a levobupivacaína S75:R25 surgiu como
um anestésico local que apresentaria as características de bloqueio neural de longa
duração, mas com uma menor toxicidade sistêmica.
Comprovadamente segura e eficaz, a levobupivacaína S75:R25 é, na atualidade,
amplamente utilizada na prática clínica. Para Tanaka e colaboradores, a bupivacaína
S50:R50 e a levobupivacaína S75:R25, por via peridural, proporcionam adequados
bloqueios motor e sensitivo para a realização de cirurgias ortopédicas, com poucos
efeitos colaterais 54.
Considerando o estudo de Tanaka e colaboradores que trata da levobupivacaína
S75:R25 na sua forma isobárica e para anestesia peridural
avaliar
a
levobupivacaína
S75:R25
conjugada
com
54
, o presente Protocolo visa
glicose
(hiperbárica)
na
raquianestesia.
O uso da bupivacaína hiperbárica é uma maneira de prover um bloqueio mais confiável
e uma menor incidência de hipotensão quando comparada à bupivacaína isobárica
48
.
No que tange a raquianestesia, são muitas as suas vantagens em relação à anestesia
peridural: fácil execução e instalação rápida; menor risco de reações tóxicas sistêmicas;
pequena quantidade de anestésico local utilizada; fácil determinação do local exato de
deposição do anestésico e baixo custo
66
. A levobupivacaína S75:R25 pesada seria,
dessa forma, uma maneira de agregar segurança a um anestésico já amplamente
utilizado, proporcionando aos usuários um bloqueio eficaz e com menor incidência de
eventos adversos.
Com base no pressuposto acima explicitado, o presente estudo deseja avaliar a não
inferioridade da eficácia e da segurança da levobupivacaína S75:R25 pesada em
relação à bupivacaína S50:R50 pesada em raquianestesia para procedimentos
ortopédicos em membros inferiores.
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PROTOCOLO CRT074
5
MEDICAMENTOS DO ESTUDO
5.1 Produto Controle – Neocaína® 0,5% Pesada
5.1.1 Composição
Cada ml contém:
•
Cloridrato de bupivacaína – 5,0 mg
•
Glicose – 80 mg
•
Água para injeção q.s.p. – 1,0 ml
5.1.2 Apresentação
Solução Injetável. Ampola com 4 ml.
5.1.3 Indicação
Produção de bloqueio subaracnóideo (anestesia espinal / raquianestesia).
5.1.4 Posologia
Serão administrados 3 ml do anestésico comparador, conjugado com 50 mcg de morfina,
por via subaracnóidea 52; 67.
5.2 Produto Investigacional – Levobupivacaína S75:R25 0,5% Pesada
5.2.1 Composição
Cada ml contém:
•
Cloridrato de levobupivacaína (em excesso enantiomérico de 50%) – 5,0 mg
•
Glicose – 80 mg
•
Água para injeção, ácido clorídrico, hidróxido de sódio q.s.p. – 1,0 ml
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5.2.2 Apresentação
Solução Injetável. Ampola com 4 ml.
5.2.3 Indicação
Produção de bloqueio subaracnóideo (anestesia espinal / raquianestesia).
5.2.4 Posologia
Serão administrados 3 ml do anestésico investigacional, conjugado com 50 mcg de
morfina, por via subaracnóidea 52; 67.
5.3 Outros medicamentos utilizados
5.3.1 Dimorf®
Serão administrados 50 mcg de sulfato de morfina, por via subaracnóidea, juntamente
com os anestésicos do estudo.
5.3.2 Nausedron®
No pós-operatório podem ocorrer náuseas e vômitos. Para controlá-las o Patrocinador
fornecerá aos pacientes o antiemético cloridrato de ondansetrona na forma injetável (4
mg). Deverá ser administrado somente se necessário.
5.3.3 Aramin®
Os pacientes podem apresentar redução de pressão arterial. Para o seu controle os
pacientes receberão, à critério médico, por via intravenosa, 0,2 mg ou 0,4 mg de
bitartarato de metaraminol quando se observar variações de pressão arterial superiores a
20% do valor basal.
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PROTOCOLO CRT074
5.4 Rotulagem da medicação
A rotulagem do medicamento sob investigação seguirá a recomendação da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), contendo minimamente as seguintes
informações identificadas:
•
Patrocinador / Protocolo do estudo / Investigador responsável (nome, número de
inscrição e sigla do Conselho Regional) / Farmacêutico responsável (nome, número de
inscrição e sigla do Conselho Regional de Farmácia) / Forma farmacêutica / Lote / Data
de fabricação (mês/ano) / Data de validade (mês/ano) / Peso / Condições de
armazenamento / Modo de usar / Via de administração / Número do centro / Inicias do
paciente / Número do kit.
O rótulo deverá conter também os seguintes avisos, recomendações e orientações aos
pacientes:
•
ATENÇÃO! Produto destinado exclusivamente à Pesquisa Clínica / Este produto não
deve ser comercializado. Manter fora do alcance de crianças / Este produto não pode ser
utilizado por outra pessoa. Uso exclusivo a quem foi destinado / Esta embalagem não
deve ser descartada. Este produto deve ser utilizado conforme orientação médica / Em
caso de dúvida, entrar em contato com o centro e falar com “Nome do Investigador” e
telefones.
A figura 1 esquematiza o modelo de rótulo a ser adotado, podendo variar seu formato e
tamanho para adequação à caixa do produto investigacional.
lniciais: ____ ____ ____ N° de Seleção: ____ ____ ____ N° do Centro ____ ____ Data: ____ / ____/ ____
Forma Farmacêutica: Solução Injetável Via de Administração: Espinhal Armazenamento: 15 a 30 ºC
Lote: _____________
Data Fabricação: ____/____
Data Validade: ____/____
Farm. Resp.: Dr. José Carlos Módolo
CRF – SP: n° 10.446
Volume: 4 ml
ATENÇÃO! Produto destinado exclusivamente à Pesquisa Clínica. Este produto não deve ser comercializado.
Manter fora do alcance de crianças. Este produto não pode ser utilizado por outra pessoa. Uso exclusivo a quem
foi destinado. Esta embalagem não deve ser descartada. Este produto deve ser utilizado conforme orientação
médica. Em caso de dúvida, entrar em contato com o centro e falar com:
Investigador:_________________
CRM:___________
Telefones: ____________
Patrocinador: Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
Protocolo do estudo: CRT074
N° do Kit: ________________
Figura 1. Modelo de rótulo
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PROTOCOLO CRT074
5.5 Orientações adicionais referente aos anestésicos
5.5.1 Contraindicações
Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula ou a qualquer
outro anestésico do tipo amida.
As seguintes condições impedem a aplicação de anestesia espinhal: hemorragia grave;
hipotensão grave; choque e arritmias; bloqueio cardíaco completo com débito cardíaco
gravemente comprometido; infecção local na área onde se pretende fazer a punção
lombar; septicemia; doenças cérebro-espinhais, tais como meningite, tumores, poliomielite
e hemorragia cerebral; artrite, espondilite e outras doenças da coluna que tornem
impossível a punção; tuberculose ou lesões metastáticas na coluna; anemia perniciosa
com sintomas medulares; descompensação cardíaca; derrame pleural maciço e aumento
acentuado da pressão intra-abdominal como ocorre em ascites maciças e tumores;
infecção piogênica da pele no local ou adjacente ao local da punção; hipotensão
acentuada, como ocorre em choque cardiogênico e choque hipovolêmico; alterações da
coagulação ou sob tratamento com anticoagulante 68.
5.5.2 Advertências
Os anestésicos espinhais não devem ser injetados durante a contração uterina, porque o
líquido raquidiano poderá levar a uma dispersão cefálica do anestésico. A saída de líquido
cefalorraquidiano durante a punção indica a entrada no espaço subaracnóideo. Contudo,
a aspiração deve ser feita antes de se injetar a solução anestésica, para confirmar a
entrada no espaço subaracnóideo e evitar a injeção intravascular. As soluções de
bupivacaína que contenham epinefrina ou outros vasopressores não deverão ser usadas
concomitantemente com fármacos ocitócicos do tipo ergot, visto que pode ocorrer uma
hipertensão grave persistente. Igualmente, soluções de bupivacaína que contenham
vasoconstritores tais como a epinefrina, deverão ser usadas com extrema cautela em
pacientes que estejam recebendo inibidores da monoaminoxidase ou antidepressivos do
tipo triptilina ou imipramina, porque poderá resultar em hipertensão grave e prolongada. A
mistura de bupivacaína com outros anestésicos locais ou a precedência ou a
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PROTOCOLO CRT074
concomitância na administração com outros anestésicos não é recomendada, pois ainda
não existem dados suficientes no uso clínico sobre esse tipo de misturas 68.
5.5.3 Interações medicamentosas
A administração concomitante de fármacos vasopressores e fármacos ocitócitos do tipo
ergot poderá causar hipertensão grave persistente ou acidentes cerebrovasculares. A
bupivacaína deve ser usada com cuidado em pacientes tratados com antiarrítmicos, como
a tocainida, pois há adição de efeitos tóxicos. O uso simultâneo desses agentes deve ser
evitado. Nas situações em que a terapia concomitante seja necessária, o monitoramento
cuidadoso do paciente será essencial 68.
5.5.4 Reações adversas
As reações adversas mais comumente encontradas, que demandam medidas de cautela
logo após a administração da anestesia espinhal são: hipotensão devido a perda do tono
simpático e paralisia respiratória ou hipoventilação devido a extensão cefálica do nível da
anestesia. Isto poderá levar a uma parada cardíaca se não for tratado. Convulsões
relacionadas com a dosagem e colapso cardiovascular também podem resultar em uma
diminuição da tolerância, rápida absorção a partir do local da injeção ou em uma injeção
intravascular acidental da solução anestésica local. Fatores que influenciam a ligação das
proteínas plasmáticas, tais como a acidose ou doenças sistêmicas que alterem a
produção de proteínas ou a competição de outros fármacos pelos sítios de ligação
proteica poderão diminuir a tolerância individual 68.
5.6 Propriedades físico-químicas
O cloridrato de bupivacaína é um pó branco cristalino, muito solúvel em etanol 95%,
solúvel em água e levemente solúvel em clorofórmio e acetona.
A preparação utilizada no Protocolo trata-se de uma solução estéril, apirogênica e
hiperbárica, com pH entre 4,0 e 6,5.
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5.7 Farmacocinética
O grau de absorção sistêmica dos anestésicos locais depende da dose total e da
concentração da droga administrada, da via de administração e da vascularização do
local de aplicação 68.
O início da ação com bupivacaína é rápido e a anestesia é de longa duração porque a
absorção, a partir do espaço subaracnóideo, é relativamente lenta. O período de
analgesia pode persistir mesmo depois da recuperação da sensibilidade, podendo reduzir
a necessidade de administração de outros analgésicos potentes 68.
O início do bloqueio sensitivo decorrente do bloqueio espinhal com levobupivacaína
S75:R25 é similar ao da mistura racêmica. Na maioria dos casos o máximo bloqueio
motor e o máximo nível de dermátomo podem ser alcançados em 15 minutos. A duração
do bloqueio sensitivo (tempo de volta completa da sensibilidade na região operada ou
regressão de dois dermátomos) para esta família de anestésicos é, em média, de 2
horas 68.
Aparentemente os anestésicos locais atravessam a placenta por difusão passiva. A
velocidade e o grau de difusão são regidos pelo: (1) grau de ligação proteica no plasma,
(2) grau de ionização, (3) grau de solubilidade lipídica. A relação materno/fetal dos
anestésicos locais parece estar inversamente relacionada ao grau de ligação à proteína
plasmática, porque somente a droga livre, não ligada, fica disponível para a transferência
para o feto 68.
A extensão da troca placentária é também determinada pelo grau de ionização e da
solubilidade lipídica da droga. As drogas não ionizadas e lipossolúveis passam
rapidamente da circulação materna para o sangue fetal 68.
Os anestésicos locais, dependendo da sua via de administração, são distribuídos a todos
os tecidos do corpo, encontrando-se altas concentrações em órgãos de grande perfusão
como o fígado, pulmões, coração e cérebro 68.
O rim é o órgão excretor mais importante para a maior parte dos anestésicos locais e
seus metabólitos. A excreção urinária é afetada pela perfusão renal e por fatores que
afetam o pH urinário 68.
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Os anestésicos locais do tipo amida como a bupivacaína são metabolizados
primariamente no fígado via conjugação com o ácido glicurônico. Pacientes com doenças
hepáticas, especialmente aqueles com doenças graves, podem ser mais susceptíveis à
potencial toxicidade dos anestésicos locais do tipo amida
68
. A pipecolilxilidina é o
principal metabólito da levobupivacaína S75:R25.
A bupivacaína quando administrada dentro das doses e concentrações recomendadas,
comumentemente não provoca irritação e/ou lesão nos tecidos e não causa
metahemoglobinemia 68.
5.8 Farmacodinâmica - mecanismo de ação
Os anestésicos locais bloqueiam a geração e condução dos impulsos nervosos,
presumivelmente através de aumento do limiar de excitação elétrica do nervo, por
diminuição da propagação do impulso no nervo e pela redução da velocidade do aumento
do potencial de ação. Em geral, a progressão da anestesia está relacionada ao diâmetro,
mielinização e velocidade de condução das fibras nervosas afetadas. Clinicamente, a
sequência na perda da função nervosa é como segue: (1) dor, (2) temperatura, (3) tato,
(4) propriocepção, (5) tônus muscular esquelético 68.
A bupivacaína é um anestésico local que pertence ao grupo das amidas com rápido início
de ação e a duração é dose-dependente. É esperado que apresente duração de
analgesia (até o nível dos segmentos T10 e T12) variando entre 2 e 3 horas e que
produza moderado relaxamento muscular dos membros inferiores de 2 a 2,5 horas, assim
como da musculatura abdominal para a realização de cirurgias abdominais de 45 a 60
minutos. A duração do bloqueio motor dos anestésicos desta família geralmente não
excede a duração da analgesia 68.
A absorção sistêmica dos anestésicos locais produz efeitos no sistema cardiovascular e
no sistema nervoso central. Nas concentrações sanguíneas alcançadas através de doses
terapêuticas normais, as mudanças na condução cardíaca, excitabilidade, capacidade de
refração, contractilidade e resistência vascular periférica são mínimas. Porém,
concentrações sanguíneas tóxicas deprimem a condução cardíaca e a excitabilidade, o
que pode levar a um bloqueio atrioventricular, arritmia ventricular e parada cardíaca,
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resultando às vezes em fatalidades. Ainda, a contratilidade do miocárdio é diminuída e
ocorre vasodilatação periférica, levando a uma diminuição do débito cardíaco e da
pressão sanguínea arterial. Estudos clínicos recentes e pesquisas em animais sugerem
que estas mudanças cardiovasculares acontecem com maior frequência após a injeção
intravascular direta acidental de bupivacaína racêmica 68.
5.9 Superdosagem
As emergências agudas, causadas pelos anestésicos locais, estão geralmente
relacionadas com altos níveis plasmáticos ou altos níveis dermatomais (espinha alta),
encontrados durante o uso terapêutico dos anestésicos locais ou após injeção acidental
intratecal ou intravascular da solução anestésica 68.
Ao primeiro sinal de alteração, deverá ser administrado oxigênio. O primeiro passo no
controle das reações tóxicas sistêmicas, como também na hipoventilação ou na apneia
decorrentes de bloqueio espinhal alto ou total, consiste no estabelecimento imediato de
acesso para a manutenção das vias aéreas e de uma ventilação efetiva, assistida ou
controlada, com 100% de oxigênio, com um sistema de liberação capaz de permitir uma
pressão positiva e imediata das vias aéreas por meio do uso de máscara. Isto deverá
prevenir as convulsões caso ainda não tenham ocorrido. Se necessário, usar fármacos
para controlar as convulsões. Barbitúricos intravenosos, agentes anticonvulsivantes ou
relaxantes musculares somente deverão ser administrados por quem esteja familiarizado
com o seu uso 68.
Imediatamente após o estabelecimento dessas medidas para ventilação, a adequação da
circulação deverá ser também avaliada. O tratamento de suporte para depressão
circulatória poderá requerer a administração intravenosa de líquidos e, quando
necessário, a administração de um vasopressor de acordo com a situação clínica (tais
como a efedrina ou a epinefrina para aumentar a força de contração do miocárdio) 68.
Se for encontrada alguma dificuldade na manutenção de acesso às vias respiratórias, ou
caso o suporte ventilatório prolongado (assistido ou controlado) for indicado, a intubação
endotraqueal, empregando fármacos e técnicas conhecidas pelo médico, pode ser usada
após a administração inicial de oxigênio através de máscara 68.
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6
AVALIAÇÃOES REALIZADAS DURANTE O ESTUDO
6.1 Classificação do risco anestésico
Uma classificação de estado físico foi elaborada por Saklad em 1941, considerando-se a
mortalidade secundária à anestesia e as condições clínicas pré-operatórias associadas
69
.
Após adição da quinta categoria, ela foi adotada pela Sociedade Americana de
Anestesiologistas (ASA) e é hoje empregada quase universalmente. Previa cinco
categorias de pacientes, até recentemente, quando foi acrescentada a sexta (tabela 2) 1.
Tabela 2. Classificação do risco anestésico
Classe
Descrição
I
Paciente normal sem doença
II
Paciente com doença sistêmica leve
III
Paciente com doença sistêmica grave
IV
Paciente com doença sistêmica que representa ameaça constante de vida
V
Paciente moribundo, sem expectativa de vida a menos que seja operado
VI
Paciente com morte cerebral, no qual os órgãos serão removidos para doação
Adaptado da American Society of Anesthesiologists (http://www.asahq.org).
6.2 Identificação de falha anestésica
Deve-se aguardar por até vinte minutos. Caso não haja anestesia após esse período, o
Investigador indicará que houve falha anestésica e o paciente será descontinuado do
estudo. Caso exista, a falha anestésica será classificada em falha total de bloqueio
(ausência de anestesia nos aspectos sensitivos e motor com sensibilidade preservada da
região perineal) ou falha parcial (quando alguma área do dermátomo T10 para baixo tiver
sinais de analgesia ou bloqueio motor, mas a operação não puder ser realizada, havendo
necessidade de complementação do bloqueio, sedação intensa ou analgesia geral). Em
caso de falha, a operação prosseguirá normalmente conforme decisão médica, e o
paciente será imediatamente descontinuado do estudo.
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6.3 Tempo de latência para bloqueio sensorial em T10
Intervalo de tempo decorrido entre a retirada da agulha ao final da injeção do anestésico
local e a ausência de resposta à estímulos sensoriais na região correspondente ao
dermátomo T10.
6.4 Duração do bloqueio sensitivo
Duração da anestesia quanto ao aspecto sensitivo através de estímulos por agulha. Será
considerada a aferição da duração da anestesia a partir da retirada da agulha após a
punção até a presença da sensibilidade positiva por estímulo de agulha na face anterior
do pé.
6.5 Grau de bloqueio motor - Escala de Bromage modificada
Avaliação do grau de bloqueio motor, pela escala de Bromage modificada, quando obtido
o bloqueio sensorial do dermátomo T10 (tabela 3). Nesta escala, a intensidade do
bloqueio motor é avaliada pela capacidade do paciente em mover seus membros
inferiores (figura 2) 4; 5; 70.
Tabela 3. Escala de Bromage modificada
Grau
Critério
Grau do bloqueio
0
Completa flexão dos joelhos e pés
Nenhum
1
Apenas capaz de mover os joelhos
Parcial
2
Capaz de mover somente os pés
Quase Completo
3
Incapaz de mover os pés ou joelhos
Completo
Adaptado de Carvalho e colaboradores, 2002.
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Grau 0
Grau 1
Grau 2
Grau 3
Adaptado de Bromage e colaboradores, 1965.
Figura 2. Esquematização dos parâmetros da Escala de Bromage modificada
6.6 Duração do bloqueio motor
Intervalo de tempo entre o final da injeção do anestésico e o retorno ao escore 0 na
escala de Bromage modificada.
6.7 Segurança cardiovascular
Evidenciada pela incidência e gravidade de alterações hemodinâmicas (PA e FC medidas
automaticamente pela monitorização cardíaca) e respiratórias (SpO2). O próprio
equipamento realiza as medições e o Investigador ou sua equipe fará o registro das
variáveis.
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7
DESENHO DO ESTUDO
7.1 Plano do estudo
Os pacientes serão convidados a participar do estudo durante a visita de triagem,
podendo essa ocorrer no mesmo dia ou até quinze dias antes da cirurgia. Após o
consentimento do paciente e obtenção do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE), será realizada uma avaliação clínica - história médica, medicamentos
concomitantes, dados antropométricos, dados demográficos, risco anestésico -, serão
verificados os critérios de inclusão e exclusão e solicitada a realização de exames de
segurança – coagulograma completo, plaqueta, glicemia, eletrocardiograma (ECG) e
gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) para mulheres em idade fértil. A visita 2
consiste na verificação dos exames de segurança, reavaliação dos critérios de inclusão
e exclusão e observação de eventos adversos, devendo ocorrer no mesmo dia da
cirurgia. Sendo o paciente elegível, ele será randomizado. Na visita 3 será realizada a
raquianestesia e o procedimento cirúrgico. Será avaliada a latência para bloqueio
sensorial em T10, o grau do bloqueio motor pela escala de Bromage modificada e a
presença de eventos adversos. A cada 5 minutos será medida a PA, a FC e a SpO2.
Caso ocorra, a falha anestésica será relatada e o paciente descontinuado. Na visita 4
será avaliado, a cada 30 minutos, a PA, a FC, a SpO2 e a duração do bloqueio motor e
sensitivo. O paciente será avaliado pelo anestesiologista, interrogado sobre eventos
adversos e receberá alta anestésica.
7.2 População do estudo
A população do estudo consiste em pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 e
80 anos, que tenham indicação de raquianestesia para intervenção cirúrgica nos
membros inferiores e que tenham concordado em participar do estudo e assinado o
TCLE.
Pacientes com idade inferior a 18 anos ou superior a 80 anos requerem cuidados
especiais e ajuste de dose, motivo pelo qual essa população foi excluída do Protocolo 71.
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7.3 Número de Pacientes
Com base nos estudos de Mantovalou e colaboradores
72
e Chung e colaboradores
73
,o
tamanho da amostra necessário para que haja uma diferença de 0,25 minutos ou de 25
minutos entre os tempos médios de latência ou de duração dos bloqueios sensitivos dos
dois grupos, com margens de não inferioridade de -0,30 minutos e -16 minutos para os
respectivos parâmetros, além de poder de 80% e nível de significância de 5%, foi
calculado como sendo n1 = n2 = 50. Considerando possíveis perdas (20%), sugerimos
amostras com n1 = n2 = 60 e total final de 120 participantes no estudo.
7.4 Grupos do estudo
•
Grupo Controle (C): Bupivacaína S50:R50 pesada - Neocaína 0,5% Pesada®
•
Grupo Investigacional (I): Levobupivacaína S75:R25 pesada.
7.5 Grupos de tratamento
A elegibilidade dos pacientes será estabelecida antes de sua inclusão no estudo. Os
pacientes serão incluídos de modo sequencial e, conforme forem elegíveis para inclusão
receberão o tratamento estabelecido de acordo com a lista de randomização.
A alocação referente aos pacientes será definida pela randomização aleatória e
independente, estabelecida pela assessoria estatística.
As situações cuja inclusão de pacientes não respeitar a randomização pré-determinada,
por quaisquer que sejam os motivos identificados que estejam fora dos procedimentos
recomendados por este Protocolo, deverão determinar estes pacientes como excluídos do
estudo e desconsiderados na análise dos dados.
Em caso de pacientes não elegíveis pelos critérios de inclusão e exclusão, novos
participantes deverão ser incluídos a fim de se compor o tamanho da amostra mínimo
esperado (120 pacientes).
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7.6 Identificações dos Pacientes
Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão e exclusão e concordarem em
participar do estudo, após assinatura do TCLE, serão identificados por um código
alfanumérico sequencial que será permanente e não mudará em caso de desistência ou
descontinuação.
Esse código será composto por oito dígitos sendo os dois primeiros referentes ao número
do centro; terceiro, quarto e quinto dígitos, correspondentes à ordem sequencial de
inclusão do paciente no estudo; sexto, sétimo e oitavo dígitos correspondente a
randomização do paciente.
Por exemplo, o décimo sétimo paciente incluído, no centro de estudos (identificado pelo
número 02) receberá a seguinte especificação:
Número do Paciente
I_0_I_2_I - |_0_|_1_|_7_| - |_0_|_0_|_0_|
N° Centro
Nº Seleção
Nº Randomização
Além do código numérico, o paciente será identificado por três iniciais: a do primeiro e
segundo nome (ou sobrenome) e do último sobrenome. Como exemplo, citamos uma
paciente hipotética com nome Maria do Carmo Pereira da Silva, que será identificada
como “M C S”.
Pacientes que possuem apenas um nome e um sobrenome serão identificados com a
colocação de um traço em lugar do segundo nome (ou sobrenome). Como exemplo uma
paciente hipotética com o nome de Maria da Silva será identificada como “M – S”.
Nos casos em que o último sobrenome for “Filho”, “Júnior”, “Neto" ou a fins, estes serão
considerados como o último sobrenome. Como exemplo um paciente hipotético com o
nome José da Silva Mendes Filho será identificado como “J S F”.
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7.7 Duração do estudo
O voluntário participará do estudo a partir do momento em que assinar o TCLE até sua
total recuperação pós-anestésica. A duração máxima prevista para a participação do
voluntário na pesquisa é de 20 dias.
O período de inclusão previsto será de 12 meses, renováveis por mais 12 meses em caso
de dificuldades não planejadas para a captação dessas pacientes.
7.8 Critérios de inclusão e exclusão
7.8.1 Critérios de inclusão
Os pacientes elegíveis para o estudo deverão satisfazer os seguintes critérios:
•
Pacientes de ambos os sexos;
•
Idade entre 18 e 80 anos, inclusive;
•
Risco anestésico classificado como ASA I ou ASA II, segundo a Sociedade
Americana de Anestesiologia;
•
Que tenham indicação de raquianestesia para cirurgia ortopédica de membros
inferiores;
•
Tenham concordado em participar do estudo e assinado o TCLE;
7.8.2 Critérios de exclusão
Os pacientes a serem randomizados neste estudo não deverão apresentar os seguintes
critérios:
•
Contraindicações absolutas ou relativas à raquianestesia;
•
Hipersensibilidade ou intolerância a anestésicos locais ou aos componentes da
fórmula;
•
Lesões raquimedulares, neuropatias periféricas ou quaisquer outras afecções
neurológicas que levem a distúrbios de sensibilidade e/ou motricidade;
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•
Demência, retardo mental e outras alterações cognitivas importantes;
•
Obesidade com índice de massa corpórea (IMC) ≥ 35 ou dificuldade para execução
da punção 74;
•
Dificuldade anatômica na coluna na opinião do Investigador;
•
Intervenção cirúrgica prévia de coluna vertebral;
•
Politraumatismo;
•
Tatuagem no local da punção;
•
Etilismo;
•
Abuso de substâncias ilícitas;
•
Antecedentes de reações anafiláticas graves ou doença de Steven-Johnson;
•
Alterações nos exames de segurança (aplicável no momento da randomização):
- Coagulograma completo: índice internacional normatizado (INR) >1,4,
- Contagem de plaquetas < 100.000 p/ mm3,
- Glicemia > 200mg/dl,
- Bradiarritmias: bloqueios cardíacos,
- Extrassístoles ventriculares frequentes ou em salva evidentes no ECG;
•
Participação em algum estudo clínico nos 12 meses precedentes à inclusão;
•
Gravidez ou lactação;
•
Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, possa levar a aumento
do risco para o paciente.
7.9 Visitas do Estudo
As visitas serão organizadas de acordo com o esquema proposto abaixo.
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7.9.1 Visita 1 (Triagem)
Os pacientes serão convidados a participar do estudo durante a visita de triagem,
podendo essa ocorrer no mesmo dia ou até quinze dias antes da cirurgia. Durante a
visita de triagem será realizada a explicação do estudo, o esclarecimento das dúvidas do
paciente e a obtenção da assinatura do TCLE. Obtido o TCLE serão obtidos dados
relativos à história médica, medicamentos concomitantes, dados antropométricos e
demográficos e risco anestésico; serão avaliados os critérios de inclusão e exclusão e
solicitada a realização dos exames de segurança: coagulograma completo, plaqueta,
glicemia, ECG e β-HCG para mulheres em idade fértil.
7.9.2 Visita 2 (Avaliação Pré-Anestésica)
A visita 2 consiste na avaliação pré-anestésica, sendo realizada até quinze dias após a
visita de triagem (visita 1). Durante essa visita serão verificados os resultados dos exames
de segurança e reavaliados os critérios de inclusão e exclusão. Sendo o paciente elegível
ele será randomizado. A PA, FC e SpO2 basais serão anotadas e o paciente será
questionado sobre o uso de medicamentos concomitantes e a presença de eventos
adversos.
7.9.3 Visita 3 (Raquianestesia)
A visita 3 consiste na raquianestesia e na cirurgia ortopédica, realizada no mesmo dia da
avaliação pré-anestésica (visita 2). O espaço subaracnóideo será puncionado ao nível do
espaço L3 - L4 ou L4 - L5 com agulha de Quincke 27G e 3 mL de uma das soluções em
estudo (acrescido de 50 mcg de morfina) serão injetados conforme randomização prévia.
O paciente será posicionado em decúbito dorsal e, por até 20 minutos, deve-se aguardar
pela resposta anestésica.
Caso não haja resposta anestésica após esse período, o Investigador indicará que houve
falha anestésica e o paciente será descontinuado do estudo. A falha anestésica será
documentada e classificada em falha total ou parcial e a cirurgia prosseguirá
normalmente, conforme decisão médica.
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Havendo resposta anestésica, as avaliações de eficácia serão realizadas: latência para
resposta anestésica no dermátomo T10 e grau de bloqueio motor pela escala de Bromage
modificada quando obtido o bloqueio sensorial em T10. Será avaliado também a
segurança cardiovascular, o uso de medicamentos concomitantes e a presença de
eventos adversos.
7.9.4 Visita 4 (Avaliação Pós-operatória e de Segurança)
A visita 4 consiste nas avaliações realizadas com o paciente, a cada 30 minutos, desde
o final do procedimento cirúrgico até a alta anestésica. Serão avaliados a duração do
bloqueio sensitivo e motor, o uso de medicamentos concomitantes e a presença de
eventos adversos. O paciente será avaliado pelo anestesiologista e poderá receber alta
anestésica a partir do momento em que for verificada a ausência de bloqueio motor
(Bromage 0).
7.10 Possibilidade de término prematuro
O estudo poderá ser prematuramente interrompido, em um centro de pesquisa específico
ou em todos os centros, se for o caso, somente após a devida autorização pelo
Patrocinador, em qualquer das seguintes circunstâncias, mas não limitado ao descrito a
seguir:
•
Falha do(s) Investigador(es) em aderir ao Protocolo, aos procedimentos do
Patrocinador ou às normas e/ou regulamentações locais aplicáveis;
•
Questões relacionadas à segurança dos pacientes em estudo;
•
Se dados preliminares indicarem falta de eficácia do(s) medicamento(s) em estudo;
•
Recrutamento inadequado de participantes pelo Investigador.
7.11 Descontinuação voluntária
Conforme estabelecido na Declaração de Helsinque, todos os pacientes têm o direito de
retirar-se do estudo em qualquer momento, independentemente das razões para fazê-lo.
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Para o(s) indivíduo(s) que retirarem seu consentimento do estudo, as avaliações
completas especificadas na visita de descontinuação deverão ser realizadas para garantir
a segurança do indivíduo e para documentar quaisquer eventos adversos ou desfechos
naquele momento.
O(s) motivo(s) para a descontinuação e a data da descontinuação do estudo deverá(ão)
ser documentado(s) na Ficha Clínica fornecida. O efeito da descontinuação será
considerado na análise para minimizar o aparecimento de potenciais conclusões
tendenciosas.
Indivíduos que solicitem sua descontinuação no estudo devem sempre ser questionados
sobre a razão da descontinuação e sobre a presença de quaisquer desfechos ou eventos
adversos. Se possível, eles devem ser vistos e avaliados pelo Investigador. Os eventos
adversos devem ser acompanhados e os produtos sob investigação devem ser
devolvidos.
7.12 Critérios de descontinuação
O Investigador poderá retirar os pacientes do estudo por novas enfermidades, eventos
adversos ou por outra razão que o médico, julgue necessário.
•
Necessidade de uso de opioides adicionais, por qualquer via, como adjuvante
anestésico durante o procedimento cirúrgico;
•
Falha anestésica em que haja necessidade de nova punção, sedação profunda,
suplementação ou anestesia geral;
•
Manifestação de desejo do paciente em descontinuar sua participação no estudo;
•
Sinais de reação alérgica ou intolerância ao produto (a critério do Investigador);
•
Adequação a algum dos critérios de exclusão;
•
Complicações ou qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, tornem
vantajoso para o paciente o não cumprimento dos procedimentos especificados neste
Protocolo.
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7.13 Indivíduos incorretamente randomizados
Qualquer tentativa de trocar o tratamento ou alterar os números de randomização será
vetada em todas as suas manifestações e o paciente relacionado será descontinuado.
7.14 Procedimentos para descontinuação
O motivo para a descontinuação, se possível, e a data da descontinuação do estudo
deverão ser documentados na Ficha Clínica fornecida. O efeito da descontinuação será
considerado nas análises para minimizar o aparecimento de potenciais conclusões
tendenciosas.
Para indivíduos que retirem seu consentimento do estudo, as avaliações específicas da
visita deverão ser realizadas, na medida do possível, para garantir a segurança do
indivíduo e documentar quaisquer eventos adversos ou desfechos naquele momento.
Todos os eventos adversos devem ser relatados, mas em particular, qualquer evento
adverso que leve à descontinuação do estudo. Toda a descontinuação devido a evento
adverso sério deverá ser relatada em um período de até 24 horas.
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8
PROCEDIMENTOS DO ESTUDO
Os procedimentos durante as visitas serão realizados pela equipe do estudo. Os
procedimentos a serem realizados durante o estudo incluem:
8.1 Visitas
8.1.1 Visita 1 (Triagem)
Os pacientes serão convidados a participar do estudo durante a visita de triagem (visita
1), podendo essa ocorrer no mesmo dia ou até quinze dias antes da cirurgia. Estima-se
uma duração máxima aproximada de duas horas para essa visita. Procedimentos:
1.
Obtenção da assinatura do TCLE;
2.
História médica;
3.
Questionamento sobre o uso de medicamentos concomitantes;
4.
Obtenção de dados demográficos e antropométricos;
5.
Avaliação de risco anestésico (ASA);
6.
Verificação dos critérios de inclusão e exclusão;
7.
Solicitação dos exames de segurança: coagulograma completo, plaqueta, glicemia,
ECG e β-HCG para mulheres em idade fértil;
8.
Preenchimento da Ficha Clínica.
8.1.2 Visita 2 (Avaliação Pré-Anestésica)
A visita 2 consiste na avaliação pré-anestésica, sendo realizada até quinze dias após a
Visita 1 de (Triagem). Os critérios de inclusão e exclusão serão reavaliados e sendo o
paciente elegível, ele será randomizado. Estima-se uma duração máxima aproximada de
duas horas para essa visita. Procedimentos iniciais:
1.
Avaliação dos resultados dos exames de segurança (coagulograma completo,
plaqueta, glicemia, ECG e β-HCG);
2.
Reavaliação dos critérios de inclusão e exclusão;
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PROTOCOLO CRT074
3.
Randomização;
4.
Avaliação da PA, FC e SpO2 basais;
5.
6.
Observação de eventos adversos;
7.
8.1.3 Visita 3 (Raquianestesia)
A visita 3 consiste na raquianestesia e na cirurgia ortopédica. Estima-se uma duração
máxima aproximada de 12 horas para essa visita. Procedimentos:
1.
Registro automático da PA, FC e SpO2 a cada cinco minutos;
2.
Realização da raquianestesia: administração de 3 mL do anestésico em estudo + 50
mcg de morfina, conforme randomização prévia, a uma velocidade de 1 ml/segundo
através de agulha de Quincke 27G posicionada em L3 - L4 ou L4 – L5;
3.
Avaliação da latência para anestesia no dermátomo T10 a cada dois minutos a partir
da retirada da agulha após anestesia;
4.
Procedimento cirúrgico: cirurgia ortopédica;
5.
Avaliação do grau de bloqueio motor pela escala de Bromage modificada quando
obtido o bloqueio sensorial em T10;
6.
Avaliação da segurança cardiovascular (presença de hipotensão, hipertensão,
bradicardia, taquicardia);
7.
8.
9.
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8.1.4 Visita 4 (Avaliação Pós-operatória e de Segurança)
A visita 4 consiste nas avaliações realizadas com o paciente, a cada 30 minutos, desde
o final do procedimento cirúrgico até a alta anestésica. Estima-se uma duração máxima
aproximada de 24 horas para essa visita. Procedimentos:
1.
Avaliação da PA, da FC, da SpO2;
2.
Avaliação da duração do bloqueio sensitivo: tempo entre o fim da administração do
anestésico e a presença de sensibilidade positiva ao toque da agulha na face
anterior do pé;
3.
Avaliação da duração do bloqueio motor: tempo entre o fim da administração do
anestésico e o retorno ao grau de bloqueio motor 0 na escala de Bromage
modificada;
4.
5.
6.
Avaliação das condições do paciente pelo anestesiologista e alta anestésica a partir
do momento em que for verificada a ausência de bloqueio motor (Bromage 0);
7.
8.2 Cronograma de tratamento
O cronograma do estudo poderá ser visualizado por visita na tabela 4 e sob a forma de
fluxograma na figura 3.
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PROTOCOLO CRT074
Tabela 4. Descrição das atividades durante o estudo
Tarefa
Visita 1
Consentimento e obtenção do TCLE
a
Uso de medicamentos concomitantes
Avaliação do risco anestésico
c
Critérios de inclusão e exclusão
d
X
X
X
X
X
X
f
X
g
X
Verificação dos exames de segurança
h
X
X
i
X
j
X
Raquianestesia e cirurgia ortopédica
k
X
Avaliação da latência para bloqueio de T10
Avaliação do grau de bloqueio motor
l
X
m
Avaliação da segurança cardiovascular
X
n
X
Avaliação da duração do bloqueio sensitivo
Avaliação da duração do bloqueio motor
o
X
p
Observação e relato de eventos adversos
X
q
Avaliação do paciente pelo anestesiologista
Alta anestésica
X
X
e
Solicitação de exames de segurança
Avaliação da PA, FC e SpO2
Visita 4
X
Dados demográficos e antropométricos
Randomização
Visita 3
X
b
História médica
Visita 2
X
X
r
X
s
Preenchimento de Ficha Clínica
X
X
t
X
X
X
X
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PROTOCOLO CRT074
Legenda:
a. Explicações pormenorizadas do estudo ao paciente e obtenção do seu consentimento livre e esclarecido.
b. Obtenção da história médica.
c. Obtenção de dados demográficos e antropométricos (sexo, raça, idade, peso, altura, IMC).
d. Verificação do uso de medicamentos concomitantes.
e. Avaliação do risco anestésico pelo critério ASA.
f. Exames de segurança: coagulograma completo, plaqueta, glicemia, ECG e β-HCG.
g. Avaliação da elegibilidade pelos critérios de inclusão e exclusão.
h. Verificação dos resultados dos exames de segurança.
i. Randomização após a confirmação da elegibilidade.
j. Monitorização dos parâmetros PA, FC, SpO2 a cada cinco minutos durante a cirurgia e a cada 30
minutos no pós-operatório.
k. Raquianestesia conforme descrita no Protocolo e cirurgia ortopédica.
l. Avaliação a cada dois minutos, a partir da retirada da agulha após a punção, do tempo para bloqueio
T10.
m. Avaliação do grau de bloqueio motor pela escala de Bromage modificada quando obtido o bloqueio
sensorial em T10.
n. Avaliação da segurança cardiovascular.
o. Avaliação do tempo entre o fim da administração do anestésico e o momento em que há sensibilidade
positiva ao toque da agulha na face anterior do pé: avaliações a cada 30 minutos após o fim da cirurgia.
p. Avaliação do tempo entre o fim da administração do anestésico e o momento em que há o retorno ao
escore 0 da escala de Bromage modificada: avaliações a cada 30 minutos após o fim da cirurgia.
q. Observação de eventos adversos (tratamento de náuseas e vômitos, quando presentes).
r. Avaliação do paciente pelo anestesiologista.
s. Alta anestésica.
t. Preenchimento da Ficha Clínica.
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Figura 3. Fluxograma do estudo
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9
SEGURANÇA
As definições de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) estão
descritas abaixo. É de suma importância que toda a equipe envolvida no estudo esteja
familiarizada com o conteúdo desta seção. O Investigador principal é responsável por
assegurar esse conhecimento.
9.1 Definição de evento adverso
EA é qualquer ocorrência médica desfavorável, sofrida por um paciente ou por um
participante de pesquisa clínica que recebeu um produto farmacêutico e que não
necessariamente apresenta uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode,
portanto, ser qualquer sinal desfavorável e indesejável (incluindo um achado laboratorial
anormal), sintoma ou doença temporalmente associada ao uso de um produto sob
investigação, seja ele relacionado ou não a esse produto 75.
9.2 Definição de evento adverso grave (ou sério)
EAG é qualquer ocorrência médica indesejável que em qualquer dose:
•
Resulte em óbito;
•
Represente ameaça à vida;
•
Necessite de hospitalização do participante de pesquisa, ou prolongamento de uma
hospitalização preexistente;
•
Resulte em incapacidade / deficiência persistente ou significativa;
•
Resulte em uma má-formação / anomalia congênita;
•
Qualquer outro evento a critério do Investigador;
Entendendo-se como:
•
Ameaça à vida: qualquer EA que coloca o paciente em iminência de morte. Este
conceito não se aplica àquele EA que, se ocorresse de uma forma mais severa, poderia
causar morte;
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•
Incapacidade persistente ou significativa: prejuízo na capacidade de uma pessoa de
conduzir as funções normais de vida;
•
Ocorrência médica significativa: qualquer evento que, baseado em julgamento
médico apropriado, pode prejudicar o paciente e/ou pode requerer intervenção médica ou
cirúrgica para prevenir qualquer das demais ocorrências supracitadas;
•
As informações mínimas necessárias para se compor um relato de evento são:
I.
identificação do paciente ou participante da pesquisa, garantindo o sigilo e a
privacidade;
II.
nomes dos produtos suspeitos;
III.
identificação do evento;
IV.
identificação do relator do evento.
A falta de informações adicionais não é impedimento de notificação do evento. As
informações complementares deverão ser notificadas no formulário específico, como
seguimento.
9.3 Acompanhamento dos eventos pelo Investigador
Os EA não graves observados devem ser registrados no prontuário médico, na Ficha
Clínica e avaliados quanto à frequência, duração, gravidade, relação com a medicação
em estudo, as suas consequências e os procedimentos adotados em relação à
medicação do estudo.
Os EAG devem ser registrados em formulário específico e encaminhados, via fax, para a
Newco Trials (011-5083-7848) em até 24 horas a partir do conhecimento do evento. Um
Relatório de Evento Adverso Grave também deverá ser encaminhado ao Comitê de Ética
em Pesquisa (CEP) da instituição para notificação.
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9.4 Registro dos EA
Os EA serão identificados através de uma pergunta padrão (ex.: Você teve algum
problema de saúde desde a última visita?). Essa pergunta será feita a cada indivíduo em
cada visita após a assinatura do TCLE pelo indivíduo.
Todos os eventos adversos devem ser registrados no prontuário do paciente e nas Fichas
Clínicas fornecidas.
Será solicitado ao profissional que descreve o evento as seguinte informações: data de
início, data de término e a avaliação de intensidade do evento adverso relatado de acordo
com a escala abaixo:
•
Leve: percebe os sinais ou sintomas, mas tolera facilmente.
•
Moderado: desconforto suficiente para causar interferência nas atividades normais.
•
Grave: incapacitante, com impossibilidade de realizar as atividades normais.
O Investigador deve fazer uma avaliação da causalidade, observando a relação do evento
com a droga do estudo e definir se o evento constitui um EAG ou não.
Se tiver sido feito um diagnóstico da condição do indivíduo, então o diagnóstico deve ser
registrado como evento adverso (por ex. febre, coriza e tosse podem ser registradas
como “gripe”). Contudo, se não tiver sido feito o diagnóstico da condição do indivíduo, ou
se os sintomas individuais não foram bem reconhecidos, então os sintomas individuais
devem ser registrados separadamente.
Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos serão registrados como eventos
adversos e acompanhados.
Quaisquer eventos adversos ou eventos adversos sérios que não estejam resolvidos
quando o indivíduo concluir sua participação no estudo ou descontinuar esta, serão
acompanhados até a resolução ou até que retornem aos valores basais, de acordo com
avaliação do Investigador.
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PROTOCOLO CRT074
9.5 Possíveis eventos adversos relacionados à medicação do estudo
Em geral, quase todas as reações adversas observadas com raquianestesia são devidas
ao bloqueio neural e não à droga usada. Estes efeitos incluem hipotensão, bradicardia,
cefaleia pós-punção, náuseas e vômitos 68.
As reações adversas mais frequentes ao cloridrato de bupivacaína, conforme sistemaórgão, estão descritas na tabela 5 68.
Tabela 5. Reações adversas mais frequentes relacionados ao uso da bupivacaína
Sistema-órgão
Aparelho cardiovascular
(as mais frequentes)
Reações Adversas
Bradicardia
Hipotensão arterial (ocorre em mais de 10% dos pacientes)
Bloqueio cardíaco
Arritmias ventriculares / fibrilação ventricular
Parada cardíaca
Sistema nervoso central
Excitação
Confusão mental
Rebaixamento de consciência
Convulsões
Cefaleia
Coma
Tremores
Neuropatias
Incontinência urinária
Aparelho respiratório
Parada respiratória
Aparelho geniturinário
Retenção urinária
Fígado
Hepatotoxicidade
Pele
Dor no local da injeção
Necrose tecidual
Fonte: Thomson Micromedex Healthcare Series
As reações adversas que ocorreram em mais de 5% de pacientes tratados com
levobupivacaína S75:R25, nos estudos da fase II/ III (n = 1141) foram: hipotensão (31%),
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náusea (21%), dor pós-operatória (18%), febre (17%), vômito (14%), anemia (12%),
prurido (9%), dor (8%), cefaleia (7%), constipação (7%), vertigem (6%), e angústia fetal
(5%) 76.
9.6 Possíveis eventos adversos relacionados a medicação de suporte
9.6.1 Dimorf®
Os eventos adversos decorrentes do uso da morfina são normalmente dose-dependentes
e variam de acordo com a via de administração e idade dos pacientes.
Os maiores riscos com a morfina, assim como com os outros analgésicos opióides são
depressão respiratória e, em menor grau, depressão circulatória; parada respiratória;
choque e parada cardíaca 77.
As reações adversas mais frequentemente observadas incluem tontura, vertigem,
sedação, náusea, vômito e transpiração 77.
Tabela 6. Reações adversas mais frequentes relacionados ao uso do Dimorf®
Sistema-órgão
Reações Adversas
Sistema Nervoso Central
Euforia, desconforto, fraqueza, dor de cabeça, insônia, agitação,
desorientação e distúrbios visuais.
Gastrintestinal
Boca seca, anorexia, constipação e espasmo do trato biliar
Cardiovascular
Rubor na face, bradicardia, palpitação, desmaio e síncope
Geniturinário
Hesitação ou retenção urinária, efeito antidiurético e redução da
libido e/ou impotência
Alérgico
Prurido, urticária, outras erupções cutâneas, edema e raramente
urticária hemorrágica
Fonte: Bula Dimorf®
A administração epidural e intratecal é acompanhada por uma alta incidência de prurido
dose dependente, mas não restrito ao local de administração. Náusea e vômito são
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frequentemente vistos, nos pacientes, após a administração de morfina. Foi relatada, em
aproximadamente 90% dos homens, retenção urinária, persistindo por 10-20 horas, após
administração única epidural ou intratecal. Esta incidência é um tanto menor em
mulheres.
9.6.2 Nausedron®
Foram relatados alguns casos de cefaleia, sensação de calor ou rubor na cabeça e no
epigástrio e constipação intestinal. A incidência desses eventos adversos foi definida
como estando entre ≥1/100 e <1/10 78.
9.6.3 Aramin®
As aminas simpatomiméticas, incluindo o Aramin®, podem causar taquicardia ventricular
ou sinusal ou outras arritmias, especialmente em pacientes com infarto do miocárdio e,
em pacientes com histórico de malária, pode ocorrer recidiva 79.
Formação de abcessos, necrose tissular ou mudança de pele, raramente podem
acontecer 79.
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10
ANÁLISE ESTATÍSTICA
10.1 Descrição dos métodos estatísticos
Análise descritiva:
•
Estatísticas sumárias das medidas resumos, gráficos, estudos de normalidade,
presença de outliers.
Modelo estatístico:
•
Para variáveis contínuas, na comparação dos grupos I e C, será utilizado o teste t de
Student para análise paramétrica ou o teste de postos de Wilcoxon para análise não
paramétrica.
•
Para varáveis nominais ou ordinais, na comparação dos grupos I e C, será utilizado
o teste do Chi-quadrado ou Fisher.
•
Para análise de eficácia, o teste das diferenças clínicas (não inferioridade de I em
relação a C) será realizado através do teste t de Student com intervalo de confiança de
95% da diferença das médias.
10.2 Descrição do cálculo da amostra
Os cálculos do tamanho da amostra do presente estudo foram baseados em dados
publicados por Chung e colaboradores
73
e Mantouvalou e colaboradores
72
. Foram
considerados os seguintes dados de cada estudo:
•
Chung e colaboradores - Hyperbaric spinal ropivacaine for cesarean delivery: a
comparison to hyperbaric bupivacaine. Anesth. Analg., 2001, 93:157–61.
Variável
Bupivacaína (n=30)*
Ropivacaína (n=30)*
Tempo de latência para bloqueio em T10 (min)
2,5 ± 1,0
3,2 ± 1,2
* Valores expressos como média ± desvio padrão
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•
Mantouvalou e colaboradores - Spinal anesthesia: Comparison of plain ropivacaine,
bupivacaine and levobupivacaine for lower abdominal surgery. Acta Anaesth. Belg., 2008,
59: 65-71.
Variável
Bupivacaína (n=40)*
Levobupivacaína (n=40)*
Duração do bloqueio sensitivo (min)
237 ± 88
230 ± 74
* Valores expressos como média ± desvio padrão
10.2.1 Requisitos
Para calcular o tamanho da amostra são necessários os seguintes requisitos:
1.
O desvio padrão agrupado (dpa)
O desvio padrão agrupado dpa de dois grupos independentes, calculado como:
dpa = [((n1-1) dp12+ (n2-1) dp22))/(n1+n2-2)]1/2
onde dp1 e dp2 são os desvios-padrão do tratamento controle, no qual foi incluído os
dados da bupivacaína e do tratamento investigacional, no qual foram incluídos os dados
da ropivacaína e da levobupivacaína.
Os resultados foram:
-Tempo de latência para bloqueio em T10: dpa = 81,30
- Duração do bloqueio sensitivo: dpa = 1,1045
2.
Diferença entre as médias populacionais (Є)
A diferença Є = µI- µC, onde I e C são as médias populacionais, será assumida com valor
Є próximo a 10% da média do controle C. Portanto:
- Tempo de latência para bloqueio em T10: Є = 25
- Duração do bloqueio sensitivo: Є = 0,25
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3.
Margem de não inferioridade (δ)
A não inferioridade estatística entre I e C, que será verificada considerando as hipóteses:
- H0: µI - µC ≤ -δ
- Ha: µI - µC > δ
onde δ <0 é a margem de não inferioridade clínica de I sobre C e será obtida conforme
recomendação de Chow e colaboradores
80
, de forma que a escolha de δ produza um
valor do tamanho do efeito estandartizado de importância clínica (ө = (Є - δ)/ dp) entre
0,25 e 0,5. Considerando ө = 0,50, obtivemos:
- Tempo de latência para bloqueio em T10: δ = -0,30
- Duração do bloqueio sensitivo: δ = -16
4.
O nível de significância (α)
α = 5%
5.
O poder do teste (β)
β = 80%
10.2.2 Cálculo do tamanho da amostra
O tamanho da amostra para estudos de não inferioridade será obtido por:
n1 = n2 =
,
com σ = dpa. Os cálculos foram realizados para as duas variáveis primárias e os
resultados dos tamanhos das amostras em cada grupo foram:
- Tempo de latência para bloqueio em T10: n1 = n2 = 49
- Duração do bloqueio sensitivo completo: n1 = n2 = 50
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Portanto, o tamanho da amostra necessário para que haja uma diferença de 0,25 minutos
ou de 25 minutos entre os tempos médios de latência ou de duração dos bloqueios
sensitivos dos dois grupos, com margens de não inferioridade de -0,30 minutos e -16
minutos para os respectivos parâmetros, além de poder de 80% e nível de significância de
5%, foi calculado como sendo n1 = n2 = 50.
Considerando possíveis perdas (20%),
sugerimos amostras com n1 = n2 = 60 e total final de 120 participantes no estudo.
10.3 Avaliações dos dados de segurança
Todos os dados de segurança e a ocorrência de eventos adversos serão tabulados e a
narrativa dos eventos adversos considerada nas avaliações. As análises e tabelas de
sumários se basearão na população de segurança.
10.4 Critérios para a exclusão da análise estatística
Durante a revisão de dados, com base em violações/ desvios do Protocolo, os pacientes
poderão ser excluídos da população a ser analisada.
10.5 Definições das populações de análise
A seleção dos participantes de pesquisa para a análise será realizada da seguinte forma:
•
População definida por “intenção de tratar” (ITT): esta é a principal população de
análise de eficácia dos dados, e é definida como sendo todos os pacientes que assinarem
o TCLE, cumprirem os critérios de inclusão/exclusão e forem randomizados,
independentemente de terem encerrado, ou não, prematuramente o estudo 81.
•
População definida “pelo protocolo” (PP): esta população está composta por todos
os pacientes da população ITT, que comparecerem a todas as visitas, não apresentarem
nenhuma violação importante de Protocolo e receberem o tratamento completo previsto
neste Protocolo 81.
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•
População de segurança: esta população é definida como todos os pacientes que
assinarem o TCLE e cumprirem os critérios de inclusão/exclusão, porém exclui aqueles
pacientes que nunca fizerem uso do tratamento.
Os dados demográficos e outras características basais serão apresentados para a
população ITT. A análise das variáveis de eficácia será realizada nas populações ITT e
PP. As variáveis de segurança serão avaliadas na população de segurança.
10.6 Procedimentos utilizados para efetuar a randomização
A lista de aleatorização será estabelecida usando comando DOE, no menu Statistics, do
software Minitab. O esquema de aleatorização será de blocos completamente
aleatorizados, em total de doze blocos, cada bloco com dez pacientes, cinco no grupo C e
cinco no grupo I.
10.7 Quebra do cegamento do estudo
Ao término da pesquisa e após a coleta e tabulação dos dados pelo Patrocinador, o
paciente terá direito a solicitar a revelação do tratamento utilizado. O período no qual esta
informação estará disponível está relacionado necessariamente ao término do estudo e
será informada pelo Investigador aos pacientes em ocasião oportuna.
Adicionalmente, por razões de segurança, o Investigador poderá solicitar para a empresa
a abertura do código de cegamento.
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11
ACESSO AOS DOCUMENTOS FONTE
Os representantes autorizados do Cristália, do CEP e/ou demais órgãos governamentais
(ANVISA)
poderão,
a
qualquer
momento,
visitar
o
centro
para
realizar
auditorias/inspeções, incluindo verificação dos dados.
De acordo com as regulamentações nacionais e internacionais endossadas pela
Federação Brasileira e considerando o disposto no presente Protocolo e seu respectivo
contrato, o Pesquisador/Instituição permitirá monitoramento, auditoria, revisão pelo CEP e
inspeções regulatórias relativas ao ensaio clínico, bem como providenciará o acesso
direto aos documentos que individual ou coletivamente possibilitem a reconstrução dos
eventos e a avaliação tanto da condução do estudo quanto da qualidade dos dados gerais
relacionados aos documentos/dados originais.
Faz-se imprescindível que qualquer das partes (autoridades e auditores do Patrocinador)
que venham a ter acesso direto ou indireto aos dados da pesquisa ou aos dados de
identificação dos pacientes, tomem todas as precauções razoáveis, dentro das
prerrogativas regulatórias aplicáveis, de forma a manter o sigilo da identidade dos
participantes e das informações de propriedade do Patrocinador.
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12
CONTROLE E GARANTIA DA QUALIDADE
12.1 Conservação dos registros
O Investigador deverá conservar toda a documentação do estudo durante um período de,
no mínimo, cinco anos a partir do término do estudo. O Patrocinador ou seu designado
fornecerá uma lista de toda a documentação que deverá ser mantida pelo Investigador.
12.2 Monitorias
Todos os aspectos do estudo serão cuidadosamente monitorados pelo Cristália Produtos
Químicos Farmacêuticos Ltda. ou por seu representante designado (Organização
Representativa de Pesquisa Clínica - ORPC) para as avaliações relacionadas às boas
práticas clínicas e a regulamentação local aplicável. O Cristália ou a ORPC designada,
terá acesso a todos os registros pertinentes ao estudo necessários para garantir a
integridade dos dados e periodicamente irá revisar o progresso do estudo com o
Investigador.
Durante o estudo, o Monitor fará contatos e visitas regulares ao centro de estudo para
confirmar que a equipe do estudo está seguindo o Protocolo, para fornecer informações e
suporte ao Investigador e para garantir que os dados estão sendo precisamente
registrados nas Fichas Clínicas.
O Monitor estará disponível, caso o Investigador, ou outra pessoa de sua equipe,
necessite de informações e orientações.
O Monitor do estudo deverá ter acesso permanente a toda documentação e é sua
obrigação zelar para que as Fichas Clínicas estejam completas e corretamente
preenchidas, assim como verificar se os dados descritos estão de acordo com os
documentos-fonte, a fim de eliminar interferências que poderão comprometer a
veracidade dos dados produzidos durante o ensaio clínico.
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12.3 Auditorias e inspeções
Representantes autorizados do Patrocinador ou designados, autoridade regulatória ou o
CEP da instituição poderão realizar auditorias ou inspeções durante ou após o término do
estudo.
O objetivo das auditorias e inspeções é avaliar de forma sistemática e independente os
documentos e atividades relacionadas ao estudo para determinar se estas foram/estão
sendo realizadas e se os dados registrados foram analisados e relatados corretamente de
acordo com o Protocolo, com as Boas Práticas Clínicas (BPC), com as diretrizes da
Conferência Internacional de Harmonização (ICH) e com as normas regulatórias
aplicáveis.
O Investigador deve entrar em contato imediatamente com o Patrocinador ou designado
caso seja contatado por uma agência regulatória a respeito de inspeção em seu centro.
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PROTOCOLO CRT074
13
ÉTICA
Os documentos do estudo clínico como Protocolo do estudo e o TCLE devem ser
revisados e aprovados por escrito pelo CEP da instituição antes do início do estudo. Uma
cópia da carta de aprovação deve ser enviada à ORPC Newco Trials (empresa designada
pelo Cristália para acompanhamento da condução do estudo) tão logo o estudo tenha
sido aprovado.
O CEP da instituição deverá ser notificado também com relação a qualquer modificação
ou emenda ao Protocolo.
O presente estudo transcorrerá de acordo com os regulamentos e legislações nacionais e
internacionais aplicáveis.
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14
PROCEDIMENTOS PARA COLETA DE DADOS
14.1 Coleta de dados
As informações correspondentes aos dados de interesse do estudo serão coletas e
registradas nas Fichas Clínicas fornecidas pelo Patrocinador, e preenchidas a partir das
informações contidas nos documentos fonte.
São considerados documentos fontes para a pesquisa: registros médicos utilizados pelo
profissional na ocasião das visitas; prontuário médico adotado pelo serviço de saúde em
questão;
exames
laboratoriais
devidamente
verificados
e
demais
informações
documentadas pelos médicos, envolvidos ou não na pesquisa, mas que acompanham os
pacientes.
Os laudos referentes a exames diagnósticos, laboratoriais e/ou de imagem, também
devem ser considerados como documento fonte.
14.2 Procedimentos e responsabilidades do estudo
Os dados e materiais obtidos nesta pesquisa serão utilizados exclusivamente para os
propósitos descritos neste Protocolo, sendo vedada qualquer outra utilização.
O Pesquisador responsabilizar-se-á pela acurácia, legibilidade e atualidade dos dados
registrados nas Fichas Clínicas, bem como pela elaboração e submissão de relatórios
parciais e final de acordo com o requerido pelo Patrocinador, CEP e/ou ANVISA em
cumprimento às regulamentações vigentes. Faz-se necessário mencionar que a redação
do relatório final desta pesquisa será de responsabilidade conjunta entre os
Investigadores e o Patrocinador (ou representante por ele designado).
14.3 Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
O Investigador principal deverá garantir que o paciente recebeu verbalmente e por escrito
todas as informações adequadas sobre a natureza, o objetivo, a medicação sob
investigação, os possíveis riscos e benefícios do estudo.
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PROTOCOLO CRT074
Os pacientes devem ser notificados que são livres para descontinuar o estudo a qualquer
momento. Estes devem ter a oportunidade de tirar dúvidas e ter tempo suficiente para
considerar as informações recebidas.
Se o paciente decidir participar do estudo, o TCLE deverá ser assinado e datado (em
duas vias) pelas partes envolvidas e este deverá ser obtido antes da realização de
qualquer procedimento específico do estudo.
O Investigador principal deverá arquivar o TCLE original assinado de cada paciente e uma
via deste deverá ser fornecida ao paciente.
14.4 Fichas Clínicas
Todos os dados necessários ao estudo serão anotados sob a responsabilidade do
Investigador no documento fonte e as informações serão transcritas para a Ficha Clínica.
Estas consistem de formulários padronizados desenvolvidos exclusivamente para a coleta
de dados.
Serão fornecidas Fichas Clínicas para registro de todos os dados de interesse da
pesquisa de acordo com este Protocolo. Os dados serão registrados diretamente e de
forma legível nas Fichas Clínicas, preferencialmente com caneta esferográfica preta. As
correções devem ser escritas legivelmente, rubricadas e datadas por uma pessoa
autorizada; devem ser fornecidas as razões para as alterações mais significativas. Líquido
ou fitas corretivas não devem ser usados e as informações consideradas erradas não
devem ser rasuradas de maneira que torne ilegível o erro identificado.
14.5 Formação e congelamento da base de banco de dados
A base de dados do estudo será montada com os dados oriundos das Fichas Clínicas.
Dúvidas e discrepâncias gerarão questionamentos escritos ao Pesquisador (queries),
preferencialmente em formulários de esclarecimento de dados (DCF) especificamente
desenvolvidos para este fim. As respostas a esses questionamentos corrigirão e
completarão a base de dados. Esgotados todos os esforços para o esclarecimento das
questões, os dados que permanecerem faltantes ou ilegítimos serão excluídos da análise.
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PROTOCOLO CRT074
Dados excluídos não invalidarão outros dados legítimos. Após a resolução de todos os
questionamentos a base de dados será congelada não mais podendo ser modificada.
14.6 Desvios e violações de Protocolo
14.6.1 Desvios
Quaisquer desvios repetitivos ou sistemáticos que vierem a serem detectados
demandarão modificações do Protocolo. Estas serão decididas de comum acordo entre o
Patrocinador e os Pesquisadores envolvidos e implicarão em redação de emenda ao
Protocolo e sua submissão aos respectivos CEP.
14.6.2 Violações
São quaisquer desvios que configurem possibilidade de comprometer a segurança, direito
e/ou bem-estar do voluntário ou, mesmo na ausência dessa, possam conferir viés
significativo ao resultado do estudo.
14.6.3 Alterações no Protocolo
Os procedimentos do estudo não serão alterados sem a concordância mútua do
Investigador principal e do Patrocinador do estudo.
Se for necessário alterar o Protocolo, deverá ser gerada uma emenda ou uma nova
versão do Protocolo, a qual deverá ser aprovada pelo CEP da instituição antes da sua
implementação.
Se a emenda / revisão do Protocolo requerer alteração do TCLE, este deverá ser revisado
pelo Investigador e submetido ao CEP para aprovação antes da sua utilização no estudo.
O Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. ou ORPC designada por ele
distribuirá as emendas / novas versões do Protocolo ao centro que, por sua vez, será
responsável pelo encaminhamento ao CEP.
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PROTOCOLO CRT074
14.6.4 Coleta e monitoria dos dados para as Fichas Clínicas
Os dados do estudo serão registrados na Ficha Clínica. Ao Investigador será claramente
orientado ao correto preenchimento e a maneira adequada de corrigir eventuais erros na
Ficha Clínica.
Antes da admissão do primeiro paciente, será feita, pelo menos, uma visita ao centro
para:
•
Avaliar a adequação das instalações e discutir com o(s) Investigador(es) e demais
pessoas
envolvidas,
a
viabilidade
do
Protocolo,
seus
procedimentos
e
as
responsabilidades de todas as partes.
Durante o estudo, o Monitor contatará regularmente o centro e fará visitas para:
•
Fornecer informações e dar suporte aos Investigadores;
•
Confirmar se o centro permanece aceitável para a condução do estudo;
•
Confirmar se a equipe do estudo está seguindo o Protocolo, se os dados estão
sendo corretamente registrados nas Fichas Clínicas e se a contabilidade do medicamento
em estudo está sendo adequadamente realizada;
•
Verificar os documentos/ dados fonte (comparação dos dados das Fichas Clínicas
com os registros médicos do paciente no centro e outros registros relevantes para o
estudo). Isso exigirá o acesso direto a todos os registros originais de cada paciente (por
exemplo, prontuários médicos);
•
Verificar os TCLE de todos os pacientes.
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PROTOCOLO CRT074
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SEGURO DOS VOLUNTÁRIOS
Em cumprimento à Resolução de nº 466, de 12 de dezembro de 2012, do Conselho
Nacional de Saúde, o Laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
declara para os devidos fins que assume o compromisso de cobrir os custos relacionados
à responsabilidade contratual, responsabilidade pelos produtos e por danos pessoais que
o paciente venha a sofrer em decorrência do estudo clínico supracitado, resultante de uso
adequado das drogas em investigação desde que seja estritamente cumprido o Protocolo
do estudo.
O laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda., declara através de seu
representante legal, que assume a responsabilidade por quaisquer danos que venham a
sofrer os pacientes de pesquisa clínica, uma vez constatada sua relação com a
participação do indivíduo no projeto de pesquisa clínica supracitado, aprovado pelo CEP
da instituição.
Em caso de intercorrência ou complicação durante o procedimento o Pesquisador
principal do estudo deverá atender prontamente o paciente na unidade hospitalar da
instituição.
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PROTOCOLO CRT074
16
POLÍTICA DE PUBLICAÇÃO DOS RESULTADOS E SUA UTILIZAÇÃO
Uma vez concluído o relatório estatístico final, o Investigador deverá indicar sua
concordância com o conteúdo do mesmo mediante sua assinatura. Os resultados,
favoráveis ou não, serão tornados públicos às autoridades regulatórias.
Os Investigadores comprometem-se a tornar públicos os resultados desta pesquisa por
meio de sua publicação em periódicos científicos indexados e/ou apresentação em
eventos científicos como simpósios e congressos, após a autorização do Patrocinador. O
Patrocinador não faz restrição à publicação dos resultados desta pesquisa, mas solicita
ter conhecimento prévio (mínimo de 60 dias de antecedência) dos dados que serão
submetidos à publicação ou apresentação pública.
Uma vez completada a análise estatística, um relatório final será elaborado pelo
Investigador principal. O Patrocinador e o Investigador comprometem-se a tornarem
públicas as informações decorrentes do estudo.
O laboratório Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda. tem o direito de incorporar
os resultados do estudo à literatura da medicação estudada, e também de distribuir
separatas da publicação ou fazer qualquer outro tipo de publicação.
Estes direitos não são concedidos a terceiros sem a obtenção prévia de consentimento
por escrito da Cristália Produtos Químicos Farmacêuticos Ltda.
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PROTOCOLO CRT074
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