Esterilização química de cães machos – uma revisão

Alternativas contraceptivas para machos caninos e felinos
Profa Dra. Erika Christina Santos Oliveira
Departamento de Medicina Veterinária, Setor de Reprodução, UFRPE, Recife-PE
1. Introdução
Muitas pesquisas têm sido realizadas na tentativa de tornar os métodos de
esterilização mais acessíveis para população a fim de reduzir o número de cães e gatos
que sofrem eutanásia todos os anos. As cirurgias tradicionais requerem tempo, têm
custo elevado, além de serem inconvenientes para o proprietário que precisa submeter
seu animal a um procedimento cirúrgico e, ainda, traumático para o mesmo. A
contracepção
medicamentosa
requer
administração
contínua
do
medicamento/tratamento uma vez que o animal não perde a capacidade de reproduzir,
alem de requerer atenção contínua do proprietário. Técnicas menos invasivas têm sido
estudadas, tais como a utilização de agentes esclerosantes no testículo e epidídimo
(Fayrer-Hosken et al., 2000). Entretanto, pesquisas que desenvolvem esterilização
química de machos ainda são restritas, e um dos fatores esta relacionado aos resultados
obtidos com a maioria dos agentes esclerosantes, que não resultam em azoospermia e
causam irritação ou ulceração do escroto (Fahim et al., 1993).
Esta revisão tem como objetivo abordar o que há de novo sobre alternativas
contraceptivas para machos caninos e felinos.
2. Revisão de Literatura
2.1. Contracepção imunológica
2.1.1. Vacinas anti-GnRH
A imunização contra o GnRH permite o bloqueio hormonal impedindo que haja
liberação hipofisária de LH e de FSH, necessários ao funcionamento ovariano e
testicular. Para a imunoneutralização com GnRH são necessários títulos vacinais
elevados de anticorpos anti-GnRH, que impedem a união deste hormônio com seus
receptores na hipófise. A vacina anti-GnRH promove um efeito estéril temporário em
machos e fêmeas. Este efeito é acompanhado de supressão do comportamento
reprodutivo. A imunocontracepção é assegurada através da aplicação de duas doses
vacinais. Através da primeira exposição, o sistema imune é preparado e responde com
uma imunidade de curta duração. Através da segunda exposição observa-se uma
resposta imune prolongada que pode persistir por vários meses e até anos, dependendo
da proporção de antígeno retido no organismo. A formulação antigênica é constituída
pela associação do peptídeo GnRH com uma proteína (Robbins, 2004) ou um
nucleotídeo (Baker, 2004) combinados com um adjuvante. Os imunocomplexos
formados (antígeno/anticorpo) são grandes e incapazes de se difundir pelos capilares
hipofisários. Estes complexos são transportados pela circulação venosa da hipófise para
os linfonodos de drenagem onde os níveis antigênicos garantem a contracepção
imunológica.
A contracepção com vacinas anti-GnRh são mais eficazes em fêmeas do que em
machos, provavelmente devido às diferenças nos padrões secretórios de GnRH e
gonadotrofinas (cíclico x contínuo) entre os sexos. O efeito contraceptivo em animais
submetidos à vacinação anti-GnRH pode ser observado em média 12 a 14 semanas pós
vacinação (Baker, 2004; Peed et al., 2010). Os machos que desenvolvem títulos vacinais
adequados mostram concentrações circulatórias reduzidas de testosterona (<0,1ng/mL)
durante o período de imunização (Robbins, 2004; Peed et al., 2010), voltando aos
valores fisiológicos para a espécie após a redução dos títulos de anticorpos contra o
GNRH. Um dos aspectos a serem considerados na vacinação anti-GnRH é a
possibilidade no estabelecimento de doença auto-imune pela produção continuada de
imunocomplexos formados (Robbins, 2004).
Recentemente, foi desenvolvida uma nova vacina contraceptiva composta por
partículas que carreiam peptídeos de ligação à zona pelúcida e que mimetizam o
espermatozóide que se liga às proteínas da zona pelúcida durante a fertilização. A
administração desta vacina resulta na formação de anticorpos contra este
espermatozóide interferindo com a função do mesmo. Adicionalmente, como há
estímulo para produção de células B e T do sistema imune, a vacina inibe a
espermatogênese e esteroidogênese (Samoylova et al., 2010).
2.2 .Contracepção química
2.2.1. Progestágenos
Os progestágenos incluem o megestrol (acetato) e a medroxiprogesterona. Os
progestágenos reduzem a qualidade seminal (decréscimo do número total de
espermatozóides,
motilidade
espermática
progressiva
e
espermatozóides
morfologicamente normais), garantido uma função contraceptiva. Os efeitos colaterais
observados incluem o aparecimento de diabetes mellitus e nódulos mamários, o que
limita sua utilização como método contraceptivo no cão (England, 1997).
2.2.2. Análogos do GNRH
Os análogos do GnRH atuam na supressão do eixo hipofisário-gonadal e levam
ao decréscimo da concentração de testosterona e LH e à azoospermia (Inaba et al.,
1996). Tanto os progestágenos quanto os análogos do GnRH são contraceptivos
temporários e o animal tem sua atividade reprodutiva restabelecida após a interrupção
da utilização dos mesmos.
Análogos de GnRH como a deslorelina (Suprelorin, Peptech Animal Health,
Austrália) têm sido usados experimentalmente em cães na forma de implantes, aplicados
na região escapular na dose de 0,39mg/Kg de princípio ativo (Trigg et al., 2001; Junaidi
et al., 2003). Em gatos, a utilização da Deslorelina é mais recente (Romagnoli et al.,
2010). Os efeitos do análogo, cuja eficácia contraceptiva chega a ser de 98% (Trigg,
2004), contribuem para redução da produção de testosterona, que cai a índices inferiores
a 1ng/mL. Até o momento presente não se conhece nenhum efeito adverso decorrente
da aplicação dos implantes, que têm um período de ação estimado entre 8 e 12 meses.
O Azaglinafarelina (Gonazon-CR/Intervet) é uma droga similar à nafarelina.
Também é utilizada na forma de implante subcutâneo e, de acordo com informações do
fabricante, trata-se de um medicamento seguro que pode ser aplicado em fêmeas prépúberes, adultas e em machos. A contracepção se estende por um período de até um ano
após administração do implante e não parece interferir no desenvolvimento corporal dos
animais submetidos ao tratamento (Concannon, 2005). Embora sejam observadas
diferenças na intensidade do efeito de retroalimentação negativa entre espécies os
análogos de GnRH são comprovadamente eficazes como contraceptivos em caninos
selvagens e em felinos (Bertschinger et al., 2002).
2.2.3. Agentes esclerosantes
Há relatos na literatura da utilização de agentes esclerosantes no testículo,
epidídimo e ducto deferente (Pineda et al., 1977; Nishimura et al., 1992; Immegart e
Threlfall, 2000). Quando injetados no parênquima testicular, os agentes esclerosantes
levam à atrofia testicular e decréscimo da espermatogênese, além de promoverem
redução da concentração de andrógenos, o que contribui para a diminuição de alterações
andrógeno-depedentes, tais como doenças da próstata e alterações de comportamento
(demarcação pela urina, monta, agressividade). A aplicação da droga no testículo leva a
uma resposta sistêmica imune devido à ruptura da barreira de células de Sertoli, além de
inflamação local com liberação de antígenos testiculares (Johnston et al., 2001). Se
estes agentes são injetados no ducto deferente ou epidídimo, observa-se azoospermia
pela indução de oclusão fibrosa, contudo a possibilidade do surgimento de alterações
andrógeno-dependentes não pode ser descartada (Bloomberg, 1996). Os agentes
esclerosantes que têm sido utilizados incluem glicerol (Immegart e Threlfall, 2000),
tanato de zinco, gluconato de zinco (Fahim et al., 1993), clorexidina (Aiudi et al.,
2010), dimetil-sulfóxido (Pineda et al., 1977; Pineda e Doley, 1984), ácido láctico
(Nishimura et al., 1992) e cloreto de cálcio (Baran et al., 2010).
As pesquisas que envolvem esterilização química de machos são restritas e um
dos fatores está relacionado aos resultados obtidos com a maioria dos agentes
esclerosantes, que não resultam em azoospermia e causam irritação ou ulceração do
escroto. A esterilização química ideal deve preencher alguns requisitos para ser
considerada tão eficaz quanto a esterilização cirúrgica. Inicialmente, ela deve ser eficaz
em uma grande porcentagem de animais tratados. Segundo, ela deve ser segura para os
animais tratados e para o meio-ambiente e, finalmente, deve ser irreversível após um
único tratamento. O primeiro produto que preencheu estes requisitos foi o gluconato de
zinco.
2.2.3.1. O zinco como agente esterilizante
O zinco tem pH neutro e faz parte da composição do plasma seminal e dos
tecidos do trato reprodutor masculino. Além disso, o plasma seminal e os tecidos desta
região contêm uma concentração de zinco maior que qualquer outro órgão do corpo
(Fahim et al., 1993). No sistema imunológico o zinco desempenha papel fundamental,
pelo fato de as células do sistema imune apresentarem altas taxas de proliferação, e este
mineral estar envolvido na tradução, transporte e replicação do DNA (Blanc et al.,
1991). A influência direta do zinco no sistema imune acontece devido a este elemento
estimular a atividade de enzimas envolvidas no processo de mitose, como a DNA e a
RNA polimerase, timidina quinase, desoxiribonucleotidol terminaltransferase e ornitina
descarboxilase (Delafuente 1991; Sena e Pedrosa, 2005). O zinco pode, ainda, afetar o
processo de fagocitose dos macrófagos e neutrófilos e interferir na lise celular mediada
por células natural killer e na ação citolítica das células T (Blanc et al., 1991).
A exposição à concentração elevada de zinco leva ao aumento dos leucócitos
polimorfonucleares, macrófagos e linfócitos estimulados pela presença do mineral
(Toxicological..., Atlanta-EUA, 2005). Acredita-se que a injeção intratesticular da
solução à base de zinco leva a uma alteração semelhante à observada na orquite autoimune, processo inflamatório testicular mediado por formação de anticorpos contra os
próprios antígenos testiculares do indivíduo. Ocorre lesão no epitélio germinativo com
conseqüente destruição dos espermatócitos, espermátides e espermatozóides o que
resulta na esterilidade do animal (Mann e Lutwak-Mann, 1981).
Num experimento realizado por Fahim et al (1993), onde foi testada a ação de
injeção de gluconato de zinco na cauda do epidídimo de cães adultos, foi observada
azoospermia aos 90 dias após o tratamento. À avaliação histológica do epidídimo e
testículos um ano após o tratamento, os mesmos autores observaram atrofia dos túbulos
seminíferos, formação de tecido cicatricial e atrofia da rede testicular, além de provocar
enrolamento da cabeça e corpo do epidídimo. Entretanto, a concentração de testosterona
plasmática não foi alterada. Wang (2002), avaliando o efeito de injeção intratesticular
de gluconato de zinco em cães com idades entre 2½ a 10 meses, observou aspermia,
azoospermia ou necrospermia aos 60 dias do início do tratamento em 95% dos animais.
O mecanismo de ação da droga foi atribuído ao zinco que causou atrofia dos túbulos
seminíferos com formação de tecido de granulação que impediu a migração dos
espermatozóides dos túbulos seminíferos para o epidídimo. Posteriormente, foi relatado
que a concentração de testosterona plasmática reduziu para 41 e 52% nos cães tratados
com injeção com zinco, entretanto, alguns animais do experimento mantiveram a
concentração do andrógeno semelhante ao do grupo controle (Neutersol, 2003; Haper,
2004). Haper (2004) concluiu que o procedimento não deve ser utilizado para correção
de alterações andrógeno-dependentes.
Um medicamento, cuja base também é o gluconato de zinco (Infertile ®), foi
lançado recentemente no Brasil. A aplicação do mesmo em cães machos adultos jovens
não levou à azoospermia, embora tenha sido observada diminuição da motilidade e da
concentração espermática 12 meses após a injeção intratesticular da droga. À avaliação
histológica dos testículos foi observado degeneração testicular, diminuição do número
de células germinativas, atrofia, ruptura da arquitetura dos túbulos seminíferos e perda
das células de Sertoli. Quanto à concentração de testosterona, esta não foi avaliada
(Soto et al., 2007).
Desde 2003 um outro agente esclerosante à base de zinco (Testoblock,
BioRelease Technologies, Birmingham, AL, USA) vem sendo estudado para ser
utilizado na esterilização de machos caninos por meio de injeção intratesticular. Sua
eficácia foi avaliada em animais entre oito meses e quatro anos de idade (Oliveira,
2006; Oliveira et al., 2007). Os resultados encontrados por Oliveira (2006), em estudo
realizado por um período de seis meses, indicam que a solução à base de zinco
(Testoblock) é eficaz em bloquear a espermatogênese. Observou-se azoospermia aos 60
dias após a injeção de zinco e o grau de dano celular encontrado à avaliação histológica
e ultraestrutural dos testículos sugeriu a irreversibilidade do processo. Atualmente,
pesquisas vêem sendo desenvolvidos no Laboratório de Andrologia - Androlab do
DMV/UFRPE para se estabelecer a segurança e irreversibilidade da injeção
intratesticular de gluconato de zinco em longo prazo (Muller et al., 2009; Silva et al.,
2009).
A população felina vem crescendo gradativamente nos centros urbanos e
encontrando seu lugar na família. Estes animais de estimação estão assumindo
importância cada vez maior, inclusive para a manutenção da saúde mental de nossa
sociedade, ajudando a manter o equilíbrio emocional. A avaliação da eficácia da injeção
intratesticular de uma solução de gluconato de zinco na espécie felina foi relatada pela
primeira vez por Oliveira et al. (2009), e os resultados preliminares encontrados
suportam e encorajam a instauração de uma possível alternativa contraceptiva para esta
espécie. Pesquisas estão sendo desenvolvidas para a confirmação desta hipótese.
3. Considerações Finais
A prevenção da fertilidade do macho é importante não apenas para o controle de
coberturas indesejadas, mas também pela diminuição do comportamento de macho tais
como monta, demarcação pela urina e agressividade. Alternativas aos métodos
convencionais de esterilização têm sido estudadas, como a utilização de agentes
esclerosantes no testículo ou epidídimo. Estas são bastante promissoras uma vez que
podem contribuir para uma maior eficácia do controle populacional de cães de rua,
diminuição das eutanásias de animais, controle de zoonoses além de proporcionar ao
proprietário uma técnica de esterilização menos invasiva e mais segura para o seu
animal.
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