Estudo clínico aberto, randomizado, comparativo de

Revista: REVISTA BRASILEIRA DE MEDICINA
Edição: Out 01 V 58 N 10
Estudo clínico aberto, randomizado, comparativo de spray
nasal de acetonido de triancinolona versus dipropionato de
beclometasona em adultos com rinite perene
Randomized open-label comparative study between triamcinolone
acetonide nasal spray versus
Luc Louis Maurice Weckx
Professor associado livre-docente. Chefe da Disciplina de
Otorrinolaringologia Pediátrica da Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina (Unifesp/EPM).
Reginaldo Raimundo Fujita
Professor visitante da Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da
Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina
(Unifesp/EPM).
Shirley Shizue Nagata Pignatari
Professora visitante da Disciplina de Otorrinolaringologia Pediátrica da
Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina
(Unifesp/EPM).
Fábio F. Morato Castro
Doutor em alergia e imunologia, assistente do Serviço de Alergia e
Imunologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
Marcos Mocellin
Professor titular. Chefe do Serviço de Otorrinolaringologia da Universidade
Federal do Paraná.
Ney Penteado de Castro
Professor adjunto da Clínica de Otorrinolaringologia da Faculdade de
Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
Vilma Anselmo Lima
Professora assistente do Departamento de Oftalmologia e
Otorrinolaringologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São
Paulo - Ribeirão Preto.
Flávia Dietrich-Neto
Gerente Médica de Pesquisas da Aventis Pharma.
* Acetonido de triancinolona - Nasacort - Aventis Pharma.
© Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.
Unitermos: triamcinolona, dipropionato de beclometasona, rinite perene.
Unterms: triamcinolone, beclometasone, dipropionate, perenial rhinitis.
Numeração de páginas na revista impressa: 774 à 780
Introdução
A rinite alérgica vem tornando-se progressivamente mais prevalente,
estimando-se que acomete 15% a 20% da população brasileira, com pico
maior em adolescentes e adultos jovens. A rinite alérgica é uma reação de
hipersensibilidade mediada por anticorpos da classe IgE a alérgenos
específicos (ácaros da poeira domiciliar, fungos, epitélio de animais de
pêlo, barata, pólen), que ocorre em indivíduos geneticamente predispostos.
Os irritantes inespecíficos como tabaco, poluição ambiental e gases
químicos, irritando a mucosa respiratória por estímulo das terminações
nervosas, podem também influenciar no desencadeamento e evolução da
rinite alérgica(2,8,16).
O tratamento da rinite alérgica consiste na orientação para controle e
higiene ambiental no domicílio, em medicamentos para prevenir e tratar as
crises, imunoterapia com alérgenos e cirurgia nasal em casos rebeldes de
rinite hipertrófica. Tem havido um grande esforço de parte da comunidade
médica e farmacêutica para desenvolver medicações para controlar os
sintomas decorrentes da rinite alérgica. Dentre estas, destacam-se os
corticóides tópicos intranasais, introduzidos nos anos 70, eficazes no
controle sintomático de rinites alérgicas e não alérgicas e, em especial, da
obstrução nasal quando comparados a outras drogas(3,14,17,20).
No Brasil existem formulações de corticóides intranasais de
beclometasona, budesonida, fluticasona, mometasona e triancinolona,
administrados sob forma de aerossóis pressurizados com gás freon ou de
atomizadores (spray) com bombas mecânicas em solução aquosa; para
terapia ter sucesso, deve-se atentar para a aplicação na posição correta: o
jato deve ser dirigido para os cornetos nasais (um jato inferior e outro
superior), e não medialmente para o septo nasal(1,4).
O primeiro corticoesteróide tópico aquoso lançado no Brasil foi o
dipropionato de beclometasona, cada jato liberando 50 microgramas,
sendo a dose diária de duas aplicações em cada narina, duas vezes ao dia
(400 mcg/dia).
O acetonido de triancinolona é um derivado mais potente da triancinolona,
sendo que seu efeito já é notado 12 horas depois de iniciado. A dosagem
recomendada é de duas aplicações em cada narina, uma vez ao dia,
fornecendo 220 microgramas (cada jato 55 microgramas); recomenda-se
iniciar com a dose máxima e reduzir gradualmente até atingir 100
microgramas ao dia e obter resultados com a menor dosagem possível. O
FDA aprova seu uso a partir dos seis anos de idade, na dose de 55 mcg
em cada narina. No Brasil, o uso é aprovado, nesta mesma posologia, a
partir dos quatro anos de idade(1,23,25).
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e a segurança do acetonido de
triancinolona spray nasal aquoso uma vez ao dia versus dipropionato de
beclometasona spray nasal aquoso duas vezes ao dia, ambos com
duração de um mês, em pacientes adultos com rinite perene.
Casuística e métodos
Pacientes com idade igual ou maior de 12 anos, com diagnóstico clínico de
rinite perene há pelo menos um ano, com soma do escore de sintomas
nasais (rinorréia, prurido, obstrução, espirros) igual ou maior que cinco
pontos, foram selecionados em seis centros ambulatoriais brasileiros após
assinatura pelo paciente, ou pelo responsável, do consentimento informado
por escrito. Pacientes gestantes ou com uso atual ou recente de outras
medicações foram excluídos.
Os pacientes foram randomizados em um dos dois grupos de estudo, a
saber:
- Grupo triancinolona: pacientes foram orientados a administrar 2 puffs de
acetonido de triancinolona spray nasal aquoso, em cada narina, uma vez
ao dia pela manhã, totalizando 220 mcg/dia, por 30 dias;
- Grupo beclometasona: pacientes receberam dipropionato de
beclometasona spray nasal aquoso para administrar 2 puffs pela manhã e
2 puffs à noite em cada narina, totalizando 400 mcg/dia, por 30 dias.
Os critérios de avaliação da eficácia foram clínicos, com o investigador
comparando os resultados no 15º dia de tratamento (15 ± 2) e no 30º dia
de tratamento (29 ± 2) em relação à avaliação basal pré-tratamento, no que
se refere tanto à soma dos escores dos quatro sintomas nasais ou índice
nasal (rinorréia, obstrução nasal, espirros e prurido), como à mudança de
escore de cada sintoma isoladamente. Do mesmo modo, foram analisados
o índice nasal e cada sintoma isoladamente pela avaliação do próprio
paciente, realizada através de cartão diário. Como critério de eficácia
secundário, foi considerado a avaliação global realizada pelo investigador e
pelo paciente na visita do 30o dia.
A avaliação de segurança foi realizada pelo relato de eventos adversos e
avaliação dos sinais vitais.
A metodologia estatística empregada para a comparação da soma dos
escores dos quatro sintomas nasais foi a análise de variância, enquanto o
total de ocorrência de eventos adversos foi comparada entre os grupos
pelo teste de Quiquadrado. Significância estatística foi considerada para
níveis de p £ 0,05.
Gráfico 1
Gráfico 2
Gráfico 3
Resultados
Os 76 pacientes no grupo triancinolona e 65 no grupo beclometasona
completaram o estudo e foram considerados aptos para análise dos
resultados. A maioria dos pacientes pertence à raça branca (87%), 61% é
do sexo feminino e a idade varia de 12 a 73 anos, com média geral de 26,2
± 11,2.
Os sintomas da rinite, avaliados no basal, não mostraram diferenças
significativas entre os grupos; no grupo triancinolona 82% dos pacientes
queixaram de obstrução nasal, 71% de espirros, 71% de prurido e 62% de
coriza, enquanto no grupo beclometasona 76% de obstrução nasal, 70% de
espirros, 67% de prurido e 65% de coriza.
Os resultados referentes à avaliação do investigador pelo escore total e
isolado dos sintomas nasais, no basal, dia 15 e dia 30, encontram-se na
Tabela 1. A análise estatística mostra uma melhora significativa de todos
os sintomas em relação ao basal, mas não houve diferenças significativas
entre os grupos.
Quanto aos resultados obtidos com a avaliação realizada pelo paciente
com o cartão diário dos sintomas nasais, estes se encontram nos Gráficos
1 a 5. Utilizando-se a média dos escores obtidos em cada semana do
estudo, a análise não mostrou diferença estatisticamente significante entre
os grupos, havendo, porém, uma melhora significante dos sintomas já a
partir da primeira semana de tratamento.
Para avaliação global da eficácia no 30o dia de tratamento pelo paciente e
pelo investigador, considerou-se como sucesso terapêutico os casos de
muita melhora ou melhora moderada. Pela avaliação dos pacientes em
89% dos casos houve sucesso nos dois grupos estudados e pela avaliação
do investigador 88% no grupo triancinolona e 83% no grupo
beclometasona, não ocorrendo diferença estatística significante entre os
grupos (p = 0,434) (Gráficos 6 e 7).
Para os resultados relativos aos eventos adversos foram considerados
todos os pacientes incluídos inicialmente no estudo (84 do grupo
triancinolona e 78 no do beclometasona), observando-se que 15% dos
pacientes do grupo triancinolona tiveram pelo menos uma ocorrência de
evento adverso possivelmente relacionado à droga e 12% do grupo
beclometasona (Gráfico 8); não houve diferença estatística significante
entre os grupos (p= 0,465).
Três pacientes encerraram o estudo prematuramente por ocorrência de
evento adverso. Um no grupo triancinolona que teve ardor local de
intensidade severa, iniciando-se logo no primeiro dia de aplicação da droga
e com duração de seis dias, quando foi interrompido o tratamento. Dois no
grupo beclometasona, sendo um por cefaléia moderada e sangramento
nasal leve no 10o dia de tratamento com duração de dois dias, e outro por
crise asmática severa, provavelmente não relacionada com a droga, no 9o
dia de tratamento.
Gráfico 4
Gráfico 5
Gráfico 6
Discussão
A reação alérgica da mucosa nasal envolve uma resposta imediata
decorrente da degranulação de mastócitos com liberação de mediadores
inflamatórios e uma resposta tardia, que ocorre dentro de 4 a 12 horas
após a exposição ao alérgeno, caracterizada pela migração de células
inflamatórias, particularmente eosinófilos, para o sítio da reação alérgica
com liberação de fatores citotóxicos e conseqüente dano tissular. De tal
modo, a rinite alérgica está associada com intenso infiltrado inflamatório do
epitélio e submucosa nasal, constituído de linfócitos T, neutrófilos,
mastócitos, basófilos, macrófagos e em especial de eosinófilos. A
intensidade e a persistência da resposta inflamatória explicam porque
tratamento prolongado com corticóide tópico é freqüentemente necessário
para controlar os sintomas(8,10,11,16).
Os corticóides agem através do controle da síntese de diversas proteínas,
estimulando a síntese de proteínas que inibem o processo inflamatório ou
inibindo a síntese de proteínas inflamatórias como as citoquinas,
diminuindo o influxo de eosinófilos e de outras células inflamatórias para as
vias aéreas, restaurando a arquitetura normal da mucosa nasal. Os
corticóides tópicos afetam a resposta aos antígenos tanto na fase inicial
como na fase tardia(1,14,17).
De modo geral, a literatura mostra que os corticóides tópicos nasais são
eficazes na redução da obstrução nasal, prurido, espirros e rinorréia,
inclusive com provável maior eficácia em relação ao cromoglicato e aos
anti-histamínicos(5,6,12,22,23). A eficácia dos vários sprays de corticóides
potentes, desenvolvidos nos últimos 20 anos, tem se mostrado
aproximadamente a mesma. Quando comparada com outros
corticosteroídes administrados topicamente no nariz, a triancinolona 220
mcg uma vez ao dia produziu diminuições similares dos sintomas da rinite
alérgica com aquelas verificadas com formulações de beclometasona duas
vezes ao dia por mais de 12 semanas, de fluticasona 200 mcg uma vez ao
dia por três semanas ou de flunisolide 100 mcg duas vezes ao dia por
quatro semanas(15,19,21,24,26).
Gráfico 7
Gráfico 8
Isto está de acordo com nossos resultados, que demonstram seja na
avaliação do investigador (1o dia, 15o e 30o dia), seja na do paciente (1a
semana, 2a semana, 3a semana e 4a semana), uma redução significativa
dos sintomas nasais (rinorréia, obstrução, espirros e prurido), tanto nos
pacientes que administraram triancinolona uma vez ao dia quanto naqueles
com beclometasona duas vezes ao dia. A comparação entre os dois grupos
não mostrou diferença estatisticamente significante entre os dois
tratamentos, inclusive quando da avaliação global do investigador e do
paciente no 30o dia de tratamento.
A irritação local é o evento adverso mais freqüentemente observado com
corticóide tópico nasal, com cerca de 10% dos pacientes queixando-se de
ardor nasal ou espirros após sua administração, epistaxe em cerca de 2%
e existem relatos de casos raros de perfuração septal(1,13). Nos pacientes
deste estudo houve o relato de epistaxe em três pacientes de cada grupo,
sendo a queixa de ardor local bem menos freqüente, provavelmente por
terem sido utilizados formulações aquosas. Por outro lado, seis pacientes
do grupo triancinolona e sete do grupo beclometasona referiram cefaléia,
embora este evento não seja significativamente diferente em vários
estudos com placebo.
Em relação aos efeitos sistêmicos indesejáveis mais comuns que podem
estar associados ao uso de corticóides tópicos, citam-se o risco de
supressão do eixo hipotálamo - hipofisário - adrenal, a diminuição de
densidade óssea e interferências sobre o crescimento da criança. Estes
riscos estariam relacionados principalmente com uma fração de
medicamento caindo para a faringe, sendo deglutido e absorvido pelo trato
gastrointestinal e não inativado pela primeira passagem no fígado ou com a
absorção do fármaco da mucosa nasal para a circulação sistêmica.
Estudos com o acetonido de triancinolona têm mostrado ser a droga segura
em relação a efeitos relacionados ao eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal;
medidas dos níveis plasmáticos de cortisol ou de cortisol livre na urina, por
estimulação com hormônio adrenocortocotrófico, em pacientes que
receberam 220 ou 440 mcg de acetonido de triancinolona nasal por seis
semanas, não se alteraram em relação ao placebo, enquanto que a
prednisona oral reduziu significantemente os níveis plasmáticos de cortisol
quando comparados ao placebo. A mesma ausência de efeitos
adrenocorticais foi confirmada com a administração nasal de triancinolona
em 79 crianças com rinite alérgica, que receberam 220 ou 440 mcg/dia
uma vez ao dia, por seis semanas: efeitos similares nos níveis de cortisol
plasmático em relação ao placebo(7,9,18).
De maneira geral, embora os efeitos sistêmicos dos corticóides tópicos
nasais possam ocorrer e muitos quando do uso na asma, questiona-se qual
o real significado clínico para o paciente, quer a curto ou a longo prazo. No
entanto, recomenda-se seguir um esquema terapêutico de acordo com as
dosagens estabelecidas, orientando o paciente quanto ao método correto
de aplicação do fármaco e estabelecendo-se logo que o paciente melhore,
introduzir a menor dose de corticóide inalado efetiva para controle dos
sintomas nasais, principalmente quando também utilizar o mesmo tipo de
medicação para tratamento da asma brônquica.
Concluindo, este estudo multicêntrico brasileiro demonstrou eficácia e
segurança similares da triancinolona e da beclometasona no tratamento,
por 30 dias, de pacientes adultos com rinite perene, com a vantagem da
triancinolona ser aplicada apenas uma vez ao dia.
Agradecimentos especiais
Aos Residentes e pós-graduandos pela importante colaboração na coleta
de dados.
- Clóvis Eduardo Galvão - Pós-graduando em doutorado do Serviço de
Alergia e Imunologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
- Mário Adriano dos Santos - Pós-graduando em doutorado do Serviço de
Alergia e Imunologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
- Alessandra Ritcher - Residente de 3º ano do Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná.
- Cynthia Nicolau - Residente de 3º ano do Hospital de Clínicas da
Universidade Federal do Paraná.
- Selma Nakakubo - Clínica de Otorrinolaringologia da Faculdade de
Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
- Daniel Destaillaeur - Clínica de Otorrinolaringologia da Faculdade de
Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
- Osvaldo Bellido Rios - Clínica de Otorrinolaringologia da Faculdade de
Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo.
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