A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda

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Rev. Assoc. Med. Bras. v.46 n.1 São Paulo jan./mar. 2000
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Artigo de Revisão
A importância da imunofenotipagem na Leucemia
Mielóide Aguda
S.L.R. Martins, R.P. Falcão
Disciplina de Hematologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de
Ribeirão Preto,SP.
UNITERMOS: Leucemia mielóide aguda. Classificação FAB. Imunofenotipagem. Leucemia
bifenotípica.
KEY WORDS: Acute myeloid leukemia. FAB classification. Imunophenotyping.
Biphenotypic leukemia.
INTRODUÇÃO
A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença clonal do tecido hematopoético que se
caracteriza pela proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide,
ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas maduras normais. Deste modo a
infiltração da medula é frequentemente acompanhada de neutropenia, anemia e
plaquetopenia.
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-42302000000100009&ln... 5/7/2005
O mecanismo que leva a célula progenitora da linhagem mielóide a perder o controle da
proliferação celular, ocasionando a expansão do clone leucêmico, permanece incerto. No
entanto, ativação de proto-oncogenes1-4 e mutações em genes supressores5-6 que regulam o
ciclo celular parecem estar envolvidos na patogênese das leucemias.
A LMA representa cerca de 15-20% das leucemias agudas da infância e 80% de adultos. Na
maioria dos casos não há evidência da influência de fatores genéticos, assim como não há
diferenças de incidência entre as raças americana, africana e caucasiana7, ao contrário da
leucemia linfóide aguda8.
O pleomorfismo da LMA, assim como uma possível diferença de comportamento biológico,
motivou o estabelecimento de uma classificação. Em 1975, pela primeira vez, o grupo
cooperativo Franco-Americano-Britânico (FAB) propôs a classificação em seis diferentes
subtipos, baseado estritamente em aspectos morfológicos e citoquímicos 9. Em 1985 esta
classificação foi revisada, cinco originando a atual, onde foram acrescentados dois novos
subtipos10-11 (Tabela 1).
Se a classificação FAB baseia-se fundamentalmente em critérios morfológicos e
citoquímicos, qual seria a importância do estudo imunofenotípico? Além da
imunofenotipagem ser uma metodologia ágil, o que a torna atrativa para ser incorporada na
prática médica de rotina, o estudo das características imunofenotípicas das LMAs possui
também interesse de investigação clínica12 . Entre estes podemos destacar:
• determinar a sensibilidade diagnóstica do imunofenótipo e sua relação com os subtipos
FAB;
• examinar a relação entre expressão de antígenos, subtipos FAB, anormalidades
cromossômicas e características clínicas13;
• avaliar o significado prognóstico dos diferentes achados imunofenotípicos e comparar com
outros fatores prognósticos, especialmente a morfologia e a citogenética 14-16;
• detectar a doença residual mínima17 .
Ademais, a classificação imunofenotípica tem importância diagnóstica e prognóstica em
alguns subtipos FAB. Assim, ela é essencial para o diagnóstico das LMA-M0 e LMA-M7,
sendo auxiliar no diagnóstico das LMA-M3, LMA-M2v, LMA-M4Eo e LMA-M5.
IMPORTÂNCIA DIAGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM
O uso sistemático da imunofenotipagem nas leucemias agudas resultou o reconhecimento de
alguns subtipos, cuja identificação não era possível apenas pelos critérios morfológicos e
citoquímicos9. Assim, foram definidos dois novos subtipos de leucemias mielóides agudas,
que são:
1) LMA-M0
Definição: A LMA-M0 é caracterizada pela infiltração da medula óssea por células blásticas,
as quais possuem reação citoquímica para mieloperoxidase (MPO) negativa18 e marcação
imunológica para antígenos da linhagem mielóide.
Morfologia: Os blastos são pequenos, com cromatina frouxa e nucléolo evidente,
apresentando citoplasma agranular, sem bastonete de Auer. Morfologicamente assemelhamse aos blastos linfóides L2 da classificacão FAB, e também apresentam reação citoquímica
para MPO negativa.
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela uma população blástica com relação
entre tamanho/grânulo (FSC/SSC) baixa19, com positividade para pelo menos um dos
antígenos de linhagem mielóide CD33, CD13 e/ou CD11b. A determinação da MPO por
método imunológico20 , microscopia eletrônica ou quimioluminescência21 é positiva.Os
antígenos de linhagem linfóide geralmente são negativos.
Relevância clínica: Como a abordagem terapêutica das leucemias mielóides diferem das
linfóides, é importante a realização da imunofenotipagem para diferenciar a LMA-M0 da
LLA-L2, e a conseqüente orientação correta do tratamento.
2) LMA-M7
Definição: Este é outro subtipo de LMA para o qual a imunofenotipagem passou a ter papel
fundamental. A LMA-M7 é definida pela presença de >30% de megacarioblastos entre as
células nucleadas na medula óssea22 .
Morfologia: Os blastos são de tamanhos variáveis, com citoplasma geralmente agranular,
podendo apresentar protusões. A medula óssea freqüentemente apresenta aumento das fibras
de reticulina, e comumente o aspirado de medula óssea é de difícil obtenção. Em alguns
casos, a realização de biópsia de medula óssea é necessária para o diagnóstico.
Imunofenotipagem: Os marcadores de linhagem mielóide CD13 e CD33 freqüentemente
estão presentes, e o diagnóstico de LMA-M7 é definido pela positividade para os antígenos
de linhagem megacariocítica CD41 (complexo glicoprotéico llb/llla), CD42 (glicoproteína lb)
e/ou CD61 (glicoproteína llla)22 . Alguns casos podem ser HLA-DR negativo.
Para o estudo imunofenotípico da LMA-M7 deve-se ter o cuidado de coletar o material
aspirado de medula óssea em frasco contendo EDTA para minimizar a agregação de
plaquetas à superfície dos blastos, que pode ocasionar resultado falso positivo para os
antígenos da série plaquetária23.
Relevância clínica: A LMA-M7, pelos critérios morfológicos e citoquímicos, pode ser
confundida com as leucemias linfóides agudas e também com a LMA-M0, sendo importante
o estudo imunofenotípico para diferenciá-las.
A LMA-M7 tem maior incidência em crianças com síndrome de Down24, que compõem um
subgrupo com boa resposta terapêutica, ao contrário dos pacientes sem a trissomia do
cromossomo 21, os quais possuem pior prognóstico.
IMPORTÂNCIA PROGNÓSTICA DA IMUNOFENOTIPAGEM
Para a caracterização dos demais subtipos FAB de LMA o papel da imunofenotipagem é
menos importante, porém corrobora com os achados morfológicos25 e citoquímicos 26 para
determinação do diagnóstico e fatores prognósticos. Com a melhora do tratamento da LMA,
e conseqüente maior tempo de seguimento clínico houve reconhecimento de alguns subtipos
de LMA com melhor resposta terapêutica e maior tempo de sobrevida27. Estes subtipos de
LMA possuem características citogenéticas e imunofenotípicas especiais, importantes na
prática clínica28-30 . Os achados imunofenotípicos e a correlação com a alteração
cromossômica para cada subtipo (Tabela 2) serão descritos a seguir:
1) LMA-M2v
Definição: A LMA-M2 é um subtipo FAB definido pela presença de pelo menos 30% (na
proposta de classificação da Organização Mundial de Saúde- 1999, o valor limítrofe é 20%)
de blastos na medula óssea, associados a mais de 10% de maturação da série granulocítica10.
A LMA-M2v apresenta achado morfológico, imunológico, citogenético e clínico
característicos.
Morfologia: Caracteriza-se por apresentar blastos grandes com abundante citoplasma
basofílico, freqüentemente contendo numerosos grânulos azurofílicos. Em alguns casos os
blastos podem apresentar grânulos grandes (pseudo-Chediak-Higashi)25 . Os bastonetes de
Auer são freqüentes. Promielócitos, mielócitos e granulócitos maduros com variados graus de
displasia são vistos na medula óssea31 . Estas células podem mostrar segmentação nuclear
anormal e/ou disgranulopoese32. Os precursores e o sinofílicos freqüentemente estão
aumentados, mas não exibem anormalidades citológicas, citoquímicas ou citogenéticas33, ao
contrário da LMA-M4Eo, onde os eosinófilos apresentam proliferação clonal. Os
eritroblastos e megacariócitos são morfologicamente normais. A reação citoquímica para
MPO é positiva em pelo menos 3% dos blastos.
Imunofenotipagem: Na LMA-M2v os blastos são positivos para os antígenos de linhagem
mielóide CD13, CD33, CD65w e anti-MPO. No entanto, o achado imunofenotípico
característico é a presença dos antígenos de linhagem linfóide (CD19) ou linhagem NK
(CD56) associados aos antígenos CD33 e CD3434-36.
Análise Citogenética: Os casos de LMA-M2v que expressam os antígenos CD19 e CD56 têm
forte correlação com a translocação t(8;21)37-38.
Relevância clínica: A LMA-M2 t(8;21) tem maior taxa de remissão completa e possui
melhor prognóstico em pacientes adultos; em crianças os estudos ainda são inconclusivos.
2) LMA-M3
Definição: Este subtipo é composto por células que há longo tempo eram identificadas como
"promielócitos", e que na classificação FAB têm a conotação de blastos "tipo M3" 10. Como
estas células não têm a aparência dos promielócitos normais, devem ser consideradas como
blastos. Do ponto de vista morfológico, são facilmente distinguíveis dos promielócitos
detectados na recuperação medular após aplasia induzida por drogas.
Morfologia: Os blastos apresentam núcleo excêntrico e citoplasma com abundante
granulação, alguns com numerosos bastonetes de Auer ("faggot cell"). Em alguns casos, os
grânulos citoplasmáticos são tão numerosos e grandes que tornam difícil distinguir o núcleo
do citoplasma39 . Na forma variante hipogranular da LMA-M3 os blastos têm núcleo
volumoso e convoluto. O citoplasma é basofílico com granulação escassa40-42. Esta variante
é diagnosticada quando as formas hipogranulares constituem >50% dos blastos. Em ambos
os casos a reação citoquímica para mieloperoxidase é positiva forte.
Imunofenotipagem: O estudo imunofenotípico revela relação FSC/SSC alta19. Os blastos
apresentam grande auto-fluorescência, e positividade para os marcadores de linhagem
mielóide CD13 e CD3343 . Caracteristicamente, os antígenos CD34, HLA-DR e CD14 são
negativos25 .
Análise Citogenética: O achado imunofenotípico descrito acima tem correlação com a
translocação t(15;17)44-45. Naqueles casos em que o estudo imunofenotípico não é o habitual
(CD13+, CD34- e HLA-DR-) deve-se pesquisar a t(11;17)46.
Relevância clínica: Os pacientes apresentam quadro clínico e alterações laboratoriais
compatíveis com coagulação intravascular disseminada (CIVD). Com a terapia clássica para
LMA os pacientes freqüentemente evoluem a óbito devido a diáteses hemorrágicas. No
entanto, após o advento do tratamento com o ácido trans-retinóico (ATRA) a LMA-M3
passou a apresentar boa resposta clínica e melhor controle da CIVD, tornando-se o subtipo
FAB com melhor prognóstico clínico. Em alguns casos, a expressão forte do antígeno CD13
está associada a maior incidência da síndrome do ATRA e pior evolução clínica47.
Caso haja expressão anômala do antígeno CD56 é imperativo a realização de estudo
citogenético, pois pode não estar presente a translocação t (15;17), tendo, portanto, pior ou
nenhuma resposta terapêutica ao ATRA. A expressão do antígeno CD56 associado ao CD13,
na ausência de CD34 e HLA-DR, está associada a uma nova entidade, a "Leucemia
Mielóide-Natural Killer", não referida na classificação FAB. Este subtipo apresenta achado
morfológico semelhante a LMA-M3 variante, sendo mais comum em pacientes idosos,
estando associada a não-resposta ao ATRA e pior prognóstico46 .
3) LMA-M4 Eo
Definição: A LMA-M4Eo é definida pela presença de componente monocítico entre 20% e
80% das células blásticas na medula óssea podendo apresentar mais que 5.000
monócitos/mm3 no sangue periférico, associado a um aumento do componente eosinofílico
anormal48-49 .
Morfologia: Alguns blastos podem ocasionalmente conter bastonete de Auer como na LMAM4, no entanto, os achados morfológicos típicos são a presença de eosinofilia em variados
estágios de maturação. Os grânulos eosinofílicos são maiores que os normalmente
observados em precursores eosinófilos normais, têm coloração roxo-violeta, e, em algumas
células, são tão densos que podem obscurecer o núcleo. Os eosinófilos maduros
ocasionalmente podem apresentar hiposegmentação nuclear (pseudo Pelger-Huet). A série
neutrofílica na medula óssea é escassa48. Os blastos apresentam usualmente reação MPO
positiva. A reação de cloroacetato-esterase, que normalmente é negativa na série eosinofílica
da LMA-M2v, é caracteristicamente positiva nos eosinófilos anormais25.
Imunofenotipagem: LMA-M4Eo apresenta marcação positiva para os antígenos de linhagem
mielóide CD13 e CD33, assim como para os antígenos de linhagem monocítica CD14, CD15
e CD11b. Caracteristicamente, há expressão anômala do antígeno de linhagem linfóide
CD250 .
Análise citogenética: Os casos de LMA-M4Eo que expressam o antígeno CD2 tem
correlação com a inversão do cromossomo 1650-51 .
Relevância clínica: Em comparação com outros tipos de LMA os pacientes são mais jovens,
apresentam leucocitose e organomegalia, respondem favoravelmente a indução
quimioterápica e têm melhor prognóstico.
4) LMA-M5
Definição: A LMA-M5 é definida quando 80% ou mais das células não eritróides da medula
óssea são compostas por monoblastos, promonócitos ou monócitos9. O subtipo LMA-M5a
apresenta >80% de monoblastos, enquanto o subtipo LMA-M5b tem <80% de
monoblastos10.
Morfologia: Os monoblastos são células grandes com citoplasma abundante e basofilia
acentuada. Finos grânulos azurofílicos e vacúolos podem estar presentes. Freqüentemente o
núcleo é redondo com cromatina frouxa e presença de um ou mais nucléolos proeminentes. A
presença de bastonete de Auer é incomum. Os promonócitos têm núcleo convoluto e
irregular. O citoplasma é menos basofílico e algumas vezes tem grânulos e vacúolos mais
evidentes. A reação citoquímica para MPO geralmente é negativa. A reação de esterase é
positiva forte, e pode ser inibida pelo fluoreto de sódio, ao contrário das células mielóides
não monocíticas26 .
Imunofenotipagem: O achado imunofenotípico característico da LMA-M5 é a presença de
população blástica com relação FSC/SSC maior que nas LMAs M0 e M119 . Os antígenos de
linhagem mielóide CD33 são positivos e os CD13, negativos. Os antígenos CD14 e CD15
são positivos. É comum a expressão fraca do antígeno CD4. O marcador CD34 geralmente é
negativo. Os antígenos de cadeia leve k e l freqüentemente são positivos devido a ligação
inespecífica, sendo importante realizar o bloqueio destes sítios com soro AB ou soro de
coelho.
Alteração citogenética: A LMA-M5 CD33+ e CD4+ associados aos CD13- e CD34correlaciona-se freqüentemente com a t(9;11)52.
Relevância clínica: Pacientes com leucemia monocítica têm maior prevalência de tumor
extra-medular, com infiltração em gengiva, pele, tubo digestivo e sistema nervoso central. A
presença de hepato-esplenomegalia e hiperleucocitose é mais freqüente em comparação aos
outros subtipos FAB.
LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTÍPICAS
A imunofenotipagem tornou-se importante também para o reconhecimento das leucemias
bifenotípicas mielóide-linfóide, as quais diferem das leucemias mielóides com marcadores
linfóides anômalos 53-54 . As leucemias bifenotípicas caracterizam-se por apresentar antígenos
de superfície, citoplasmáticos ou nucleares tanto das linhagens linfóides como das mielóides,
com critérios diagnósticos definidos55-56 . Como mostra a Tabela 3, o diagnóstico de
leucemia bifenotípico é alcançado quando se tem dois ou mais pontos para duas linhagens
específicas. Este grupo de leucemias deve ser tratado como LMA.
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A importância da imunofenotipagem na Leucemia Mielóide Aguda

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