Clinical Case Study Estudo do Caso Clín

Clinical Case Study
Estudo do Caso Clínico
Persistently Increased Acetaminophen Concentrations in a Patient
with Acute Liver Failure
Bonnie Mei-wah Fong1, Tak Shing Siu1 and Sidney Tam1,*
Concentrações de Acetaminofeno Persistentemente Elevadas numa
Paciente com Insuficiência Hepática Aguda
Bonnie Mei-wah Fong1, Tak Shing Siu1 and Sidney Tam1,*
1
Division of Clinical Biochemistry, Queen Mary Hospital, Hong Kong.
Envie correspondência para esse autor para: Division of Clinical Biochemistry, Queen Mary Hospital,
LG 131, Block K, Queen Mary Hospital, 102 Pokfulam Road, Pokfulam, Hong Kong SAR. Fax +85228559915; e-mail [email protected].
CASO
Uma mulher de 31 anos foi admitida em um
hospital regional por causa de dor abdominal, apetite diminuído, mal-estar, confusão,
e urina com cor de chá. Investigações mostraram insuficiência hepática aguda com
função hepática acentuadamente diminuída
caracterizada por aminotransferases, bilirrubina, tempo de protrombina e coeficiente
internacional normatizado muito elevados.
Não havia histórico de doença hepática ou
ingestão de medicamentos fitoterápicos ou
medicamentos de balcão. Sua condição piorou 2 dias mais tarde, e ela foi transferida
para nosso hospital para tratamento adicional e a possibilidade de transplante de fígado. Um exame físico revelou uma mulher
com icterícia, condição geral boa e com flácido quadrante direito superior com nenhuma sensibilidade de rebote do abdômen. Ela
entrou em um estado semi-comatoso 1 dia
mais tarde. Testes laboratoriais de rotina de
uma amostra de sangue obtida em sua chegada ao hospital revelaram os seguintes resultados: bilirrubina, 1210 μmol/L (intervalo
de referência, 7–19 μmol/L); alanina aminotransferase, 6170 U/L (intervalo de referência, 5–31 U/L); aspartato aminotransferase,
5080 U/L (intervalo de referência, 12–28
U/L); fosfatase alcalina, 150 U/L (intervalo
de referência, 34–104 U/L); amônia, 171
μmol/L (intervalo de referência,
0–33
μmol/L); desidrogenase lactato, 6830 U/L
(intervalo de referência, 200–360 U/L);
tempo da protrombina, 39.7 s (intervalo de
referência, 11.3–13.2 s); coeficiente internacional normatizado, 3.3; acetaminofeno,
121 μmol/L (terapêutico até 100 μmol/L).
Outros resultados não foram marcantes.
Uma avaliação sorológica foi negativa para
hepatite A e B. A concentração de acetaminofeno do plasma levou à suspeita clínica de
overdose da droga, contudo ela negou ter
tomado acetaminofeno. As enzimas hepáticas, tempo da protrombina, coeficiente internacional normatizado, e as concentrações
de acetaminofeno foram monitoradas nos
dias subsequentes. Sua condição geral e função hepática gradualmente melhoraram, mas
a concentração de acetaminofeno do plasma
permaneceu >100 μmol/L. Insuficiência
hepática na metabolização da droga foi suspeitada, e transplante de fígado foi considerado naquela conjuntura.
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QUESTÕES A SEREM CONSIDERADAS
1. Quais são as causas comuns da insuficiência hepática aguda?
2. Qual é o padrão farmacocinético usual do acetaminofeno após ingestão, e como a overdose causa dano hepático?
3. Que métodos estão disponíveis para se medir concentrações de acetaminofeno?
4. Que fatores interferem com a medição do acetaminofeno?
DISCUSSÃO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Insuficiência hepática aguda é definida como o rápido aparecimento de graves complicações (encefalopatia hepática e síntese protéica prejudicada) após os primeiros sinais
da doença hepática. Essas complicações
podem ser evidenciadas por uma coagulopatia. Causas comuns para insuficiência hepática aguda são dano tóxico, reação idiossincrática à medicação, hepatite alcoólica, hepatite viral, dano isquêmico, e idiopático
(sem uma causa óbvia). Em muitos países, a
incidência da hepatite viral aguda tem diminuído acentuadamente devido à introdução
das vacinas para hepatite A e B, e o teste do
suprimento de sangue para hepatite C. Hepatite induzida por droga está aumentando e é
a causa mais comum de todas. Para hepatite
induzida por droga, acetaminofeno é a droga
que mais comumente causa insuficiência
hepática aguda; ela também causa o maior
número absoluto de fatalidades. Outras drogas que causam hepatite incluem agentes
antiinflamatórios não esteroidais e anticonvulsivantes. No Sudeste Asiático, hepatite
induzida por medicamento fitoterápico é
comum.
Além de um detalhado histórico da droga,
incluindo a possível ingestão de medicamentos fitoterápicos ou exposição à hepatotoxinas, uma avaliação laboratorial inicial de
pacientes com insuficiência hepática aguda
deve incluir teste para hepatite A, B, e C.
Outras, causas menos comuns de insuficiên-
cia hepática aguda incluem hepatite autoimune e doença de Wilson.
FARMACOCINÉTICA DO ACETAMINOFENO E O EFEITO DA
OVERDOSE NO DANO HEPÁTICO
Em doses terapêuticas, >90% do acetaminofeno é metabolizado no fígado para sulfato
não tóxico inativo e conjugados glicuronídeos que são subsequentemente excretados
na urina (1). Menos de 5% é metabolizado
pelo citocromo P450 2E1 para N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI),2 um intermediário tóxico e altamente reativo (1–4) que
ocorre no fígado e rins. NAPQI é geralmente reduzido a um conjugado mercaptato não
tóxico pela glutationa. Em situações de
overdose, as vias de sulfatação e glicuronidação ficam saturadas, portanto causando
um desvio de mais acetaminofeno pela via
P450 para produzir excessivo NAPQI (3–5).
O aumento no NAPQI esgota as reservas de
glutationa do corpo. Quando o suprimento
de glutationa cai para <30% do usual,
NAPQI se liga não especificamente às proteínas intracelulares, particularmente àquelas
com grupos sulfidrilo, causando disfunção
celular e morte. Tratamento imediato com o
precursor da glutationa, N-acetilcisteína
(NAC) pode minimizar ou prevenir dano
hepatocelular, mas sua eficácia diminui rapidamente em 12–24 h após exposição ao
acetaminofeno (6). Medição do acetamonifeno do plasma no estágio agudo pode estabelecer se o tratamento por NAC é indicado.
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Portanto, a concentração de acetaminofeno
do plasma deve ser medida tão logo quanto
possível para todos os casos suspeitos de
overdose da droga. Para casos nos quais
acetaminofeno for indetectável e/ou um histórico não estiver disponível, a medição dos
adutos do acetaminofeno nas proteínas séricas pode ser útil em diagnosticar a toxicidade do acetaminofeno (7).
MÉTODOS DA MEDIÇÃO DO
ACETAMINOFENO
Muitos métodos, incluindo várias técnicas
cromatográficas e espectrométricas, têm
sido descritas para o teste do acetaminofeno.
As últimas são mais automatizadas nos laboratórios clínicos. GLC e HPLC têm provado
ser métodos precisos e confiáveis para se
quantificar as concentrações de acetaminofeno nas amostras biológicas. Esses testes,
entretanto, envolvem longos procedimentos
analíticos que requerem instrumentação cara
e um alto nível de habilidade técnica para
serem realizados. Para o teste rápido do acetaminofeno no cenário clínico, métodos colorimétricos automatizados e simples de
enzimas acopladas são mais comumente
usados. Mais recentemente, imunoensaios
automatizados têm se tornado disponíveis,
contudo eles são geralmente mais caros e
não têm sido adotados tão amplamente. Em
2008, 1972 dos 3095 laboratórios inscritos
no programa de testes de proficiência para o
acetaminofeno do College of American
Pathologists usaram métodos com uma medição colorimétrica. Em nosso laboratório, o
acetaminofeno é medido com o sistema Vitros (Ortho Clinical Diagnostics), que é
baseado nos princípios espectrofotométricos.
FATORES QUE INTERFEREM
COM A MEDIÇÃO DO ACETAMINOFENO
Embora testes baseados em enzimas sejam
convenientes e econômicos se comparados
com imunoensaios, eles são geralmente mais
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suscetíveis à interferência das moléculas
biológicas, tais como bilirrubina e hemoglobina, que estejam presentes nas amostras do
paciente. Bilirrubina possui considerável
potencial para interferir com medições espectrofotométricas por causa de sua ampla e
intensa absorbância no ultravioleta e nas
regiões visíveis do espectro electromagnético (8). O método Vitros do acetaminofeno é
baseado na conversão enzimática do acetaminofeno para p-aminofenol e subsequente
reação com o-cresol para formar o indofenol de cor azul, que é medido pela mudança
na absorbância em 600 nm. Um aumento na
absorbância de fundo em 600 nm causado
pela presença da bilirrubina pode contribuir
para um falso aumento no acetaminofeno.
De acordo com a literatura do produto, interferência ocorre nas concentrações de bilirrubina >342 μmol/L. Alguns testes enzimáticos também estão sujeitos à interferência na
presença de concentrações terapêuticas de
NAC (9). Em contraste, imunoensaios não
são afetados pela presença do NAC (9) e são
menos suscetíveis à interferência pela bilirrubina e hemoglobina.
RESOLUÇÃO DO CASO
Visto que o aumento prolongado nas concentrações de acetamonifeno do plasma estava inconsistente com a farmacocinética
esperada, nós consideramos que a interferência da bilirrubina poderia estar causando
as concentrações falsamente elevadas de
acetaminofeno. Nós avaliamos o uso da ultrafiltração do plasma para remover substâncias interferentes antes de se medir o acetaminofeno com o método enzimático. Um
ultrafiltrado é semelhante ao plasma em sua
concentração de pequenas moléculas mas é
virtualmente livre de proteínas, incluindo
bilirrubina ligada à proteína, hemoglobina, e
lipoproteínas (10). Nós compramos aparelhos de micropartição Centrifree® da Amicon Bioseparations/Millipore. Colocamos 1
mL do plasma da paciente e um controle
positivo no reservatório do aparelho, o cen-
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trifugamos numa centrífuga de ângulo fixo
em 1000g–2000g por 10 min, coletamos o
ultrafiltrado, e testamos para acetaminofeno
e bilirrubina com o sistema Vitros. Os resultados indicaram que a ultrafiltração com o
aparelho de micropartição Centrifree removeu a interferência ictérica (Tabela 1). Os
dados da ultrafiltração mostraram que a paciente não tinha ingerido acetaminofeno.
Sua função hepática gradualmente melhorou
com tratamento de apoio, e ela teve uma
recuperação rotineira após 3 semanas. A
exata etiologia para o desarranjo hepático
agudo permanece obscuro, entretanto. Tomar suplementos alimentares de balcão que
contenham ingredientes potencialmente hepatotóxicos é uma possibilidade, embora
essa causa não estava aparente no histórico
dado pela paciente. Uma hepatite viral mais
rara, tal como aquela causada pelo vírus
Epstein–Barr, não foi rigorosamente excluída nesse caso.
Tabela 1.
Concentrações de acetaminofeno e bilirrubina.a
Concentration – concentração
Methodology – metodologia
Sample – amostra
Testes – testes
Day – dia
Plasma, enzymatic assay – teste enzimático do plasma
Ultrafiltrate, enzymatic assay – teste enzimático do ultrafiltrado
Plasma, HPLC – HPLC do plasma
Patiente sample – amostra do paciente
Positive control – controle positivo
Acetaminophen – acetaminofeno
Bilirubin -bilirrubina
* A mais baixa concentração relatada de acetaminofeno medida com o
analisador de química Vitros é de 30
Nós recomendamos que bilirrubina seja medida em todas as amostras para as quais uma medição
do acetaminofeno por métodos enzimáticos tenha sido pedida. Ultrafiltração deve ser realizada
antes da medição do acetaminofeno para amostras com uma concentração de bilirrubina maior
do que aquela para a qual a interferência tenha sido relatada para o teste.
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PONTOS A SEREM LEMBRADOS

Um detalhado histórico da droga e uma avaliação dos marcadores virais são reco-
mendados na avaliação inicial da insuficiência hepática aguda.

Medição da bilirrubina é recomendada para todas as amostras nos laboratórios que
usam métodos baseados na espectrofotometria para medição do acetaminofeno. Ultrafiltração da amostra antes da medição do acetaminofeno é recomendada se a concentração de bilirrubina for maior do que a concentração documentada por interferir
com a medição do acetaminofeno.

Tratamento imediato com o precursor da glutationa, NAC pode minimizar ou prevenir dano hepatocelular, mas sua eficácia diminui rapidamente em 12–24 h após
exposição ao acetaminofeno. Intervenção terapêutica oportuna baseada em medições confiáveis da droga é crítica.
 Cautela é necessária quando interpretamos resultados do acetaminofeno para pacientes ictéricos, e consulta com o laboratório pode ser necessária.
Notas de Rodapé
2
Abreviações não padronizadas: NAPQI,
N-acetil-p-benzoquinoneimina; NAC,
N-acetilcisteína.
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a)contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados;
(b) rascunhan do ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no
design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Recebido para publicação em 1 de Fevereiro de 2010.
Aceito para publicação em 15 de Junho de 2010.
© 2010 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1. Vale JA, Medredith TJMeredith TJ, Vale JA. Paracetamol poisoning. In: Vale JA, Medredith TJ, eds. Poisoning: diagnosis and treatment. London: Update Books; 1981. p 104–12.
2. Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic
necrosis: I. Role of drug metabolism. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 185–94.
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3. Jollow DJ, Mitchell JR, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic
necrosis: II. Role of covalent binding in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 195–202.
4. Potter WZ, Davis DC, Mitchell JR, Jollow DJ, Gillette JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic
necrosis: III. Cytochrome P-450-mediated covalent binding in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187:
203–10.
5. Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Gillette JR, Brodie BB. Acetaminophen-induced hepatic necrosis: IV.
Protective role of glutathione. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 211–7.
6. Ellenhorn MJ, Barceloux DG, eds. Medical toxicology: diagnosis and treatment of human poisoning.
New York: Elsevier Science; 1988. Chapter portion, Treatment; p 161–4. Portion of chapter 9: Acetaminophen (paracetamol).
7. Davern TJ, James LP, Hinson JA, Polson J, Larson AM, Fontana RJ, et al. Measurement of serum acetaminophen-protein adducts in patients with acute liver failure. Gastroenterology 2006; 130: 687–94.
8. Bertholf RL, Johnnsen LM, Bazooband A, Mansouri V. False-positive acetaminophen results in a hyperbilirubinemic patient. Clin Chem 2003; 49: 695–8.
9. Mayer M, Salpeter L. More on interference of N-acetylcysteine in measurement of acetaminophen.
Clin Chem 1998; 44: 892–3.
10. da Fonseca-Wollheim F, Heinze KG, Lomsky K, Schreiner H. Serum ultrafiltration for the elimination
of endogenous interfering substances in creatinine determination. J Clin Chem Clin Biochem 1988; 26:
523–5.
Comentário
Roger L. Bertholf*
Afiliações dos Autores
Department of Pathology, University of
Florida Health Science Center/Jax, Jacksonville, FL.
* Envie correspondência para o autor para:
University of Florida Health Science Center/Jax, Department of Pathology, 655 W.
8th St., Jacksonville, FL 32209. Fax 904244-4290;
e-mail
[email protected].
Insuficiência hepática fulminante é uma
condição que ameaça a vida com um mau
prognóstico, e a avaliação clínica tipicamente foca as 3 causas mais comuns: hepatite
viral, doença hepática alcoólica, e toxicidade
da droga. Causas menos frequentes incluem
obstrução biliar e várias toxinas biológicas e
químicas. Insuficiência hepática induzida
por drogas é mais frequentemente devido à
overdose de acetaminofeno (paracetamol).
Medição das concentrações de acetaminofeno do plasma, em combinação com o nomograma de Rumack–Matthew, é útil para
prever a extensão do dano tóxico ao fígado
(com ingestão de uma única e grande quantidade da droga) e a probabilidade de que o
tratamento com N-acetilcisteína será eficaz.
Tratamento com N-acetilcisteína foi anteriormente considerado ser ineficaz além de
12–24 h após a concentração pico do acetaminofeno do plasma, contudo evidência
mais recente sugere que o tratamento seja
benéfico a despeito do tempo desde a ingestão ou concentrações de plasma da droga. O
benefício é considerado ocorrer por um me-
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canismo que supostamente envolve aumentada liberação de oxigênio nos tecidos (1, 2).
O anel tetrapirrólico da bilirrubina confere
ampla absortividade nos espectros ultravioletas e visíveis, contudo esse produto do
metabolismo heme também é uma espécie
química altamente reativa, uma propriedade
que pode contribuir para sua toxicidade nos
sistemas biológicos. Interferência da bilirrubina nos métodos analíticos não está necessariamente limitada às suas propriedades
espectrais; ela também pode surgir de sua
reatividade química com os reagentes. Além
disso, bilirrubina existe em múltiplas formas
fisiologicamente — livres, mono e diconjugadas, e ligadas à albumina — então avalia-
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ção da interferência da bilirrubina pela adição de bilirrubina pura pode produzir resultados enganadores, comparados com aqueles
para amostras endogenosamente hiperbilirrubinêmicas. Interferência espectral e química da bilirrubina é uma variável analítica
complicada em muitos métodos laboratoriais
clínicos, e esse relatório do caso fornece um
exemplo convincente.
Felizmente, tratamento desnecessário com
N- acetilcisteína carrega pouco risco médico,
mas medições do acetaminofeno falsamente
elevadas podem desviar a atenção da verdadeira causa da insuficiência hepática e retardar intervenções mais apropriadas.
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados;
(b) rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Nenhum autor declarou qualquer potencial conflito de interesse.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras não desempenharam papel algum no
design do estudo, escolha dos pacientes inscritos, revisão e interpretação dos dados, ou preparação ou aprovação do manuscrito.
Recebido para publicação em 16 de Agosto de 2010.
Aceito para publicação em 1 de Setembro de 2010.
© 2010 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1.Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, Alexander GJ, Williams R. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991;
324: 1852–7.
2. Harrison PM, Keays R, Bray GP, Alexander GJ, Williams R. Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet 1990; 335:
1572–3.
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Comentário
William M. Lee*
Division of Digestive and Liver Diseases,
University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, TX.
* Envie correspondência para o autor para:
Division of Digestive and Liver Diseases,
University of Texas Southwestern Medical
Center, Dallas, TX. E-mail [email protected].
Overdoses de acetaminofeno que levam a
dano hepático grave ou insuficiência hepática aguda são extremamente comuns e têm
sido estudadas extensivamente (1). Se medir
concentrações de acetaminofeno do plasma
pareceria ser muito coerente, mas de fato
não é. Testes de acetaminofeno são usados
para determinar a quantidade ingerida e
detectar a presença de qualquer quantidade
do composto original, porque os pacientes
podem deixar de relatar seu uso, por uma
série de razões. Esses testes estão sujeitos a
resultados falso-positivos, como os autores
têm mostrado. Suspeita de um falso-positivo
surge quando a concentração de acetaminofeno não muda de um valor inicial para valores subsequentes ou quando o paciente nega
o uso de acetaminofeno e o valor sugere
uma ingestão tóxica.
Substâncias interferentes podem ser problemáticas em qualquer teste. Os autores ressaltam isso com relação ao acetaminofeno pelo
seu uso de uma coluna para remover a bilirrubina. Visto que muitas substâncias foram,
sem dúvida, removidas além da bilirrubina,
ainda não está provado que a bilirrubina
própria foi o agente agressor (embora seja o
mais provável ).
Depois que observamos 2 casos semelhantes
ao caso descrito, procuramos testar diferentes ensaios para determinar qual era o problema (2). Nós obtivemos resultados semelhantes àqueles relatados: Testes colorimétricos darão resultados falso-positivos, particularmente com concentrações muito altas
de bilirrubina. Seis diferentes plataformas de
testes foram usadas para testar amostras replicadas de 36 pacientes com insuficiência
hepática aguda não por causa do acetaminofeno. Esses 6 testes foram os testes padrões
usados em laboratórios de hospitais locais.
Quatro de 6 testes demonstraram resultados
falso-positivos para 5 até 27 das 36 amostras. Um imunoensaio teve poucas amostras
falso-positivas, ao passo que 1 teste colorimétrico foi realizado perfeitamente! O teste
Vitros foi o mais afetado em nossas mãos.
Altas concentrações de bilirrubina sérica não
pareceram ser as culpadas, com nenhum
efeito observado quando a concentração de
bilirrubina estava <10 mg/dL.
Digno de nota, pacientes admitidos com
dano hepático causado pelo acetaminofeno
são conhecidos pelas suas concentrações
muito altas de aminotransferase e concentrações relativamente baixas de bilirrubina
(mediana, 4.2 mg/dL em uma série), então a
presença de um valor muito alto da bilirrubina seria muito atípico de uma overdose de
acetaminofeno em qualquer caso e deve levar à consideração dos seus dignósticos (3).
Notas de Rodapé
Contribuições dos Autores: Todos os autores confirmaram que eles contribuíram para o conteúdo intelectual desse paper e satisfizeram os 3 seguintes requisitos: (a) contribuições significantes para a concepção e design, aquisição de dados, ou análise e interpretação dos dados; (b)
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rascunhando ou revisando o artigo para conteúdo intelectual; e (c) aprovação final do artigo
publicado.
Revelações dos Autores de Potenciais Conflitos de Interesse: Na submissão do manuscrito,
todos os autores completaram o formulário de Revelações de Potenciais Conflitos de Interesse.
Potenciais conflitos de interesse:
Emprego ou Liderança: Nada a declarar.
Consultor ou Papel Consultivo: W.M. Lee, Eli Lilly, Novartis, GlaxoSmithKline, Pfizer, e
Forest Laboratories.
Posse dos Valores: Nada a declarar.
Honorários: Nada a declarar.
Fundo de Pesquisas: W.M. Lee, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Merck/ScheringPlough, Roche, Aegerion Pharmaceuticals, Globeimmune, OraSure Technologies, e Siemens.
Testemunho Hábil: Nada a declarar.
Papel do Patrocinador: As organizações patrocinadoras desempenharam um papel direto na
aprovação final do manuscrito.
Recebido para publicação em 4 de Outubro de 2010.
Aceito para publicação em 11 de Outubro de 2010.
© 2010 The American Association for Clinical Chemistry
Referências
1. Larson AM, Fontana RJ, Davern TJ, Polson J, Lalani EK, Hynan LS, et al., the Acute Liver
Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology 2005; 42: 1364–72.
2. Polson J, Wians FH Jr., Orsulak P, Fuller D, Murray NG, Koff JM, et al., the Acute Liver
Failure Study Group. False positive acetaminophen concentrations in patients with liver injury.
Clin Chim Acta 2008; 391: 24–30.
3. Khandelwal N, James LP, Sanders C, Larson AM, Lee WM. Unrecognized acetaminophen
toxicity as a cause of ‘indeterminate’ acute liver failure. Hepatology. 2010 11 4. Accepted version online.
“This article has been translated with the permission of AACC. AACC is not responsible for the accuracy
of the translation. The views presented are those of the authors and not necessarily those of the AACC
or the Journal. Reprinted from Clin Chem, 2011; 57:1 9-11, by permission of AACC. Original copyright ©
2010 American Association for Clinical Chemistry, Inc. When citing this article, please refer to the original English publication source in the journal, Clinical Chemistry.”
“Este artigo foi traduzido com a permissão da AACC. AACC não é responsável pela acurácia da tradução.
Os pontos de vista apresentados são aqueles dos autores e não necessariamente os da AACC ou do Jornal. Reimpresso da ClinChem, 2011; 57:1 9-11, por permissão da AACC. Cópia original © 2010 American
Association for Clinical Chemistry, Inc. Quando citar este artigo, por favor refira-se à fonte de publicação
original em inglês na revista,Clinical Chemistry.”