Valor da histopatologia e da cinética celular no

Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores
gliais
J. PimenteL
Laboratório de Neuropatología. Servíc;:o de Neurología. Hospital de Santa Maria. Lisboa.
Resumo
Introdu~ao
o autor reve o valor da histopatologia e da cinética
Os tumores gliais, tambén conhecidos por gliomas, sao
das células tumorais no prognóstico dos tumores gliais.
neoplasias derivadas genericamente de todos os elementos
Aspectos microscópicos
como
sejam a infiltra~ao dosel 01/10/2016.
constituintes
dopersonal,
neuroepitélio
Contudo,
dado
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tecidos vizinhos ou para lá dos confins do tumor e a
grande maioria provir das células da glia, um dos tecidos
constatal;ao de multifocalidade tumoral sao factores
constituinte do parenquima do Sistema Nervoso Central
importantes na recorrencia dos gliomas objecto de re(SNC) e do qual fazem parte astrocitos, oligodendrocitos e
ependimocitos, é hábito considerar como gliomas apenas
cessoes macroscópicas totais. As classifica~oes histopatológicas destes tumores associadas a tentativa de coras neoplasias derivadas destes tres elementos. Este critério
foi o adoptado por nós, pelo que nos referiremos exclusirela~ao clínica sao revistas criticamente. É real~ada a
importancia da biópsia estereotáxica no diagnóstico
vamente aos astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas, tais os nomes porque sao conhecidos estes tumohistológico e na op~ao terapeutica dos gliomas. Os métodos de avalia~ao prática da capacidade proliferativa
res. No seu conjunto constituem de longe o grupo de neodas células tumorais sao a determina~ao dos índices
plasias intracranianas mais frequentes, quer em rela<;:ao as
proliferativos do PCNA, Ki-67 e MIBl, que se correlarestantes de origem neuroectodérmica, quer em rela<;:ao as
derivadas de outros tecidos 41.
cionam com o comportamento biológico dos gliomas.
Un dos aspectos clínicos ligados aos gliomas, de imPALAVRAS CHAVE: Gliomas. Histopatologia. Classifiportancia fundamental, diz respeito ao seu comportamento
ca<;:ao dos gliomas. Biópsia estereotáxica. Cinética celular.
pós-operatório e pode ser resumido em duas questóes: vai
o tumor recorrer? se sim, em quanto tempo? Tal probabilidade depende principalmente de dois factores: extensao da
Summary
exérese cirúrgica por um lado, características anátomo-patológicas do tumor por outro, nas quais se engloba a miThe author reviews the value of the histology and
tumor cell kinetics in the prognostic of gliomas. Microscopia óptica convencional e os mais recentes estudos
croscopic features like infiltration of perilesional tissue
de cinética celular. O objectivo deste trabalho, pela imor beyond the immediate confines of the growth, and
portancia que reveste mas tambén pela controvérsia que
occurrence of multifocality are important factors to tuencerra, é a análise crítica deste factor particular, a luz da
mor's recurrences after macroscopically total resecliteratura e da nossa própria experiencia. Referir-nos-emos
ainda ao papel fundamental da biópsia estereotáxica (BE)
tions. Histopathological c1assifications of gliomas atno diagnóstico histológico deste tipo de tumores.
tempting a correlation with their prognostic are critically reviewed. The importance of stereotactic biopsy
Particularidades dos gliomas
in the histological diagnosis and therapeutic approach
of gliomas is stressed. The routine methods of evaluation of the proliferative capacity of tumoral cells are
Para além das características de anaplasia histológica*
que todas as células neoplásicas, e portanto também as
the PCNA, Ki-67 and MIBl index labellings, which
correlate with the clinical behaviour of gliomas.
dos gliomas, possam eventualmente evidenciar, um facto
existe condicionante do prognóstico destas neoplasias - o
seu carácter infiltrativo (Fig. 1). Na verdade, todos eles,
KEY-WORDS: Gliomas. Histopathology. Classification
devido ao facto de provirem de um dos tecidos constituinof gliomas. Stereotactic biopsy. Cell kinetics.
tes do próprio parenquima nervoso, o invadem numa
maior ou menor extensao, a custa de UID contingente celu5
Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores gliais
Neurocirugía
Fig. 1.- Area de invasiio de um astroGitoma anaplástico
Fig.
2.-para
Ependimoma
(parte
esquerda
(o tumor situa-se
ma por(;iio
superior
e esquerda da figura). el 01/10/2016.
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figura)
no
qual
é
nítida
a
boa
delimita(;iio
do
teGido
cerebral
HEx20.
vizinho (parte direita da figura). HE x25.
lar mais ou menos volumoso, muitas vezes ao longo de estruturas histológicas, como sejam as fibras nervosas 33 .
Frequentemente os ependimomas, sobretudo os de 10calizaºao medular, e mais raramente, os oligodendrogliomas 32.33, apresentam urna delimitaºao nítida do tecido circunvizinho (Fig. 2), facto de que o neurocirurgiao se apercebe quando constata um bom plano de clivagem durante
a extirpaºao do tumor.
Um aspecto particular desta característica infi1trativa é
dada pelas denominadas estruturas secundárias descritas
por Schere¡:35.36. Sao assim denominadas depósitos de células neoplásicas para além dos confins invasivos do tumor,
quer na margem subpial do córtex, quer a volta dos neuró-
* Anaplasia, termo cunhado por Hauseman em 1898, foi
definido pelo seu autor como "o baixo grau de diferencia9ao
de urna célula quando comparada com a célula-mae". A esta
característica morfológica, com conota9ao indiscutível de
malignidade, viriam-se a juntar-se mais'tarde outras, geralmente englobadas no mesmo conceito, facto que, se por um
lado o "deformou" no seu significado, por outro teve a virtude de establecer melhor o conjunto de parametros histológicos que faze!Jl ou podem fazer prever o comportamento de
urna neoplasia. Sao e1as habitualmente, para os gliomas, a
elevada densidade celular, o índice mitótico aumentado e/ou
presen9a de mitoses atípicas, desdiferencia9ao celular que
acarreta pleomorfismo do citoplasma e do núcleo e altera(;aO
da relaciio núcleo-citoplasma, aparecimento de células gigantes ou multinucleadas, necrose do parenquima tumoral e
altera(;oes da microvasculariza(;iio do estroma tumoral, quer
no sentido da neoforma9ao (shunts artério-venosos), quer no
do crescimento patológico (hiperplasia da adventícia e/ou
prolifera9ao endotelial).
6
nios (satelitose) ou dos vasos corticais (Fig. 3). Na
substancia branca tais depósitos foram também descritos
ao longo das fibras nervosas. Nos astrocitomas de baixo
grau de anaplasia estas estruturas parecem representar
urna manifestaºao precoce de malignidade32 • Elas podem
ser constatadas mais frequentemente nos oligodendrogliomas que nos astrocitomas, nao nos lembrando de as ter
observado nos ependimomas.
Tais propriedades dos gliomas tem algumas implicaºoes importantes. Urna é a do prognóstico das formas
histologicamente benignas nao poder ser comparado ao
das análogas dos tumores sistémicos, urna vez que estes
sao geralmente capsulados, bem delimitados do órgao que
os alberga, geralmente extipáveis no seu todo. Outra é a
de tornar relevante, tal como já foi sublilhado, a extensao
da remoºao cirúrgica. Esta, dependente como é da localizaºao do tumor, é descrita frequentemente como macroscopicamente total nos casos de topografía acessível sempre que toda a poWao de tecido considerada anormal é removido. No entanto, e decorrente do que atrás ficou relatado, permanece sempre um contingente maior ou menor
de células malignas que acabarao por reproduzir o tumor
num espaºo de tempo variável, este sim dependente da
anaplasia histológica e da capacidade proliferativa dos
seus elementos. Por fim, o advento da tomografía axial
computorizada (TAC) perrnitiu o diagnóstico crescente de
casos de gliomas multifocais elou multicentricos (neste
caso se é possível demonstrar histologicamente que os tumores sao independentes), facto também, só por si, condicionante do prognóstico. Estas sao noºoes fundamentais
que importa reter sempre .que se considera o comportamento biológico deste tipo de neoplasias.
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Neurocirugía
Classifica~ao dos
l.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
TABELAI
gliomas de Bailey e Cushing
Meduloepitelioma
Meduloblastoma
Pineoblastoma
Pinealoma
Ependimoblastoma
Ependimoma
Neuroepitelioma
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Espongioblastoma
Astroblastoma
Astrocitoma
Oligodendroglioma
Neuroblastoma
Ganglioneuroma
Papiloma coroideu
ciais da ontogenia, tendentes a evoluir segundo normas semelhantes as do desenvolvimento normal, e heteromorfos
se
exibindo características morfológicas e estruturais
Fig. 3.- Documento
"Figurasdescargado
secundárias"
de
Scherer
num
astrocide http://www.revistaneurocirugia.com el 01/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier m
acentuadas de anaplasia, de evoluc;:ao atípica portanto.
toma anaplástico. Acumula(:ao de células neoplásicas no
córtex cerebral, él volta de neurónios (seta) ou de vasos (caConquanto esta subdivisao nao tivesse efeitos prognóstibe(:a de seta), longe da área de invasao da neoplasia. HE
cos, a classificac;:ao no seu todo mostrou-se relevante, as
xl00.
formas mais indiferenciadas evidenciando urna sobrevida
pós-operatória menor que as maturas'.
Classifica~oes histológicas dos gliomas
Concomitantemente numerosas outras sistematizac;:6es
foram propostas afastando-se das ideias clássicas já referidas'.4O, isto é, contrárias ao critério histogenético. AssentaEmbora diversas tentativas taxonómicas dos gliomas
surjam já no final do século passado, a primeira de crédito
vam estas fundamentalmente na já referida anaplasia histológica, tendo sido a de Kernohan e colaboradores"·23 a
pelo seu inegável valor tanto morfológico como clínico é
a de Bailey e Cushing, em 19263 • Estes autores, pelo reque teve maior repercussao. Introduziram estes autores
curso a técnicas histológicas da escola espanhola de Raum sistema gradativo dos gliomas baseado na identifimón y Cajal, definiram grupos 'de tumores baseados na secac;:ao de características de anaplasia. Sendo agrupados
sob os termos genéricos de astrocitomas, oligodendrogliomelhanc;:a dos seus elementos predominantes com os diferentes aspectos morfológicos maturativos das várias linhamas e ependimomas (formas mais maturas das teorias hisgens celulares provenientes do neuroepitélio primitivo
togenéticas), eram subdivididos em graus por ordem cres(Tabela 1). Para cada urna dessas neoplasias era esboc;:ado
cente do número dessas características, isto é, de malignidade (Tabela III). Como se pode verificar, foram eliminaum prognóstico, ainda actualizado nas suas linhas gerais.
das algumas entidades, como sejam os astroblastomas e os
Como se pode verificar, muitas das entidades entao definidas, incluindo a grande maioria dos gliomas, sao reconheglioblastomas multiformes, que passam a ser representacidas hoje em dia.
dos respectivamente pelos astrocitomas de grau II e grau
Apoiados ainda na histogénese, muitas outras tentatiIII e/ou IV. Considerava-se, portanto, que o tumor inicial
vas de sistematizac;:ao, urnas próximas outras mais afastaera sempre bem diferenciado, de baixo grau, sofrendo
eventual desdiferenciac;:ao posterior, princípio que, no ver
das dos conceitos de Bailey e Cushing, foram realizadas
posteriormente',4o. Das mais distantes situa-se a de Rio
de alguns autores'.40 e de nós próprios, é difícil de aceitar
Hortega, de 1932 e 1941 18• 19 • Dando como provada a oridado que nao raras vezes se observa numa mesma neoplasia elementos celulares claramente malignos em diferentes
gem embrionária da maioria dos tumores do tecido nervoestadios maturativos como sejam astroblastos e astrocitos
so, este autor divide os tumores do SNC em tres categofibrilhares e/ou gernistocíticos.
.
rias principais, consoante igual número de elementos provenientes do epitélio neural (Tabela Il). No grupo dos
Independentemente da razao que porventura lhe possa
gliomas, aquele que nos interessa particularmente, destinassistir, outras objecc;:6es podem ser feitas a esta classifigue formas embrionárias, de transic;:ao e adultas, e, tal cocac;:ao. Urna delas, que partilhamos, deriva da sua óbvia
subjectividade urna vez que a atribuicao de malignidade
mo Bailey e Cushing, reconhece que é rara a existencia de
diz respeito ao número e nao ao tipo de critério de anaplaformas puras. Quanto aos gliomas constituídos por elesia. Por outras palavras, é quantitativa e nao qualitativa,
mentos por ele considerados mais imaturos ou indiferenconsequentemente de muito difícil reproduc;:ao 1'; outra baciados, os glioblastomas, divide-os em isomorfos se consseia-se na impossibilidade da sua aplicac;:ao a todos os
tituídos por células identicas aos glioblastos das fases ini7
Neurocirugía
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TABELAII
gliomas de Rio Hortega*
Classifica~ao dos
1. Glioblastomas
a) Isomorfos
b) Heteromorfos
2. Astroblastomas
* Esta classifica~¡¡o engloba
cluídos deste trabalho.
3. Astrocitomas
4. Oligodendrogliomas
5. Glioepiteliomas
também os denominados paragliomas ex-
TABELAIII
gliomas de Kernohan et al.*
Classifica~ao dos
Outras classificaº5es
1. Astrocitomas:
GrauI
Grau II
Grau III e IV
Astrocitomas fibrilhares
Astrocitomas protoplásmicos
Astroblastomas
Glioblastomas multiformes
gliomas, de que os astrocitomas do cerebelo, pela sua bio2. Oligodendrogliomas:
logia muito particular, sao um exempl031; outras ainda, exOligodendrogliomas
Grua 1
tensivas a posteriores tentativas utilizando o mesmo métoGrau
II
IV
Oligodendroblastomas
do gradativo, assentam no perigo de se atribuir un deterdescargado de
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minado grau Documento
a urna neoplasia
pela
simples observaºao deel 01/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier m
um pequeno fragmento dela, como acontece na maior par3. Ependimomas:
te das vezes, e no facto de a anaplasia poder traduzir exEpendimomas
GrauI
clusivamente um fenómeno local nao tradutor do comporEpendimoblastomas
Grau
II
IV
tamento "real" da neoplasia 33 •40 • Nao estamos de acordo
Meduloepiteliomas
com estas últimas. Pensamos que a neoplasia deve ser definida pela área de maior anaplasia encontrada no exame
4. Neuroastrocitomas:
histológico, focal ou nao, sendo provável que algumas reNeurocitomas
Grau 1
cidivas precoces de gliomas julgados de baixo grau de
anaplasia sejam devidas precisamente ao facto de os fragGanglioneuromas
mentos observados nao terem interessado a área histologiGangliogliomas
camente mais maligna. Ainda a este respeito vale a pena
Grau II - IV
Neuroblastomas
salientar o facto de, em alguns astrocitomas conhecidos
Glioneuroblastomas
pela sua evoluºao particularmente benigna, como sejam
os já referidos astrocitomas do cerebelo e os astrocitomas
Meduloblastomas
5. Meduloblastomas
da variedade pilocítica, características de anaplasia ligadas
habitualmente a maior malignidade, como sejam a prolife* Adaptado de Lobo Antunes'
raºao endotelial e a necrose, nao terem esse signficado
(Fig.4).
citários supratentoriais, tem a particularidade de utilizar a
A classificaºao sob os auspícios da Organizaºao Mundial de Saúde (OMS) de 1979, de autoria de Zülch40 , menecrose como critério de anaplasia-chave para setem conrece ser também referida. Notando o próprio autor que desiderados glioblastomas multiformes, conferindo-Ihe desta
ve ser tomado em linha de conta que muitos gliomas sao
maneira valor prognóstico e servindo ele para os diferenconstituídos por urna mistura de células da mesma ou de
ciar dos astrocitomas anaplásticos. Segundo Daumas-Dulinhagens diferentes, que devem ser classificados, sempre
port 1\ urna crítica importante as classificaº5es que ternos
que possível, consoante o elemento predominante, e ainda
estado a passar em revista, assenta no facto de a destrinºa
entre astrocitomas de grau 1 e/ou II (baixo grau) e grau III
que houve necessidade de recorrer a um sistema gradativo
ser puramente subjectiva, por ausencia de critérios especíparalelo para efeitos de prognóstico, a sua classificaºao,
muito parecida com a de Bailey e Cushing, foi adoptada
ficos para esse fim, facto que tem implicaºoes de prognóstico e de tratamento.
por numerosos laboratórios. Os glioblastomas foram entao
incluídos num grupo a parte -tumores indiferenciados- e
A contribuicao de Daumas-Duport 11 (Tabela IV) para
os astrocitomas supratentoriais ditos "difusos"39, ou sejam,
c9nsiderados com grau máximo de anaplasia, o que signios fibrilhares, os protoplásmicos e os gemistocíticos (exficava que qualquer variedade de glioma com aspectos cicluindo portanto os pilocíticos, os xantoastrocitomas e os
tológicos de desdiferenciaºao extrema, poderia assim ser
classificado.
desmoblásticos da crianºa) é de realºar. Em vez de os graduar, tal como anteriormente, segundo o aparecimento de
As sistematizaº5es posteriores de Nelson et apo e Burcaracterísticas de anaplasia consideradas progressivamenger et a1. 6, respeitantes exclusivamente aos tumores astro8
Neurocirugía
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TABELAIV
astrocitomas supratentoriais
«difusos» de Daumas-Duport et al.
(Sistema de S1. Anne-Mayo)
Classifica~ao dos
Grau I - Nenhuma característica de anaplasia
Grau 11 - Urna característica de anaplasia
Grau 111 - Duas características de anaplasia
Grau IV - Tres ou quatro características de anaplasia
gradua<;ao de I (benigno) a IV (maligno), já introduzida na
classificac;:ao de 1979, mas nao a considera fundamental,
antes meramente opcional. Particularizando para o grupo
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dos tumores
astrocitários,
usa os
mesmosdecritérios
de anaFig. 4.- Astrocitoma do cerebelo de evolur;iiD pós-operaplasia adoptados por Daumas-Duport et al.", mas considetória benigna no qual se observa polimorfismo e hipercrora que os de grau 11 apenas podem apresentar atípias numatismo nucleares (seta) e extensa área de necrose (parte
cleares,
que nos anaplásicos (grau I1I) tem de ser constataesquerda dafigura). HE x50.
das atípias nucleares e mitoses, e que a prolifera<;ao endotelial e a necrose sao os critérios utilizados para definir os
te mais malignas, preve apenas queatro delas -atipia nuglioblastomas. Com esta sistematiza<;ao pretende-se uniclear, mitoses,prolifera<;ao endotelial e necrose tumoralformidade entre os patologistas neuro-oncológicos, bem
e escalona-as conforme o número e nao o tipo encontrado,
como um maior índice de reprodutibilidade diagnóstica,
sendo que a presen<;a de tres ou quatro corresponde ao
pelo que a sua adop<;ao generalizada é desejável.
grau IV (Fig. 5). Na prática, o grau I é raríssimo, pelo que
As tentativas recentes de encontrar um sistema gradao esquema se resume apenas a tres. Do ponto de vista de
tivo com valor prognóstico para os oligodendrogliomas e
prognóstico, existe urna boa correla<;ao com a sobrevida
ependimomas tem sido em menor número e mais deceppós-operatória entre os tumores de grau 11 e os de grau III
cionantes do que para os astrocitomas. Em rela<;ao aos prie/ou IV, de tal modo que, para condi<;6es de exérese cirúrmeiros, vale a pena referir o trabalho de M\?lrk et al.29 que
gicas semelhantes, isto é, macroscopicamente totais, nao
aponta, embora sem graduar, como características histolóse recomenda radioterapia adjuvante para os de mais baigicas associadas a um bom prognóstico, a baixa densidade
xo grau. Esta é a classifca<;ao que ternos vindo a utilizar
celular, a presen<;a de microquistos e a ausencia de necrono nosso laboratório nos últimos anos. Para além de simse, e o de Smith et al,38 que define quatro graus com valor
ples de por em prática e desde que o tecido para estudo seprognóstico baseado nas combinac;:6es das seguintes caja em quantidade suficiente, é facilmente reprodutível porracterísticas: prolifera<;ao endotelial, necrose tumoral, reque deixou de contar com a subjectividade inerente a cada
la<;ao citoplasma/núcleo, densidade celular e pleiomorfisobservador.
mo. Daumas-Duport l2 prop6e, embora com reservas, urna
2
A última classifica<;ao da üMS, de~Keihues et al. 5, dasistematiza<;ao semelhante a definida para os astrocitomas,
tada de 1993 (Tabela V), traz algumas alterac6es imporconsiderando como critérios, no entanto, apenas a atípia
tantes em rela<;ao as anteriores, inclusive no concernente
nuclear, a presen<;a de mitoses e as alterac6es da microaos gliomas. Embora continue a basear-se na constatacao
vasculariza<;ao tumoral: grau I se nao existe nenhum critéde tipos celulares e padr6es tecidulares reconhecidos a luz
rio, grau 11 se estao presentes um ou dois, grau III se todos
da microscopia óptica convencional, passa a atribuir imsao observados. A última classifica<;ao da ÜMS25, já assiportancia também a informa<;ao proveniente da expressao
nalada, mantem a separac;:ao entre oligodendrogliomas, a
de marcadores antigénicos (por exemplo, proteína fibrilque atribui o grau 11, e oligodendrogliomas anaplásticos,
har glial acídica dos astrocitomas), evidenciados por méconsiderados de grau 111, mas agora com introduc;:ao de
todos imunocitoquímicos. Por outro lado, sempre que a
critérios definitivos de anaplasia, a saber, densidade celuevidencia aponta para a histogénese de um determinado
lar e índice mitótico elevados associados a pleomorfismo
tumor, ela é utilizada para definir o seu lugar no esquema
nuclear aos quais se juntam a necrose e a prolifera<;ao enclassificativo. É o caso dos glioblastomas que foram recodotelial.
locados no grupo dos tumores astrocitários devido a
Ainda maiores dificuldades existem na obten<;ao de
evidencia crescente desta sua naturaleza. Ainda mantem a
urna taxonomia com utilidade clínica nos chamados glio9
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Classifica~ao
Neurocirugía
TABELA V
dos gliomas da OMS* (1993)
(Grau)
Tumores astrocitários
(H)
• Astrocitoma
Fibrilhar
Protoplásmico
Gemistocítico
(III)
• Astrocitomas anaplástico
(IV)
• Glioblastoma
Células gigantes
Gliossarcoma
(1)
• Astrocitoma pilocítico
• Xantoastrocitoma pleiomórfico
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• Astrocitoma
subependimário
de células gigantes
Tumores oligodendrogliais
• Oligodendrogliomas
• Oligodendrogliomas anaplásticos
Tumores ependimários
• Ependimoma
Celular
Papilar
Células claras
• Ependimoma anaplástico
• Ependimoma mixopapilar
• Subependimoma
Gliomas mistos
• Oligoastrocitoma
• Oligoastrocitoma anaplástico
·Outros
(H)
(III - IV)
(H)
(III)
(1)
(1)
(H)
(III)
OMS - Organiza~ao Mundial de Saúde
* Foram omitidas todas as partes da classifica~ao que nao se referem aos
gliomas tal como os definimos.
mas mistos, de que os oligo-astrocitomas sao o exemplo
mais comum. Partindo do princípio de que eles realmente
existem, isto é, de que se tratam de tumores constituídos
por duas linhagens celulares histogeneticamente distintas,
a ideia prevalecente de que o prognóstico assenta no componente predominante é puramente subjectiva e muito criticável. Tal como foi referido anteriormente, raramente o
patologista tem a sua disposi<;;ao toda a pe~a excisada, daí
que se deva abandonar o recurso as percentagens de componente tumoral para definir um glioma puro versus
misto l'. Acresce ainda que determinadas características de
10
Fig. 5.- Astrocitomas supratentoriais "difusos" segundo
a classifica(¡iio de Daumas-Duport: a) Astrocitoma de grau 1I
- notar apenas hipercromatismo nuclear discreto (setas). HE
xl00; b) Astrocitoma de grau 111 - notar o polimorfismo e hipercromatismo nucleares (seta) e a prolifera(¡iio endotelial
dos vasos (cabe(¡a de seta). HE x50.
anaplasia, tal como a necrose, tem diferente valor prognóstico nos astrocitomas e nos oligodendrogliomas l, e que
nao é raras vezes difícil discernir, a luz da microscopia
óptica convencional e até de métodos imunocitoquímicos,
entre oligodendrocitos e astrocitos normais e reaccionais
(muitas vezes incorporados no próprio parenquima tumoral) ou mesmo tumorais (Fig. 6), neste último caso se trata
principalmente de formas muito maturas l.l2 . Finalmene, há
evidencia de tomadas de oligodendrogliomas sem núcleo
tumoral evidente, compostos principalmente por células
turnorais isoladas, por astrocitomas fibrilhares, quando
aqueles induzem urna gliose fibrilhar reactiva na sua vizinhan~al2. Todos estes considerandos tornam muitas vezes difícil o diagnóstico de glioma misto, por um lado,
emitir urna opiniao com valor prognóstico, por outro.
Neurocirugía
Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores gliais
TABELA VI
Métodos de
avalia~ao da
actividade proliferativa
das células tumorais
1. Indice rnitótico
2. Citometria de fluxo*
• Análise quantitativa do ADN
3. Citometria de irriagem*
• Ploidia do ADN
4. Marcadores da síntese de ADN
• Bromodeoxiuridina (BUdR)
5. Regi6es de organiza¡;ao nucléolar (NORs)
6. Marcadores proliferativos
• "Antigénio nuclear da célula em prolifera¡;ao" (PCNA)
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Fig. 6.- Oligodendroglioma
maligno. Niio raras vezes es• Ki - 67 / MIB 1
te tipo de tumor apresenta áreas de células de citoplasma
vasto, núcleo excentrico, que, pelas colorafoes histológicas
* Os métodos 2. e 3. nao avaliam a cinética das células tumorais.
de rotina, tanto podem corresponder a oligodendrocitos deADN - Acido desoxi-ribonucleico.
nominados "gliofibrilhares" como a astrocitos apelidados de
"microgemistocíticos". HE xl OO.
clo celular tem sido utilizados nos últimos anos como tenNo concernente aos ependimomas, os resultados nao
tativa de determina¡;ao mais rigorosa da capacidade prolisao igualmente unanimes, facto a que nao é estranho a falferativa das células tumorais, permitindo deste modo urna
ta de consenso no respeitante a utiliza¡;ao de urna mesma
melhor caracteriza¡;ao do seu potencial maligno.
taxonornia l2 • Um exemplo importante é a inclusao ou exO ciclo celular está dividido em duas partes distintas, a
clusao dos ependimoblastomas segundo o sistema escolhifase de divisiio celular, por intermédio das mitoses, e a fado, facto que poderá influenciar decisivamente o prognósse de repuso celular, chamada interfase. Esta está subdivitico. Actualmente considerados urna entidade separada25 ,
dida em: a) Fase G 1, ou de pré-duplica¡;ao do áctido desoeste tipo de tumores foi já anteriormente incluído no mesxi-ribonucleico (ADN), durante a qual há síntese proteica
mo grupo dos ependimomas2J.4o. Ora, tratando-se de neoe de ácido ribonucleico, e que compreende cerca de 30 a
plasias embrionárias malignas, pese embora a diferen40% do ciclo; b) Fase S, período de síntese activa de
ADN es que ocupa também 30 a 40% do ciclo; c) Fase G 2,
cia¡;ao ependimária, marcadamente invasivos do parenquima cerebral, o seu prognóstico é claramente diferente do
durante a qual nao ocorre síntese de ADN, mas que prepados ependimomas histologicamente benignos e mesmo
ra a divisao celular, e que preenche cerca de 10 a 20% do
dos anaplásticos, pelo que achamos acertada a decisao de
cicl04.
os excluir dos grupos de tumores ependimários na recente
As duas técnicas de seguida referidas nao constituem
métodos de avalia¡;ao da cinética das células tumorais mas
classifica¡;ao da OMS.
sao aqui referidas pela sua importancia, apesar de utilizaImportancia dos estudios de cinética celular
rem aparelhagem dispendiosa que nao apetrecha habitualmente os laboratórios.
A citometria de fluxo faz a análise quantitativa do
O índice mitótico é o critério histológico convencional
por excelencia para estimar a capacidade proliferativa de
ADN nuclear das células tumorais havendo para certos tiurna neoplasia, constituindo, como já vimos, um dos critépos de gliomas urna boa correla¡;ao entre a percentagem
rios de anaplasia dos gliomas. Contudo, na prática, a sua
de núcleos com quantidades de ADN típicas de fase S do
determina¡;ao nem sempre é rigorosa nao só pelo tamanho
ciclo celular e a sobrevida pós-operatória dos doentes 28 •
A citometria de imagem analisa a ploidia do ADN nuda amostra disponível como também pela dificuldade em
as reconhecer, como acontece em muitos oligodendroglioclear, havendo igualmente evidencia da sua utilidade na
caracterizac;:ao da agressividade dos gliomas 34 •
mas.
Os métodos de avalia¡;ao da actividade proliferativa
Urna vez admitido os limites das técnicas histológicas
das células tumorais, a imagem das técnicas referidas, asde rotina na determinac;:ao do prognóstico dos tumores prisentam quase todos nos considerandos acima expostos e
mitivos do SNC em geral e dos gliomas em particular, os
estudos centrados na cinética das células tumorais e no ciestao referidos na tabela VI.
11
Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores gliais
Neurocirugía
De entre os denominados marcadores da síntese do
ADN, a bromodeoxiuridina (BUdR) é uma das haloperidinas que, a semelhanºa da timidina, é incorporada no nú•-.., ..;.
;
cleo celular durante a síntese de ADN na interfase do ci.
.clo celular l6 • Utilizando técnicas de imunocitoquímica, po.
.
dem ser detectados os núcleos que contem a BUdR, correlacionando-se essa percentagem com a sobrevida pós-ope••••1
ratória dos doentes com tumores gliais 39 . Na prática nao é
um método fácil de utilizaºáo porque, entre outros requisitos, a substancia necessita de ser injectada antes da interTIPO 1
TIPO II
venºao cirúrgica, tornando-se necessária uma boa coordeTIPO III
naºao, nao raras vezes difícil, com o laboratório que proFig. 7.- Configurafilo espacial dos gUomas (Adaptado,
cessa o materiaP'.
com
permissilo, de Daumas-Duport et al., 1981).
As denominadas "regioes de organizafiio nucleolar"
(Nucleolar organizer regions) sao ansas de ADN ribosóacºa0 2,.39. Este facto, entre outrosI 2•39, tem importancia prámico existentes no nucléolo, e que espelham as modifiDocumento descargado de http://www.revistaneurocirugia.com el 01/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier m
tica dado ser difícil nestas condiºoes calcular o índice procaºoes operadas nestas regioes e a desorganizaºao do nuliferativo das células neoplásicas que expressam esta procléolo das células tumorais, isto é, a proliferaºao ou mateína. Daí os resultados díspares quanto a sua utilidade na
lignidade das mesmas l '.26. Sao postas em evidencia por
avaliaºao do prognóstico dos gliomas'4.3'.
uma simples técnica de coloraºao argentica, e o seu númeO Ki-67 é um anticorpo monoclonal dirigido contra
ro reflecte de uma maneira efectiva o potencial proliferatiuna matriz proteica nuclear nao histónica ainda com um
vo dos gliomas. Torna-se, no entanto, uma técnica morosa
papel indeterminado no processo proliferativo celular l5 ,
pela dificuldade na contagem dessas regioes pelo que tamreagindo especificamente com o antigénio nuclear expresbém nao é utilizada habitualmente na rotina.
so nas células em divisao durante as fases G I, S, G, e M
Quanto aos marcadores proliferativos, a grande maiodo ciclo celular21 • Tal como para o PCNA, os métodos
ria deles sao antigénios nucleares que aparecem durante
imunocitoquímicos, poem em evidencia facilmente a refeurna ou mais fases proliferativas do ciclo celular. Dado
rida proteína. Um dos óbices a sua utilizaºao consistia na
que uma fracºao de todas as células tumorais está numa
necessidade de existencia de material exclusivamente condessas fases, esta poderá ser determinada pelo chamado
gelado pelo que a fixaºao em formol, técnica mais habiíndice proliferativo*.
tual de conservaºao de peºas operatórias, impedia o recurO "antigénio nuclear da célula em proliferaºao" (PCso a este método. Posteriormente, o antigénio ki-67 foi
NAlcyclin - Proliferating cell nuclear antigen) é uma promelhor caracterizado do ponto de vista imunobioquímico
teína nuclear de 36-Kda auxiliar da polimerase Odo ADN
e de biologia molecular e novos anticorpos contra partes
que durante a interfase do ciclo celular aumenta gradualrecombinantes de proteína vieram a ser desenvolvidos. De
mente durante a fase G I, atinge o máximo no fim desta e
entre eles o MIBI é capaz de detectar o antigénio ki-67
durante a fase S, e comeºa a diminuir na fase G/'. Pode
em material fixado em formol e incluído em parafina',
ser reconhecida por métodos imunocitoquímicos em matefacto que facilitou a sua utilizaºao na rotina. Por outro larial fixado em formol e incluído em parafina o que o torna
do, e ao contrário do que se passa para o PCNA, a intensium método fácil de por em prática.
dade da reacºao é constante, pelo que se obtem geralmenNo entanto, é importante saber que durante o ciclo cete núcleos corados distintamente. Estes anticorpos -Ki-67
lular poderá existir níveis baixos de PCNA que continuam
e MIBI- sao os marcadores proliferativos das células tua ser detectados pela variaºao da intensidade da remorais mais utilizadas hoje em dia e embora nao sendo
ainda. o "indicador" perfeito de prognóstico dos gliomas,
tem-se revelado geralmente úteis nao só na correlaºao
* O índice proliferativo pode ser calculado, para além do
com a anaplasia tumoral como na previsao do seu comrecurso a técnicas de morfometria, pela simples utilizal(ao de
portamento
biológic09.11 •
urna quadrícula que se faz projectar no campo do microscá-
•
pio, contando-se um número "x" representativo de células
neoplásicas (habitualmente entre 500 a 1.000) com urna objectiva de x40. Entrando em linha conta com o número total
de células contadas e com o número de células reactivas para
o anticorpo utilizado, com urna "regra de tres simples" obtem-se o índice proliferativo expreso em percentagem.
12
Papel da biópsia estereotáxica
Estereotaxia é um método de referenciaºao anatómica
que permite localizar com exactidao qualquer formaºao encefálica, de modo a atingi-Ia com precisao. A localizaºao
Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores gliais
Neurocirugía
dos alvos é feita recorrendo as suas coordenadas tridimen(68,8%) eram gliomas, mais frequentemente da série assionais determinadas relativamente a um quadro de referentrocitária. Verificou-se assim uma elevada percentagem de
cia que se fixa ao cranio -quadro estereotáxico- utilizandodiagnóstico histológico preciso pra os tumores gliais, tal
se para isso várias técnicas imageológicas, principalmente a
como é relatado habitualmente8 •
4
TAC • Para atingir os alvos pretendidos empregam-se insEm conlusao, a BE revela-se um método valioso no
trumentos especiais, geralmente agulhas de diferentes tipos,
diagnóstico histológico dos gliomas, fornecendo ao mesatravés de pequenas perfurac;;6es no cranio l4 • Consegue-se
mo tempo indicac;;ao preciosa sobre o seu volume e confiassim um acesso electivo ao alvo, isto é, sem lesar as estrugurac;;ao espacial, facto que se repercute positivamente no
turas encefálicas adjacentes e sem necessidade de recorrer a
planeamento da terapeutica complementar, quer cirúrgica
cirurgia a "céu aberto"13, muito mais invasiva. Sao obtidos
quer radiógena.
tantos fragmentos para biópsia quanto os pretendidos, quer
em plena lesao, quer na vizinhanc;;a, a montante e/ou jusanConclusao
te. O material obtido pode ser objecto das técnicas mais
frequentemente utilizadas em neuropatologia, incluindo
A sistematizac;;ao morfológica dos tumores gliais em
histologia convencional, imunocitoquímica, microscopia
ordem a obter um prognóstico pós-operatório preciso é
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difícil,
cujo
fim laestá
aindadelonge
de serpor
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•
Na grande maioria dos gliomas a distribuic;;ao espacial
canc;;ado. Entre outros, as características invasivas destes
das características malignas é heterogénea, com focos de
tumores com consequente impossibilidade de exéreses totais, a heterogeneidade morfológica do seu parenquima
diferentes graus de anaplasia na vizinhanc;;a uns dos
outros 12 • Por outro lado, as áreas de invasao tumoral tem
que adquire importancia pela rara oportunidade que se
geralmente as mesmas características tomodensitométrioferece ao patologista de estudar toda a pec;;a tumoral, o
cas do edema peritumoral, pelo que frequentemente a exdiferente valor prognóstico dos vários parametros histolótensao do tumor e a sua relac;;ao com as estruturas vizinhas
gicos de anaplasia em relac;;ao a variedades histológicas
é diferente do que poderia ser sugerido pela TAC. Finaldiferentes do mesmo tipo de glioma e, finalmente, a
mente, sao conhecidas as modalidades de disposic;;ao espaexistencia de formas mistas de gliomas com difícil quanticial possíveis dos gliomas lO , a saber: núcleo tumoral sem
ficac;;ao da estirpe tumoral predominante, sao factores que
dispersao celular significativa (Tipo 1), núcleo acrescido
tornam difícil tal desiderato.
A biópsia cerebral feita em condic6es estereotáxicas,
de dispersao (Tipo 11), apenas células neoplásicas isoladas
desde que aproveitada nas suas possibilidades máximas,
(Tipo I1I) (Fig. 7). Todos estes considerandos sao suportes
da importancia da BE nas les6es expansivas, sejam isolapermite urna ideia muito aproximada do volume, configudas, principalmente se profundas, sejam múltiplas, com o
rac;;ao espacial e eventuais múltiplas características morfológicas dos gliomas, sendo considerada actualmente um
objectivo de estabelecer o seu diagnóstico, seleccionar a
terapeutica mais conveniente e definir um prognóstic0 5 .
método imprescindível no diagnóstico e avaliac;;ao do
comportamento biológico de muitos deles.
Por outro lado, para se conseguir percentagem elevada
O recurso a métodos de avaliac;;ao da capacidade prolide diagnósticos histopatológicos exactos é necessário e
desejável urna estreita correlac;;ao com as modernas técniferativa das células tumorais, quer por intermédio de técnicas difíceis e onorosas, quer pelo recurso ao estudo imucas de imagem. Assim, por exemplo, se a observac;;ao hisnocitoquímico, entre as quais destacamos os anticorpos
tológica for compatível com um astrocitoma de grau III
anti-PCNA e anti-ki-67 e/ou MIEl, tem alastrado nos últimas a TAC evidenciar óbvia necrose, a conclusao deve
mos anos, e, se bem que por dificuldades técnicas de vária
ser de que se trata muito mais provavelmente de um grau
ordem nao trouxeram ainda urna achega definitiva, é de
IVI2. Indispensável também é a cooperac;;ao entre o patolocrer que o seu aperfec;;oamento ou posterior desenvolvigista e o neurocirurgiao durante a realizac;;ao da BE, pelo
mento venham a oferecer ukm contributo decisivo.
recurso frequente ao exame extemporaneo. Desta forma é
Finalmente, novas áreas de investigac;;ao como sejam a
possível estar-se seguro de que se atingiu o alvo ou de que
citogenética, a genética molecular, os factores de crescié necessário colher outros fragmentos do mesmo ou de
trajectos diferentes, aumentando a percentagem de resultamento tumoral ou os que favorecem a invasao e infiltrac;;ao
destes tumores, etc. 39, contribuirao decisivamente para meldos positivos.
Desde o início da realizac;;ao desta técnica no Servic;;o
hor esclarecer e talvez solucionar de urna vez este assunto.
de Neurocirurgia do Hospital de Santa Maria em DezemAgradecimento
bro de 1990 14 , e até ao fim de 1995, procedemos a observac;;ao histológica de 230 BEs. Em 211 (96%) foi enconO autor agradece a Sra. D. Maria Gabriela Baptista totrada patologia no tecido observado, sendo possível em
da a ajuda técnica prestada na elaborac;;ao do manuscrito.
152 (72%) chegar a um diagnóstico. Destes casos, 139
13
Valor da histopatologia e da cinética celular no prognóstico dos tumores gliais
Neurocirugía
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