Os efeitos imunomoduladores da prolactina na infecção

132_Newslab_Artigo
OS EFEITOS IMUNOMODULADORES DA PROLACTINA NA INFECÇÃO
POR TOXOPLASMA GONDII
Thiago Nascimento1
Hugo Gemaque1
Tinara Leila de Souza Aarão2
Maysa de Vasconcelos Brito3
Michele Amaral da Silveira1
1 Escola Superior da Amazônia
2 Universidade do Estado do Pará
3 Faculdade Estácio – SEAMA
Autor de correspondência: Michele Amaral da Silveira ([email protected])
Endereço: Rua Municipalidade, 530, entre Rui Barbosa e Quintino Bocaiúva
Telefone: (91) 3224-7720
RESUMO
A prolactina (PRL) é uma proteína secretada principalmente pela hipófise e enquadra-se
em dois grupos funcionais: como hormônio e como citocina, sendo sintetizada por
células do sistema imune, apresentando ações autócrinas e parácrinas em diversos
órgãos e tecidos, além de desempenhar um importante papel na resposta imune de
mamíferos,
incluindo
imunidade
inata
e
adaptativa.
Devido
a
sua
ação
imunomoduladora, a PRL vem sendo estudada em infecções mediadas por bactérias,
fungos e principalmente protozoários. No grupo dos protozoários destaca-se o parasita
intracelular obrigatório Toxoplasma gondii, que possui um impacto significativo sobre a
saúde humana, tendo uma soroprevalência nesses hospedeiros de até 30% em todo o
mundo. O presente estudo teve como propósito reunir informações relevantes a cerca da
ação citocínica imunomoduladora do hormônio PRL em sua forma extra-hipofisária na
infecção pelo protozoário intracelular obrigatório, Toxoplasma gondii, por meio de
pesquisas científicas que contivessem informações pertinentes sobre a ação da
prolactina na infecção por T. gondii. Realizou-se uma revisão sistemática da literatura
produzida entre 2000 e 2013 nos bancos de dados, Pubmed, Scielo e Lilacs. A partir da
análise dos estudos, verificou-se uma forte participação da prolactina na resposta
imunológica do hospedeiro frente à infecção, onde esse “hormônio-citocina” é capaz de
eliminar os parasitas intracelulares, regular a infectividade, crescimento e diferenciação,
reduzindo as habilidades replicativas do parasita. Baseando-se nesses resultados, todos
os experimentos demonstraram uma correlação inversamente proporcional dos níveis
de PRL com a soroprevalência de Toxoplasma gondii , sugerindo que altos níveis do
hormônio regulam negativamente a ocorrência do protozoário, concluindo-se que a
hiperprolactinemia pode ser um dos mais importantes fatores preventivos à
toxoplasmose em mulheres.
Palavras-chave: Prolactina, Toxoplasma gondii, hormônio.
SUMMARY
Prolactin (PRL) is a protein secreted by the pituitary gland and mostly falls into two
functional groups: as hormone and as cytokine, being synthesized by cells of the
immune system, with autocrine and paracrine actions in several organs and tissues, and
play a important role in the immune response of mammals, including innate and
adaptive immunity. Due to its immunomodulatory action, PRL has been studied in
infections mediated by bacteria, fungi and protozoa mainly. In the group of protozoa
highlight the obligate intracellular parasite Toxoplasma gondii, which has a significant
impact on human health, having a prevalence in these hosts up to 30% worldwide. This
study aimed to gather relevant information about the immunomodulatory cytokine
action of PRL hormone in their extra-pituitary form in infection obligate intracellular
protozoan Toxoplasma gondii, through scientific research that contain relevant
information on the action of prolactin in infection T. gondii. We conducted a systematic
literature review produced between 2000 and 2013 in the databases, PubMed, SciELO
and Lilacs. From the analysis of the studies, there was a strong participation of prolactin
in the immune response of the host to infection, where this "hormone-cytokine" is able
to eliminate parasites intracellular regulate infectivity, growth and differentiation,
thereby reducing the skills the parasite replicative. Based on these results, all
experiments demonstrated an inverse correlation of PRL levels with the seroprevalence
of Toxoplasma gondii, suggesting that high levels of the hormone negatively regulate
the occurrence of the parasite, concluding that hyperprolactinemia may be one of the
most important preventive factors for toxoplasmosis in women.
Key words: Prolactin, Toxoplasma gondii, hormone.
O HORMÔNIO PROLACTINA (PRL)
A PRL foi identificada, em 1928, por meio da observação biológica de secreções
da glândula mamária de coelhos, após a injeção de extratos de hipófise de gado. Em
1933, foi bioquimicamente purificada a partir de extratos hipofisários de gado usando
um bioensaio quantitativo baseado na estimulação da secreção de leite em pombos [15].
Em 1968, estudos constataram que a prolactina pode ser segregada a partir das
glândulas pituitárias de diversas classes de vertebrados, incluindo peixes e mamíferos,
elucidando a presença deste hormônio no ser humano [15]. A PRL é uma proteína que
desempenha dupla ação: como hormônio, devido à produção hipofisária, e como
citocina, referente à produção extra-hipofisária [13]. A composição da proteína final da
PRL extra-hipofisária é idêntica à da hipofisária e ambas compartilham um mesmo
gene, porém, os RNAs mensageiros e as regiões promotoras são distintos, assim como o
controle de sua transcrição. A PRL hipofisária é transcrita a partir da ativação de um
promotor proximal, cujo principal ativador é o estrógeno e o principal inibidor é a
dopamina. Já a transcrição da PRL extra-hipofisária é controlada por um promotor
superdistal. A expressão da PRL extra-hipofisária é célula-específica e independente de
Pit (Pituitary-specific positive transcription factor 1), um importante fator de transcrição
dos genes de PRL, hormônio de crescimento e hormônio tireoide estimulante [13].
A PRL hipofisária é sintetizada pelos lactotrofos da adenohipófise. Em hipófises
normais, constituem cerca de 15% a 25% das células funcionais e estão localizadas, em
especial, nas asas laterais posteriores da adenohipófise [18]. Em relação à prolactina
extra-hipofisária, a expressão do gene da PRL, assim como, a do seu receptor tem sido
registrada em vários outros sítios além da hipófise, tais como cérebro, miométrio,
glândula lacrimal, timo, baço, células epiteliais mamárias, fibroblastos, linfócitos
circulantes e células linfoides da medula óssea, entre outros. A PRL pode ser encontrada
também nos mais diversos compartimentos fluídos além do sangue, como líquor, leite
materno, suor e líquido amniótico [13].
A prolactina humana, tem 914 nucleotídeos de comprimento e contém um
quadro de leitura aberta de 681 nucleotídeos que codificam 227 aminoácidos. O
peptídeo de sinal contém 28 aminoácidos; assim a prolactina humana madura é
composta por 199 aminoácidos
[20].
A molécula de prolactina é organizada de uma única cadeia de aminoácidos com
três pontes dissulfeto intramoleculares entre seis resíduos de cisteína (Cys4, Cys11,
Cys58, Cys174, Cys191 e Cys199 nos seres humanos). A homologia de sequências
pode variar de 97% entre os primatas e 56 % entre primatas e roedores. Em ratos a
prolactina pituitária consiste de 197 aminoácidos, enquanto que em ovinos, suínos,
bovinos e os seres humanos 199 aminoácidos com uma massa molecular massa de
aproximadamente 23 kDa [20].
Estudos sobre a estrutura secundária de prolactina mostraram que 50% da cadeia
de aminoácidos estão dispostos em α-hélices, enquanto que os restantes encontram-se
pregueados. A estrutura terciária da prolactina foi prevista por modelagem homóloga,
com base nas semelhanças estruturais entre as proteínas de prolactina e outros feixes de
hélices,
especialmente do hormônio do crescimento. De acordo com o modelo
tridimensional atual, a prolactina contém quatro longas α-hélices dispostas em um
modelo antiparalelo [4].
Nos seres humanos a função mais conhecida da PRL é a ação hormonal que
estimula o desenvolvimento final mamário e garante a galactopoiese. A PRL, no papel
de citocina, apresenta ações autócrinas e parácrinas em diversos órgãos e tecidos,
participando de funções ligadas à reprodução, metabolismo, controle de água e
eletrólitos, crescimento e desenvolvimento [13].
A prolactina é encontrada dentro de numerosas áreas hipotalâmicas em uma
variedade de mamíferos. Dentro do hipotálamo de ratos, a prolactina é detectável nos
núcleos dodorsomedial, ventromedial, supra-óptico e paraventricular. Várias abordagens
têm sido tomadas para provar que a prolactina encontrada no hipotálamo é sintetizada
localmente, independente da síntese de prolactina na glândula pituitária. Não é notado
nenhum efeito sobre a quantidade de prolactina no hipotálamo de ratos machos
hipofisectomizados, no entanto, em fêmeas hipofisectomizadas o valor da prolactina
sintetizada no hipotálamo apenas diminui, não sendo nula [11]. Alguns estimuladores
bem estabelecidos da secreção da prolactina hipofisária também afetam a produção de
prolactina hipotalâmica. Por exemplo, os esteróides ovarianos modulam a síntese e
liberação de prolactina hipotalâmica [5]. A ooforectomia reduz o conteúdo de prolactina
hipotalâmica e a reposição estrogênica eleva [6].
A prolactina e a resposta imune
No sistema imunológico, a PRL atua como uma citocina, desempenhando um
importante papel na resposta imune de mamíferos, incluindo imunidade inata e
imunidade adaptativa. Consequentemente, a PRL tem sido considerada uma citocina e o
seu receptor (PRL-R) pertence à superfamília de citocinas de receptores de classe 1, esta
superfamília de receptores inclui várias interleucinas, Fator de Estimulação de Colônias
de Granulócitos (G-CSF), Fator de Estimulação de Colônias de Granulócitos do tipo
Macrófagos (GM-CSF), Fator Inibitório de Leucemia (LIF), a Eritropoietina (EPO),
Trombopoietina (TPO), etc, no entanto, o desenvolvimento de animais com uma ruptura
direcionada tanto de PRL ou gene PRL-R sugerem que a PRL não é essencial para a
função normal do sistema imune [16].
Muitos estudos sugerem o papel da PRL como um fator importante na
imunomodulação, mas ainda não se sabe a real implicação deste “hormônio-citocina” no
complexo sistema imunológico [13].
Nagy & Berczi (1991) relataram que ratas hipofisectomizadas permaneciam com
10% a 20% da atividade lactogênica. Dentro de dois meses, essa atividade gradualmente
aumentava para 50%. Nos animais submetidos à imunoneutralização da PRL houve
redução importante da atividade lactogênica, causando deficiências imunológicas
múltiplas e morte. Esses achados não ocorreram no grupo de ratas hipofisectomizadas
sem imunoneutralização. Por esses resultados, os autores sugerem que a PRL esteja
envolvida em funções vitais, provavelmente mantidas pela sua produção extrahipofisária [19].
A produção, a distribuição, as funções fisiológicas e fisiopatológicas e a
regulação da PRL podem diferir entre as espécies, demonstrando-se diferenças entre
ratos e camundongos, devendo a extrapolação para humanos ser feita com cuidadosa
avaliação. A observação de que a maioria das doenças autoimunes humanas incide
sobre o sexo feminino e de que pode haver piora da atividade dessas doenças na
gestação e no período periparto, sugere-se que o estrógeno e a PRL possam modular a
atividade imunológica. Há diversas evidências da inter-relação entre os hormônios,
especialmente a PRL, e o sistema imunológico: citocinas como as Interleucinas (IL) 1 e
2 influenciam a secreção de hormônios hipofisários, como a PRL; as células do sistema
imune expressam receptores para PRL, dentre outros hormônios; a PRL ativa a proteína
quinase C, essencial para a proliferação de células T, induz a expressão do receptor de
IL-2 e estimula a produção de Interferon (INF) gama através do Fator Regulador do INF
1 (IRF-1), que por sua vez regula a maturação e diferenciação das células B e T. Esses
dados apontam para um papel imunomodulador da PRL, justificando que em animais
knockout a ausência da PRL não comprometa por completo a imunidade [13].
A PRL é produzida por muitas células linfohematopoiéticas humanas, incluindo
timócitos, linfócitos de sangue periférico (principalmente linfócitos T) e células
mononucleares. A liberação de PRL a partir de linfócitos humanos primários é muito
baixa, a maior parte da sua caracterização foi realizada em nível de transcrição. A
expressão de PRL em linfócitos T é estimulada por análogos de AMPc (Adenosina
Monofosfato cíclico); inibida por IL-1β, IL-2 e IL-4, e não afetados por IL-10, IFN-γ,
ou TNF-α [12].
A produção de PRL é estimulada por ativadores de AMPc e da prostaglandina
E2 e é suprimida por glicocorticóides. O consenso geral é que a transcrição de PRL em
células do sistema imunológico de roedores está ausente, fraca ou transitória [3].
As funções imunológicas da PRL ainda são muito controversas. Entretanto,
existem evidências de que níveis fisiológicos de prolactina circulante são indispensáveis
para manter a funcionalidade imunológica, estando tanto a hipoprolactinemia como a
hiperprolactinemia
implicadas
em
danos
imunológicos,
podendo
existir
imunossupressão ou desenvolvimento de autoimunidade, respectivamente [13].
O efeito positivo da PRL na imunidade antimicrobiana está principalmente
associado com a sua capacidade para aumentar a resposta mediada pelos linfócitos Th1perfilados. Tal efeito foi descrito em vários casos de infecções por bactérias e
protozoários, por exemplo, a Salmonella typhimurium [17], a Leishmania infantum [14],
e Acanthamoeba castellani [1].
O T. gondii é um parasita intracelular obrigatório, com um impacto significativo
sobre a saúde humana. Esse parasita infecta uma ampla gama de hospedeiros, incluindo
o homem, os animais e pássaros, podendo sofrer rápido desenvolvimento ou permanecer
inativo nos cistos. Ele é considerado como sendo um dos protozoários mais amplamente
distribuídos, com uma soroprevalência em humanos, de até 30% em todo o mundo [21].
Ele é um importante agente de doenças em animais e humanos associadas a defeitos
congênitos e de imunossupressão [9].
Experiências conduzidas por Benedetto et al (2001) [2], utilizando um modelo
de rato infectado com Toxoplasma gondii sugerem que tanto o TNF-α quanto a PRL
podem induzir uma resposta anti-Toxoplasma nas células da microglia matando os
parasitas intracelulares e liberando IL-1β, IL-3 e IL-6.
Existe uma correlação positiva entre o aumento da excreção de PRL com a
diminuição da prevalência da toxoplasmose em seres humanos [9], bem como, uma
influência negativa da PRL sobre o processo de penetração de T. gondii nas células
hospedeiras que não possuem o receptor para esse hormônio [7].
Aparentemente, o NO (oxido nitrico) não está diretamente envolvido na
atividade antitoxoplasmática. Dzitko et al (2008) [9], estudaram a soroprevalência de
anticorpos de T. gondii de mulheres com hiperprolactinemia, hipoprolactinemia e o
grupo controle (PRL normal). As mulheres com hiperprolactinemia mostraram menor
soroprevalência do que aquelas com PRL normal, sugerindo que um elevado nível de
PRL pode ser um dos mais importantes fatores preventivos à infecção por T. gondii em
mulheres.
No curso das doenças infecciosas, os circuitos neuroendócrinos e imunes atuam
em conjunto facilitando a resposta do hospedeiro, sendo assim, alterações no eixo
hipotálamo hipófise-adrenal são frequentemente associados às infecções. Dessa forma, é
relevante investigar qual o papel da ação da PRL frente à infecção por Toxoplasma
gondii, já que a função deste hormônio tem sido apontada por diversos trabalhos por
exercer ações imunomoduladoras [2, 9, 8, 16].
O objetivo do presente trabalho foi reunir informações relevantes na literatura
acerca da ação citocínica imunomoduladora do hormônio PRL em sua forma extrahipofisária na infecção pelo protozoário intracelular obrigatório, Toxoplasma gondii.
Material e Métodos
Este estudo constitui-se de uma revisão da literatura especializada, realizada
entre Janeiro de 2000 a Janeiro de 2013 por pesquisa ativa de livros, informações
eletrônicas e artigos científicos originais sobre o tema abordado nos principais bancos
de dados (Pubmed, Scielo e Lilacs), onde os termos utilizados para a busca foram:
“prolactin”, “toxoplasma gondii”, “prolactin immune response”, “infection by T.
gondii”, “prolactin and T. gondii”.
Os limites foram estabelecidos para a pesquisa de conteúdos publicados em
português ou inglês, com relevância para os estudos acerca de conteúdos que
apresentassem a integralização do hormônio PRL com o agente Toxoplasma gondii,
sendo os mesmos experimentais e revisões de literatura. Foram utilizados para a escolha
dos artigos os seguintes critérios de inclusão do Teste de Relevância a seguir: ter uma
relação do hormônio prolactina com o parasito Toxoplasma gondii, ter sido publicado
entre os anos de 2000 e 2013, apresentar descrições da ação imunoprotetora da PRL,
estudos que associem a prolactina com informações sobre a toxoplasmose, ter uma
relação direta da soroprevalência do parasito com os níveis de PRL.
O Teste de Relevância foi realizado em duas fases distintas. A primeira consistiu
na leitura minuciosa dos artigos, atentando sempre para os critérios de inclusão, onde os
mais adequados foram separados e salvos na íntegra para a realização da fase seguinte.
A segunda fase deu-se após a leitura de todos os artigos que foram selecionados. Esses
artigos foram estudados e compuseram o trabalho. Foi então realizada a confirmação ou
não de sua inclusão na pesquisa. Uma vez selecionados na íntegra, as informações dos
estudos foram analisadas para serem organizadas em ordem temporal, apresentando a
referência bibliográfica de cada um.
Resultados e Discussões
Após a realização do Teste de Relevância foram selecionados 51 artigos, dos
quais, 24 referem-se à PRL, 21 acerca do protozoário Toxoplasma gondii, e somente
cinco artigos relatam a interação da PRL com o T. gondii.
Poucos estudos mostram que existe uma forte interação do hormônio prolactina
(PRL) com o parasita intracelular obrigatório Toxoplasma gondii. Essa interação pode
ser percebida na resposta imunológica do hospedeiro frente à infecção, mostrando então
o papel profilático do hormônio para com a doença.
Cinco artigos compõem os resultados, dentre esses: dois estudos foram
realizados em modelos murinos, um experimento utilizou uma estirpe de taquizoítos e
os dois últimos trabalhos basearam-se em modelos humanos.
Já foi estabelecida a ação da prolactina (PRL) como hormônio e como citocina.
A ação hormonal é caracterizada, principalmente, pelo desenvolvimento mamário,
garantindo a galactopoiese. No papel de citocina, além de participar de funções ligadas
à reprodução, metabolismo, controle de água e eletrólitos, desenvolvimento e
crescimento a PRL tem uma importância significante tratando-se de sistema
imunológico.
Apesar de não ser elucidada a real implicação desse “hormônio-citocina” no
complexo sistema imunológico, muitos estudos sugerem que a PRL desempenha um
relevante papel imunomodulador.
Esse papel foi descrito em diversas infecções mediadas por bactérias, fungos e
protozoários. Se tratando de protozoários, a infecção por Toxoplasma gondii ganha
destaque em relação à PRL, sendo umas das principais zoonoses conhecidas, com uma
soroprevalência em humanos, de até 30% em todo o mundo.
Devido ao fato do não estabelecimento da real funcionalidade da PRL no
sistema imune, poucos trabalhos foram realizados baseando-se na interação do parasito
T. gondii com o “hormônio-citocina”.
No quadro 1 estão expostos os achados de alguns autores que descreveram a
ligação da PRL na infecção pelo protozoário causador da toxoplasmose. Em 2001,
Benedetto et al., [2] utilizando um modelo murino infectado com Toxoplasma gondii,
concluíram que tanto o TNF-α quanto a PRL, isoladamente ou em conjunto, podem
induzir diretamente funções anti-toxoplasmáticas nas células da microglia murina. Esta
conclusão foi baseada nas seguintes observações: as baixas concentrações de TNF-α ou
PRL provocam uma leve atividade anti-toxoplasmática e a morte intracelular de alguns
taquizoítos de T. gondii na microglia, já a combinação de ambos, resulta em uma maior
inibição de T. gondii e a morte de todos os parasitas intracelulares, liberando no final
desse processo IL-1β, IL-3 e IL-6. Estes resultados demonstram claramente que TNF-α
aditivamente com PRL limitam o resultado do crescimento de T. gondii na microglia de
murinos.
Seis anos antes, Benedetto et al., fazendo uso de modelos murinos letalmente
infectados com T. gondii e tratados com PRL associada ao INF-γ, perceberam que não
houve morte nessas cobaias, diferente dos modelos murinos que não foram tratados com
o hormônio em conjunto com INF-γ. Com base nesses resultados, é notável o papel
profilático da PRL (isolada ou agrupada a TNF-α ou INF-γ) concernente à infecção por
T. gondii.
Quadro 1: Interação da PRL com a infecção por Toxoplasma gondii
Autores
Achados
BENEDETTO et al., 2001: Effects of TNF-α e a PRL podem induzir uma
cytokines and prolactin on the replication resposta anti-Toxoplasma nas células da
of Toxoplasma gondii in murine microglia. microglia
matando
os
parasitas
intracelulares e liberando IL-1β, IL-3 e IL-
Eur Cytokine Netw 12: 348-358.
6.
ESCOBEDO
et
al.,
2005:
Parasite O
complexo
hormônio-receptor
pode
regulation by host hormones: an old regular a infectividade, crescimento e
mechanism of host exploitation? Trends diferenciação parasitária.
Parasitol 21: 588-593.
DZITKO
et
al.,
2008:
hyperprolactinaemia
on
Effect
of As
mulheres
com
hiperprolactinemia
Toxoplasma mostraram menor soroprevalência do que
gondii prevalence in humans. Parasitol aquelas com níveis normais de PRL,
Res 102: 723-729.
sugerindo que elevados níveis de PRL
pode ser um dos mais importantes fatores
preventivos à infecção por T. gondii.
DZITKO et al., 2010: The effect of A pré-incubação de RhPRL em uma
prolactin
(PRL)
on
the
growth
of estirpe de taquizoítos, resultou numa
Toxoplasma gondii tachyzoites in vitro. redução significativa das habilidades de
Parasitol Res 107: 199-204.
replicação do parasita.
DZITKO et al., 2012: Inhibitory effect of Elevados níveis de PRL, em mulheres,
prolactin on Toxoplasma proliferation in influenciam diretamente na diminuição da
peripheral blood mononuclear cells from proliferação intracelular de Toxoplasma
patients
with
hyperprolactinaemia. gondii em PBMC (Células Mononucleares
Parasite Immunology 34: 302-311.
de Sangue Periférico).
De acordo com Dzitko et al (2010) [7], em um experimento in vitro, uma estirpe
de taquizoítos foi pré-incubada com rhPRL, resultando em uma diminuição significativa
(até 36,15%) das habilidades de replicação do parasita. Corroborando esse achado,
temos o trabalho de Escobedo et al (2005) [10], onde os autores retrataram a capacidade
do complexo hormônio-receptor na regulação negativa da infectividade, crescimento e
diferenciação parasitária.
Segundo Dzitko et al (2008) [9], baseando-se em nível fisiológico de PRL, que
para as mulheres varia entre 2 e 23,5 ng/mL, realizaram um estudo com 168 mulheres,
divididas em quatro subgrupos infectados por T. gondii, os quais foram separados de
acordo com os níveis de PRL, onde esses níveis alcançaram o dobro, triplo, quádruplo e
quíntuplo do nível normal, respectivamente. Para as pacientes, a soroprevalência da
toxoplasmose teve uma diminuição diretamente proporcional ao aumento do nível de
PRL, embora resultados estatisticamente significativos tenham sido obtidos apenas para
o grupo com níveis do hormônio maior que 86 ng/mL, em que este valor atingiu 12,5%
do número total de participantes do estudo.
Afirmando os achados do parágrafo anterior, Dzitko et al (2012) [8], realizaram
um estudo com mulheres hiperprolactinêmicas, fazendo análise laboratorial de suas
células mononucleares do sangue periférico, constatando que elevados níveis
fisiológicos de PRL influenciam diretamente na diminuição da proliferação intracelular
de Toxoplasma gondii em células mononucleares de sangue periférico.
Apesar de ficar comprovado o efeito imunorregulador da PRL frente à infecção
por T. gondii, poucos estudos a cerca do tema foram realizados, sendo necessária uma
maior atenção para a relação do hormônio com o protozoário, sendo o mesmo o mais
difundido no mundo.
Conclusão
No presente estudo, foi possível constatar a real participação da PRL frente à
infecção pelo protozoário intracelular obrigatório, Toxoplasma gondii.
Essa constatação pôde ser realizada devido à análise de estudos experimentais de
alguns autores, onde os mesmos evidenciaram o papel imunomodulador/imunoprotetor
do “hormônio-citocina”.
Com base nesses experimentos, foi concluído que a PRL em conjunto com o
TNF-α são capazes de induzir uma resposta anti-Toxoplasma nas células microgliais,
matando os parasitas intracelulares e liberando citocinas (interleucinas). Além disso, a
junção da prolactina com o seu receptor conferem ao sistema imunológico a habilidade
de inibir e/ou desacelerar o crescimento parasitário e regular a infectividade e
diferenciação do protozoário.
Quando comparados, todos os experimentos apresentaram uma correlação
inversamente proporcional da soroprevalência de Toxoplasma gondii em relação aos
níveis hormonais, sugerindo que elevadas taxas de PRL diminuem a quantidade de
zoítos toxoplasmáticos, tanto em modelos murinos como em modelos humanos.
Diante deste cenário, concluiu-se que a prolactina pode ser um dos principais
fatores preventivos da toxoplasmose, principalmente em mulheres (pois esse grupo –
devido à galactopoiese – tem uma maior produção desse hormônio), o que torna
imprescindível a realização de mais estudos acerca do tema da revisão de literatura. Tais
estudos serão de grande importância no âmbito da saúde pública, sendo a toxoplasmose
uma das zoonoses mais difundidas em todo o mundo.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BENEDETTO, N.; AURIAULT, C. Prolactin-cytokine network in the defence
against Acanthamoeba castellanii in murine microglia [corrected]. Eur Cytokine Netw
13: 447-455, 2002.
2. BENEDETTO, N.; FOLGORE, A.; ROMANO, C.; GALDIERO, F. Effects of
cytokines and prolactin on the replication of Toxoplasma gondii in murine microglia.
Eur Cytokine Netw 12: 348-358, 2001.
3. BEN-JONATHAN N, LAPENSEE CR & LAPENSEE EW. What can we learn from
rodents about prolactin in humans? Endocrine Reviews 29 1–41, 2008.
4. DE VOS, A.M.; ULTSCH, M.; KOSSIAKOFF, A.A. Human growth hormone and
extracellular domain of its receptor: crystal structure of the complex. Science 255: 306312, 1992.
5. DEVITO, W.J.; AVAKIAN, C.; STONE, S.; ACE, C.I. Estradiol increases prolactin
synthesis and prolactin messenger ribonucleic acid in selected brain regions in the
hypophysectomized female rat. Endocrinology 131: 2154–2160, 1992.
6. DEVITO, W.J.; STONE, S.; VAKIAN, C.A. Stimulation of hypothalamic prolactin
release by veratridine and angiotensin II in the female rat: effect of ovariectomy and
estradiol administration. Neuroendocrinology 54: 391–398, 1991.
7. DZITKO, K.; GATKOWSKA, J.; PLOCINSKI, P.; DZIADEK, B.; DLUGONSKA,
H. The effect of prolactina (PRL) on the growth of Toxoplasma gondii tachyzoites in
vitro. Parasitol Res 107: 199-204, 2010.
8.
DZITKO,
K.;
LAWNICKA,
H.;
GATKOWSKA,
J.;
DZIADEK,
B.;
KOMOROWSKI, J.; DLUGONSKA, H. Inhibitory effect of prolactina on Toxoplasma
proliferation
in
peripheral
blood
mononuclear
cells
from
patients
with
hyperprolactinaemia. Parasite Immunology 34: 302-311, 2012.
9. DZITKO, K.; MALICKI, S.; KOMOROWSKI, J. Effect of hyperprolactinaemia on
Toxoplasma gondii prevalence in humans. Parasitol Res 102: 723-729, 2008.
10. ESCOBEDO, G.; ROBERTS, C.W.; CARRERO, J.C.; MORALES-MONTOR, J.
Parasite regulation by host hormones: an old mechanism of host exploitation? Trends
Parasitol 21: 588-593, 2005.
11. FREEMAN, M.E.; KANYICSKA, B.; LERANT, A.; NAGY, G. Prolactin:
Structure, Function and Regulation of Secretion. Physiological Reviews 80: 15231631, 2000.
12. GERLO, S.; VERDOOD, P.; HOOGHE-PETERS, E.L.; KOOIJMAN, R. Multiple
cAMP-induced signaling cascades regulate prolactin expression in T cells. Cell Mol
Life Sci 63: 92–99, 2006.
13. GLEZER, A.; PARAIBA, D.B.; CARVALHO, J.F. O papel da prolactina no lúpus
eritematoso sistêmico: onde estamos. Ver Brás Reumatol 49: 153-163, 2009.
14. GÓMEZ-OCHOA, P.; GASCON, F.M.; LUCIENTES, J.; LARRAGA, V.;
CASTILLO, J.A. Lactating females Syrian hamster (Mesocricetus auratus) show
protection against experimental Leishmania infantum infection. Vet Parasitol 116: 6164, 2003.
15. GREGERSON, K.A.; HORSEMAN, N.D. Prolactin actions. JME 13: 220, 2013.
16. LÓPEZ-MEZA, J.E.; LÁRA-ZARATE, L.; OCHOA-ZARZOSA, A. Effects of
Prolactin on Innate Immunity of Infectiouns Diseases. The Open Neuroendocrinology
Journal 3: 175-179, 2010.
17. MELI, R.;
BENTIVOGLIO, C.;
NUZZO,
I.
Th1-Th2
response in
hyperprolactinemic mice infected with Salmonella enterica serovar Typhimurium. Eur
Cytokine Netw 14: 186-191, 2003.
18. MELMED, S.; KLEINBERG, D. Textbook of Endocrinology. In: Anterior
pituitary. 10. ed. Polonsky: Saunders, 2003. 177-279.
19. NAGY, E.; BERCZI, I. Hypophysectomized rats depend on residual prolactina for
survival. Endocrinology 128: 2776-2784, 1991.
20. SINHA, Y.N. Structural variants of prolactina: ocorruence and physiological
significance. Endocr Rev 16: 354-369, 1995.
21. WANG, I.; LIU, X.; JIA, B.; LU, H.; PENG, S.; PIAO, X.; HOU, N.; CAI, P.; YIN,
J.; JIANG, N.; CHEN, Q. A Comparativy study of small RNAs in Toxoplasma gondii of
distinct genotypes. Parasit Vectors 5: 186, 2012.