Avaliação do interferon peguilado comparado com interferon

Transcrição

Avaliação
do
interferon
peguilado comparado com
interferon recombinante e
análogo de nucleosídeos no
tratamento da hepatite B
crônica.
Brasília – DF
2009
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Revisão Sistemática:
Avaliação do interferon peguilado
comparado com interferon recombinante e
análogo de nucleosídeos no tratamento da
hepatite B crônica.
Brasília – DF
2009
2012 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada
a fonte e que não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta
obra é da área técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia
(DECIT/MS) Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq) e não expressa decisão formal do Ministério da
Saúde para fins de incorporação no Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Esplanada dos Ministérios, Bloco G, Edifício Sede, 8° andar, sala 852
CEP: 70058-900, Brasília – DF
Tel.: (61) 3315-3633
E-mail: [email protected]
[email protected]
Home Page: http://www.saude.gov.br/rebrats
Elaboração:
Álvaro Nagib Atallah
Lista de Abreviaturas
ALT – Alanina aminotransferases
Anti-HBc – Anticorpo contra o antígeno “c” do vírus da hepatite B
Anti-HBe – Anticorpo contra o antígeno “e” do vírus da hepatite B
BCP – basal core promoter
DNA – Ácido desoxirribonucléico
EUA – Estados Unidos da América
HBcAg – Antígeno central do vírus da hepatite B
HBeAg – Antígeno “e” do vírus da hepatite B
HBsAg – Antígeno de superfície do vírus da hepatite B
HBV – Hepatite B vírus
NND – Número necessário para causar dano
NNT – Número necessário para tratar
PCR – Reação de cadeia de polimerase
RR – Risco relativo
Resumo
Contexto. A infecção pelo vírus da hepatite B é um problema de saúde global.
Segundo estimativas recentes há, em todo o mundo, aproximadamente dois
bilhões de pessoas infectadas e 360 milhões sofrem de infecção crônica pelo
HBV. Após dez anos, cerca de vinte por cento dos pacientes com hepatite B
crônica evoluem para cirrose e cinco por cento progredirão para carcinoma
hepatocelular. O interferon peguilado alfa-2a ou alfa 2b surgiu recentemente
como alternativa ao interferon recombinante para tratamento da hepatite B
crônica com expectativa de melhor taxa de resposta e pela comodidade de
uma aplicação semanal com conseqüente menor incidência de eventos
adversos e melhora na qualidade de vida. Entretanto, o interferon peguilado
alfa-2a ou alfa 2b tem custo elevado e está associado com alta incidência de
efeitos colaterais. Os análogos de nucleosídeos como a lamivudina, entecavir,
adefovir, telbivudina e mais recentemente o tenefovir têm sido utilizados como
tratamento alternativo ou associado com interferon-alfa recombinante e
interferon peguilado alfa.
Objetivo. Comparar a efetividade e segurança do interferon peguilado com o
interferon recombinante e com os análogos de nucleosídeos.
Métodos: Tipo de estudo. Revisão sistemática de ensaios clínicos
randomizados com metanálises. Local. Centro Cochrane do Brasil / Escola
Paulista de Medicina. As fontes de estudos utilizadas foram: EMBASE, LILACS,
MEDLINE, registro de ensaios clínicos da COLABORAÇÃO COCHRANE,
www.controlledtrials.com, lista de referências bibliográficas. Critérios para
seleção dos estudos. Estudos: ensaios clínicos randomizados analisando o
efeito do interferon peguilado comparado com o interferon recombinante e
qualquer análogo de nucleosídeos. Participantes: pacientes de qualquer idade
portadores
de
hepatite
B
crônica.
Intervenções:
interferon
peguilado
monoterapia ou associado aos análogos de nucleosídeos. Variáveis estudadas:
Supressão
do
HBV-DNA,
soroconversão
do
HBeAg
em
Anti-HBe,
desaparecimento do HBeAg no soro, normalização da ALT, resposta
combinada, melhora histológica, eventos adversos classificados como sérios,
abandono do tratamento devido a eventos adversos, modificação da dosagem
devido a eventos adversos. Extração e análise dos resultados. Dois autores
independentes avaliaram a qualidade dos estudos e extraíram os dados.
Resultados.
Nove
estudos
correspondendo
a
sete
ensaios
clínicos
randomizados foram incluídos. Quatro ensaios clínicos avaliaram o tratamento
com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B sem mutação
pré-central e três estudos avaliaram o tratamento em pacientes com mutação.
Comparações. Interferon peguilado versus lamivudina. Pacientes com
hepatite crônica HBeAg positivo, resultados ao término do seguimento: O
interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão
do HBV-DNA (RR 2,8; IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006); no desaparecimento do
HBeAg (RR 1,60 IC95% 1,20 a 2,13), na soroconversão do HBeAg (RR 1,68;
IC95% 1,24 a 2,27); na normalização da ALT (RR 1,47; IC 95% 1,15 a 1,86); e
na resposta combinada (RR 2,22 IC95% 1,47 a 3,36). Nos pacientes com
HBeAg negativo: O interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na
obtenção da supressão do HBV-DNA (RR 2,90 IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008;
NNT de 8 IC95% 5 a 17); na normalização da ALT (RR 2,42 IC 95% 1,23 a
4,74; NNT de 11 IC95% 7 a 50); e na resposta combinada (RR 1,53 IC95%
1,10 a 2,14; NNT de 8 IC95% 5 a 33). Em relação a segurança o interferon
peguilado teve maior risco de eventos adversos graves (RR 2,12 IC95% 1,01 a
4,46) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos (RR 8,70 IC95%
2,37 a 31,97) que a lamivudina. Interferon peguilado versus interferon
recombinante:
Não
foram
constatadas
diferenças
estatisticamente
significativas entre interferon peguilado e recombinante na supressão do HBVDNA, na soroconversão do HBeAg, no desaparecimento do HBeAg, na
normalização da ALT e na resposta combinada. Também não houve diferença
estatisticamente significativa na ocorrência de eventos adversos classificados
como sérios. Interferon peguilado associado à lamivudina versus
interferon peguilado ao término do seguimento. Pacientes com HBeAg
positivo: O interferon peguilado associado à lamivudina não foi mais eficaz que
o interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA
(RR 1,03 IC95% 0,71 a 1,49; p=0,87); no desaparecimento do HBeAg (RR 0,89
IC95% 0,73 a 1,09; p=0,26), na soroconversão do HBeAg (RR 0,84 IC95% 0,68
a 1,03; p=0,09); na normalização da ALT (RR 0,99 IC95% 0,83 a 1,18; p=0,94);
e na resposta combinada (RR 0,90 IC95% 0,66 a 1,24). Nos pacientes com
HBeAg negativo: O interferon peguilado associado à lamivudina não foi mais
eficaz que o interferon peguilado monoterapia na obtenção da supressão do
HBV-DNA (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51; p=0,39); na normalização da ALT (RR
0,96 IC95% 0,70 a 1,32; p=0,80); e na resposta combinada (RR 1,07 IC95%
0,81 a 1,40). Em relação a segurança o interferon peguilado associado à
lamivudina não teve maior risco de eventos adversos graves (RR 1,68 IC95%
0,91 a 3,12; p = 0,10) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos
(RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73) que o interferon peguilado monoterapia.
Interferon
peguilado
associado
à
lamivudina
versus
lamivudina
monoterapia ao término do seguimento: O interferon peguilado associado à
lamivudina foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão do HBVDNA (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001; no desaparecimento do HBeAg (RR
1,36 IC95% 1,01 a 1,83), na soroconversão do HBeAg); na normalização da
ALT (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p = 0,001); e na resposta combinada (RR
2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001). Nos pacientes com HBeAg negativo: O
interferon peguilado foi mais eficaz que a lamivudina na obtenção da supressão
do HBV-DNA (RR 2,88 IC95% 1,55 a 5,37); na normalização da ALT (RR 2,61
IC95% 1,34 a 5,05); e na resposta combinada (RR 2,12 IC95% 1,46 a 3,07; p =
0,0001). Em relação a segurança o interferon peguilado associado à lamivudina
teve maior risco de eventos adversos graves (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p =
0,001) e mais interrupções do tratamento por eventos adversos (RR 7,79
IC95% 2,10 a 28,92; p = 0,002) que a lamivudina.
Conclusões. O interferon peguilado parece ser superior a lamivudina, mas as
evidências disponíveis não permitem afirmar que ele seja superior ao interferon
recombinante. A associação do interferon peguilado com lamivudina não
parece ser superior ao interferon peguilado monoterapia.
Abstract
Background. Infection with hepatitis B virus is a global health problem and
current estimates are that 2 billion people have been infected around the world
and 360 million suffer from chronic HBV infection. After ten years, about twenty
percent of patients with chronic hepatitis B progress to cirrhosis and five percent
progress to hepatocellular carcinoma. Interferon peginterferon alfa-2a or alpha
2b has recently emerged as alternative to recombinant interferon for treatment
of chronic hepatitis B with expectation of a better rate of response and the
convenience of a weekly application and consequent lower incidence of
adverse events and improvement in quality of life. However, interferon
peginterferon alfa-2a or alpha 2b is expensive and is associated with high
incidence of side effects. The nucleoside analogues such as lamivudine,
entecavir, adefovir, telbivudine and more recently tenefovir have been used as
an alternative treatment or combined with recombinant interferon-alpha and
pegylated interferon alpha. Objective. To compare the effectiveness and safety
of pegylated interferon with recombinant interferon nucleoside analogues. Nine
studies representing seven clinical trials were included. Four trials evaluated
treatment with pegylated interferon in patients with hepatitis B without precentral mutations and three studies evaluated the treatment in patients with
mutation. Comparisons. Pegylated interferon versus lamivudine. Patients with
chronic HBeAg positive results at the end of follow-up: Pegylated interferon was
more effective than lamivudine in achieving the suppression of HBV-DNA (RR
2.8, 95%CI 1.55 to 5.03), the disappearance of HBeAg (RR 1.60 95%CI 1.20 to
2.13), seroconversion of HBeAg (RR 1.68 95%CI 1.24 to 2.27), normalization of
ALT (RR 1.47, 95%CI 1.15 to 1.86, NNT 8 (95% 5 to 20), and the combined
response (RR 2.22 95%CI 1.47 to 3.36). In patients with HBeAg negative:
Pegylated interferon was more effective than lamivudine in achieving the
suppression of HBV-DNA (RR 2.90 95% CI 1.55 to 5.41), normalization of ALT
(RR 2.42 CI 1.23 to 4.74), and the combined response (RR 1.53 95%CI 1.10 to
2.14). For safety pegylated interferon had a higher risk of serious adverse
events (RR 2.12 95%CI 1.01 to 4.46) and more discontinuations due to adverse
events (RR 8.70 95% CI 2.37 to 31.97) than lamivudine. Pegylated interferon
versus recombinant interferon: No statistically significant differences was found
between pegylated interferon and recombinant interferon in achieving the
suppression of HBV DNA, HBeAg soroconversão, HBeAg loss, ALT
normalization and a combined response. There was no statistically significant
difference in adverse events classified as serious. Pegylated interferon
combined with lamivudine versus pegylated interferon at the end of follow-up.
Patients with HBeAg positive: Pegylated interferon combined with lamivudine
was not more effective than pegylated interferon immunotherapy in achieving
the elimination of HBV-DNA (RR 1.03 95% CI 0.71 to 1.49, p = 0.87); the
disappearance of HBeAg (RR 0.89 95% CI 0.73 to 1.09, p = 0.26), with
soroconversão of HBeAg (RR 0.84 95%CI 0.68 to 1.03, p = 0.09 ),
normalization of ALT (RR 0.99 95% CI 0.83 to 1.18, p = 0.94), and the
combined response (RR 0.90 95% CI 0.66 to 1.24). In patients with HBeAg
negative: Pegylated interferon combined with lamivudine was not more effective
than pegylated interferon monotherapy in achieving the elimination of HBV-DNA
(RR 1.16 95% CI 0.85 to 1.51, p = 0.39), normalization of ALT (RR 0.96 95% CI
0.70 to 1.32, p = 0.80), and the combined response (RR 1.07 95%CI 0.81 to
1.40). For safety pegylated interferon combined with lamivudine did not have
higher risk of serious adverse events (RR 1.68 95% CI 0.91 to 3.12, p = 0.10) or
more discontinuations due to adverse events (RR 0,90 95%CI 0.49 to 1.65, p =
0.73) than pegylated interferon alone. Pegylated interferon combined with
lamivudine versus lamivudine monotherapy at the end of follow-up: Pegylated
interferon combined with lamivudine was more effective than lamivudine in
achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.51 95% CI 1.44 to 4.38, p = 001;
the disappearance of HBeAg (RR 1.36 95% CI 1.01 to 1.83) in HBeAg
seroconversion), normalization of ALT (RR 1.44 95% CI 1.16 to 1.80, p = 0.001)
, and the combined response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). In
patients with HBeAg negative: Pegylated interferon was more effective than
lamivudine in achieving the elimination of HBV-DNA (RR 2.88 95% CI 1.55 to
5.37), normalization of ALT (RR 2.61 95% CI 1,34 to 5.05), and the combined
response (RR 2.12 95% CI 1.46 to 3.07, p = 0.0001). For safety pegylated
interferon combined with lamivudine had a higher risk of serious adverse events
(RR 3.26 95% CI 1.61 to 6.61, p = 0.001) and more discontinuations due to
adverse events (RR 7.79 95%CI 2.10 to 28.92, p = 0.002) than lamivudine.
Conclusions. Pegylated interferon appears to be superior to lamivudine, but the
evidence available does not allow us to say that it is superior to recombinant
interferon. The combination of pegylated interferon with lamivudine does not
appear to be superior to pegylated interferon alone.
1. Introdução
A infecção pelo vírus da hepatite B é um problema de saúde global. Segundo
estimativas recentes há, em todo o mundo, aproximadamente dois bilhões de
pessoas infectadas e 360 milhões sofrem de infecção crônica pelo HBV,
resultando em mais de 520.000 mortes por ano (50.000 de hepatite aguda e
470.000 de hepatite B crônica ou carcinoma hepatocelular). De acordo com
Organização Mundial de Saúde, cerca de 5,2 milhões de casos de hepatite B
aguda ocorreram em 2000 (de Franchis et al, 2003).
A distribuição da infecção pelo HBV pode ser dividida em três áreas que
apresentam variações nos padrões de transmissão. São classificadas como
áreas de alta endemicidade de HBV aquelas que apresentam prevalência de
infecção crônica pelo HBV superior a 8%. Nessas áreas a principal forma de
transmissão é a vertical, através das mães cronicamente infectadas ou de
infecção no início da infância. Aproximadamente 45% da população global
vivem em áreas de alta endemicidade, que incluem muitos países da África e
Ásia (de Franchis et al, 2003).
Áreas com endemicidade intermediária são aquelas com prevalência de
infecção crônica de 1 a 8%. Estão inclusos nessas áreas os países do
Mediterrâneo, Oriente Médio e subcontinente indiano. As principais fontes de
transmissão são: a perinatal, sexual e contato domiciliar. Também são fontes
de infecção o compartilhamento de agulhas entre usuários de drogas injetáveis,
tatuagens, transmissão nosocomial e uso de piercings. Nessas áreas, 95% dos
novos casos de infecção ocorrem na fase adulta e em indivíduos
imunocompetentes, por isso, cerca de 95% dos casos de infecção apresentam
resolução espontânea (de Franchis et al, 2003).
Áreas com baixa endemicidade de HBV são aquelas onde a infecção crônica
ocorre em menos de 1% da população, como acontece nos países do norte e
oeste da Europa, América do Norte e Austrália. Contatos sexuais e
compartilhamento de agulhas por usuários de drogas são as principais formas
de infecção nessas áreas. Nessas regiões, a incidência de hepatite B aguda
diminuiu como resultado das campanhas de imunização e através de medidas
preventivas para o controle da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(VIH) (de Franchis et al, 2003).
Avaliando-se a soroprevalência da hepatite B na América Latina a partir da
detecção de anti-HBc, as maiores taxas de prevalência foram observadas na
República Dominicana (21,4%), Brasil (7,9%), Venezuela (3,2%) e Argentina
(2,1%), enquanto as mais baixas foram encontradas no México (1,4%) e Chile
(0,6%) (Silveira et al, 1999). No Brasil foi observada grande variação na
soroprevalência da hepatite B, sendo a maior taxa detectada em Manaus
(21%), taxas intermediárias em Porto Alegre (7,5%) e Rio de Janeiro (5,5%) e a
menor em Fortaleza (1,2%) (Silveira et al, 1999).
1.2.
História Natural
A história natural da hepatite B tem relação direta com a idade em que a
infecção é adquirida. A infecção adquirida no período perinatal não está
associada ao surgimento de sinais e de sintomas de hepatite aguda e sua
evolução para a forma crônica ocorre em cerca de 90% dos casos. A aquisição
da infecção na infância também é, na maioria das vezes, assintomática e a
evolução para a forma crônica da doença ocorre em torno de 30% dos casos.
Quando se adquire o VHB na idade adulta, o surgimento de sintomas de
hepatite aguda ictérica é mais freqüente (cerca 30% dos casos), enquanto que
a evolução para cronicidade torna-se mais rara (1 a 5% dos casos). Hepatite
fulminante ocorre especialmente, quando se adquire a infecção na idade adulta
(até 0,5% dos casos) (Lok et al, 2001).
Hepatite B crônica caracteriza-se por níveis elevados de ALT, altos níveis de
HBV-DNA no soro e achados histológicos compatíveis com doença hepática
ativa. Pessoas com hepatite B crônica podem ter HBeAg ou anti-HBe positivos
no soro. Naqueles com HBeAg-positivo a soroconversão espontânea para antiHBe é comum e frequentemente acompanhada de elevação dos níveis de
aminotransferases. Após a soroconversão a maioria dos pacientes evolui para
normalização dos níveis de aminotransferases e diminuição nos níveis de HBVDNA, usualmente, para menos de 103 cópias/ml, caracterizando a fase inativa
da doença (McMahon, 2004).
Nos pacientes com hepatite B inativa, três desfechos têm sido observados, a
saber: A maioria dos portadores (entre 70% a 80%) permanece sem doença
ativa; dez a 20% dos pacientes têm uma ou mais reversões para o estado de
HBeAg positivo, usualmente acompanhadas de elevações nos níveis de
aminotransferases e reativação da inflamação hepática; uma parcela de
pacientes desenvolve hepatite B crônica anti-HBe-positivo que se caracteriza
por elevação de aminotransferases, níveis elevados de HBV-DNA (maiores que
105 cópias/ml) e doença hepática ativa (McMahon, 2004).
A hepatite B crônica pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. No
estudo de McMahon et al (McMahon et al, 1990) a incidência de cirrose entre
nativos do Alasca foi de 107 e 95 por 100.000 pessoas/ano em homens e
mulheres, respectivamente. Neste mesmo estudo a incidência de carcinoma
hepatocelular foi de 387 e 63 por 100.000 pessoas/ano, respectivamente, para
homens e mulheres. No estudo de Donato et al (1998) observou-se que
indivíduos
com
hepatite
B
crônica
têm
um
risco
aumentado
para
desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. O risco para o desenvolvimento
de carcinoma hepatocelular entre indivíduos portadores de HBsAg foi cerca de
22 vezes maior que o observado na população normal e a ocorrência de coinfecção com o vírus da hepatite C elevou esse risco a um valor 165 vezes
maior. (Donato 1998). Outro estudo constatou, também, uma incidência
aumentada de carcinoma hepatocelular entre pacientes com hepatite B coinfectados pelo vírus da hepatite C (Chen et al, 2002). O desaparecimento do
HBeAg no soro e a remissão bioquímica sustentada não garantem proteção
contra o surgimento de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular entre
pacientes com hepatite B crônica (Hsu et al, 2002; McMahon, 2004).
A mortalidade entre pacientes com hepatite B crônica é em torno de cinco
vezes maior que na população em geral. A idade, a existência de cirrose no
momento do diagnóstico, anormalidade nos níveis séricos de ALT (Di Marco et
al, 1999), HBeAg positivo no soro (Jongh et al, 1992; Realdi et al, 1994),
HBV-DNA sérico (Realdi et al, 1994), são fatores associados ao aumento da
mortalidade.
1.3.
Avaliação do Paciente com Hepatite B Crônica
A avaliação inicial de um paciente com hepatite B crônica inclui a realização de
história clínica e exame físico completos, com ênfase especial na pesquisa de
possíveis fatores de risco para co-infecções, uso excessivo de bebidas
alcoólicas, história familiar de infecção pelo VHB e de carcinoma hepatocelular
(Conjeevaram, Lok, 2003).
Testes laboratoriais devem incluir marcadores de doença hepática, marcadores
de replicação do VHB e testes para pesquisar co-infecções com o VHC, VHD e
HIV. Por causa do curso flutuante da infecção crônica pelo VHB, testes
seriados durante 6 a 12 meses devem ser realizados para a detecção do VHBDNA e HBeAg/anti-HBe séricos, e avaliação dos níveis séricos de ALT. A
biopsia hepática é recomendada como parte da avaliação inicial de um
paciente com infecção crônica pelo VHB que apresente elevações persistentes
ou intermitentes nos níveis séricos de ALT. Pesquisa de carcinoma
hepatocelular deve ser realizada em pacientes do sexo masculino com mais de
45 anos de idade e em indivíduos com cirrose hepática ou com história familiar
de carcinoma hepatocelular (Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).
1.4.
Tratamento
Os principais objetivos do tratamento da hepatite B crônica são: suprimir a
replicação do VHB e induzir a remissão da doença hepática no sentido de
prevenir o desenvolvimento de cirrose hepática e carcinoma hepatocelular
(Conjeevaram, Lok, 2003; Keefe et al, 2004).
Segundo Conjeevaram, Lok (2003) a resposta terapêutica deve ser definida
como a não detecção do HBV-DNA sérico, perda sustentada de HBeAg com ou
sem detecção de anti-HBe (soroconversão do HBeAg) e melhora da doença
hepática a partir da normalização dos níveis séricos de ALT associada à
diminuição da atividade necroinflamatória ou prevenção da progressão para
fibrose hepática avaliada através da biópsia hepática. Além disso, a resposta
ao tratamento deve ser definida como virológica, bioquímica e histológica
durante e ao término do tratamento e que se mantém sustentada por 6 a 12
meses após o fim da terapia.
Keefe et al (2004) definem como resposta ao tratamento a redução dos níveis
de HBV-DNA no soro, melhora histológica e normalização dos níveis de ALT.
Nos pacientes com HBeAg-positivo antes da terapia, um objetivo adicional é o
desaparecimento do HBeAg com soroconversão para anti-HBe.
Esteban (2002) estabelece que para pacientes com hepatite B crônica HBeAg
positivo, a soroconversão (a perda de HBeAg no soro e desenvolvimento de
anti-HBe-positivo) é geralmente aceita como objetivo do tratamento. Para
aqueles com anti-HBe-positivo, a resposta ao tratamento se faz pela não
detecção do HBV-DNA sérico, preferencialmente pela técnica de PCR.
Esteban (2002) também define como resposta virológica, a redução do HBVDNA sérico para níveis indetectáveis, avaliado através de PCR quantitativo;
resposta sorológica como soroconversão do HBeAg para anti-HBe e não
apenas o desaparecimento do HBeAg no soro; como resposta histológica
diminuições da inflamação, necrose e fibrose avaliadas através da biópsia
hepática; e como resposta bioquímica a normalização dos níveis séricos de
ALT.
1.4.1. Interferon-alfa
O interferon-alfa foi introduzido na década de 70 para o tratamento da hepatite
B crônica. O interferon-alfa tem efeitos antivirais e antiproliferativos e é,
também, potente estimulador das células dendríticas e natural killer (NK)
(Heathcote 2003).
Há várias revisões sistemáticas publicadas ou em fase de publicação sobre
intervenções para o tratamento da hepatite B crônica. Abaixo segue uma breve
descrição de tais revisões, identificadas através de busca eletrônica no
MEDLINE e EMBASE.
A primeira revisão sistemática de boa qualidade descrevendo os efeitos
benéficos e as variáveis preditoras de resposta foi realizada por Wong et al
(1983). Esta revisão sistemática incluiu dezesseis ensaios clínicos aleatórios,
totalizando 837 pacientes (498 tratados e 339 controles). O desaparecimento
do HBsAg e, conseqüentemente, perda do estado portador do VHB, ocorreu
em 7,8% dos pacientes usando interferon, comparado a 1,8% do grupo
controle. O desaparecimento do HBeAg e HBV-DNA entre os pacientes que
usaram interferon foi, respectivamente, 33% e 37%, comparado a 12% e 17%
do grupo controle.
Krogsgaard et al (1994) realizaram uma metanálise utilizando dados
individuais de dez ensaios clínicos aleatórios avaliando a efetividade do
interferon-alfa. Concluíram que níveis séricos de ALT ou AST e história positiva
de
hepatite
aguda
foram
fatores
preditivos
independentes
para
o
desaparecimento do HBeAg. Observou-se maior benefício terapêutico em uma
dose total excedendo a 200 UM/m2.
Malaguarnera et al (1996) incluíram vinte e sete ensaios clínicos aleatórios,
sendo que três avaliaram pacientes com HBeAg-negativo. A taxa de
soroconversão
HBeAg/anti-HBe
variou
de
30%
a
60%,
enquanto
o
desaparecimento de HBsAg ocorreu em 10% a 25%. Dos 773 pacientes
tratados, 306 (39,6%) foram considerados respondedores completos, 74 de
532 (13,9%) dos pacientes do grupo controle tiveram remissão espontânea. O
odds ratio para a resposta completa foi 4,0 (IC 95% 3,09; 5,18). Esta revisão
sistemática não descreve a avaliação da qualidade metodológica dos ensaios
clínicos incluídos.
Na revisão sistemática de Torre et al (1996), avaliou-se o efeito do interferonalfa em crianças com hepatite B crônica. Observou-se uma taxa de
desaparecimento de HBV-DNA em 34,6% (44/127) dos pacientes usando
interferon-alfa, comparada a 8% (9/113) do grupo controle. Ao término do
seguimento, o clareamento do HBV-DNA ocorreu em 28,6% (36/126) dos
pacientes, comparado a 14,2% (16/113) dos pacientes que não receberam
tratamento. O HBeAg desapareceu em 23% (29/126) dos pacientes tratados e
em 10,6% (12/113) dos não tratados. A normalização da ALT ocorreu em
38,8% (33/85) dos pacientes tratados e em 21,1% (15/71) do grupo controle.
Doses maiores de interferon-alfa não resultaram em melhor benefício e o
tratamento prolongado (6-12 meses) esteve associado à melhor resposta
virológica. Melhor resposta também foi observada nos pacientes com ALT
elevada antes do início do tratamento. A resposta ao tratamento foi observada
em 44,8% (13/29) dos pacientes com ALT elevada em pelo menos duas vezes
acima do limite da normalidade, comparada a 6,3% (2/32) dos pacientes que
tinham ALT menor que duas vezes o limite superior da normalidade.
Krogsgaard et al (1996) em outra revisão sistemática de dados individuais,
incluíram dez ensaios clínicos aleatórios com 746 pacientes, sendo a maioria
dos pacientes caucasianos e cerca de 10,2% de origem asiática. Os resultados
demonstraram
que
quando
se
alcança
uma
dose
acumulativa
de,
aproximadamente, 480 MU, há um aumento na taxa de desaparecimento de
HBeAg, mas uma dose acumulativa acima de 480 MU não resultou em
aumento da eficácia do tratamento. Em um paciente recebendo interferon-alfa
na dosagem de 5 a 10 MU, três vezes por semana, haverá, após 4 a 8
semanas, um aumento na taxa de desaparecimento de duas vezes. Depois
desse período, esta taxa aumentará lentamente e alcançará 2,7 vezes após 16
a 32 semanas.
Numa revisão sistemática avaliando a efetividade das ervas medicinais
chinesas constatou-se que a planta do gênero phyllanthus foi mais eficaz que o
placebo no clareamento do HBsAg, mas não foi eficaz no clareamento dos
HBeAg e HBV-DNA séricos. Quando comparada com interferon-alfa, a
phyllanthus não demonstrou nenhum efeito sobre o clearance dos HBeAg,
HBsAg e HBV-DNA séricos, entretanto, apenas um estudo foi identificado com
essa comparação. A associação da phyllanthus com interferon alfa demonstrou
ser mais eficaz que o tratamento com interferon isolado, no clareamento dos
HBeAg e HBV-DNA séricos, mas não foi superior para o clearance do HBsAg
sérico. A combinação da phyllanthus com timosina alfa-1 foi mais eficaz que a
timosina alfa-1 isolada, no clearance do HBeAg, mas não para o HBV-DNA e
HBsAg (Liu et al, 2001a).
Outra revisão sistemática que avaliou a efetividade das ervas medicinais
chinesas incluiu nove RCT. Todos os pacientes eram chineses. Quatro ensaios
clínicos avaliaram um único tipo de erva ou suas substâncias ativas, quatro
testaram compostos e um testou combinação de um tipo de erva com
compostos. Apenas um RCT tinha boa qualidade metodológica. A erva do
gênero phyllanthus, espécie amarus, demonstrou efeito significativo no
desaparecimento do HBeAg no soro, mas nenhum efeito foi observado sobre o
clareamento do HBsAg ou HBV-DNA e nem na soroconversão do HBeAg para
anti-HBe. Já a erva Polyporus umbellatus apresentou efeito sobre o clearance
do HBeAg e HBV-DNA, mas não na negativação do HBsAg. Um composto de
ervas denominado Fuzheng Jiedu Tang mostrou benefício no clearance dos
HBeAg, HBV-DNA e HBsAg no soro. Outras ervas analisadas não
demonstraram nenhum efeito benéfico (Liu et al, 2001b).
Outra revisão sistemática (McCulloch et al, 2002) comparou medicina
tradicional chinesa com interferon-alfa. Vinte e sete RCT preencheram os
critérios de inclusão. Quinze destes compararam ervas chinesas com
interferon, quatorze compararam combinação de ervas chinesas com interferon
versus interferon isolado. Ervas chinesas isoladas foram mais eficazes que
interferon
no
clareamento
do
HBsAg,
mas
foram
equivalentes
na
soroconversão do HBeAg e no desaparecimento do HBV-DNA. Pacientes
recebendo tratamento combinado teriam maior probabilidade em apresentar
soroconversão do HBsAg e HBeAg e tornar negativo o HBV-DNA, do que o
tratamento isolado com interferon. Os autores concluíram que, devido à má
qualidade dos ensaios clínicos incluídos na revisão, não foi possível
estabelecer conclusões.
Mellerup et al (2002) avaliaram o efeito da combinação seqüenciada de
glicocorticóides e interferon-alfa em pacientes com hepatite B crônica HBeAg
positivo. Treze ensaios clínicos aleatórios foram identificados e o tratamento
seqüenciado foi, aparentemente, mais eficaz em induzir o desaparecimento dos
HBV-DNA e HBeAg no soro do que o interferon-alfa isolado, mas não resultou
em melhora bioquímica. Todavia, os autores foram cautelosos em recomendar
o uso de glicocorticóides seguido de interferon-alfa no tratamento da hepatite B
crônica devido à ausência de evidências mais substanciais sobre a história
natural da hepatite B, especialmente em relação às respostas bioquímica e
histológica, mortalidade, qualidade de vida e efeitos colaterais.
1.4.2. ANÁLOGOS DOS NUCLEOSÍDEOS
Análogos
de
nucleosídeos
têm
excelente
biodisponibilidade
quando
administrados por via oral, bom perfil de segurança e eficácia antiviral
comparável ao interferon-alfa. Também são considerados menos onerosos do
que o interferon-alfa quando administrado por 48 a 52 semanas (Perrillo,
2004). Os análogos dos nucleosídeos substituem os nucleosídeos naturais
durante a síntese do primeiro ou segundo filamento do HBV. Como os
análogos de nucleosídeos suprimem parcial ou reversivelmente a replicação
viral, eles têm que ser administrados por mais de um ano para se obter eficácia
máxima. Infelizmente, algumas limitações do emprego dos análogos dos
nucleosídeos, em especial a lamivudina, têm sido relatadas, tais como:
resistência à droga quando usada em regime de monoterapia prolongada e a
rara ocorrência de clearance de HBsAg após um ano de tratamento (Perrillo,
2004).
1.4.2.1.
Lamivudina
O mecanismo de ação da lamivudina consiste na competição com a 2’deoxicitidine-5’-trifosfato, inibindo a transcriptase reversa viral e a síntese do
DNA viral (Hagmeyer, Pan, 1999; Leung, 2000). Além da atividade antiviral
direta, também age restabelecendo a resposta das células T. Dentro de duas
semanas de tratamento com lamivudina, detecta-se, na maioria dos pacientes,
significante aumento da resposta mediada por CD-4 aos antígenos do
nucleocapsídeo do VHB, acompanhado de diminuição da carga viral (Leung,
2000). A recuperação da resposta da célula T associa-se, temporariamente, à
queda na concentração de HBV-DNA sérico após o início da lamivudina. A
lamivudina tem boa absorção oral (maior que 80% em adultos), requer pouco
metabolismo hepático (5 a 10%) e, aproximadamente, 70% da dose é
eliminada de forma inalterada na urina (Hagmeyer, Pan, 1999).
Saconato (2004) realizou revisão sistemática sobre o efeito da lamivudina no
tratamento da hepatite B crônica. Na comparação da lamivudina 100 mg com
o placebo foram incluídos seis estudos e constatou-se que a lamivudina
nesta dose foi mais efetiva no sentido de tornar o HBV-DNA e HBeAg
negativos em crianças, adultos ocidentais e adultos de origem chinesa, mas
não aumentou a chance de soroconversão para anti-HBe e nem induziu o
desaparecimento do HBsAg. Nesta comparação a melhora bioquímica só foi
observada na população adulta ocidental. Na comparação da lamivudina
associada ao interferon-alfa com a lamivudina monoterapia foram
incluídos sete ensaios clínicos randomizados e observou-se que a associação
foi mais efetiva para induzir o desaparecimento do HBV-DNA entre pacientes
com mutação pré-central (HBeAg-negativo/anti-HBe-positivo) do que a
monoterapia
com
lamivudina,
mas
não
foram
detectadas
diferenças
estatisticamente significativas nos pacientes sem mutação. Para indução do
desaparecimento do HBeAg, o tratamento combinado mostrou-se mais efetivo
do que a monoterapia em pacientes de origem ocidental (RR 0,82 IC 95% 0,72
a 0,94; P = 0,004; NNT = 7 IC 95% 4 a 20). A incidência de efeitos colaterais foi
mais freqüente nos pacientes que receberam tratamento combinado. A
comparação da Lamivudina associada ao interferon-alfa com o interferonalfa teve três ensaios clínicos randomizados incluídos. Ao término do
seguimento, o tratamento combinado não se mostrou mais efetivo que a
monoterapia para induzir o desaparecimento do HBV-DNA (RR 0,95 IC 95%
0,80 a 1,13; P = 0,54) e HBeAg (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; P = 0,97) e nem
para induzir a normalização dos níveis da ALT (RR 1,00 IC 95% 0,77 a 1,30; p
= 0,97) ou surgimento do anti-HBe (RR 0,88 IC 95% 0,76 a 1,02; p = 0,09)
A presença de cepas resistentes à lamivudina surge em 14% a 32% dos
pacientes após um ano usando lamivudina (Leung, 2000). Alguns fatores têm
sido associados à maior probabilidade de aparecimento de cepas resistentes,
tais como níveis mais elevados de HBV-DNA e de ALT séricos antes do
tratamento (de Franchis 2003). O curso clínico dos pacientes com cepas
resistentes é variável e o prognóstico a longo prazo ainda não está claramente
definido (Lok et al, 2001). As ocorrências de exacerbação aguda (Honkoop et
al, 1998, Liaw et al, 1999), descompensação hepática e morte (Honkoop
1998) têm sido descritas. Entretanto, em curto prazo, pacientes com VHB
mutantes resistentes à lamivudina que surgem após o tratamento com ela, não
parecem ter doença hepática mais agressiva que aqueles que não têm vírus
mutantes. Todavia, os efeitos a longo prazo dos mutantes, especialmente no
que diz respeito ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular e outras
complicações da cirrose, permanecem desconhecidos (Yuen, Lai, 2001).
O surgimento de mutante do VHB resistente à lamivudina, mesmo após o HBVDNA ter sido suprimido para níveis abaixo da capacidade de detecção dos
testes, enfatiza que a lamivudina não suprime completamente a replicação viral
(Yuen, Lai, 2001).
A dose recomendada para adultos com a função renal normal e sem coinfecção pelo HIV é de 100 mg ou 150 mg, diariamente, por via oral. A dose
recomendada para crianças é 3 mg/Kg/dia, com dose máxima de 100 mg/dia. A
dose deve ser reduzida nos pacientes que têm insuficiência renal. Pacientes
com co-infecção pelo HIV devem ser tratados com lamivudina na dose de 100
mg ou 150 mg duas vezes ao dia, associada a outros medicamentos antivirais.
O tratamento não deve ter duração inferior a um ano mesmo nos casos em que
o desaparecimento do HBeAg ocorre precocemente. Após um ano de
tratamento, caso o HBeAg tenha desaparecido no soro e o anti-HBe tenha se
tornado positivo, o mesmo deve ser descontinuado. Nos casos em que o
HBeAg persiste positivo o tratamento pode ter duração superior a um ano (Lok
et al, 2001).
1.4.2.2.
Adefovir dipivoxil
Adefovir dipivoxil é rapidamente absorvido e convertido em adefovir no plasma
e tecidos com uma meia-vida de 5 a 7 horas. O adefovir dipivoxil tem como
mecanismo de ação inibição de modo competitivo com cadeia terminal da
replicação viral (Dando et al, 2003).
O adefovir dipivoxil é administrado por via oral na dosagem de 10mg/dia e tem
se mostrado efetivo em suprimir HBV-DNA no soro, em reduzir níveis de ALT e
resultar em melhora histológica tanto em pacientes com hepatite B crônica
HBeAg-positivo como em pacientes com HBeAg-negativo (Marcellin et al,
2003; Hadziyannis et al, 2003), . O adefovir dipivoxil também suprime o HBVDNA em pacientes que adquiriram resistência a lamivudina.
Em pacientes com HBeAg-positivo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano
resultou em redução dos níveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000
cópias/ml em 21% dos pacientes tratados, com normalização da ALT em 48%,
enquanto que em pacientes não tratados estas taxas foram, respectivamente,
0% e 16%. A soroconversão do HBeAg entre aqueles que usaram o adefovir de
dipivoxil foi de 12% em comparação a 6% do grupo controle. O uso do adefovir
de dipivoxil por dois anos resultou numa taxa de soroconversão de 29% e após
3 anos esta taxa foi de 43% (Marcellin et al, 2003).
Em pacientes com HBeAg-negativo o uso do adefovir de dipivoxil por 1 ano
resultou em queda dos níveis do HBV-DNA para valores inferiores a 1000
cópias/ml em 51% dos pacientes tratados, com normalização da ALT em 72%,
enquanto que em pacientes não tratados estas taxas foram, respectivamente,
0% e 29% (Hadziyannis et al, 2003). Após dois anos a taxa de redução de
valores inferiores a 1000 cópias/ml foi de 71% e após cinco anos foi de 67%. A
normalização de ALT foi observada em 73% e 69% após dois e cinco anos,
respectivamente (Hadziyannis et al, 2005; Hadziyannis et al, 2006).
Em caso de resistência à lamivudina recomenda-se que o adefovir de dipovoxil
seja administrado concomitantemente com a lamivudina por 3 meses para
evitar recaída bioquímica (Peters et al, 2004).
Como acontece com a lamivudina, a resposta antiviral ao adefovir dipivoxil não
perdura após sua interrupção, mas resistência ao adefovir dipivoxil é menos
comum do que à lamivudina (Hadziyannis et al, 2003; Hadziyannis et al,
2006). A resistência ao adefovir dipivoxil ocorre em 4% a 6% dos pacientes
após três anos de tratamento. O surgimento de cepas mutantes YMDD é
diferente do observado com a lamivudina. Conseqüentemente, pacientes que
desenvolvem resistência ao adefovir dipivoxil respondem ao tratamento com
lamivudina (Angus et al, 2003). Embora seja raro, um dos efeitos adversos
mais preocupantes com o uso do adefovir dipivoxil é a insuficiência renal, cujo
risco de ocorrência aumenta a partir do segundo ano de tratamento. Por isso,
pacientes que fazem uso do adefovir de dipivoxil necessitam ter a função renal
monitorizada após um ano de tratamento (Lok et al, 2001).
1.4.2.3.
Entacavir
O Entacavir tem como mecanismo de ação a inibição da replicação do HBV por
interferir com o prolongamento da cadeia da transcriptase da polimerase do
HBV. O Entacavir é administrado por via oral na dose de 0,5mg a 1 mg/dia.
Tem se mostrado mais efetivo do que a lamivudina em suprimir o HBV-DNA no
soro e em reduzir níveis de ALT, levando a melhora histológica tanto de
pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo quanto de pacientes com
HBeAg-negativo (Shouval et al, 2004; Chang et al, 2006; Lai et al, 2006)
Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo, o uso de entacavir por
48 semanas na dose de 0,5 mg ao dia suprimiu HBV-DNA em 21%. Esteve
associado à taxa de soroconversão de HBeAg de 21% e de normalização dos
níveis de ALT de 68% (Chang et al, 2006). O prolongamento do tratamento por
96 semanas resultou numa taxa de soroconversão de HBeAg de 31% e de
supressão de HBV-DNA de 80%.
Em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-negativo o uso de entacavir na
dose de 0,5mg ao dia por 48 semanas suprimiu HBV-DNA em 90% e resultou
em normalização dos níveis de ALT (Lai et al, 2006).
Nos casos de resistência à lamivudina, o uso de entacavir 1,0 mg resultou em
níveis indetectáveis de HBV-DNA de 26%, soroconversão do HBeAg de 4% e
normalização de ALT em 68% (Chang et al, 2005). Assim, a dose
recomendada para o entecavir é de 0,5mg ao dia em pacientes que nunca
usaram análogos de nucleosídeos e de 1,0mg para os casos de pacientes que
se tornaram resistentes à lamivudina.
O surgimento de resistência ao entacavir é um evento raro e em pacientes que
nunca usaram análogos de nucleosídeos não foi observado surgimento de
cepas resistentes ao entacavir após uso de 48 e 96 semanas (Chang et al,
2004).
1.4.2.4.
telbivudina
telbivudina é um análogo de nucleosideo que tem se mostrado mais potente
em suprimir o HBV-DNA do que a lamivudina. Um estudo demonstrou que 61%
dos pacientes que usaram o telbivudina apresentaram HBV-DNA indetectável e
31% apresentaram soroconversão para o HBeAg após 52 semanas de
tratamento. Resistência ao telbivudina ocorreu em 5% dos pacientes após um
ano de tratamento (Lai et al, 2005).
1.4.2.5.
Tenofovir
O tenofovir está estruturalmente relacionado com adefovir e é mais potente do
que o adefovir em conseguir supressão viral, definida como <400 cópias / ml
(76% vs 13%), melhoria histológica (67% vs 12%) e maiores taxas de perda de
HBsAg (3,2% vs 0%) em pacientes com hepatite B crônica HBeAg-positivo,
após 48 semanas. A probabilidade de surgimento de cepas resistentes parece
menor com tenofovir do que com outros análogos de nucleosídeos. Até o
momento poucos ensaios clínicos randomizados foram publicados sobre o
tratamento do tenofovir na hepatite B crônica.
2. Objetivos
2.1.
Objetivo Geral
Avaliar o efeito do interferon peguilado monoterapia ou associado à antivirais
no tratamento da hepatite B crônica em adultos e crianças.
2.2.
Objetivos Específicos
Avaliar se:
O interferon peguilado monoterapia é mais efetivo e seguro do que o
interferon recombinante
O interferon peguilado monoterapia é mais efetivo e seguro do que os
análogos de nucleosídeos
O interferon peguilado associado aos análogos de nucleosídeos é
mais efetivo e seguro do que os análogos de nucleosídeos
O interferon peguilado associado aos análogos de nucleosídeos é
mais efetivo e seguro do que interferon peguilado monoterapia
3. METODOLOGIA
3.1.
Critérios para inclusão de estudos
3.1.1. Tipo de desenho
Somente ensaios clínicos randomizados foram incluídos independentes de
serem único-cegos ou duplo-cegos. Não houve restrição em relação a idiomas.
3.1.2. Tipos de participantes
Pacientes portadores de hepatite B crônica, HBeAg positivo como HBeAg
negativo. Pacientes com cirrose hepática compensados foram considerados.
3.1.3. Tipos de intervenções
As seguintes comparações foram pesquisadas:
 Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus interferon recombinante
 Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b versus antiviral (entecavir,
adefovir e telbivudina, etc.)
 Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado à antiviral (entecavir,
adefovir e telbivudina, etc.) versus interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b
monoterapia
 Interferon peguilado alfa-2a ou alfa-2b associado à antiviral versus
antiviral monoterapia (entecavir, adefovir e telbivudina, etc.)
Não foi pesquisada comparação interferon peguilado versus placebo por
acreditarmos ser antiético este tipo de estudo.
Também não incluímos estudos que compararam esquemas diferentes de
interferon-peguilado.
3.1.4. Tipos de desfecho
Os resultados foram considerados ao término do tratamento e ao término do
seguimento. Consideramos 6 meses como seguimento mínimo. Os desfechos
pesquisados foram:
 Supressão do HBV-DNA
 Soroconversão do HBeAg em anti-HBe
 Desaparecimento do HBeAg no soro
 Normalização da ALT
 Resposta combinada
o Para
os casos HBeAg
positivo:
Supressão
HBV-DNA
+
soroconversão HBeAg + normalização da ALT
o Para os casos de HBeAg negativo: Supressão do HBV-DNA +
normalização da ALT
 Melhora histológica
 Eventos adversos classificados como sérios
 Abandono do tratamento devido a eventos adversos
 Modificação da dosagem devido a eventos adversos
 Morte devido a eventos adversos relacionados com o tratamento
3.2.
Método de seleção dos estudos
3.2.1. Estratégias
para
localização
e
identificação
dos
estudos
Ampla busca em várias bases de dados eletrônicas foi realizada no sentido de
identificar todos os ensaios clínicos randômicos relevantes.
Não houve restrição de idiomas. Estudos publicados ou não foram
considerados como elegíveis.
Na pesquisa dos estudos foram utilizadas as seguintes fontes e estratégias:
3.2.1.1.
Banco de dados eletrônicos
A - Cochrane of Controlled Trials Register (CENTRAL the Cochrane Library Vol
2, 2009)
B - PubMed (1966- 25 de junho de 2009)
C – EMBASE (1980- 25 de junho de 2009)
3.2.1.2.
Listas de referências
Referências dos ensaios clínicos identificados e de artigos de revisão foram
escrutinadas para localização de estudos adicionais não localizados pelas
bases de dados.
3.2.2. Seleção dos estudos
Resumos de cada citação localizada pelas bases de dados eletrônicas foram
lidos e a versão integral dos estudos potencialmente elegíveis foi obtida por
meio do Portal Capes ou por meio da BVS. Cada estudo foi avaliado de forma
independente por dois revisores para determinar se o estudo preenchia ou não
os critérios de inclusão. Discordâncias sobre a elegibilidade do estudo foram
resolvidas por discussão. Os motivos para exclusão de qualquer estudo foram
anotados.
3.2.3. Avaliação da qualidade
Dois revisores independentes avaliaram a qualidade metodológica de cada
estudo de acordo com os critérios adotados pelo manual da Cochrane que
avalia os estudos a partir de cinco itens que estão descritos na tabela 1.
Avaliação da qualidade foi utilizada para análise de sensibilidade e não como
um critério de exclusão.
Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica
Sim
Não
Pouco claro
Geração da sequência da
Os autores descrevem processo de
Os
alocação
geração da alocação adequada como:
componente não randômico no processo
permita julgar se o processo de
tabela de número randômico, uso de
de geração da sequência. Por exemplo:
geração
computador
sequência
adequado ou não.
para
geração
dos
investigadores
gerada
descrevem
pelos
um
dias
do
números randômicos, jogar moeda,
nascimento pares ou ímpares, pela data
baralhar cartas, jogar dados, sorteio.
de admissão, pelo número de registro do
prontuário.
Outros
métodos
não
randômicos envolvem julgamento ou
algum método de categorização não
randômico
dos
participantes
como:
alocação pelo julgamento do clínico,
alocação pela preferência do paciente,
alocação baseada nos resultados dos
testes laboratoriais ou série de testes,
alocação
de
acordo
disponibilidade da alocação.
com
a
Informação
insuficiente
da
alocação
que
foi
Tabela 1 - Critérios adotados pelo manual da Cochrane na avaliação da qualidade metodológica (continuação)
Sim
Ocultação da alocação
Não
Pouco claro
Os participantes e os investigadores
Participantes
pesquisadores
Ausência de informações para
não podem prever a alocação, porque
poderiam prever a alocação e, assim,
permitir responder se 'Sim' ou
um
ou
introduzir viés de seleção: Utilizando
'Não'. Este é normalmente o
utilizados:
um esquema de alocação aleatória
caso se o método de ocultação
Alocação central (incluindo telefone,
aberto (por exemplo, uma lista de
não é descrito ou não é feito em
web-based, randomização controlada
números aleatórios); envelopes foram
detalhes suficientes para permitir
por farmácia); recipientes com as
utilizados sem salvaguardas adequadas
uma decisão definitiva - por
drogas numerados sequencialmente
(por
não
exemplo, se a utilização de
com aparência idêntica; envelopes
estavam selados ou não eram opacos
envelopes é descrita, mas não
numerados sequencialmente, opacos
ou
fica claro se foram numerados
e lacrados.
sequencialmente); Alocação alternada;
sequencialmente,
data
opacos e fechados.
dos
equivalentes
seguintes
foram
métodos
ou
exemplo,
não
de
prontuário
os
envelopes
eram
nascimento;
ou
numerados
Número
qualquer
do
outro
procedimento explicitamente manifesto.
se
eram
Sim
Participantes, pesquisadores,
avaliadores cegos
Não
Pouco claro
Não cegos ou cegamento incompleto
procedimentos: Não cego, mas os
com
autores consideram que mensurações
susceptível de ser influenciada pela
dos resultados não eram susceptíveis
falta
de serem influenciadas; cegamento
participantes,
dos participantes, pacientes e dos
pesquisadores
pesquisadores do estudo, improvável
provavelmente a cegueira poderia ter
de ter sido quebrado; ou participantes,
sido
pesquisadores e pacientes do estudo
participantes ou pacientes não estavam
não eram cegos, mas resultado da
cegos,
avaliação foi cego e os indivíduos não-
susceptível a introdução de vieses.
Qualquer
um
dos
seguintes
cegos provavelmente não introduziram
vieses.
mensuração
de
cegamento;
a
os
resultado
principais
pacientes
eram
quebrada;
e
do
e
cegos,
mas
pesquisadores
não
cegueira
ou
tornar
'Não'.
Sim
Informações sobre resultados
incompletos
Qualquer
um
dos
procedimentos:
informações
Não
seguintes
Não
sobre
faltam
os
resultados;
Qualquer
um
Pouco claro
dos
seguintes
procedimentos: Motivos da falta de
dados
'Não'.
provavelmente
estão
Razões para a falta de informações
relacionados
dos resultados provavelmente não
resultados;
estão ligadas ao resultado real (dados
dicotômicos, a proporção de perdas,
de sobrevivência, censura improváveis
em comparação com os resultados
de
observados pode induzir diferenças nos
introduzir
informações
vieses);
dos
Falta
resultados
de
está
risco
de
aos
verdadeiros
Para
resultados
eventos
suficientes
para
equilibrada nos grupos intervenção e
induzir vieses clinicamente relevantes
controle, sendo a ausência de dados
na estimativa de efeito; nos resultados
semelhantes em ambos os grupos;
a partir de dados contínuos o tamanho
para resultados a partir de dados
do efeito (diferença de média ou
dicotômicos,
a
de
diferença de média padronizada) entre
informações
desaparecidas
em
os resultados ausentes são suficientes
comparação
com
proporção
os
eventos
para
induzir
relevantes
provocar
observado; aplicação inadequada de
impacto
clinicamente
relevante sobre a estimativa do efeito
da intervenção; No caso de resultado
expresso
por
variável
contínua,
tamanho
clinicamente
observados não é suficiente para
um
no
vieses
imputação de resultado
do
efeito
diferenças nos tamanhos de efeitos
(diferença de média ou diferença de
media
padronizada)
entre
os
resultados não chegam a ter um
impacto clinicamente relevante sobre
os tamanhos de efeitos observados;
Dados das perdas foram imputados
usando métodos apropriados.
Sim
Relato seletivo de resultados
Não
Qualquer um dos seguintes:
Qualquer
O protocolo do estudo está disponível
e todos os resultados (primário e
secundário) de interesse para revisão
procedimentos:
desfechos
medidas,
O protocolo do estudo não está
disponível, mas fica claro que os
desfechos publicados incluem todos
os resultados esperados, incluindo
aqueles que foram pré-especificados
(texto
convincente
pode ser incomum).
desta
natureza
dos
Nem
primários
seguintes
todos
foram
os
pré-
especificados; Um ou mais desfechos
primários
foram pré-especificados;
um
Pouco claro
são
relatados
métodos
de
usando
análise
ou
subgrupos de dados que não foram
pré-especificados;
resultados
Um
primários
ou
mais
não
pré-
especificados (salvo justificativa clara
para a sua apresentação, como um
inesperado efeito adverso); Um ou mais
resultados de interesse na revisão são
relatados
de
modo
incompleto
impedindo de serem introduzidos em
uma metanálise;
O relato do estudo não inclui os
resultados
importantes
esperados
constar
estudo.
que
desse
seriam
tipo
de
'Não'.
Outras possíveis riscos de vieses
Sim
Não
Pouco claro
O estudo não tem risco de apresentar
Existe pelo menos um importante risco
Pode haver um risco de viés,
outros vieses
de viés. Por exemplo: o estudo tinha
mas:
uma fonte potencial de viés relacionada
insuficientes para avaliar se um
com a especificidade do estudo, ou foi
importante risco de viés existe;
interrompido cedo devido a algum
ou fundamentação ou provas são
processo
insuficientes para afirmar se um
dependente
dos
dados
as
informações
(incluindo uma regra de interrupção
problema
formal), ou tinha extremo desequilíbrio
introduzir vieses.
entre os grupos no início do estudo, ou
com suspeita de ter sido fraudulento,
ou teve algum outro problema.
identificado
são
irá
3.2.4. Coleta de Dados
Os dados foram coletados e verificados duas vezes de forma independente no sentido de
evitar possíveis erros no procedimento. Usou-se um formulário específico para as
informações relevantes, colhendo os seguintes dados fundamentais:
o MÉTODOS: questão de pesquisa; processo de randomização, ocultação de
alocação, duração do tratamento e período de acompanhamento, avaliação cega
dos desfechos primários, avaliação inicial dos resultados primários e confiáveis dos
principais desfechos, proteção contra a contaminação. Ambiente (local de
atendimento, status acadêmico, país), unidade de randomização, unidade de
análise, cálculo da amostra.
o PARTICIPANTES: Os critérios de inclusão, critérios de exclusão, sexo, gravidade
da doença. Proporção de pacientes elegíveis (ou unidades de alocação), número
de pacientes incluídos no estudo, as razões para a retirada do estudo.
o INTERVENÇÕES: Dose, duração do tratamento e co-intervenções.
o RESULTADOS: Os desfechos primários e secundários, quaisquer outros
resultados avaliados, outros eventos, o comprimento de follow-up, a qualidade do
relato dos resultados. Para os resultados e tempo de avaliação (incluindo medida
de variação), se necessário, convertido em medidas de efeito a seguir
especificado.
o NOTAS: As fontes de financiamento, aprovação ética, conflito de interesse dos
autores.
Quaisquer discrepâncias foram resolvidas através de consenso após consulta à fonte de
dados original para confirmar se as informações estavam corretas.
3.2.5. Lidando com a falta de dados dos artigos originais
No caso de publicações em duplicatas, o objetivo foi colher o máximo de informações
através da avaliação simultânea de todos os dados disponíveis nas publicações, sem
excluir nenhuma. Em caso de dúvida, a publicação original (geralmente a versão mais
antiga), foi usada como prioridade.
3.2.6. Avaliação da heterogeneidade
Em caso de heterogeneidade substancial clínica ou metodológica ou estatística, os
resultados dos estudos foram planejados para não serem combinados em uma
metanálise. Heterogeneidade foi identificada por inspeção visual dos gráficos, por teste de
qui-quadrado para heterogeneidade, usando como ponto de corte de significância 0,1,
tendo em vista o baixo poder de tais testes.
Quantificação da heterogeneidade também foi analisada com I2, que varia de 0% a 100%,
incluindo o intervalo de confiança de 95% (Higgins 2009). O I2 demonstra o percentual da
variação total entre os estudos devido à heterogeneidade e foi utilizado para avaliar a
consistência das provas. Foi considerada heterogeneidade estatisticamente significativa
quando o I2 é maior que 50% e o valor de p é menor do que < 0,10 (<10%). Quando o
valor do I2 está entre 25% e 50% sugere heterogeneidade importante, mas não
significativa (Higgins 2009).
Diante de heterogeneidade considerável, buscou-se determinar possíveis motivos para
sua ocorrência examinando as características individuais de estudo.
3.2.7. Síntese dos dados e análise
Os resultados foram apresentados em subgrupos de acordo com a duração do tratamento
(6, 12 e 24 semanas) na fase randomizada do estudo. Dados dicotômicos foram
analisados usando risco relativo com intervalo de confiança usando o modelo fixo. Dados
contínuos foram analisados por meio de diferença de média ponderada com intervalo de
confiança pelo modelo fixo.
Metanálises só foram realizadas se dois ou mais estudos avaliassem um mesmo
desfecho. Quando apenas um estudo era incluído então os resultados eram convertidos
em risco relativo ou diferença de média ponderal com respectivos intervalos de confiança.
Quando as comparações apresentavam significância estatística, diferença de risco e o
intervalo de confiança eram calculados para obtenção do número necessário para tratar
(NNT).
Devido à pequena quantidade de ensaios clínicos randômicos não foi possível realizar a
análise de sensibilidade ou pesquisa de viés de publicação. (Higgins 2009).
4. Resultados
Nove estudos (Cooksley et al, 2003; Marcellin et al, 2004; Lau et al, 2005; Janssen et al,
2005; Chan et al, 2005a; Chan et al, 2005b; van Zonneveld et al, 2006; Kaymakoglu et al,
2007; Papadopoulos et al, 2009) correspondendo a sete ensaios clínicos randomizados
preencheram os critérios de inclusão. Apenas estudos comparando interferon peguilado
alfa-2a ou alfa-2b com lamivudina foram publicados. Não encontramos estudos
comparando interferon peguilado com entecavir, adefovir e telbivudina.
As descrições das principais características relacionadas aos participantes e às
intervenções estão resumidas nas tabelas 2.
Quatro ensaios clínicos avaliaram o tratamento com interferon peguilado em pacientes
portadores de hepatite B sem mutação pré-central (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005;
Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005) e três estudos (Marcellin et al, 2004; Kaymakoglu
et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) avaliaram o tratamento em pacientes com
mutação, isto é, pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg-negativo. Foi utilizado
Interferon peguilado alfa-2a em três estudos (Cooksley et al, 2003; Lau et al, 2005;
Marcellin et al, 2004) e nos outros quatro estudos usou-se interferon peguilado alfa-2b
(Janssen et al, 2005; Chan et al, 2005; Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al,
2009).
Com exceção do estudo de Cooksley et al (2003) em que os paciente foram tratados
durante 24 semanas, nos demais estudos, o período de tratamento variou de 48 a 52
semanas.
A qualidade metodológica dos estudos incluídos está resumida na tabela 3 e nas figuras 1
e 2. No geral os estudos podem ser classificados como de moderados a com alto risco de
vieses.
Seis estudos abertos, mas derivados de ensaio clínicos randomizados incluídos nesta
revisão sistemática tiveram seus principais resultados apresentados na tabela 4. Eles não
foram incluídos nas metanálises por serem fase aberta, pós-randomização, ou porque não
avaliaram desfechos de interesse para esta revisão sistemática.
Tabela 2 - Características dos estudos incluídos
Cooksley 2003
Lau 2005
Janssen 2005
Chan 2005
Nº de pacientes
194
814
266
100
Local do estudo
Austrália
Multicêntrico (Ásia, Europa,
Austrália, América do Norte
e América do Sul)
Multicêntrico (Ásia, Europa,
América do Norte)
Hong-Kong
Comparação
Peginterferon-α-2a (três
esquemas diferentes) versus
interferon recombinante
Peginterferon-α-2a
(180µg/semana) mais
placebo versus
Peginterferon-α-2a
lamivudina 100mg/dia
versus lamivudina
Peginterferon-α-2b
versus Peginterferon-α-2b
(100µg/semana)
monoterapia
Peginterferon-α-2b
lamivudina 100mg/dia versus
monoterapia
A
0
9
34
-
B
32
28
9
31
C
64
59
15
64
D
0
5
39
-
Outros
-
<1
4
-
Misto
4
<1
-
6
Genótipos (%)
Tabela 2 - Características dos estudos incluídos (continuação)
Autor
Cooksley 2003
Lau 2005
Janssen 2005
Chan 2005
HBeAg-positivo
Sim
Sim
Sim
Sim
% de asiáticos
94
87
20
100
Idade
29,6 – 32,2
31,6 – 32,5
34 - 36
32 – 34
Sexo (masculino)
73,7
78
77
67
Nível de ALT
2-10xULN
102 – 114 UI/L
4,3 – 4,4
119 – 144 U/L
Nível de HBV-DNA
9,23- 9,44
9,9 – 10,1
9,1 – 9,1
7,67 – 8,04
8,8
17
9
?
Interferon (%)
0
12
21
0
lamivudina (%)
0
12
13
0
Duração do tratamento
(semanas)
24
48
52
48
Duração do
seguimento
24
24
26
(log10)
% de cirrose
Uso prévio de:
Autor
Marcellin 2004
Kaymakoglu 2007
Papadopoulos 2009
Nº de pacientes
537
48
123
Local do estudo
Multicêntrico (Ásia e Europa)
Turquia
Grécia
Comparação
Peginterferon-α-2a
Peginterferon-α-2b (1,5µg/kg semana) mais
Peginterferon-α-2b
placebo
lamivudina 100mg/dia versus Peginterferon-α-2b
placebo
(180µg/semana)
versus
mais
Peginterferon-α-2a
(180µg/semana) mais lamivudina 100mg/dia
versus
Peginterferon-α-2a
(180µg/semana) mais lamivudina
(100µg/semana) monoterapia
versus lamivudina
Genótipos (%)
A
B
C
D
Outros
Misto
Dados não disponíveis
(100µg/semana)
mais
Autor
Marcellin 2004
Kaymakoglu 2007
Papadopoulos 2009
HBeAg-positivo
Não
Não
Não
% de asiáticos
61
0%
0
Idade
40 – 41
42,6±10,9 \ 43±7,8
46,3 – 46,5
Sexo (masculino)
85
Nível de ALT
90,8 – 105,7 UI/L
130.4 ± 45 \ 161.5 ± 127.4
96,5 – 135,7 UI/ml
7,14 – 7,35
182,3 ± 175,4 ⁄ 209,6 ± 207,8
5,78 – 6,16
27
4
Dado não disponível
Nível
de
HBV-DNA
77
(log10)
% de cirrose
Uso prévio de:
Interferon (%)
8
lamivudina (%)
6
Duração do tratamento
48
48
48
24
24
24
(semanas)
Duração
do
seguimento (semanas)
Tabela 3 – Qualidade metodológica dos estudos incluídos
Cooksley 2003
Lau 2005
Janssen 2005
Chan 2005
Marcellin 2004
Kaymakoglu
2007
Papadopoulos
2009
Geração da
seqüência da
alocação
Não descrito
Não descrito.
Randomização em
blocos de 6 por
centro
Gerado por
computador
Não descrito
Não descrito
Não descrito
Segredo da
alocação
Não descrito
Central
Central
Envelope opaco
Central
Não descrito
Os
autores
relatam
“randomização
não controlada”
Cegamento dos
participantes,
pesquisadores e
avaliadores
Não descrito,
provavelmente o
estudo não foi
cego.
Pacientes e
patologistas eram
cegos.
Duplo-cego.
Não cego
Duplo-cego
Não descrito
Não cego
Dados dos
resultados
incompletos
Os resultados mais
importantes foram
relatados.
Não
Não
Sim
Não
Não
Sim
Relato seletivo dos
resultados
Não
Não
Não
Sim
Não
Não
Sim
(não
apresentaram
dados
sobre
efeitos colaterais)
Outras fontes de
vieses.
O estudo foi
patrocinado pela
indústria
O estudo foi
patrocinado pela
indústria que
manteve os
dados coletados e
também foi
responsável pela
análise estatística
Apoio financeiro
das indústrias
fornecedoras dos
medicamentos em
estudo,mas a
análise, manuseio
e interpretação dos
resultados foram
independentes.
dados
Os medicamentos
foram fornecidos
pelas indústrias
farmacêuticas. Os
autores negam
conflito de
interesse.
O estudo foi
patrocinado pela
indústria que
manteve os
dados coletados
e também foi
responsável pela
análise
estatística
Os autores
não relatam
se houve ou
não conflito
de interesse.
Os autores não
relatam se houve
ou não conflito de
interesse.
Tabela 4 - Resumo dos estudos excluídos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clínico randomizado incluído nesta revisão
tiveram seus resultados resumidos.
Autor
Motivo da exclusão
Resumo
Flink et al (2007)
Utiliza dados do estudo de Janssen et al (2005) para
Vinte e nove por cento dos pacientes experimentaram uma exacerbação durante
avaliar papel da exacerbação da doença na resposta
tratamento (n = 34) ou seguimento (n = 33). Não foi encontrada diferença
ao
significativa entre o número de surtos de exarcebação em pacientes tratados com o
tratamento
com
interferon
peguilado
mais
lamivudina ou interferon peguilado monoterapia.
interferon peguilado alfa-2b isolado, comparado ao tratamento combinado com a
lamivudina. Pacientes com ALT basal baixa ou cirrose pré-existente foram mais
propensos a ter exacerbações. Cirróticos apresentaram exacerbações com valores
elevados de ALT.
Chan et al (2007)
Compara três esquemas de interferon peguilado
O estudo compara três esquemas de associação e conclui que a melhor resposta na
associado com lamivudina, não havendo outro
obtenção de supressão do HBV-DNA foi no grupo que recebeu simultaneamente
medicamento ou tratamento monoterápico com uma
interferon peguilado e lamivudina desde o início.
das duas drogas no grupo controle.
Flink et al (2007)
Recaída com reaparecimento do HBeAg ocorre mais frequentemente após uso do
avaliar possíveis preditores de resposta. Não foi
interferon peguilado alfa-2b e lamivudina associados, do que após peguinterferon
utilizado na metanálise.
alfa- 2b monoterapia. Ausência de anti-HBe no final de tratamento foi o mais forte
fator prognosticador de recaída.
Tabela 4 - Resumo dos estudos excluídos, mas por serem derivados de resultados de ensaio clínico randomizado incluído nesta revisão
tiveram seus resultados resumidos (continuação)
Autor
Motivo da exclusão
Resumo
Buster et al, 2007
Após 78 semanas de acompanhamento foi observada taxa de resposta maior em
avaliar o efeito do tratamento do interferon peguilado
pacientes com fibrose avançada do que naqueles sem (25% versus 12%,
associado ou não com lamivudina nos pacientes
respectivamente; P= 0,02). Também pacientes com cirrose (n= 24) apresentaram
cirróticos. Os autores comparam diferenças entre
uma resposta virológica mais freqüente do que os pacientes sem cirrose (30%
cirróticos e não cirróticos e não entre as diferentes
versus 14%, respectivamente; P= 0,02). Melhora na fibrose hepática ocorreu com
modalidades de tratamento
mais freqüência em pacientes com fibrose avançada (66% versus 26%, P <0,001).
Não houve diferença na taxa de eventos adversos entre pacientes com fibrose
avançada e aqueles sem doença avançada.
Marcellin
et
2007
al,
Utiliza dados de dois ensaios clínicos randomizados
Foram observadas diferenças na incidência de eventos adversos (HBV 88-89 vs
que avaliaram interferon peguilado em pacientes
HCV 96-100%), eventos adversos graves (HBV 4-5 vs HCV 7-16%) e nas
com hepatite B crônica e os compara com quatro
desistências de tratamento (HBV 6-8 vs 17-33%). A freqüência de depressão foi
ensaios clínicos que avaliaram a mesma medicação
menor nos paciente com hepatite B (4 vs 22%, P<0.001).
em pacientes com hepatite C crônica no sentido de
avaliar tolerabilidade e qualidade de vida.
Borg et al, 2006
Usa dados de um ensaio clínico randomizado
Diferentes padrões de diminuição da carga viral durante o tratamento com PEG-
(Janssen et al, 2005) para avaliar a dinâmica viral
IFN monoterapia foram associados com diferentes taxas de perda de HBeAg e
que não era objetivo desta revisão sistemática.
HBsAg no final do seguimento. Como não havia uma resposta considerável,
mesmo em pacientes com um atraso de resposta ou padrão de declínio póstratamento, tornou difícil a predição de resposta com base no declínio viral durante
os primeiros meses de tratamento.
Figura 1 - Gráfico de qualidade metodológica de acordo com o risco de viés.
Figura 2 – Sumário da avaliação da qualidade metodológica.
4.1.
Resultados das comparações
4.1.1. Interferon peguilado versus lamivudina.
4.1.1.1.
Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento
4.1.1.1.1. Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo
Apenas o estudo da Lau et al. (2005) foi incluído nesta análise e a proporção de pacientes
que responderam ao término do tratamento entre os que receberam interferon peguilado
foi 25% e entre aqueles que receberam lamivudina foi 40%, esta diferença foi
estatisticamente significativa favorável a lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63
(IC95% de 0,49 a 0,81, p = 0,0004) e um NNT de 7 (Figura 3, subgrupo 1.1.1).
4.1.1.1.1.1. Pacientes com hepatite crônica com HBeAg negativo
O estudo de Marcellin et al (2004) observou que a proporção de pacientes que
apresentaram supressão do HBV-DNA após o tratamento foi maior naqueles que
receberam lamivudina (74%) do que nos que receberam interferon peguilado (63%) e esta
diferença foi estatisticamente significativa favorável à lamivudina, resultando num risco
relativo de 0,86 (IC95% 0,75 a 0,99; p = 0,04) e um NNT de 9 (Figura 3, subgrupo 1.1.2).
Figura 3 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da supressão
do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com
intervalo de confiança.
4.1.1.2.
Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento
No estudo de Lau et al (2005) 14% dos pacientes que usaram interferon peguilado
apresentaram supressão do HBV-DNA ao término do seguimento comparado a 7% dos
que usaram lamivudina, sendo esta diferença estatisticamente significativa favorável ao
interferon peguilado com risco relativo de 2,8 (IC95% 1,55 a 5,03; p = 0,0006) e num NNT
de 11 (Figura 4, subgrupo 1.2.1).
4.1.1.2.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo
No estudo de Marcellin et al (2004) 19% dos pacientes tratados com interferon peguilado
e 7% dos pacientes tratados com lamivudina apresentaram supressão do HBV-DNA ao
término do tratamento e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao
interferon peguilado com risco relativo de 2,90 (IC95% 1,55 e 5,41; p = 0,0008) e NNT de
8 (Figura 4, subgrupo 1.2.2).
Figura 4 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da supressão
do HBV-DNA ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com
4.1.1.3.
Desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento
O desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento foi observado em 30% dos
pacientes tratados com interferon peguilado e em 22% dos tratados com lamivudina e
esta diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,38 (IC
1,03 a 1,84) e num NNT de 13 (Figura 5).
Figura 5 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção do
desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco
relativo com intervalo de confiança.
4.1.1.4.
Desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento
O desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento foi observado em 34% dos
pacientes tratados com interferon peguilado e em 21% dos tratados com lamivudina e
esta diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,60
(IC95% 1,20 a 2,13) e num NNT de 8 (Figura 6).
Figura 6 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção do
desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica do risco
4.1.1.5.
Soroconversão HBeAg ao término do tratamento
O soroconversão do HBeAg ao término do tratamento ocorreu em 27% dos pacientes
tratados com interferon peguilado e em 20% dos tratados com lamivudina e esta
diferença não foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,31
(IC95% 0,97 a 1,79) (Figura 7).
Figura 7 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da
soroconversão do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica do risco
4.1.1.6.
Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento
O soroconversão do HBeAg ao término do seguimento ocorreu em 32% dos pacientes
tratados com interferon peguilado e em 19% dos tratados com lamivudina e esta
diferença foi estatisticamente significativa, resultando num risco relativo de 1,68 (IC
95% 1,24 a 2,27) e num NNT de 8 (Figura 8).
soroconversão do HBeAg ao término do seguimento. Representação gráfica do risco
4.1.1.7.
Normalização da ALT ao término do tratamento
A normalização da ALT ao término do tratamento foi observada em 39% dos pacientes
com hepatite crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em 62% dos
tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável a
lamivudina, resultando num risco relativo de 0,63 (IC95% 0,53 a 0,75) e um NNT de 4
(Figura 9, subgrupo 1.7.1).
A normalização da ALT ao término do tratamento foi observada em 27% dos pacientes
com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e em 60% dos
tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável a
lamivudina, resultando num risco relativo de 0,44 (IC95% 0,34 a 0,58) e um NNT de 3
normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo
com intervalo de confiança.
4.1.1.8.
Normalização da ALT ao término do seguimento
4.1.1.8.1. Pacientes com HBeAg positivo
A normalização da ALT ao término do seguimento foi observada em 41% dos
pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo tratados com interferon peguilado e em
28% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa
favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 1,47 (IC95% 1,15 a
1,86) e um NNT de 8 (Figura 10, subgrupo 1.8.1).
4.1.1.8.2. Pacientes com HBeAg negativo
A normalização da ALT ao término do seguimento foi observada em 15% dos
pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados com interferon peguilado e
em 6% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi estatisticamente significativa
favorável ao interferon peguilado, resultando num risco relativo de 2,42 (IC95% 1,23 a
4,74) e um NNT de 11 (Figura 10, subgrupo 1.8.2).
normalização da ALT ao término do seguimento. Representação gráfica do risco
4.1.1.9.
Resposta combinada ao término do tratamento
4.1.1.9.1. Pacientes com HBeAg positivo
Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do tratamento foram
observadas em 10% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo tratados
com interferon peguilado e em 18% dos tratados com lamivudina e esta diferença foi
estatisticamente significativa favorável lamivudina, resultando num risco relativo de
0,54 (IC95% 0,35 a 0,84) e um NNT de 13 (Figura 11, subgrupo 1.9.1).
4.1.1.9.2. Pacientes com HBeAg negativo
Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do tratamento foram
observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados
estatisticamente significativa favorável lamivudina, resultando num risco relativo de
0,52 (IC95% 0,41 a 0,64) e um NNT de 3 (Figura 11, subgrupo 1.91.2).
Figura 11 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da resposta
combinada ao término do tratamento. Representação gráfica do risco relativo com
4.1.1.10. Resposta combinada ao término do seguimento
4.1.1.10.1.
Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo
Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foram
observadas em 23% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo tratados
estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco
relativo de 2,22 (IC95% 1,47 a 3,36) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.1).
4.1.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo
observadas em 36% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo tratados
estatisticamente significativa favorável ao interferon peguilado, resultando num risco
relativo de 1,53 (IC95% 1,10 a 2,14) e um NNT de 8 (Figura 12, subgrupo 1.10.2).
Figura 12 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina na obtenção da resposta
combinada ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo com
4.1.1.11. Melhora histológica
4.1.1.11.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo
Melhora histológica nos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi observada
em 38% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 34% dos pacientes tratados
com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95%
0,88 a 1,38) (Figura 13, subgrupo 1.11.1).
Melhora histológica nos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi
observada em 55% dos pacientes que usaram interferon peguilado e em 46% dos
pacientes tratados com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente
significativa (RR 1,21 IC95% 0,95 a 1,54) (Figura 13, subgrupo 1.11.2).
melhora histológica ao término do seguimento. Representação gráfica do risco relativo
com intervalo de confiança.
4.1.1.12. Risco de eventos adversos classificados como graves
O resultado da ocorrência de risco de eventos adversos foi analisado usando os dados
agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Ocorreram 21 eventos
adversos classificados como graves entre 450 (5%) pacientes tratados com interferon
peguilado e 10 eventos em 453 (2,2%) pacientes tratados com lamivudina, sendo que
esta diferença foi marginalmente significativa (RR 2,12 IC95% 1,01 a 4,46) e o número
necessário para causar dano (NND) foi 50, ou seja, a cada 50 indivíduos tratados ocorrerá
um evento adverso classificado como sério. Esta metanálise não apresentou
heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 14).
Figura 14 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de
desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios. Representação gráfica
do risco relativo com intervalo de confiança.
4.1.1.13. Risco de interromper o tratamento devido à ocorrência de
eventos adversos
O resultado do risco de interromper o tratamento devido a eventos adversos foi analisado
usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004).
Ocorreram 21 interrupções por eventos adversos entre 450 (5%) pacientes tratados com
interferon peguilado e 2 eventos em 453 (0,4%) pacientes tratados com lamivudina, sendo
que esta diferença foi marginalmente significativa (RR 8,70 IC95% 2,37 a 31,97), e o
número necessário para causar dano (NND) foi 25, ou seja, a cada 25 indivíduos tratados
ocorrerá um evento adverso classificado como sério.
Esta metanálise apresentou
heterogeneidade moderada (I2 = 38%), provavelmente devido ao estudo de Marcellin et al
(2004) que apresentou taxa de eventos adversos no grupo com interferon peguilado (7%)
bem maior que a observada no estudo de Lau et al (2005) (2%) (Figura 15).
Figura 15 – Comparação entre interferon peguilado e lamivudina quanto ao risco de
interromper o tratamento devido a eventos adversos. Representação gráfica do risco
4.2.
Interferon peguilado versus interferon convencional
Apenas um estudo randomizado fase II (Cooksley et al, 2003) comparou três dosagens
diferentes de interferon peguilado (90µg, 180µg e 270µg uma vez por semana) com o
interferon recombinante α-2a 4,5 MIL três vezes por semana em pacientes com hepatite B
crônica HBeAg positivos.
4.2.1.
Supressão do HBV-DNA
As taxas de supressão do HBV-DNA entre os pacientes que receberam interferon
peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 43%, 39% e 27% e
entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram observadas
diferenças estatisticamente significativas nas chances de supressão do HBV-DNA nas
três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97) (Figura 16,
subgrupo 4.1.1), 180µg (1,54 IC85% 0,85 a 2,77) (Figura 16, subgrupo 4.1.2) e 270µg
(RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 16, subgrupo 4.1.3) em relação ao interferon
recombinante.
Figura 16 – Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na
obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento. Representação gráfica do
risco relativo com intervalo de confiança.
4.2.2.
Soroconversão do HBeAg
As taxas de soroconversão do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon
peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram, respectivamente, 37%, 33% e
27% e entre os que receberam interferon recombinante foi de 26%. Não foram
observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de soroconversão
do HBeAg nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,44 IC95% 0,79 a
2,62) (Figura 17, subgrupo 4.2.1), 180µg (RR 1,28 IC95% 0,68 a 2,39) (Figura 17,
subgrupo 4.2.2) e 270µg (RR 1,06 IC95% 0,55 a 2,06)) (Figura 17, subgrupo 4.2.3)
em relação ao interferon recombinante.
obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do tratamento. Representação gráfica
do risco relativo com intervalo de confiança.
4.2.3.
Desaparecimento do HBeAg no soro.
As taxas de desaparecimento do HBeAg entre os pacientes que receberam interferon
observadas
diferenças
estatisticamente
significativas
nas
chances
de
desaparecimento do HBeAg nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,44
IC95% 0,79 a 2,62) (Figura 18, subgrupo 4.3.1), 180µg (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52)
(Figura 18, subgrupo 4.3.2) e 270µg (RR 1,14 IC95% 0,60 a 2,18)) (Figura 18,
subgrupo 4.3.3) em relação ao interferon recombinante.
obtenção do desaparecimento do HBeAg no soro ao término do tratamento.
Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.
4.2.4.
Normalização da ALT
As taxas de normalização da ALT entre os pacientes que receberam interferon
observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de normalização da
ALT nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 1,68 IC95% 0,95 a 2,97)
(Figura 19, subgrupo 4.4.1), 180µg (RR 1,36 IC95% 0,74 a 2,52) (Figura 19,
Figura 19 - Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante na obtenção
da normalização da ALT ao término do tratamento. Representação gráfica do risco
4.2.5.
Resposta combinada
As taxas de obtenção da resposta combinada (supressão HBV-DNA, soroconversão
do HBeAg e normalização da ALT) entre os pacientes que receberam interferon
observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances de resposta
combinada nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR 2,26 IC95% 0,93 a
5,46) (Figura 20, subgrupo 4.5.1), 180µg (RR 2,40 IC95% 0,99 a 5,80) (Figura 20,
obtenção da reposta combinada ao término do tratamento. Representação gráfica do risco
4.2.6.
Risco de eventos adversos classificados como sérios
As taxas de eventos adversos classificados como sérios entre os pacientes que
receberam interferon peguilado nas doses de 90µg, 180µg e 270µg foram,
respectivamente, 2%, 9% e 10% e entre os que receberam interferon recombinante foi
de 4%. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nas chances
de risco de eventos adversos nas três dosagens de interferon peguilado 90µg (RR
0,52 IC95% 0,05 a 5,56) (Figura 21, subgrupo 4.7.1), 180µg (RR 2,22 IC95% 0,43 a
11,55) (Figura 21, subgrupo 4.7.2) e 270µg (RR 2,66 IC95% 0,54 a 13,05)) (Figura
21, subgrupo 4.7.3) em relação ao interferon recombinante.
Figura 21 – Comparação entre interferon peguilado e interferon recombinante quanto ao
risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como sérios ao término do
tratamento. Representação gráfica do risco relativo com intervalo de confiança.
4.3.
Interferon peguilado α-2b ou α-2b associado à lamivudina (Tratamento
combinado) versus interferon peguilado α-2b ou α-2b monoterapia
4.3.1.
4.3.1.1.
Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento
Pacientes com hepatite crônica HBeAg positivo
Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Janssen et al, 2005;
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do
tratamento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 57% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 20% e esta diferença foi
estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,85 IC95% 2,32 a
3,51; p=0,00001) e o NNT foi de 3 e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%) (Figura 22, subgrupo 2.1.1).
4.3.1.2.
Pacientes com hepatite B Crônica HBeAg negativo
Foi realizada metanálise com três ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al, 2004;
Kaymakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de
supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 85% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi
de 65% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento
combinado (RR 1,31 IC95% 1,18 a 1,45; p=0,00001) e o NNT foi de 5. Entretanto esta
metanálise apresentou heterogeneidade moderada (I2 = 27%) (Figura 22, subgrupo
2.1.2).
Figura 22 – Comparação entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento.
Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de confiança.
4.3.2. Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento
4.3.2.1.
Pacientes com hepatite B crônica B HBeAg positivo
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do
seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 12% e no
grupo que recebeu apenas interferon peguilado também foi de 12% (RR 1,03 IC95%
0,71 a 1,49; p=0,87) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente
4.3.2.2.
Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo
Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al,
2004; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa de supressão do HBVDNA ao término do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento
combinado foi de 32% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 23%
e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,16 IC95% 0,85 a 1,51;
p=0,39) e esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente
Figura 23 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do
seguimento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de
confiança.
4.3.3. Soroconversão do HBeAg ao término do tratamento
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 25% e esta diferença não foi
estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,76 a 1,23; p=0,77) e não foi
constatada heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 24).
peguilado monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do
tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de
confiança.
4.3.4. Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 33% e esta diferença não foi
peguilado monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do
confiança.
4.3.5. Desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. Esta metanálise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 82%) em virtude das diferenças nas taxas de respostas nos grupos
controles que resultaram em diferenças no sentido do efeito, pois o estudo de Janssen
et al (2005) apresentou benefício estatisticamente significativo do tratamento
combinado em relação à monoterapia (RR 1,49 IC95% 2,06), embora o estudo de Lau
et al (2005) não tenha apresentado benefício estatisticamente significativo para
monoterapia, a taxa de resposta foi maior neste grupo em relação ao tratamento
combinado (RR 0,90 IC95% 0,69 a 1,18) (Figura 26).
peguilado monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do
tratamento. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo de
confiança.
4.3.6. Desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de desaparecimento do HBeAg ao término
do seguimento entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 31% e
no grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 34% e esta diferença não foi
peguilado monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do
confiança.
4.3.7. Normalização da ALT ao término do tratamento
4.3.7.1.
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalização da ALT ao término do
grupo que recebeu apenas interferon peguilado foi de 37% e esta diferença foi
estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,29 IC95% 1,10
a 1,52; p=0,002) e o NNT foi 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I2 = 36%)
4.3.7.2.
Foi realizada metanálise com dois estudos (Marcellin et al 2004; Kayamakoglu et al,
2007). Foi observada uma taxa de normalização da ALT de 49% no tratamento
combinado e de 29% na monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa
favorável ao tratamento combinado (RR 1,63 IC95% 1,26 a 2,10; p = 0,0002) e o NNT
foi de 5. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 20%) (Figura 28,
subgrupo 2.7.2).
peguilado monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento.
4.3.8. Normalização da ALT ao término do seguimento
4.3.8.1.
Lau et al, 2005) com 808 pacientes. A taxa de normalização da ALT ao término do
grupo que recebeu apenas interferon peguilado também foi de 38% (RR 0,99 IC95%
0,83 a 1,18; p=0,94) e não foi constatada heterogeneidade estatisticamente
4.3.8.2.
Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Marcellin et al,
2004; Kayamakoglu et al, 2007; Papadopoulos et al, 2009) com 527 pacientes. A taxa
de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 23% e no grupo que recebeu apenas interferon peguilado
foi de 21% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,96 IC95% 0,70
a 1,32; p=0,80) e esta metanálise não apresentou heterogeneidade significativa (I2 =
43%) (Figura 29, subgrupo 2.8.2).
peguilado monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do seguimento.
4.3.9. Resposta combinada ao término do tratamento
4.3.9.1.
Respostas virológica e bioquímica combinadas ao término do seguimento foi
observada em 16% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que
receberam tratamento combinado e em 10% dos tratados com interferon peguilado
monoterapia e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,56 IC95%
4.3.9.2.
observadas em 49% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo que
monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa (RR 1,37 IC95% 1,06 a
1,75) e com NNT de 8 (Figura 30, subgrupo 2.9.2).
Figura 30 – Comparação entre interferon peguilado associado a lamivudina e interferon
peguilado monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do tratamento.
4.3.10. Resposta combinada ao término do seguimento
4.3.10.1. Pacientes com Hepatite B crônica HBeAg positivo
observadas em 21% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que
4.3.10.2. Pacientes com Hepatite B crônica HBeAg negativo
observadas em 38% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo que
peguilado monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do seguimento.
4.3.11. Melhora histológica
4.3.11.1. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo
A melhora histológica foi observada em 44% dos pacientes com hepatite B crônica
HBeAg positivo que receberam tratamento combinado e em 39% dos tratados com
interferon peguilado monoterapia e a metanálise com dois estudos não mostrou
diferença estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,92 a 1,32) (Figura 32,
subgrupo 2.11.1).
4.3.11.2. Pacientes com hepatite B crônica HBeAg negativo
observadas em 46% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo que
peguilado monoterapia na obtenção da melhora histológica ao término do seguimento.
4.3.12. Risco de eventos adversos classificados como graves
agrupados dos estudos de Kayamakoglu et al (2007), Lau et al (2005) e Marcellin et al
(2004). Ocorreram 28 eventos adversos classificados como graves entre 479 (6%)
pacientes que receberam tratamento combinado e 17 eventos em 467 (4%) pacientes
tratados com monoterapia com interferon peguilado, sendo que esta diferença não foi
estatisticamente significativa (RR 1,68 IC95% 0,91 a 3,12; p = 0,10). Esta metanálise não
apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%) (Figura 33).
peguilado monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos
classificados como sérios. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com
4.3.13. Risco de interrupção do tratamento devido a eventos adversos classificados
como sérios
O resultado de interrupção do tratamento decorrente de eventos adversos foi
analisado usando os dados agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et
al (2004). Ocorreram 19 eventos adversos classificados como graves entre 450 (4%)
pacientes que receberam tratamento combinado e 21 eventos em 448 (5%) pacientes
tratados com interferon peguilado apenas, sendo que esta diferença não foi
estatisticamente significativa (RR 0,90 IC95% 0,49 a 1,65; p = 0,73). Esta metanálise
apresentou heterogeneidade significativa (I2 = 62%) (Figura 34).
Figura 34 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento por
eventos adversos. Representação gráfica de metanálise do risco relativo com intervalo
de confiança.
4.3.14. Modificação da dose devido a eventos adversos
Modificação da dose devido a eventos adversos foi analisada usando os dados
agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 46 (10%)
pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de modificar a
dose da medicação devido a eventos adversos, o mesmo ocorreu com 33 (7%) dos
tratados com monoterapia de interferon peguilado, sendo que esta diferença foi
estatisticamente significativa (RR 1,69 IC95% 1,11 a 2,57; p = 0,02) favorável a
monoterapia com interferon peguilado. Esta metanálise apresentou heterogeneidade
significativa (I2 = 74%), devido a menor taxa de eventos adversos no grupo controle
(monoterapia com interferon peguilado) observada no estudo de Marcellin et al (2004),
sendo que esta diferença contribuiu para que fosse observada significância estatística
na metanálise (Figura 35).
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificação da dosagem do
medicamento por eventos adversos. Representação gráfica de metanálise do risco
4.3.15. Modificação da dose devido a alterações laboratoriais
Modificação da dose devido a alterações laboratoriais foi analisada usando os dados
agrupados dos estudos de Lau et al (2005) e Marcellin et al (2004). Em 166 de 450
(37%) pacientes que receberam tratamento combinado houve necessidade de
modificação da dose da medicação devido a eventos adversos, o mesmo aconteceu
com 164 de 448 (37%) pacientes tratados com monoterapia de interferon peguilado,
não ocorrendo diferença estatisticamente significativa (RR 1.01 IC95% 0,85 a 1,20; p =
0,93). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade significativa (I 2 = 0%) (Figura
36).
interferon peguilado monoterapia quanto ao risco de modificação da dosagem do
medicamento por alterações laboratoriais. Representação gráfica de metanálise do
risco relativo com intervalo de confiança.
4.4. Interferon peguilado associado à lamivudina comparado a monoterapia com
lamivudina
4.4.1. Supressão do HBV-DNA ao término do tratamento
4.4.1.1.
Foi realizada metanálise com dois estudos (Chan et al, 2005; Lau et al, 2005) com 643
pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes
que receberam tratamento combinado foi de 60% e no grupo que recebeu apenas
lamivudina foi de 34% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao
tratamento combinado (RR 1,74 IC95% 1,47 a 2,06; p = 00001) e o NNT foi de 4 (Figura
37, subgrupo 3.1.1).
4.4.1.2.
Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa
de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 87% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 74%
e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR
1,19 IC95% 1,07 a 1,32) e o NNT foi de 8 (Figura 37, subgrupo 3.1.2).
Interferf Peg+Lam
Study or Subgroup
Events
Lamivudina
Total Events
Risk Ratio
Total Weight
M-H, Fixed, 95% CI
Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
3.1.1 Pacientes com HBeAg positivo
Chan 2005
5
50
2
Lau 2005
Subtotal (95% CI)
186
271
321
108
Total events
191
1.8%
2.50 [0.51, 12.29]
272 98.2%
322 100.0%
50
1.73 [1.46, 2.04]
1.74 [1.47, 2.06]
181 100.0%
181 100.0%
1.19 [1.07, 1.32]
1.19 [1.07, 1.32]
110
Heterogeneity: Chi² = 0.21, df = 1 (P = 0.65); I² = 0%
Test for overall effect: Z = 6.52 (P < 0.00001)
3.1.2 Pacientes com HBeAg negativo
Marcellin 2004
Subtotal (95% CI)
156
Total events
156
179
179
133
133
Heterogeneity: Not applicable
Test for overall effect: Z = 3.21 (P = 0.001)
0.02 0.1
1
10
50
Lamivudina Interfer Pef+Lam
Figura 37 – Comparação entre interferon peguilado associado à lamivudina e lamivudina
monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do tratamento.
4.4.2. Supressão do HBV-DNA ao término do seguimento
4.4.2.1.
pacientes. A taxa de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os
pacientes que receberam tratamento combinado foi de 13% e no grupo que recebeu
apenas lamivudina foi de 5% e esta diferença foi estatisticamente significativa
favorável ao tratamento combinado (RR 2,51 IC95% 1,44 a 4,38; p = 001) e o NNT foi
de 13. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 0%) (Figura 38,
subgrupo 3.2.1).
4.4.2.2.
Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A taxa
de supressão do HBV-DNA ao término do tratamento entre os pacientes que receberam
tratamento combinado foi de 20% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 7% e
esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR
2,88 IC95% 1,55 a 5,37) e o NNT foi de 8 (Figura 38, subgrupo 3.2.2).
Peginterferon-alfa
Study or Subgroup
Events
Lamivudina
Total Events
Risk Ratio
Total Weight
Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
M-H, Fixed, 95% CI
3.6.1 Pacientes com HBeAg positivo
Chan 2005
3
50
2
50
7.1%
1.50 [0.26, 8.60]
Lau 2005
Subtotal (95% CI)
37
271
321
14
272
322
49.8%
57.0%
2.65 [1.47, 4.79]
2.51 [1.44, 4.38]
Total events
40
177
177
43.0%
43.0%
2.88 [1.55, 5.37]
2.88 [1.55, 5.37]
499 100.0%
2.67 [1.76, 4.04]
16
3.6.2 Pacientes com HBeAg negativo
Marcellin 2004
Subtotal (95% CI)
35
Total events
35
179
179
12
12
Heterogeneity: Not applicable
Total (95% CI)
Total events
500
75
28
Test for overall effect: Z = 4.64 (P < 0.00001)
Test for subgroup differences: Not applicable
0.05
0.2
1
5
20
Favours experimental Favours control
monoterapia na obtenção da supressão do HBV-DNA ao término do seguimento.
4.4.3. Soroconversão do HBeAg ao término do tratamento
Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005; Lau
et al, 2005) com 643 pacientes. A taxa de soroconversão do HBeAg ao término do
grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 21% e esta diferença foi estatisticamente
significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,37 IC95% 1,05 a 1,78; p=0,02) e o
NNT foi de 13. Foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 75%) nesta metanálise
devido a diferença na taxa de resposta no grupo experimental (tratamento combinado),
pois o estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta de 60% no grupo
tratamento combinado e 23% no grupo lamivudina monoterapia. Esta diferença nas taxas
de resposta influenciou o sentido do efeito da metanálise favorecendo o tratamento
combinado (Figura 39).
Interfer Peg+LAM
Study or Subgroup
Events
Lamivudina
Total Events
Risk Ratio
Total Weight
Chan 2005
30
50
14
50
20.3%
2.14 [1.30, 3.53]
Lau 2005
64
271
55
272
79.7%
1.17 [0.85, 1.61]
322 100.0%
1.37 [1.05, 1.78]
Total (95% CI)
Total events
321
94
Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
M-H, Fixed, 95% CI
69
0.2
0.5
1
2
5
Lamivudina Interfer Peg+LAM
monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do tratamento.
4.4.4. Soroconversão do HBeAg ao término do seguimento
Foi realizada metanálise com dois ensaios clínicos randomizados (Chan et al, 2005;
significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,56 IC95% 1,17 a 2,09; p=0,02)
e o NNT foi de 9. Foi constatada heterogeneidade moderada (I2 = 47%) nesta
metanálise (Figura 40).
Peginterferon-alfa
Study or Subgroup
Events
Lamivudina
Total Events
Risk Ratio
Total Weight
Risk Ratio
M-H, Fixed, 95% CI
Chan 2005
18
50
7
50
11.9%
2.57 [1.18, 5.61]
Lau 2005
74
271
52
272
88.1%
1.43 [1.05, 1.95]
322 100.0%
1.56 [1.17, 2.09]
Total (95% CI)
Total events
321
92
M-H, Fixed, 95% CI
59
0.2
0.5
1
2
5
Favours experimental Favours control
monoterapia na obtenção da soroconversão do HBeAg ao término do seguimento.
4.4.5. Desaparecimento do HBeAg no soro ao término do tratamento
Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou
resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro após o tratamento. A taxa
de desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento entre os pacientes que
receberam interferon peguilado associado à lamivudina foi de 24% e no grupo que
recebeu apenas lamivudina foi de 20% e esta diferença não foi estatisticamente
significativa (RR 1,17 IC95% 0,85 a 1,61) (Figura 41).
monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do tratamento.
4.4.6. Desaparecimento do HBeAg no soro ao término do seguimento
Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) apresentou
resultados relacionados ao desaparecimento do HBeAg no soro após o seguimento. A
taxa de desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 28% e no grupo que recebeu apenas lamivudina
foi de 21% e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento
combinado (RR 1,36 IC95% 1,01 a 1,83) e resultou num NNT de 14 (Figura 42).
monoterapia na obtenção do desaparecimento do HBeAg ao término do seguimento.
4.4.7. Normalização da ALT ao término do tratamento
4.4.7.1.
Pacientes com HBeAg positivo
Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanálise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 93%) que impede a interpretação do resultado combinado dos dois
estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de normalização da ALT
ao término do tratamento de 90% entre os pacientes com hepatite crônica HBeAg
positivo que receberam tratamento combinado e em 78% dos tratados com
monoterapia com lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa,
embora se observe uma tendência favorável ao tratamento combinado (RR 1,15 IC
0,97 a 1,37). Já no estudo de Lau et al (2005) foi observada uma taxa de normalização
da ALT de 47% entre os pacientes que receberam o tratamento combinado e de 62%
entre os pacientes que receberam apenas lamivudina e esta diferença foi
estatisticamente significativa favorável ao tratamento com lamivudina isoladamente
(RR 0,75 IC95% 0,64 a 0,88) (Figura 43, subgrupo 3.4.1).
4.4.7.2.
Pacientes com HBeAg negativo
Não foi realizada metanálise porque apenas um estudo foi incluído nesta análise. A
taxa de normalização da ALT ao término do tratamento entre os pacientes que
receberam tratamento combinado foi de 46% e no grupo que recebeu apenas
tratamento com lamivudina monoterapia (RR 0,76 IC95% 0,62 a 0,93) e o NNT foi de 7
monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do tratamento.
Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.
4.4.8. Normalização da ALT ao término do seguimento
4.4.8.1.
pacientes. A taxa de supressão de normalização da ALT ao término do seguimento
entre os pacientes que receberam tratamento combinado foi de 41% e no grupo que
recebeu apenas lamivudina foi de 28% e esta diferença foi estatisticamente
significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,44 IC95% 1,16 a 1,80; p =
0,001) e o NNT foi de 8. Não foi constatada heterogeneidade significativa (I2 = 0%)
4.4.8.2.
taxa de normalização da ALT ao término do seguimento entre os pacientes que
tratamento combinado (RR 2,61 IC95% 1,34 a 5,05) e o NNT foi de 10 (Figura 44,
subgrupo 3.9.2).
monoterapia na obtenção da normalização da ALT ao término do seguimento.
4.4.9. Resposta combinada ao término do tratamento
4.4.9.1.
Lau et al, 2005) com 643 pacientes. A metanálise mostrou uma heterogeneidade
significativa (I2 = 88%) que impede a interpretação do resultado combinado dos dois
estudos. O estudo de Chan et al (2005) apresentou uma taxa de resposta combinada,
ao término do tratamento, de 60% entre os pacientes com hepatite crônica HBeAg
positivo que receberam tratamento combinado e em 28% dos tratados com m
lamivudina monoterapia e esta diferença foi estatisticamente significativa favorável ao
tratamento combinado (RR 2,14 IC 1,30 a 3,53). Já no estudo de Lau et al (2005) foi
observada uma taxa de resposta combinada de 16% entre os pacientes que
receberam o tratamento combinado e de 18% entre os pacientes que receberam
apenas lamivudina e esta diferença não foi estatisticamente significativa, embora se
observe uma tendência favorável ao tratamento com lamivudina isoladamente (RR
0,84 IC95% 0,58 a 1,23) (Figura 45, subgrupo 3.5.1).
4.4.9.2.
taxa de resposta combinada ao término do tratamento entre os pacientes que
tratamento apenas com lamivudina (RR 0,70 IC95% 0,59 a 0,84) e o NNT foi de 5
monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do tratamento.
4.4.10. Resposta combinada ao término do seguimento
pacientes. A taxa de supressão de resposta combinada ao término do seguimento
entre os pacientes que receberam tratamento interferon peguilado associado à
lamivudina foi de 23% e no grupo que recebeu apenas lamivudina foi de 11% e esta
diferença foi estatisticamente significativa favorável ao tratamento combinado (RR 2,12
IC95% 1,46 a 3,07; p = 0,0001) e o NNT foi de 8. Não foi constatada heterogeneidade
taxa de resposta combinada ao término do seguimento entre os pacientes que
receberam tratamento interferon peguilado associado à lamivudina foi de 38% e no
significativa favorável ao tratamento combinado (RR 1,60 IC95% 1,16 a 2,21) e o NNT
foi de 7 (Figura 46, subgrupo 3.10.2).
monoterapia na obtenção da resposta combinada ao término do seguimento.
4.4.11. Melhora histológica
Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Lau et al (2005) foi incluído nesta
análise. A taxa de melhora histológica entre os pacientes que receberam o tratamento
combinado foi de 41% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de 38% e esta
diferença não foi estatisticamente significativa (RR 1,10 IC95% 0,89 a 1,35) (Figura 47,
subgrupo 3.11.1).
Não foi realizada metanálise porque apenas o estudo de Marcellin et al (2004) foi incluído
nesta análise. A taxa de melhora histológica entre os pacientes que receberam o
tratamento combinado foi de 46% e entre os que receberam apenas lamivudina foi de
55% e esta diferença não foi estatisticamente significativa (RR 0,84 IC95% 0,66 a 1,05)
monoterapia na obtenção da melhora histológica ao término do seguimento.
Representação gráfica do risco relativo e intervalo de confiança.
4.4.12. Risco de eventos adversos classificados como graves
agrupados dos estudos de Lau et al (2005), Chan et al (2005) e Marcellin et al (2004)
resultando num total de 1003 pacientes. Ocorreram 32 eventos adversos classificados
como graves entre 500 (6%) pacientes que receberam tratamento combinado e 10
eventos em 503 (2%) pacientes tratados com monoterapia com lamivudina, sendo esta
diferença estatisticamente significativa (RR 3,26 IC95% 1,61 a 6,61; p = 0,001). Esta
metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente significativa (I2 = 0%). O
número de pacientes tratados com interferon peguilado associado à lamivudina para
surgimento de um evento adverso classificado como sério foi 25 (Figura 48).
monoterapia quanto ao risco de desenvolvimento de eventos adversos classificados como
sérios. Representação gráfica de metanálise - risco relativo e intervalo de confiança.
4.4.13. Risco de interrupção do tratamento devido a eventos adversos classificados
como sérios
agrupados dos estudos de Lau et al (2005), e Marcellin et al (2004) resultando num total
de 899 pacientes. Entre 450 pacientes que receberam tratamento combinado, ocorreram
19 (4%) eventos adversos classificados como graves que levaram à interrupção do
tratamento enquanto que entre 448 tratados apenas com lamivudina ocorreram 2 eventos
(0,4%), sendo esta diferença estatisticamente significativa (RR 7,79 IC95% 2,10 a 28,92;
p = 0,002). Esta metanálise não apresentou heterogeneidade estatisticamente
significativa (I2 = 0%). O número de pacientes tratados com interferon peguilado
associado à lamivudina para surgimento de um evento adverso classificado como sério foi
28 (Figura 49).
monoterapia quanto ao risco de interromper o tratamento devido aos eventos adversos.
5.
DISCUSSÃO
A grande pergunta que gostaríamos de responder é se o interferon peguilado é mais
eficaz do que o interferon recombinante no tratamento da hepatite B crônica, mas
infelizmente apenas um ensaio clínico fase II com pequena amostra fez esta comparação
e pôde ser incluído. A importância em responder esta pergunta se deve ao fato de
existirem várias revisões sistemáticas avaliando a eficácia do interferon recombinante e
por ser ele, até recentemente, recomendado pela maioria dos protocolos clínicos sobre
tratamento da hepatite B crônica.
Com o surgimento, na última década, de novos medicamentos, a escolha da terapia
antiviral revestiu-se de maior importância e tornou-se mais complexa. Tanto o tratamento
com imunomoduladores como o interferon peguilado e os novos análogos de
nucleosídeos melhoraram significativamente (Buster et al, 2008).
Lamivudina, o primeiro análogo de nucleosídeo utilizado no tratamento da hepatite B
crônica, embora efetiva, apresenta uma alta taxa de desenvolvimento de cepas mutantes
resistentes após uso prolongado, enquanto que os novos análogos de nucleosídeos
apresentam um risco bem menor de surgimento de cepas mutantes, por isso, o
comparador ideal para o interferon peguilado seria o interferon recombinante e os novos
medicamentos antivirais como o entecavir, adefovir, telbivudina e tenofovir. Ainda mais se
considerarmos os aspectos econômicos destes novos medicamentos.
A partir dos dados desta revisão sistemática constatamos que o interferon peguilado
monoterapia é superior à lamivudina monoterapia por apresentar melhor resposta viral e
bioquímica sustentada. A associação do interferon peguilado com lamivudina não resultou
em respostas virológica e bioquímica significamente sustentadas quando comparada com
interferon peguilado que justifique a associação destes dois medicamentos no tratamento
da hepatite B crônica.
Também não encontramos comparação direta entre interferon peguilado alfa-2a com o
interferon peguilado alfa-2b e devido à pequena quantidade de estudos publicados sobre
interferon peguilado no tratamento da hepatite B crônica, o que impediu realização de
metanálises com análise de subgrupo, separando estudos que usaram interferon
peguilado alfa-2a e interferon peguilado alfa-2b para que fosse possível uma comparação
indireta entre os estudos. Na comparação dos resultados do estudo que usou interferon
peguilado alfa-2a (Lau et al, 2005) com o estudo que usou interferon peguilado alfa-2b
(Janssen et al, 2005) em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo, nós
verificamos que após o uso do interferon peguilado alfa 2a as taxas de supressão de
HBV-DNA (usando o ponto de corte < 400 cópias/ml) e de soroconversão do HBeAg, ao
término de seguimento, foram, respectivamente, 14% e 32%, e as mesmas taxas para o
interferon peguilado alfa 2b foram respectivamente 7% e 36%. Esta discrepância nos
resultados das taxas de supressão do HBV-DNA poderia ser explicada, provavelmente,
mais pelas diferenças dos participantes dos estudos, do que pela diferença na eficácia
entre os dois interferons peguilados. Entretanto, no estudo de Lau et al (2005) 87% dos
pacientes incluídos eram de origem asiática o que constituiria, teoricamente, um grupo
com maior resistência ao tratamento, enquanto no estudo de Janssen et al (2005) apenas
20% dos participantes eram de origem asiática. Outra possibilidade seria possíveis
diferenças na sensibilidade dos kits utilizados para pesquisa do HBV-DNA, mas não
temos como comprovar isso.
Um problema ao se analisar estudo sobre o tratamento da hepatite B crônica é o desfecho
ideal. O principal objetivo ao se tratar um paciente portador de hepatite B crônica seria a
soroconversão HBsAg em anti-HBs, mas a ocorrência de tal evento é muito rara, pois são
poucos os pacientes que desenvolvem este desfecho após o tratamento. Outros
marcadores de avaliação de resposta da terapia antiviral são adotados. Os mais
importantes são: a soroconversão do HBeAg (perda do HBeAg com surgimento de antiHBe) em pacientes previamente positivos para HBeAg, diminuição do HBV-DNA abaixo
do limite inferior de detecção a partir de um teste sensível de reação em cadeia da
polimerase (PCR) comparáveis, além da resposta bioquímica a partir da normalização de
resposta (da alanina aminotransferase, ALT), bem como melhora na histologia do fígado
(diminuição da atividade necro-inflamatória e nenhum aumento de fibrose) (Buster et al,
2008). O HBV-DNA tem sido considerado um marcador útil para acompanhamento
durante a terapia antiviral oral ou com interferon. Com a supressão da replicação viral
pela não detecção do HBV-DNA geralmente resulta em melhora bioquímica e, mais
importante, a melhora da histologia do fígado, com redução da inflamação e fibrose. No
entanto, embora a supressão viral seja considerada uma condição necessária, não é
suficiente para garantir uma resposta duradoura do tratamento. Infelizmente, o padrão de
declínio do HBV-DNA durante a terapia antiviral em pacientes com hepatite B crônica
HBeAg-positivo não significa necessariamente que estes pacientes desenvolverão
soroconversão do HBeAg (Feld et al, 2009). Lamentavelmente, também, com o HBeAg a
história não é muito diferente, pois a perda do HBeAg com ou sem soroconversão HBeAg
nem sempre está associada com a resolução da doença. Em alguns pacientes o HBeAg
reaparece logo que o tratamento é suspenso e retorna ao seu nível inicial de atividade.
Em outros pacientes as recaídas clínica, bioquímica e virológica, da doença ocorrem sem
reaparecimento do HBeAg (hepatite crônica B HBeAg-negativo), o que pode ser tão grave
como a doença com HBeAg positivo. Portanto, para assegurarmos que os pacientes não
desenvolverão recaídas da doença, se faz necessário um período maior de seguimento
após a suspensão do tratamento.
Os estudos, em geral, incluídos nesta revisão sistemática fizeram um acompanhamento
pós-tratamento em torno de 24 semanas. Mesmo este período de seguimento curto
esteve associado com uma taxa baixa de resposta sustentada . Por exemplo, a taxa de
supressão do HBV-DNA ao término do tratamento monoterápico com interferon peguilado
em pacientes com hepatite B crônica HBeAg positivo foi de 20%, enquanto que ao
término do seguimento esta taxa foi de apenas 12%. Estes valores são bem inferiores aos
obtidos por revisões sistemáticas que avaliaram interferon recombinante no tratamento da
hepatite B crônica, no entanto; devemos interpretar estas discrepâncias com cautela por
causa da diferença na sensibilidade da pesquisa do HBV-DNA entre os estudos
publicados nas décadas de 1980 e 1990 e os estudos mais recentes em que níveis tão
baixos quanto 400 cópias por ml podem ser detectados. Vale salientar que as taxas de
soroconversão para HBeAg dos estudos que avaliaram interferon recombinante nas
décadas de 1980 e 1990 não são muito diferentes das obtidas por estudos mais recentes.
A revisão sistemática de Wong et al comparou interferon recombinante com nenhum
tratamento e obteve uma taxa de soroconversão, ao término, de 33% e o mesmo
resultado foi obtido com interferon-peguilado monoterapia ao combinarmos os resultados
dos dois estudos. Isto reforça a necessidade de estudos que comparem interferonpeguilado com interferon recombinante.
Não levando em consideração diferenças na eficácia, a vantagem do interferon peguilado
sobre o interferon recombinante é a comodidade da aplicação semanal, ao invés da
aplicação três vezes por semana do interferon recombinante. Segundo um estudo que
avaliou resultados de ensaios clínicos sobre interferon recombinante com interferon
peguilado na hepatite C e na hepatite B, no que diz respeito à qualidade de vida e
tolerabilidade, observou-se que os pacientes com hepatite B tratados com interferon
peguilado apresentaram melhores resultados em termos de qualidade de vida e menor
incidência de eventos adversos do que os com hepatite C.
Dessa forma, considerando a realidade brasileira, se faz necessário estudo de análise
econômica, preferencialmente do tipo custo-utilidade (cost-utility analysis), para avaliar a
eficiência do interferon peguilado.
No caso da hepatite crônica HBeAg negativo pudemos constatar algumas diferenças nas
taxas de resposta. As taxas de supressão do HBV-DNA após tratamento e seguimento
com interferon-peguilado monoterapia de, respectivamente, 65% e 23%, foram maiores
que as observadas entre portadores de hepatite crônica HBeAg positivo, respectivamente,
20% e 12%. Embora a taxa de supressão do HBV-DNA com o tratamento combinado,
interferon peguilado associado à lamivudina, não fosse estatisticamente diferente daquela
do tratamento monoterápico com interferon peguilado, ao término do seguimento, ela foi
maior do que a observada entre pacientes portadores de hepatite B crônica HBeAg
positivo (33% versus 12%). A discrepância nestes resultados é difícil de ser explicada,
mas não se pode descartar a possibilidade de ter ocorrido maior risco de viés devido à
qualidade metodológica inferior dos estudos que avaliaram interferon peguilado na
hepatite B crônica HBeAg negativo. Por isso, é necessário estudo de melhor qualidade
avaliando tratamento combinado (interferon peguilado associado à lamivudina) versus
tratamento monoterápico com interferon peguilado em pacientes portadores de hepatite B
crônica HBeAg negativo visando saber se neste subgrupo de pacientes o tratamento
combinado é preferível ao tratamento monoterápico.
.
6.
Conclusões
6.1. Implicações para a prática
6.1.1. As evidências disponíveis não são suficientes para atestar a superioridade ou
não do interferon-peguilado em relação ao interferon recombinante no
tratamento da hepatite B crônica por ausência de ensaios clínicos fase III.
6.1.2. Baseado em dois ensaios clínicos randomizados, o interferon peguilado
parece ser superior a lamivudina em induzir respostas virológica e bioquímica
sustentadas em pacientes portadores de hepatite B crônica, tanto HBeAg
positivo quanto HBeAg negativo.
6.1.3. A associação do interferon peguilado com lamivudina não é superior ao
tratamento com interferon peguilado em induzir respostas virológica e
bioquímica sustentadas.
6.2. Implicações para pesquisa
6.2.1. É necessário realização de ensaio clínico randomizado fase III de boa
qualidade com bom poder estatístico comparando interferon peguilado com
interferon recombinante. Diante da não comprovação da superioridade do
interferon peguilado o seu uso só poderá ser baseado em outros critérios
como qualidade de vida e estudos de análise econômica.
6.2.2. Ensaios clínicos randomizados fase III comparando interferon peguilado com
outros antivirais como entacavir, adefovir, telbivudina e tenofovir são
necessários, visto não acreditarmos ser a lamivudina o comparador ideal
devido a alta taxa de cepas resistentes que emergem com o tratamento
prolongado com esta medicação.
6.2.3. A associação interferon peguilado com antivirais, especialmente em
portadores de hepatite B crônica HBeAg-negativo, precisa ser melhor avaliada
a partir de mais ensaios clínicos randomizados de melhor qualidade do que os
disponíveis no momento.
7.
Referências bibliográficas dos estudos incluídos
Chan HL, Hui AY, Wong VW, et al. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine
combination
treatment
in
HBeAg-positive
chronic
hepatitis
B.
Hepatology.
2005;41(6):1357-64.
Chan HL, Leung NW, Hui AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy
for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with
lamivudine alone. Ann Intern Med. 2005;142(4):240-50.
Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance
in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2003;
10(4):298-305.
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in
combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial.
Lancet. 2005;365(9454):123-9.
Kaymakoglu S, Oguz D, Gur G, et al. Pegylated interferon Alfa-2b monotherapy and
pegylated interferon Alfa-2b plus lamivudine combination therapy for patients with hepatitis
B virus E antigen-negative chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother. 2007;
51(8):3020-2.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic
Hepatitis B Study Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for
HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 ; 352(26):2682-95.
Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and
the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med.
2004;351(12):1206-17.
Papadopoulos VP, Chrysagis DN, Protopapas AN, et al. Peginterferon alfa-2b as
monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B: a randomized study. Med Sci Monit. 2009;15(2):CR56-61.
van Zonneveld M, Zondervan PE, Cakaloglu Y, et al. Peg-interferon improves liver
histology in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: no additional benefit of
combination with lamivudine. Liver Int. 2006;26(4):399-405.
8.
Referências dos estudos excluídos
Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a,
lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut. 2007;
56(5):699-705.
Buster EH, Hansen BE, Buti M, et al. Peginterferon alpha-2b is safe and effective in
HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology. 2007;
46(2):388-94.
Chan HL, Wong VW, Chim AM, et al Virological response to different combination regimes
of peginterferon alpha-2b and lamivudine in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis
B. Antivir Ther. 2007;12(5):815-23.
Flink HJ, Buster EH, Merican I, et al. Relapse after treatment with peginterferon alpha-2b
alone or in combination with lamivudine in HBeAg positive chronic hepatitis B. Gut.
2007;56(10):1485-6.
Flink HJ, Sprengers D, Hansen BE, et al. Flares in chronic hepatitis B patients induced by
the host or the virus? Relation to treatment response during Peg-interferon {alpha}-2b
therapy. Gut. 2005;54(11):1604-9.
ter Borg MJ, van Zonneveld M, Zeuzem S, et al. Patterns of viral decline during PEGinterferon alpha-2b therapy in HBeAg-positive chronic hepatitis B: relation to treatment
response. Hepatology. 2006; 44(3):721-7.
9.
Referências Bibliográficas
Angus P, Vaughan R, Xiong S, Yang H, Delaney W, Gibbs C, et al. Resistance to adefovir
dipivoxil therapy associated with the selection of a novel mutation in the HBV polymerase.
Gastroenterology. 2003; 125(2):292-7.
Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for
HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1001-10.
Chang TT, Gish RG, De Man RA, et al. Entecavir is superior to lamivudine for the
treatment of HBeAg(+) chronic hepatitis B: Results of phase III study ETV-022 in
nucleoside-naïve patients. Hepatology 2004;40(suppl 1):193A.
Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, et al. A dose-ranging study of the efficacy and
tolerability
of
entecavir
in
Lamivudine-refractory
chronic
hepatitis
B
patients.
Gastroenterology 2005;129(4):1198-209.
Chen Y-C, Sheen I-S, Chu C-M, et al. Prognosis following spontaneous HBsAg
seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection.
Gastroenterology 2002; 123: 1084-9.
Conjeevaram HS, Lok AS-F. Management of chronic hepatitis B. Journal of Hepatology
2003; 38 (Suppl.): S90-S103.
Dando T, Plosker G. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B. Drugs.
2003; 63(20):2215-34.
de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL International Consensus Conference on
Hepatitis B. 13-14 September, 2002 Geneva, Switzerland. Consensus statement (long
version). J Hepatol. 2003; 39 Suppl 1: S3-25.
Di Marco V, Iacono OL, Cammà C, et al. The long-term course of chronic hepatitis B.
Hepatology 1999; 30: 257-64.
Donato F, Boffeta P, Puoti M. A meta-analysis of Epidemiological studies on the combined
effect of hepatitis B and C vírus infections in causing hepatocelular carcinoma. Intenational
Journal of Cancer 1998; 75: 347-354.
Esteban R. Management of chronic hepatitis B: An overview. Seminars in Disease. 2002;
22(suppl.1): 1-6.
Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, Chang TT, Kitis G, Rizzetto M, et al.
Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N
Engl J Med. 2003; 348(9):800-7.
Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J
Med. 2005; 352(26):2673-81.
Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5
years. Gastroenterology. 2006; 131(6):1743-51.
Hagmeyer KO, Pan Y-Y. Role of lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B virus
infection. The Annals of Pharmacotherapy 1999; 33: 1104-12.
Heathcote J. Treatment of HBeAg antigen-positive chronic hepatitis B. Seminars in Liver
Disease 2003; 23(1): 69-79.
Honkoop P, de Man RA, Niesters HGM, et al. Clinical impact of lamivudine resistance in
chronic hepatitis B. J Hepatol 1998; 29: 510-511.
Hsu Y-S, Chien R-N, Yeh C-T, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg
seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002; 35: 1522-7.
Jongh FE, Janssen HLA, Man RA, et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B
surface antigen-positive cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1992; 103: 1630-5.
Keefe EB, Dieterich DT, Han S-HB, et al. A treatment algorithm for the management of
chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clinical Gastroenterology and
Hepatology 2004; 2(2): 67-106.
Krogsgaard K, Bindslev N, Christensen E, et al. The treatment effect of alpha interferon in
chronic hepatitis B is independent of pre-treatment variables. Results based on individual
patient data from 10 clinical controlled trials. European Concerted Action on Viral Hepatitis
(Eurohep). J Hepatol 1994; 21(4): 646-55.
Krogsgaard K, Christensen E, Bindslev N, et al. Relation between treatment efficacy and
cumulative dose of alpha interferon in chronic hepatitis B. European Concerted Action on
Viral Hepatitis (Eurohep). J Hepatol 1996; 25(6): 795-802.
Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the
combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2005;129(2):528-36.
Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1011-20.
Leung N. Nuleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B. Journal of
Gastroenterology and Hepatology 2000; 15 (Suppl): E53-E60.
Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, et al. Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance
after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy. Hepatology 1999; 30:
567-72.
Liu J, Lin H, McIntosh H. Genus Phyllanthus for chronic hepatitis B virus infection: a
systematic review. J Viral Hepat. 2001 Sep; 8(5): 358-66.
Liu J, McIntosh H, Lin H. Título do artigo: Chinese medicinal herbs for chronic hepatitis B:
a systematic review. Liver 2001; 21: 280-286.
Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study
of Liver Diseases. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34(6):1225-41.
Malaguarnera M, Restuccia S, Receputo G, et al. The efficacy of interferon alfa in chronic
hepatitis B: A review and meta-analysis. Current Therapeutic Research 1996; 57(9): 64662.
Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiffman ML, et al. Adefovir dipivoxil
for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003;
348(9):808-16.
McCulloch M, Broffman M, Gao J, et al. Chinese herbal medicine and interferon in the
treatment of chronic hepatitis B: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J
Public Health. 2002 Oct; 92(10): 1619-28.
McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al. Hepatitis B-related sequelae. Prospective
study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska native carriers. Arch Intern Med
1990; 150: 1051-54.
McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Semin Liver Dis.
2004;24 Suppl 1:17-21.
Mellerup
MT,
Krogsgaard
K,
Mathurin
P,
et
al.
Sequential
combination
of
glucocorticosteroids and alfa interferon versus alfa interferon alone for HBeAg-positive
chronic hepatitis B. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD000345.
Perrillo RP. Overview of treatment of chronic hepatitis B: Key approaches and clinical
challenges. Seminars in Liver Disease 2004; Suppl. 1: 23-29.
Peters MG, Hann Hw H, Martin P, Heathcote EJ, Buggisch P, Rubin R, et al. Adefovir
dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant
chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2004; 126(1):91-101.
Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, et al. Survival and prognostic factors in 366 patients
with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. The Investigators of the European
Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). J Hepatol. 1994;21(4):656-66.
Saconato H. Tratamento da hepatite b crônica com lamivudina e timosina alfa-1: revisão
sistemática e meta-análise. Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo –
Escola Paulista de Medicina. São Paulo 2004. Pp175.
Shouval D, Lai CL, Cheinquer H, et al. Entecavir demonstrates superior histologic and
virological efficacy over lamivudine in nucleoside-naïve HBeAg(-) chronic hepatitis B:
Results of phase-III trial ETV-027. Hepatology 2004;40(suppl 1):728A.
Silveira TR, Fonseca JC, Rivera L, et al. Hepatitis B seroprevalencia in Latin América. Ver
Panam Salud Publica 1999; 6(6): 378-82.
Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a metaanalysis. Clin Infect Dis. 1996 Jul; 23(1): 131-7.
Wong DHK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients
with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Annals of Internal Medicine 1983;
119: 312-23.
Yuen M-F, Lai C-H Treatment of chronic hepatitis B. THE Lancet Infectious Diseases
2001; 1: 232-41.

Avaliação do interferon peguilado comparado com interferon

Transcrição

Documentos relacionados

Circular 0095/2000 São Paulo, 10 de Março de 2000

Apresentação do PowerPoint

Teste IGRA – Interferon Gamma Release Assay para auxílio

Resumo em pdf

S06 - CLÍNICO GERAL.cdr

Hepatite crônica - Virology Education

Vacina: Dupla tipo adulto (Difteria e Tétano) Vacina: Tríplice Viral

Hepatite B - World Gastroenterology Organisation

MANUAL DE BIOSSEGURANÇA PARA SALÕES DE BELEZA

Erro de Laboratório