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PROTEGENDO AS CRIANÇAS DURANTE OS DESASTRES
Olhar do especialista
REFERÊNCIAS
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Disponível em. http://www.waba.org.my/. Acessado
Opinião do especialista sobre a sua prática clinica ou acerca de um tema relevante.
TRATAMENTO DOS HEMANGIOMAS DA INFÂNCIA
TREATMENT OF HEMANGIOMA IN PEDIATRIC PATIENTS
em 12 de novembro de 2009.
Francisco Helder Cavalcante Felix
Conflito de Interesse: Não declarado
Submetido: 10/05/11
Aprovado: 25/05/11
38 Rev. Saúde Criança Adolesc. 2011; 3 (2): 35-38
CORRESPONDÊNCIA:
Francisca Maria Oliveira Andrade
E-mail: [email protected]
Mestre em Farmacologia. Médico Hemato-oncologista Pediátrico do Hospital Infantil Albert Sabin (HIAS).
Fortaleza, CE.
RESUMO
ABSTRACT
Hemangiomas são tumores formados pela proliferação de vasos sanguíneos e constituem os tumores mais comuns da infância. Sua evolução é
típica. São diminutos ou inaparentes ao nascimento
e aumentam rapidamente nos primeiros meses de
vida (fase proliferativa). Após um tempo variável, as
lesões estabilizam-se e, depois, ocorre regressão
espontânea, que se completa entre os 3 e 9 anos
de vida. Lesões grandes podem perdurar até a adolescência e deixar cicatrizes importantes. Cerca de
24% dos casos de hemangiomas infantis apresenta
complicações, sendo indicado algum tratamento. A
primeira escolha é corticóide sistêmico, com eficácia em até 90% dos casos, mas que necessita de
tratamento com doses altas e prolongado (mais de
3 meses) e com resposta parcial na maioria dos
pacientes, tendo efeitos adversos frequentes. Interferon alfa e vincristina mostraram efeito em séries
limitadas, porém este é lento e com potenciais efeitos colaterais graves. Recentemente, introduziu-se
o tratamento com propranolol, em doses usuais,
que mostrou excelente resposta a curto e médio
prazo. Como se trata de droga com bom perfil de
segurança, autores propõem que ele seja a primeira
escolha para o tratamento de hemangiomas problemáticos da infância.
Hemangiomas, the most common type of tumor in
children, are the result of the proliferation of blood
vessels. The evolution is typical: lesions start out
barely visible but grow very quickly during the first
months of life (proliferative stage). They eventually stabilize, then regress spontaneously sometime between 3 and 9 years of age. However, large
hemangiomas may last well into adolescence and
produce significant scars. Approximately 24% of
children with hemangiomas experience complications and require treatment. The first choice is
systemic corticoid therapy (effective in 90% of cases) but high doses and prolonged treatment (>3
months) are necessary, most patients respond
only partially and adverse effects are common.
Interferon alfa and vincristine have been shown to
be effective in limited series, but progress is slow
and side effects can be severe. Recently introduced, treatment with propranolol at normal concentrations is reported to produce excellent short and
mid-term results. Due to its good safety profile,
some authors indicate propranolol as the first
choice in the treatment of complicated hemangiomas in children.
Palavras-chave: Criança, Hemangioma, Tratamento, Interferon, Vincristina.
Key words: Child, Hemangioma, Therapy, Interferon, Vincristine.
Rev. Saúde Criança Adolesc. 2011; 3 (2): 39-45
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TRATAMENTO DOS HEMANGIOMAS DA INFÂNCIA
Hemangiomas são tumores formados pela
proliferação de vasos sanguíneos e constituem os
tumores mais comuns da infância, acometendo
cerca de 3-10% das crianças caucasianas. São
mais frequentes no sexo feminino, em indivíduos
de pele branca e não latinos. Não se conhecem
as suas causas, com exceção de raras síndromes
genéticas nas quais sua frequência é maior.
No entanto, os prematuros (< 37 semanas
gestacionais), especialmente os prematuros
Felix FHC
extremos (< 32 semanas) e os neonatos pequenos
para a idade gestacional (PIG) estão sob maior
risco de desenvolver hemangiomas. Também a
idade materna maior que 30 anos e uma história
familiar positiva, bem como placenta prévia e
pré-eclâmpsia, associam-se com maior risco.1
Histologicamente, os hemangiomas formam um
grupo heterogêneo (Quadro 1),2 embora o tipo
mais comum seja conhecido simplesmente como
hemangioma infantil, ou capilar.
Quadro 1: Classificação das angiodisplasias segundo a International Society for the Study of Vascular Anomalies.
TUMORES
MAL-FORMAÇÕES
Simples
Combinadas
Hemangiomas infantis (GLUT1+)
Fluxo
Hemangiomas congênitos (RICH / NICH)
Baixo
Alto
Baixo
Alto
Hemangioma lobular capilar
Capilar
Arterial
MLV
MAV
Angioma em tufos (Tufted angioma)
Venosa
MCLV
MCAV
Hemangioendotelioma Kaposiforme
Linfática
MCV
Hemangiopericitoma
MAV=mal-formações arterio-venosas; MLV=mal-formações linfatico-venosas; MCAV=mal-formações
capilar-arterio-venosas; MCLV=mal-formações capilar-linfatico-venosas; MCV=mal-formações capilarvenosas
Em relação à sua morfologia e apresentação, a
classificação mais usada no Brasil é a de Curado
(Quadro 2).3
Quadro 2: Classificação de Curado das angiodisplasias mais frequentes.
Hemangioma
Hemangioma Plano
Superficial
Profundo
Hemangioma Tumoral
Fragiforme
Tuberoso
Cavernoso
Linfangioma
Síndromes Hemangiomatosas
A evolução do hemangioma infantil é típica e bem
conhecida. As lesões são usualmente diminutas
ou inaparentes ao nascimento e podem aumentar
rapidamente nos primeiros meses de vida (fase
proliferativa). Após um tempo variável (mais
40 Rev. Saúde Criança Adolesc. 2011; 3 (2): 39-45
comumente até o 3º mês, podendo ir até o fim do
primeiro ano de vida), as lesões estabilizam-se.
Após 1 a 3 anos sem alteração, ocorre regressão
espontânea lenta, que se completa entre os 3 e 9
anos de vida. Lesões grandes podem perdurar até
a adolescência e deixar cicatrizes importantes. A
maioria dos casos não apresenta complicações
e mostra regressão espontânea. Em 20-40% dos
casos permanecem lesões residuais cicatriciais.
Hemangiomas pequenos (< 5 cm de diâmetro)
geralmente regridem completamente até os 5 anos
de idade.4
Cerca de 24% dos casos de hemangiomas
infantis apresenta complicações. As mais comuns
são ulceração (16%), oclusão visual (5,6%),
obstrução respiratória (1,4%), obstrução de
canal auditivo (0,6%), comprometimento cardíaco
(0,4%).1 Sangramento é incomum. Em geral,
qualquer complicação indica tratamento. Numa
série publicada recentemente, 38% precisaram
de tratamento. Nesta casuística, a maioria das
lesões localizava-se na face (41%) e o fator
mais importante para a indicação do tratamento
foi o tamanho da lesão. Lesões segmentares
(acometendo todo um segmento corporal) foram
muito mais frequentemente tratadas e apresentaram
mais complicações que lesões localizadas. Apesar
do tratamento, nesta série a principal complicação
tardia foi a ocorrência de cicatrizes desfigurantes.5
A abordagem mais indicada para a maioria das
lesões é a conduta expectante, uma vez que são,
em sua maioria, autolimitadas e não determinam
sequelas ou complicações importantes. As
lesões problemáticas, de grande tamanho,
rápido crescimento ou com risco de sequelas ou
ameaça à vida, devem ser tratadas.2 O tratamento
farmacológico tem poucas opções. As principais
escolhas, apesar de amplamente utilizadas,
fundamentam-se até hoje em evidências limitadas.
A primeira escolha é corticóide sistêmico, na
maioria das vezes prednisona oral, em doses
altas (3 a 5 mg/kg/dia de prednisona). Este era
praticamente o único tratamento sobre o qual existia
alguma evidência, embora limitada, até 2008. Um
estudo observacional determinou 93% de resposta
em crianças tratadas por até 12 semanas com essa
dose6. O único ensaio clínico comparou corticóide
oral versus intravenoso, com um número pequeno
de pacientes e avaliação subjetiva da resposta e sem
controle não tratado.7 Este ensaio mostrou que 65%
das crianças precisaram de tratamento por mais de
três meses. Embora se saiba que estas drogas agem
rapidamente e tenham alguma eficácia em cerca
de 90% dos casos, uma quantidade significativa
das lesões responde apenas parcialmente. Além
disso, o tratamento precisa ser prolongado, por
seis meses ou mais, e uma quantidade significativa
de efeitos colaterais ocorre.7 Efeitos colaterais
importantes ocorrem a curto e médio prazo na
maioria dos pacientes tratados com esta dose.8
Nenhum estudo avaliou os possíveis efeitos
colaterais a longo prazo da exposição prolongada
a doses altas de corticóide. No entanto, estudos
com crianças tratadas para leucemia mostra que
ocorre um aumento importante da incidência de
obesidade, hipertensão e diabete, mesmo décadas
após a exposição a corticóides.
Usados em cerca de 12% dos pacientes, os
corticóides tópicos ou intralesionais, ou ainda
outros tipos de tratamento intralesional não
têm nenhuma evidência de eficácia. Ressecção
cirúrgica somente é realizada numa minoria de
pacientes (em torno de 5%) e, uma vez que a
maioria das lesões sofre regressão espontânea, via
de regra é contra-indicada. Nos casos de ulceração
é comum a infecção local e a maioria dos pacientes
irá necessitar de cuidados locais com curativos e
antibióticos tópicos, embora alguns pacientes
possam vir a precisar de antibióticos sistêmicos e
internação hospitalar. Hemangiomas planos não são
tratados com drogas ou cirurgia, mas podem ser
adequadamente conduzidos com dye laser pulsado,
com bons resultados estéticos. Séries limitadas de
pacientes com grandes lesões refratárias foram
tratados com interferon alfa ou vincristina.9,10
Apesar de estas drogas terem demonstrado efeito
nos casos descritos, este efeito é de instalação
lenta e parcial. Além disso, recentemente o uso
do interferon tem sido associado com graves
complicações neurológicas.11
Em 2008, uma comunicação publicada no New
England Journal of Medicine relatou pela primeira
vez o uso de propranolol para tratar hemangiomas
Rev. Saúde Criança Adolesc. 2011; 3 (2): 39-45
41
TRATAMENTO DOS HEMANGIOMAS DA INFÂNCIA
da infância.12 O primeiro paciente foi uma criança
de 4 meses de idade com um hemangioma capilar
nasal que recebeu corticosteróides em dose alta
com estabilização da lesão, porém desenvolveu
miocardiopatia hipertrófica, possivelmente pelos
corticóides. Propranolol na dose pediátrica habitual
foi iniciado e uma mudança imediata ocorreu
nas primeiras 24h, com mudança de coloração
e “amolecimento” da lesão. Dez meses depois,
a lesão estava completamente plana, regredida.
Outros 10 pacientes foram tratados pelo grupo
entre 2006 e 2007, com resultados semelhantes.
Após essa primeira publicação, outros relatos de
casos tratados com sucesso com propranolol
foram descritos, tendo o artigo inicial sido citado já
cerca de 140 vezes (pesquisa realizada no Google
Acadêmico em janeiro de 2011).
O relato subsequente13 do mesmo grupo que
fez a descoberta mostrou que o tratamento com
propranolol foi eficaz em 100% dos pacientes que
eles trataram, com um efeito rápido, de instalação
imediata, que é radiologicamente evidente tão cedo
quanto dois meses após seu início. Eles também
demonstraram a rápida reversão das complicações,
como obstrução ocular e ulceração. Devido a
alguns casos de recorrência após interrupção
precoce do tratamento, os autores propõem que
este seja feito durante toda a fase proliferativa
do desenvolvimento dos hemangiomas, até
1 ano de idade, pelo menos. Outro grupo fez
observações semelhantes, relatando 87% de
eficácia na regressão de hemangiomas infantis
tratados na fase proliferativa.14 Eles observaram
um possível efeito dose-dependente e propuseram
o propranolol como primeira escolha para tratar
hemangiomas infantis complicados. Um grande
número de relatos de caso seguiu-se ao primeiro
estudo observacional de 2008, mostrando efeito
do propranolol em casos isolados de hemangioma
infantil em diversas topografias.
No Serviço de Onco-hematologia do Hospital
Infantil Albert Sabin (SOHP-HIAS), o tratamento de
pacientes pediátricos portadores de hemangiomas
problemáticos iniciou há mais de sete anos, quando
os primeiros pacientes com indicação de tratamento
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Felix FHC
de segunda escolha foram referidos para receber
interferon alfa 2a. Desde janeiro de 2009, tratamos
pacientes com hemangiomas com propranolol
oral. Um projeto de pesquisa coordenado por
este autor foi aprovado pela Comissão de Ética
em Pesquisa do HIAS em 2009, e encontra-se
em andamento, na fase de coleta de dados. É
necessário acrescentar que o uso de propranolol
para tratamento de hemangiomas infantis não está
previsto pela ANVISA e configura, dessa forma,
uso não padronizado (off-label) desta substância.
Aqui no SOHP-HIAS, protocolamos relatório para
a Comissão de Farmácia e Terapêutica do HIAS
a fim de informar sobre o uso não padronizado
do propranolol em pacientes pediátricos com
hemangiomas. Os pais ou responsáveis pelas
crianças recebem explicação detalhada sobre
o tratamento e este somente é iniciado após
consentimento informado.
No momento, indicamos tratamento com propranolol concomitante ao tratamento convencional ou
nas crianças com contra-indicações ao uso dos
tratamentos convencionais para hemangiomas infantis. Também tratamos pacientes com lesões residuais grandes após terapia convencional ou com
refratariedade a esta terapia. Entretanto, usamos
uma dose reduzida de corticosteróide (1-2 mg/
kg/dia) por tempo reduzido (1-2 meses) nos pacientes que obtêm bom resultado na fase inicial do
tratamento. A dose de propranolol que usamos é
de 0,5 a 2,0 mg/kg/dia, dividindo em 1-3 tomadas
ao dia, de forma escalonada. A dose começa em
0,5-1,0 mg/kg/dia e, em aumentos de 50% por semana, chega-se à dose-alvo de 2,0 mg/kg/dia em
2-3 semanas. Nos pacientes com resposta lenta ou
refratariedade primária ao propranolol nesta dose,
aumentamos a dose (se tolerado) até o máximo
de 4,0 mg/kg/dia. O tratamento com propranolol é
mantido até um ano de idade ou por pelo menos
um ano de duração, para evitar recaídas.
A
B
C
D
Figura 1. Lactente jovem nasceu sem alterações aparentes (A), mas logo desenvolveu aumento de
volume na região parotideana esquerda (na foto, com 2 meses de vida) (B). Após 15 dias de tratamento
com prednisona (2mg/kg/dia) e propranolol (2mg/kg/dia), a remissão parcial já era observada (C), já
tendo praticamente completado após 1 mês de tratamento (D). O diagnóstico e acompanhamento foram
feitos por ultrassom com Doppler. Uma lesão residual pequena desapareceu após alguns meses e o
tratamento foi interrompido após 1 ano.
Nossos resultados ainda estão em avaliação, mas
aparentemente poderemos reproduzir os bons
resultados já publicados.13,14 A maioria dos pacientes
responde bem ao tratamento, com rápida redução
do volume do hemangioma (Figura 1).
Rev. Saúde Criança Adolesc. 2011; 3 (2): 39-45
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TRATAMENTO DOS HEMANGIOMAS DA INFÂNCIA
Os primeiros efeitos (mudança de coloração e
textura) são notados em dias, enquanto uma
redução notável já pode ser identificada em 1-2
meses. Embora isso ainda deva ser comprovado
por adequados estudos, nossos resultados
preliminares indicam que os pacientes podem ser
divididos em dois grupos quanto à velocidade e
intensidade da resposta: um grupo que responde
rápida e completamente, com remissão completa
em poucos meses (respondedores rápidos) e um
grupo com resposta bem mais lenta e incompleta,
podendo levar até seis meses para ter reposta
parcial objetiva (respondedores lentos). Alguns de
nossos pacientes no primeiro grupo responderam
de imediato com doses baixas e completaram o
tratamento com 1,0 mg/kg/dia de propranolol, com
remissão completa. Entretanto, no segundo grupo,
alguns pacientes somente responderam quando
a dose foi aumentada para 4,0 mg/kg/dia, ou
quando associou-se corticóide em dose baixa ao
tratamento. Possivelmente, a adição de corticóide
e/ou aumento de dose podem representar
formas de reverter resistência primária parcial ao
tratamento. Na nossa casuística, não observamos
casos de resistência secundária. Todos os casos
de recorrência após interrupção precoce do
tratamento pela família foram adequadamente
tratados com re-início do propranolol.
A incidência de efeitos colaterais tem sido baixa
e praticamente nenhum paciente portador de
hemangioma teve que interromper o tratamento
por reações adversas. Contra-indicamos a terapia
com propranolol para crianças com insuficiência
cardíaca ou histórico de asma grave. Recebemos
uma criança cujo tratamento com propranolol foi
iniciado por outro colega, em outra unidade de
saúde, que teve um episódio de evento adverso
grave (broncoespasmo severo com necessidade
de via aérea secundária). Para este paciente,
a dose foi iniciada sem aumento progressivo,
no nível máximo que usamos. Reiteramos a
necessidade de acompanhamento de perto
do paciente na fase inicial do tratamento. Os
colegas americanos optam por aumentar a dose
paulatinamente com o paciente internado e, então,
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Felix FHC
dar alta para continuar ambulatorialmente.15 Já
os colegas franceses iniciam a dose máxima,
sem aumento progressivo, mantendo o paciente
monitorizado por algumas horas.13 Na nossa
experiência, o aumento progressivo ambulatorial
foi seguro e eficaz, evitando eventos adversos
graves. Outra preocupação da literatura tem
sido a possível ocorrência de hipoglicemia,
embora apenas relatos anedóticos associem
o uso de propranolol com este evento. Nós
realizamos de rotina glicemia, além de avaliação
cardíaca (exame físico e radiografia de tórax) e
ultrasonografia de abdome (para detectar lesões
viscerais), além de ultrasonografia transfontanelar
nos lactentes jovens. Não identificamos nenhum
caso de hipoglicemia, hipotensão ou bradicardia
que necessitasse de interrupção do tratamento.
Alguns pacientes, no entanto, não toleraram dose
maior que 1-2 mg/kg/dia.
O tratamento ideal de hemangiomas infantis
complicados deve ser rápido, eficaz e seguro,
e talvez o advento dos beta-bloqueadores seja
a resposta a esta necessidade. Ensaios clínicos
estão em andamento no mundo inteiro com o
fim de esclarecer sua eficácia e segurança. À
primeira vista, as alternativas existentes não têm
características que possam rivalizar com este
novo tratamento, devido à falta de evidências de
qualidade e ao perfil elevado de efeitos adversos
(por exemplo, dos corticosteróides em dose alta).
Deve-se frisar, todavia, que o propranolol mostrou
eficácia em hemangiomas infantis típicos em
lactentes, na fase proliferativa. Não existe evidência
ainda de efeito em hemangiomas de crianças fora
desta faixa etária (embora nossos resultados
preliminares corroborem boa resposta para lesões
residuais também). Até o momento, não há notícia
de uso desta droga em hemangiomas de outros
tipos (cavernomas, hemangioendoteliomas), nem
em linfangiomas ou lesões complexas mistas.
Casos isolados que estamos seguindo indicam que
estas últimas lesões são refratárias ao propranolol.
Estamos planejando um ensaio clínico para avaliar
a resposta de pacientes com hemangiomas infantis
típicos tratados com beta-bloqueadores.
Em conclusão, lembramos que os hemangiomas
infantis são comuns e a maioria das lesões involuem
com o tempo, não justificando tratamento. Apesar
da ansiedade materna, a conduta expectante deve
ser advogada na maioria dos casos. Tratamentos
tópicos ou intralesionais são aparentemente
ineficazes, bem como um sem número de
tratamentos sem base científica (como nitrato de
prata tópico, referido por uma paciente!). O fato
de ser uma doença autolimitada na maioria dos
casos leva à falsa impressão de eficácia para
muitos tratamentos potencialmente danosos, que
devem ser evitados. Casos complicados devem
ser tratados, a primeira escolha ainda é corticóide
oral em dose alta, a segunda escolha é vincristina
para casos refratários. A introdução recente do
propranolol promete modificar o panorama do
tratamento destas lesões, constituindo tratamento
rápido, eficaz e seguro. O tratamento deve
ser feito idealmente em contato com serviços
especializados. No futuro, porém, o tratamento
com beta-bloqueadores pode tornar-se uma
terapia usada na atenção primária para essas
lesões.
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Conflito de Interesse: Não declarado
CORRESPONDÊNCIA:
Submetido: 10/05/11
Aprovado: 25/05/11
Francisco Helder Cavalcante Felix
E-mail: [email protected]
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