topiramato - Embrafarma

TOPIRAMATO
Peso molecular: 339,363
Fórmula Molecular: C12H21NO8S
CAS: 097240-79-4
DCB: 08776
Ação Terapêutica: antiepilético.
1. Introdução: topiramato é um medicamento pertencente ao grupo das
drogas conhecidas como antiepiléticas. É classificado como um
monossacarídeo sulfato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e
bioquímicos em culturas de neurônios identificaram três propriedades
que podem contribuir para a eficácia antiepilética do topiramato.
Potencias de ação provocados repetidamente pela despolarização
contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato da maneira
dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de
sódio, efeito este conhecido como bloqueio do canal dependente do
estado (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim, a
freqüência com que eles são reativados é que apresenta-a diminuída). O
topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico
(GABA) ativa os receptores GABAa e aumenta a capacidade do GABA
induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que
o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.
Como o perfil antiepilético do topiramato difere acentuadamente dos
benzodiazepínicos, ele pode modular um subtipo de receptor GABAa
insensível à benzodiazepina. Promove um antagonismo da ação
ativadora do Kainato sobre o receptor excitatório do ácido glutâmico.
Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase
carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da
acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica. Entretanto,
considera-se que esta ação não tem relação com seu efeito
anticonvulsivante.
É bem absorvido por via oral, alcançando seu pico sérico em 2 a 4
horas; a ingestão de alimentos não altera a biodisponibilidade. Possui
uma meia-vida de eliminação prolongada (18 a 24 horas), une-se
apenas discretamente a proteínas plasmáticas (9% a 17%), seu volume
de distribuição é de 0,7 l/kg e a maior parte do fármaco é recuperada
inalterada na urina. Aparentemente é melhor tolerado que os
medicamentos convencionais (não foram informados até o momento
casos de hepatotoxicidade ou de hematotoxicidade).
O topiramato, segundo um estudo amplamente divulgado pelo fabricante
do medicamento de referência, conseguiu reduzir uma freqüência média
anual de 5,4 para 3,3 enxaquecas por mês, quando numa dose de 100
mg ao dia.
Com o tempo, foram surgindo outras indicações para o seu uso
psiquiátrico,
tais
como
o
comer
compulsivo
ou
a
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agressividade/irritabilidade em pacientes com transtornos mentais
devidos a disfunções cerebrais: demência, retardo mental, síndrome de
Willi-Prader. Outros pacientes com doenças psiquiátricas funcionais,
como transtorno de personalidade tipo borderline, também parecem
beneficiar-se de sua ação “anti-irritabilidade”. No autismo, o único estudo
realizado com topiramato foi feito na tentativa de reduzir o ganho
ponderal induzido por neurolépticos.
2. Indicações: para o tratamento coadjuvante das crises epiléticas
parciais, com ou sem generalização.
3. Posologia: em geral, a dose total diária varia de 200mg a 400mg,
dividida em duas tomadas.
Crianças: de 5 a 9 mg/kg, dividida em duas tomadas. Doses diárias de
até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.
4. Reações adversas: em pacientes adultos, uma vez que topiramato é,
na maioria das vezes, administrado em associação com outros agentes
antiepilépticos, não é possível determinar qual das medicações
ocasionou os eventuais efeitos colaterais. Entretanto, com base em
estudos clínicos controlados com placebo, nos quais houve um rápido
período de tratamento da dose, pode-se estabelecer que as reações
adversas mais comuns estão relacionadas principalmente com o SNC e
incluíram: sonolência, tontura, nervosismo, ataxia, fadiga, distúrbios da
fala, alterações do raciocínio, alterações da visão, dificuldade de
memorização, confusão mental, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo,
náusea, perda de peso, distúrbios de linguagem, distúrbios da
concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações
do humor. Casos isolados de tromboembolia foram relatados, embora
uma relação causal com topiramato não tenha sido estabelecida.
Pacientes pediátricos: em estudos clínicos duplo-cegos realizados em
crianças, os eventos adversos observados com maior freqüência foram:
sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, distúrbio da personalidade,
dificuldade de concentração/atenção, reação agressiva, perda de peso,
marcha anormal, alterações do humor, ataxia, aumento da salivação,
náusea, dificuldade de memorização, hipercinesia, tontura, distúrbios da
fala e parestesia. Os eventos adversos observados com menor
freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista
clínico, foram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas
cognitivos, lentidão psicomotora, confusão, alucinação, depressão e
leucopenia.
5. Precauções: drogas antiepilépticas, incluindo topiramato, devem ser
descontinuadas gradativamente, para minimizar a possibilidade de
aumento da freqüência de crises epilépticas. Nos estudos clínicos em
adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg por dia, a intervalos
semanais. Em alguns pacientes, a descontinuação foi acelerada sem
acarretar complicações.
Não se sabe se a droga é eliminada no leite humano. Uma vez que
muitas drogas são excretadas através do leite materno, deve-se decidir
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entre interromper a amamentação e iniciar/manter ou não o tratamento
com a droga, levando-se em consideração a importância do
medicamento para a mãe. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos
e operar máquinas: Assim como ocorre com todas as drogas
antiepilépticas, topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo
produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Embora
tais reações sejam de intensidade leve ou moderada, podem ser
potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando
máquinas, particularmente até que se saiba qual a reação individual do
paciente frente à droga.
6. Interações: a associação de topiramato com outras medicações
antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital,
primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de
equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, onde a adição
de topiramato à fenitoína poderá resultar no aumento das concentrações
plasmáticas de fenitoína e também de sua ação.
Conseqüentemente, qualquer paciente submetido ao tratamento com
fenitoína, que apresente sinais ou sintomas de toxicidade, deverá se
submeter à monitoração dos níveis plasmáticos de fenitoína.
A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas
de topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da
carbamazepina ao tratamento com topiramato poderão requerer um
ajuste de dose deste último. O tratamento da dose deverá ser realizado
de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido
valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas
concentrações plasmáticas de topiramato e, portanto, não exigem ajuste
da dose de topiramato.
Num estudo de dose única, a administração concomitante de topiramato
provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração
plasmática (AUC) da digoxina. Quando o topiramato for associado ou
descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina,
será necessária a monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações
séricas de digoxina.
Recomenda-se que topiramato não seja utilizado concomitantemente
com bebidas alcoólicas, nem com outras medicações depressoras do
SNC, pois pode ocorrer um aumento da ação do topiramato. Num estudo
de interação com anticoncepcionais orais, utilizando um produto
contendo a associação de noretindrona e etinilestradiol, o topiramato
não afetou significativamente o clearance da noretindrona, mas o
clearance plasmático do componente estrogênico aumentou
significativamente.
7. Contra-Indicações: hipersensibilidade ao topiramato. Não deve ser
administrado durante a gravidez.
8. Superdosagem: em casos de ingestão aguda de dose excessiva, se a
ingestão for ainda recente, o estômago deverá ser imediatamente
esvaziado por lavagem ou por indução de vômito. A hemodiálise é um
método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. Entretanto, já
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houve casos de superdose aguda, inclusive um deles com doses
maiores do que 20 g, em que a hemodiálise não foi necessária.
9. Referências Bibliográficas:
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Edição 2007/2008, Guanabara Koogan.
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13ª edição.
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