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ARTIGO DE REVISÃO
FORMAS SÓLIDAS ALTERNATIVAS PARA
ADMINISTRAÇÃO ORAL EM PEDIATRIA
Joana Marto
Mestrado integrado em Ciências Farmacêuticas
Ana Salgado
Mestre em Farmacotecnia Avançada
António J. Almeida
Professor catedrático da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa.
Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Faculdade
de Farmácia da Universidade de Lisboa
e-mail: [email protected]
Resumo
22
Apesar do elevado número de medicamentos no mercado, poucos são os especificamente indicados para a
população pediátrica. Uma das alternativas a que se recorre é a prescrição de especialidades farmacêuticas
com dosagens e/ou formas farmacêuticas inadequadas aos doentes pediátricos. Por conseguinte, a prescrição de medicamentos em regime off-label e a preparação de medicamentos manipulados têm vindo a assumir
um papel de destaque neste tipo de terapêutica, como forma de colmatar lacunas existentes.
Perante este cenário, torna-se necessário o desenvolvimento de medicamentos adequados para crianças,
pelo que a escolha da forma farmacêutica deve ser feita de acordo com as subpopulações pediátricas às quais
se destina, uma vez que estão em causa não só a adesão à terapêutica, mas principalmente a segurança do
medicamento. Da investigação realizada pela indústria farmacêutica têm resultado formas farmacêuticas
inovadoras, designadamente liofilizados orais, sistemas orodispersíveis, sistemas multiparticulares obtidos
por microencapsulação, minicomprimidos, películas bucais e respectivos derivados. Registam-se também
novos dispositivos de administração e acondicionamento primário que facilitam a administração pediátrica.
O presente artigo faz uma mini-revisão crítica dos sistemas terapêuticos mais recentes para administração
oral de medicamentos em pediatria, assim como dos principais aspectos inovadores de que se revestem.
Palavras-chave: Pediatria, adesão ao medicamento, administração oral de medicamentos, formas de dosagem, indústria farmacêutica, tecnologia farmacêutica.
Abstract
Despite the high number of medicines on the market, few are specifically indicated for the paediatric population. This problem has usually been solved through the prescription of dosage forms that are often inadequate or contain inadequate doses for paediatric patients. Consequently, the prescription of off-label
medicines and the preparation of compounded drugs have taken a prominent role in paediatrics as a way
to fill the existent gaps.
Thus the development of appropriate medicines for children is of the utmost importance, so the choice
of the dosage form is made according to the needs of the paediatric subpopulations to which they are
intended, since their aim is not only the compliance but mainly the safety of prescribed medicine. Surveys
carried out by the pharmaceutical industry show innovative dosage forms, such as orodispersible systems,
oral lyophilisates, multi-particulate systems obtained by microencapsulation, minitablets, oromucosal
preparations and their derivatives. Novel administration and primary container-closure systems in order to
facilitate the paediatric administration have also been licensed.
This article is a critical review of the most recent therapeutic systems for oral administration of medicines
in children, as well as of the main innovative issues therein involved.
Keywords: Pediatrics, oral administration, patient compliance, dosage forms, drug industry, pharmaceutical technology.
Rev Port Farmacoter | 2011;3:154-164
ARTIGO DE REVISÃO
1. Introdução
A maioria das especialidades farmacêuticas é, de um
modo geral, inadequada para os doentes pediátricos,
seja no que se refere à forma farmacêutica seja no que
concerne à dosagem1. Estas apresentam-se frequentemente com dosagens excessivas e sob formas farmacêuticas sólidas unitárias, nomeadamente comprimidos e
cápsulas, o que dificulta a sua administração, dadas as
dificuldades de deglutição de produtos sólidos nos grupos etários mais jovens1. O recurso aos medicamentos
manipulados assume frequentemente um papel preponderante na terapêutica pediátrica, visto constituir uma
alternativa às especialidades farmacêuticas desenvolvidas para o adulto1. Embora este tipo de medicamentos
possibilite a adaptação para administração pediátrica,
o ideal seria determinar a dose através de resultados obtidos em ensaios clínicos, em vez do respectivo cálculo
baseado na idade, superfície corporal e dose utilizada
no adulto, que constitui prática comum, embora pouco rigorosa2-3. No entanto, e dado que as dimensões, a
forma, a cor e o sabor da medicação são condicionantes
da adesão, é essencial promover o desenvolvimento de
formas farmacêuticas que incrementem a adesão à terapêutica farmacológica e garantam a segurança. Deste
modo, para obter o máximo de sucesso na terapêutica
é necessário certificarmo-nos de que a forma farmacêutica escolhida é a mais apropriada para a subpopulação
pediátrica à qual se destina o medicamento.
2. Especificidade Farmacoterapêutica do Doente Pediátrico
A população pediátrica caracteriza-se pela sua heterogeneidade, com diferenças a nível fisiológico e psicológico, em constante evolução, incluindo os indivíduos
entre os zero e os 18 anos, sendo possível distinguir
diferentes subpopulações consoante a idade (Tabela 1)2,4. A estratificação etária é imprescindível para
o delineamento de uma investigação clínica, tanto no
desenvolvimento farmacêutico como nos estudos clínicos, sendo fundamental ter em consideração o desenvolvimento biológico e farmacológico da criança na
análise dos resultados obtidos, na medida em que este
influencia o efeito dos medicamentos e a respectiva biodisponibilidade2,4-6. Dado o reduzido número de medicamentos aprovados especificamente para pediatria,
é actualmente comum a prescrição de medicamentos
em regime off-label7-9. Esta designação refere-se a medicamentos prescritos de forma diferente da indicada
no resumo das características do medicamento ou no
folheto informativo10. Não resultando de estudos específicos para a administração pediátrica, esta prática
pode comprometer a eficácia e segurança da terapêu-
tica, originando erros de medicação e/ou provocando
reacções adversas, designadamente os erros de posologia11-13. Outros tipos de riscos são-lhe também inerentes, como a ineficácia devida à subdosagem e a escolha
inapropriada da forma farmaceutica14,15.
3. O Mercado de Especialidades
Farmacêuticas para Uso Pediátrico
De acordo com a Organização Mundial da Saúde uma
das causas das lacunas na terapêutica pediátrica é o facto de muitos dos medicamentos disponíveis não serem
desenvolvidos em formas farmacêuticas adequadas para
crianças16. Constata-se assim um aparente desinteresse da indústria farmacêutica pelo desenvolvimento de
formulações adequadas às necessidades da terapêutica
Tabela 1 - Classificação da população pediátrica por idades
Subpopulações pediátricas
Recém-nascido
Idade
Pré-termo: <37 semanas de gestação
Termo: 0 a 27 dias
Lactentes e bebés
28 dias - 23 meses
Crianças
2 - 11 anos
Adolescentes
12 - 16 a 18 anos (consoante a região)
14
Fonte: EMEA
pediátrica, contribuindo para tal uma combinação de
diversos factores, de entre os quais se destaca a dificuldade em amortizar os custos inerentes aos estudos de
investigação e desenvolvimento17.
Estima-se que nos Estados Unidos cerca de 80 por cento dos medicamentos aprovados para o uso em adultos
pela Food and Drug Administration (FDA) não foram
testados para administração pediátrica18,19. Perante
este cenário foi criada regulamentação que incentivou
a realização de ensaios clínicos pediátricos e conduziu
a um maior número de medicamentos aprovados com
indicação pediátrica7.
Na Europa o cenário é muito semelhante, pois cerca de
75 por cento dos medicamentos prescritos em pediatria
foram desenvolvidos para adultos e não foram sujeitos
a estudos específicos para utilização pediátrica, constituindo um problema de saúde pública passível de afecRev Port Farmacoter | 2011;3:154-164
23
ARTIGO DE REVISÃO
24
tar 75 milhões de crianças europeias1,7,10,18,20.
Relativamente ao mercado internacional das especialidades farmacêuticas, verifica-se que há alguma versatilidade de formas farmacêuticas/dosagens, que se
adaptam às diversas subpopulações pediátricas21. Em
Portugal, porém, as formas farmacêuticas orais líquidas
representam a maioria das especialidades aprovadas
para pediatria. Quanto às formas farmacêuticas sólidas
orais inovadoras, verifica-se que não existe grande diversidade, havendo um total de 31 substâncias activas
aprovadas para a população pediátrica em apenas seis
formas farmacêuticas (comprimidos dispersíveis ou
para mastigar, liofilizados orais, comprimidos orodispersíveis, pastilhas, comprimidos bucais e granulados
de libertação modificada), como pode ser observado na
Figura 122. A variedade de especialidades farmacêuticas
existentes no mercado nacional e internacional deve
ser utilizada em proveito dos doentes. A decisão da
prescrição deve ser racional, optando por medicamentos que melhor se adaptem às subpopulações pediátricas, tendo em conta os excipientes utilizados e a forma
farmacêutica21.
As iniciativas europeias para a remoção dos obstáculos à produção deste tipo de medicamentos levaram à
criação, pela Comissão Europeia, de incentivos como
a prorrogação dos períodos de protecção de patentes,
para a indústria farmacêutica que queira investir na
produção de medicamentos para pediatria7,23-25.
4. Problemas de Formulação
em Pediatria
Sendo necessário desenvolver medicamentos em que
seja possível variar a quantidade a administrar, garantindo o cumprimento do regime terapêutico e considerando a dimensão dos cuidados de saúde pediátricos,
não se espera que os problemas de formulação inerentes venham todos a ser resolvidos pela indústria farmacêutica25-27. A solução frequentemente escolhida passa
pela manipulação galénica, visto que a preparação de
fórmulas magistrais ou oficinais é a resposta mais rápida ao vazio terapêutico existente (Figura 2)8,11,26.
As estratégias de formulação magistral mais comuns
incluem o fraccionamento de formas farmacêuticas
sólidas e preparação de papéis medicamentosos, a preparação de formulações líquidas orais a partir de especialidades farmacêuticas, devidamente suportadas por
estudos de estabilidade físico-química e microbiológica
e a diluição das formas líquidas injectáveis15.
No entanto, esta opção só deve ser tomada quando
não existam alternativas e, considerando que muitos
medicamentos estão aprovados para pediatria noutros
países, a sua importação é preferível ao risco normalmente associado à utilização de medicamentos maniRev Port Farmacoter | 2011;3:154-164
Figura 1 - Prevalência no mercado português de especiali-
dades farmacêuticas sólidas orais apropriadas para a população
pediátrica, expressa em número de substâncias activas
>15 anos
>12 anos
Aripiprazol
Fentanilo
Domperidona
Desloratadina
Ebastina
Flurbiprofeno
>6 anos
Oxicodona
Loperamida
Tramadol
Amoxicilina + Ác. Clavulâncio
>5 anos
Tirotricina
Tetracaína/Benzocaína
Dextrometorfano
Clorohexidina
Álcool diclorobenzílico +
Amilmetacresol/Benzidamina
Desloratadina
>2 anos
Desmopressina
Loperamida
Risperidona
Loratadina
Topiramato
Lamotrigina
>6 anos
Paracetamol
Montelucaste
Ondansetrom
22
Fonte: Infomed, INFARMED
pulados11,12,26. Por outro lado, as crianças toleram mal
administrações frequentes, geralmente desconfortáveis
e por vezes dolorosas, as preparações com um gosto ou
cor desagradável levam à rejeição do medicamento e as
formas farmacêuticas orais sólidas podem constituir
um obstáculo, especialmente para bebés e crianças até
aos seis anos, incapazes de as deglutir (Tabela 2) 5,27-29.
Por isso, a preparação de formas farmacêuticas líquidas
orais constitui uma alternativa viável e frequentemente
adoptada, embora possa apresentar problemas relacionados com a estabilidade do medicamento e, sobretudo,
com a sua palatibilidade30. A adição de edulcorantes e
aromatizantes para mascarar o sabor amargo dos fármacos é por vezes insuficiente para certas substâncias
activas muito amargas, formuladas em preparações líquidas ou pastilhas, pelo que poderá ser necessário utilizar outros processos, como a microencapsulação5,31.
Como geralmente as crianças aderem mais facilmente
aos medicamentos coloridos, deve, por outro lado, tomar-se em consideração que os corantes com autorização para uso pediátrico são limitados5. São frequentes
os casos de hipersensibilidade e de reacções adversas
em pediatria associadas ao uso de excipientes comuns
como os corantes, os edulcorantes e os conservantes
antimicrobianos5,32. Dada a importância do sabor do
medicamento na adesão à terapêutica, é crucial avaliá-lo no desenvolvimento da formulação33,34.
Pelo facto de a população pediátrica abranger diferentes faixas etárias, o arsenal terapêutico requer
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uma grande variedade de formas farmacêuticas, com
dosagens e concentrações adaptáveis às diferentes
idades e que permitam administrações mais simples
e seguras (Tabela 3)5,34. A capacidade de adaptação
às diferentes formas farmacêuticas varia com a idade, desenvolvimento físico, cronicidade da patologia,
além do desenvolvimento psicológico e hábitos socio-
culturais. Embora existam outras vias de administração que constituem alternativas correntes, é importante salientar que a via de administração preferida
em pediatria continua a ser a via oral, devendo a tecnologia farmacêutica evoluir no sentido da criação ou
adaptação de formas sólidas aos doentes pediátricos.
Têm sido desenvolvidos e licenciados vários sistemas
Figura 2 - Opções disponíveis para a administração oral de medicamentos em crianças com dificuldade em deglutir comprimidos
e cápsulas
Medicamento comercializado com
aprovação para uso pediátrico?
Não
Sim
FF líquida
disponível
Medicamento
comercializado
Uso aprovado
FF líquida
não disponível
FF líquida
disponível
Manipulação de uma FF sólida ou
injectável ou da própria substância
activa para a obtenção de FF líquida
Medicamento
comercializado
Uso off-label
25
Medicamento Manipulado
FF – forma farmacêutica.
12
Adaptada, com a devida autorização, de Standing and Tuleu .
Tabela 2 - Administração de formas farmacêuticas orais na população pediátrica
Recém-nascido
(Pré-termo)
Recém-nascido
(Termo)(0d-28d)
Lactentes e bebés
(1m-2a)
Crianças
(Pré-escolar)
(2-5a)
Solução/Gotas
2
4
5
5
4
4
Emulsões/Suspensões
2
3
4
5
4
4
F.F. efervescentes
2
4
5
5
4
4
Pós/Multipartículas
1
2
2
4
4
5
Comprimidos
1
1
1
3
4
5
Cápsulas
1
1
1
2
4
5
F.F. orodispersíveis
1
2
3
4
5
5
Pastilhas
1
1
1
3
5
5
Forma farmacêutica
Crianças
(Escolar)
(6-11a)
Adolescentes
(12a-16/18a)
1 – não aplicável; 2 – aplicável com problemas; 3 – provavelmente aplicável, mas não é o mais adequado; 4 – boa aplicabilidade;
5 - a melhor; F.F. – Formas Farmacêuticas; d – dias; m – mês; a – anos.
14
Fonte: EMEA
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e formas farmacêuticas alternativas de aplicação directa em pediatria, sendo alguns já comercializados
em Portugal (Tabela 4).
Tabela 3 - Principais requisitos das formas farmacêuticas
para administração pediátrica10,14
• Administração simples, fácil e segura.
• Utilização de excipientes não tóxicos para pediatria.
• Características organolépticas agradáveis.
• Boa biodisponibilidade.
• Impacto mínimo na qualidade de vida do doente
• Estável e de preparação fácil.
• A mesma forma farmacêutica deverá preencher todo o grupo etário.
• Permitir o menor número possível de tomas diárias.
• Viabilidade comercial e económica.
26
5. Formas Farmacêuticas Alternativas
para Administração Oral
5.1. Formas Farmacêuticas que Actuam
por Dispersão na Cavidade Bucal
A utilização de formas farmacêuticas que actuam por
desagregação, dispersão ou dissolução na cavidade bucal, não necessitando de líquidos para a administração
ou deglutição, não constitui uma novidade tecnológica.
Formas tradicionais actualmente em desuso, tais como
biscoitos, chocolates e gelados medicamentosos, cumpriram em tempos essa função e suscitam ainda algum
interesse esporádico35,36. Apesar da sua fraca divulgação – actualmente limitadas à formulação magistral –,
estas formas poderão constituir alternativas viáveis
para a administração de antipiréticos, antibióticos e
vitaminas, entre outros, visto que as características organolépticas apelativas fazem delas formas farmacêuticas úteis para administração pediátrica36,37.
5.1.1. Pastilhas
Embora há muito conhecidas, as pastilhas estão entre
as formas farmacêuticas alternativas mais promissoras em pediatria e adaptam-se particularmente à população com mais de seis anos (Tabela 2). Permitem
a formulação de fármacos com acção local e sistémica,
incluindo anestésicos, antibióticos, antitússicos, corticosteróides, descongestionantes, entre outros38-40.
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Segundo a sua composição dividem-se em pastilhas
duras e pastilhas moles e ambos os tipos contêm geralmente um excipiente aromatizado e açucarado e
destinam-se a desagregarem lentamente, de modo a
exercerem geralmente uma acção local na cavidade
bucal ou na garganta. As pastilhas duras podem ainda
apresentar-se com aplicador bucal integrado (formando o que vulgarmente se designa por «chupa-chupa»),
enquanto as pastilhas moles, também denominadas
gomas orais, podem apresentar variadíssimas formas
adaptadas à população pediátrica. Apresentam uma
taxa de adesão muito elevada, devido não só à sua
forma atractiva e fácil administração, mas também
por serem aromatizadas, mascarando eficazmente o
sabor desagradável do fármaco38-40. Possuem ainda a
vantagem de proporcionar libertação prolongada do
fármaco na cavidade bucal. No entanto, sendo uma
forma farmacêutica muito atractiva, existe o risco de
a criança confundir o medicamento com uma guloseima.
5.1.2. Comprimidos Orodispersíveis
Actualmente, esta forma farmacêutica constitui uma
alternativa excelente para pediatria, uma vez que os
comprimidos orodispersíveis não necessitam de água
para serem deglutidos e têm a propriedade única de
se desintegrarem e/ou dissolverem rapidamente (menos de 60 segundos), libertando o fármaco na cavidade bucal, podendo ser obtidos a partir de diferentes
processos tecnológicos que passamos a resumir41-47.
5.1.2.1. Tecnologias Shearform® e Ceform®
Em 1988, o pediatra Richard Fuisz41 apresentou a
ideia da utilização do algodão doce medicamentoso,
em cujas fibras se encontra incorporado o fármaco.
Teoricamente, trata-se de uma forma de grande aplicabilidade em pediatria, que assegura que a medicação remanescente na cavidade bucal seja deglutida e
não expelida, sendo rapidamente dissolvida e absorvida, além de mascarar o sabor amargo dos medicamentos e proporcionar uma administração muito fácil. No entanto, devido ao elevado volume que ocupa
e à fragilidade no acondicionamento, o algodão doce
medicamentoso não apresenta viabilidade para utilização de rotina. Deste modo, foram desenvolvidas
tecnologias alternativas (Shearform® e Ceform®;
Fuisz Technologies, Ltd., Estados Unidos) que evoluíram para um produto compacto e manuseável que
adiante se descreve (Figura 3)42,43.
5.1.2.2. Tecnologia FlashDose®
A tecnologia FlashDose® (Fuisz Technologies, Ltd.,
Estados Unidos) associa as tecnologias Shearform®
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Tabela 4 - Formas farmacêuticas sólidas orais apropriadas para a população pediátrica, por tecnologia de produção e por substância
activa
Operação
Tecnologia
Forma Farmacêutica*
Substância Activa
Álcool diclorobenzílico
+ Benzidamina
Dosagem
Indicação Pediátrica
(faixa etária)
1,2 mg + 3 mg
>6 anos
0,25 mg + 1,5 mg + 400 U
>10 anos
Comprimido bucal
Cloreto de dequalínio
+ Benzocaína + Tripsina
Comprimido dispersível
Comprimido dispersível
ou para mastigar
Amoxicilina + Ac.
Clavulanico
Lamotrigina
Aripiprazol 5; 10; 15
875 mg + 125 mg
>12 anos
>2 anos
2; 5; 25; 50; 100; 200 mg
30 mg
>15 anos
Clássica
Comprimido
orodispersível
Compressão
Comprimido
para chupar com
aplicador integrado
Desloratadina
2,5; 5 mg
>6 anos
Domperidona
10 mg
>12 anos
Oxicodona
4,5; 9; 18 mg
>12 anos
Risperidona
0,5; 1; 2; 3; 4 mg
>5 anos
Tramadol
50 mg
>12 anos
Fentanilo
0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,2;
1,6 mg;
Loperamida
2 mg + 125 mg
>16 anos
>12 anos
Comprimido para mastigar
FlashTab
QuickSolv
Granulação
Clássica
Montelucaste
4; 5 mg
2-5 e 6-14 anos
Comprimido dispersível
Paracetamol
125; 250 mg
6 meses a 15 anos
Comprimido orodispersível
Risperidona
0,5; 1; 2; 3; 4 mg
>5 anos
Granulado de libertação
modificada
Ácido valpróico
Granulado
Encapsulação
Clássica
Cápsula
4 mg
6 meses a 5 anos
Topiramato
15 mg
>2 anos
0,6 mg + 1,2 mg
>6 anos
5 mg + 5 mg
>6 anos
Cloro-hexidina
+ Benzocaína
Clássica
Pastilha
Crianças*
Montelucaste
Álcool diclorobenzílico
+ Amilmetacresol
Moldagem
50; 100; 250; 500; 750;
1000 mg
Dextrometorfano
Flurbiprofeno
Iodeto de tibezónio
10 mg
>6 anos
8,75 mg
>12 anos
5 mg
>6 anos
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Operação
Moldagem
Tecnologia
Forma Farmacêutica*
Clássica
Pastilha
Substância Activa
Dosagem
Tetracaína
+ Cloro-hexidina
0,2 mg + 3 mg
Tirotricina
Tirotricina + Benzocaína
Desmopressina
Clássica
Liofilizado oral
Liofilização
Comprimido
orodispersível*
6 anos
>6 anos
1,05 mg + 2,5 mg
>6 anos
0,06; 0,12; 0,24 mg
>5 anos
Desloratadina
5 mg
>12 anos
Domperidona
10 mg
>12 anos
Ebastina
10 mg
>12 anos
Loratadina
10 mg
>2 anos
Ondansetrom
4; 8 mg
>6 meses
2 mg
>5 anos
Liofilizado oral
Zydis
1 mg
Indicação Pediátrica
(faixa etária)
Loperamida
* A informação que consta desta tabela está de acordo com os RCM dos medicamentos, tendo sido detectadas várias incoerências, nomeadamente na classificação das formas farmacêuticas e na identificação da faixa etária dos doentes pediátricos.
22
Fonte: Infomed, INFARMED .
28
Figura 3 - Diagrama de fluxo da tecnologia FlashDose®
que associa as técnicas Shearform® e Ceform®42,43
Sacarídeos
Tensioactivos
Fármaco
Misturador de
baixa velocidade
Pré-Mistura
Aquecimento
Força
centrífuga
Produção da
matriz fibrosa
Misturador de
alta
velocidade
ShearForm®
CeForm®
Cristalização
parcial
Microgotículas
(100 e 600 m)
Pulverização com etanol
e sua evaporação
Comprimido
orodispersível
Compressão das
micropartículas
Produto coeso
mas friável
Cristalização
parcial
Flash Dose®
e Ceform® e origina comprimidos que se dissolvem
instantaneamente na cavidade bucal por serem muito
porosos e permitirem uma rápida dissolução dos açúcares que os constituem42-44. A tecnologia Shearform®
produz uma matriz fibrosa resultante da mistura de sacarídeos (sacarose, dextrose) com tensioactivos e com
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o fármaco. Após fusão, esta mistura é transformada,
com o auxílio da força centrífuga, num longo fio que
solidifica instantaneamente à temperatura ambiente.
Através da técnica Ceform®, a matriz fibrosa obtida
é colocada num misturador de alta velocidade, originando microgotículas. Segue-se a cristalização parcial
através da pulverização das partículas com etanol e
posterior evaporação, originando um produto friável
que é sujeito a compressão originando comprimidos
orodispersíveis42,43.
5.1.2.3. Tecnologia Wowtab®
A tecnologia Wowtab® (Yamanouchi Pharma Technologies, Estados Unidos) envolve uma técnica clássica de compressão associada a uma composição rica
em sacarídeos pouco compressíveis (manitol, glicose,
etc.) que origina comprimidos com tempos de desagregação muito curtos (um a 40 segundos) na mucosa oral46.
5.1.2.4. Tecnologia EFVDAS®
O Effervescent Drug Absorption System (EFVDAS®;
Elan Corporation, Irlanda) consiste na produção de
grânulos efervescentes cuja composição é modificada de modo a poderem ser dispersos e desagregados
em água quente ou mesmo à temperatura de ebulição.
Nos Estados Unidos encontram-se comercializadas
fórmulas contendo ibuprofeno, paracetamol, cimetidina e naproxeno46,47.
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5.1.2.5. Tecnologia FastMelt®
A tecnologia FastMelt® (Elan Corporation, Irlanda)
dá origem a comprimidos muito porosos e com uma
matriz microfina. Uma vez na cavidade bucal, a matriz absorve rapidamente os líquidos presentes, onde
se desagrega e dissolve rapidamente (15 a 30 segundos), formando uma solução que pode ser facilmente
deglutida45,46. Apresenta ainda a vantagem de permitir a absorção bucal das substâncias activas, de que
resulta um rápido efeito do medicamento.
5.1.3. Liofilizados Orais
A tecnologia Zydis® (R.P. Scherer, Reino Unido)
baseia-se no processo de liofilização e origina os liofilizados orais. Uma quantidade de solução/suspensão
do fármaco, equivalente a um comprimido, é colocada
em blister aberto e liofilizado, adquirindo a forma do
alvéolo. Esta tecnologia permitiu introduzir no mercado a primeira forma farmacêutica sólida orodispersível que dispensa a utilização de líquido para a
administração e apresenta desintegração instantânea
do medicamento na cavidade bucal (inferior a três
segundos)42-47. Estão descritos e comercializados
medicamentos produzidos pelas tecnologias Lyoc®
(Farmalyoc, França) e Quicksolv® (Janssen Pharmaceuticals, Estados Unidos), também baseadas no processo de liofilização45,46.
5.1.4. Película Bucal ou Película Orodispersível
As películas bucais foram introduzidas no mercado
em 2001 com a designação Thin-Strips® (Listerine PocketPaks, Pfizer)21. Têm a particularidade de se dissolverem rápida e facilmente em contacto na cavidade oral, libertando os fármacos incorporados21,34,44,48.
São formas farmacêuticas de dimensão reduzida (2
a 10 cm2), apresentando uma espessura entre 20 e
500 µm e formas variadas (rectangular, circular, etc.).
O processo de produção envolve a preparação de uma
solução do fármaco e dos excipientes, que é espalhada sobre uma película inerte, sendo posteriormente
seca e recortada com a forma adequada44.
5.2. Granulados ou Formas Multiparticulares
As formas multiparticulares, como os granulados,
podem ser fraccionadas em doses unitárias (em saquetas ou cápsulas), podendo posteriormente ser
adicionadas aos alimentos, suspensas num líquido ou
administradas por uma sonda de alimentação, após
abertura das saquetas ou descondicionamento das
cápsulas21,34. Quanto às apresentações disponíveis
no mercado internacional, destacam-se os sistemas
Parvulet®, Vismon® e SIP®, consideradas formas alternativas e práticas de administração oral49-53.
5.2.1. Tecnologia Parvulet®
A tecnologia Parvulet® (Egalet, Ltd., Dinamarca)
distingue-se pelo seu modo de apresentação e utilização. O medicamento é apresentado já acondicionado
numa colher de dispensa, que contém a dose de fármaco a administrar e que está coberta por uma película que tem que ser retirada antes da administração.
Adiciona-se água através de um doseador fornecido
com a embalagem do medicamento e, após alguns segundos, o conteúdo da colher forma um gel pronto a
ser administrado49.
5.2.2. Tecnologia Vismon®
A tecnologia Vismon® (Losan Pharma, Alemanha)
baseia-se na aplicação de um revestimento coloidal
sobre a superfície das formas farmacêuticas orais
sólidas imediatamente antes da administração. Esta
camada hidrocolóide facilita a deglutição, quer dos
comprimidos quer das multipartículas, sem a necessidade de adição de água, dado que, quando em contacto com a saliva, origina uma pasta viscosa ou uma
superfície não aderente nos comprimidos, que podem
assim ser facilmente deglutidos50.
5.2.3. Tecnologia SIP®
O sistema Sip® ou Dose Sipping Technology (DST®;
Grünenthal, Alemanha) destina-se a corrigir a baixa
adesão ao tratamento com antibióticos, devido sobretudo ao sabor amargo destas substâncias quando formuladas em preparações líquida51,52. Trata-se de uma
palhinha transparente que contém a substância activa
formulada na forma de grânulos destituídos de sabor.
Esta palhinha é introduzida numa bebida que veiculará o medicamento. O dispositivo apresenta ainda
um «controlador» móvel constituído por um material
permeável aos líquidos e que serve de filtro52.
5.2.4. Tecnologias Multiflash® e Flashtab®
Trata-se de sistemas multiparticulares desenvolvidos pela Prographarm (França), constituídos por
microgrânulos revestidos. O sistema Multiflash®
desintegra-se rapidamente, necessitando de reduzida
quantidade de líquido para ser administrado e apresentando ainda a vantagem de não aderir à mucosa
oral46. Por seu lado, a tecnologia Flastab® envolve a
produção de grânulos, que posteriormente são submetidas a um processo de compressão, dando origem
a comprimidos orodispersíveis42,44-47.
5.3. Minicomprimidos
Os minicomprimidos são formas farmacêuticas inovadoras adaptadas aos doentes mais jovens (entre
os dois e os seis anos) que apresentam um diâmetro
Rev Port Farmacoter | 2011;3:154-164
29
ARTIGO DE REVISÃO
entre 2 e 5 mm, o que facilita a administração e permite uma dosagem flexível. Podem ser tratados como
sistemas multiparticulares, podendo ser acondicionadas em cápsulas ou em saquetas e posteriormente
adicionados aos alimentos, ou suspensos extemporaneamente em líquidos21,34,53.
6. Dispositivos Alternativos
de Acondicionamento Primário
e de Dispensa
30
Uma das alternativas a que se pode recorrer para facilitar a administração do medicamento é a utilização de sistemas de acondicionamento primário que
se adaptem à anatomia e necessidades das crianças.
É o caso do Children’s Perfect Measure® (Johnson &
Johnson, Estados Unidos), que consiste numa simples colher de plástico pré-cheia com uma preparação
líquida para administração oral. Permite assim administrar a dose exacta, de um modo prático e isento
de erros de dosagem54. De modo semelhante, a tecnologia Parvulet®, anteriormente descrita, também se
apresenta como um acondicionamento primário alternativo, dado que se trata de uma colher de plástico
pré-cheia com uma dose exacta a administrar49.
Outra forma de acondicionamento primário adequado a crianças mais jovens e usado no tratamento local de afecções da cavidade bucal é o sistema
Mykundex® (Bioglan, Austrália), em forma de chupeta, contendo uma suspensão de nistatina para o
tratamento de candidíase55.
O sistema Medibottle® (The Medicine Bottle Company, Inc., Estados Unidos) constitui outra alternativa excelente para os bebés, tratando-se de um
biberão ao qual se adapta uma seringa que permite
administrar de modo exacto e sem resistência formas
farmacêuticas líquidas orais56,57.
Finalmente, o sistema Sip® é também um sistema de
dispensa prometedor, devido à facilidade de manuseamento, à forma atractiva e ao rigor posológico, tornando-se promissor na terapêutica em pediatria51,52.
7. Conclusões
Apesar dos poucos incentivos para o desenvolvimento
de medicamentos para pediatria, é necessário desenvolver e/ou adaptar medicamentos para estes doentes, melhorando assim a situação europeia de relativa
pobreza no que respeita ao arsenal terapêutico para
uso pediátrico. Na última década tem-se verificado
um interesse crescente por parte das autoridades regulamentares, dos cientistas e da própria indústria
farmacêutica no desenvolvimento deste tipo de medicamentos, designadamente através de formas farmaRev Port Farmacoter | 2011;3:154-164
cêuticas sólidas orais. No entanto, esta continua a ser
uma tarefa que envolve decisões científicas, por vezes
difíceis, acerca da selecção da dose, da forma farmacêutica, da palatabilidade do medicamento, as quais
nem sempre dependem apenas das características
físico-químicas da substância activa. Relativamente
a este aspecto, embora alguns autores defendam a necessidade da existência de empresas dedicadas exclusivamente ao desenvolvimento de medicamentos pediátricos, as tecnologias aqui descritas demonstram
que a indústria farmacêutica tem procurado solucionar estes problemas. Estes esforços culminaram nos
vários sistemas e formas farmacêuticas alternativas
apresentadas, sendo directamente aplicáveis aos doentes pediátricos ou necessitando apenas de ligeiras
adaptações. No entanto, relativamente a outros países, a aplicação destas novas tecnologias em Portugal
tem sido feita a um ritmo muito lento, sendo o arsenal
terapêutico ainda muito pobre. A evolução e inovação
contínuas a que temos assistido, particularmente na
investigação pluridisciplinar em tecnologia farmacêutica, fazem prever o aparecimento a médio prazo
de formas farmacêuticas alternativas, novas tecnologias de produção e novos excipientes para pediatria,
enriquecendo assim o arsenal terapêutico pediátrico.
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