Activelle

Activelle®
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. Denominação do medicamento
Activelle® Comprimido revestido por película
2. Composição qualitativa e quantitativa
Cada comprimido revestido por película contém:
Estradiol anidro 1 mg (na forma de estradiol hemi-hidratado) e acetato de
noretisterona 0,5 mg.
Excipientes ver 6.1.
3. Forma farmacêutica
Comprimido revestido por película.
Comprimidos redondos e biconvexos, com um revestimento branco e com
um diâmetro de 6mm. Os comprimidos têm a gravação NOVO 288 de um
lado e APIS de outro.
4. Informações clínicas
4.1 Indicações terapêuticas
Terapêutica Hormonal de Substituição (THS) para sintomas de deficiência
de estrogénio em mulheres em menopausa há mais de um ano. Para
prevenção de osteoporose em mulheres na pós-menopausa que possuam
um risco aumentado de futuras fracturas osteoporóticas.
A experiência no tratamento de mulheres com mais de 65 anos é limitada.
4.2 Posologia e modo de administração
Activelle é um produto para terapêutica hormonal de substituição contínua
combinada, destinado a mulheres com o útero intacto. Deve-se administrar
oralmente um comprimido por dia, sem interrupção, de preferência à mesma
hora todos os dias.
Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a
dose eficaz mais baixa. A THS deve apenas ser mantida enquanto o
benefício do alívio de sintomas graves for maior que o risco.
Uma mudança para um produto combinado de dosagem superior pode ser
indicada se a resposta após três meses de terapêutica for insuficiente no
alívio satisfatório dos sintomas.
Nas mulheres com amenorreia e que não estão a fazer THS ou que
mudaram de outro produto de THS contínuo combinado, o tratamento com
Activelle pode ser iniciado em qualquer dia que seja conveniente. Nas
mulheres que estão a ser transferidas de regimes de THS sequencial, o
tratamento deverá ser iniciado logo após ter terminado a hemorragia de
privação.
Se o doente se esquecer de tomar um comprimido, este deve ser rejeitado.
O esquecimento de uma dose pode aumentar a ocorrência de sangramento
e o aparecimento de manchas.
4.3 Contra-Indicações
- Conhecimento, suspeita ou história passada de cancro da mama;
- Conhecimento ou suspeita de tumores malignos estrogénio-dependentes
(por exemplo: cancro do endométrio)
- Hemorragia genital não diagnosticada
- Hiperplasia endométrica não tratada
- Tromboembolismo venoso corrente ou idiopático anterior (trombose venosa
profunda, embolismo pulmonar)
- Processos tromboembólicos arteriais activos ou recentes (por exemplo:
angina, enfarte do miocárdio)
- Doença hepática aguda ou história de doença hepática em que os testes
da função hepática não voltaram ao normal
- Hipersensibilidade conhecida às substâncias activas ou a algum dos
excipientes do produto;
- Porfiria
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Exame médico / check up.
Antes de iniciar ou reiniciar a terapêutica hormonal de substituição, deverá
anotar-se a história médica, pessoal e familiar completa. Os exames físicos
(incluindo pélvicos e da mama) devem ter isto em atenção assim como as
contra-indicações e precauções de utilização deste produto. Durante o
tratamento, são recomendadas avaliações regulares com uma frequência e
natureza adaptadas a cada mulher individualmente. As mulheres devem ser
avisadas de quais as alterações que caso ocorram nas suas mamas devem
ser reportadas ao médico ou enfermeira. Investigações, incluindo
mamografias, deverão ser feitas de acordo com as práticas de rastreio
correntes, modificadas de acordo com as necessidades clínicas individuais.
Deve ser cuidadosamente avaliada a relação risco/benefício durante o
período de tratamento nas mulheres submetidas a terapêutica hormonal de
substituição.
Condições que necessitam de supervisão
Caso se apresentem algumas das seguintes condições, se já tiverem
ocorrido e/ou se agravaram durante a gravidez ou uma terapêutica hormonal
prévia, é necessário uma supervisão estreita da mulher. Deve ser tomado
em linha de conta que estas condições podem, em casos raros, ser
recorrentes ou agravarem-se durante o tratamento com Activelle,
particularmente:
- Leiomioma (fibrose uterina), endometriose
- História de doenças tromboembólicas ou presença de factores de risco (ver
abaixo)
- Factores de risco para tumores dependentes de estrogénio, por exemplo
hereditariedade de 1º grau para cancro da mama
- Hipertensão
- Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular
- Alterações hepáticas (p. exp. adenoma do fígado)
- Colelitíase
- Enxaquecas ou cefaleias (fortes)
- Lúpus eritematoso sistémico
- História de hiperplasia endométrica (ver abaixo)
- Epilepsia
- Asma
- Otosclerose
Razões para descontinuação imediata da terapêutica
A terapia deverá ser descontinuada caso sejam descobertas contraindicações e nas situações seguintes:
- Icterícia ou deterioração da função hepática
- Aumento significativo na pressão sanguínea
- Recorrência de cefaleias do tipo enxaqueca
- Gravidez
Hiperplasia do endométrio
O risco de hiperplasia do endométrio e carcinoma encontra-se aumentado
quando os estrogénios são administrados sozinhos durante períodos
prolongados. Para reduzir, mas não eliminar este risco, é essencial associar
a terapêutica estrogénica a um progestagénio durante pelo menos 12 dias
por ciclo em mulheres não histeroctomizadas.
Nos primeiros meses de tratamento pode ocorrer sangramento e
aparecimento de manchas. Se aparecerem após algum tempo de terapia, ou
se continua após interrupção do tratamento, a razão deverá ser investigada,
o que pode incluir uma biópsia do endométrio para excluir o risco de
malignidade no endométrio.
Cancro da mama
Ensaios controlados aleatorizados e estudos epidemiológicos reportaram o
aumento do risco de cancro da mama em mulheres a tomar estrogénios ou
associações de estrogénio-progestagénio para THS durante vários anos (ver
secção 4.8). Este risco acrescido aumenta durante a toma de THS
parecendo que regressa à linha de base aproximadamente 5 anos após a
paragem do tratamento. Mulheres que utilizam associações de estrogénioprogestagénio possuem um risco similar ou possivelmente mais elevado
relativamente às que utilizam apenas estrogénio. Foi determinado em
estudos epidemiológicos que cancros da mama diagnosticados em
utilizadores recentes ou correntes de THS possuem uma menor tendência
para se desenvolverem para além da mama do que os diagnosticados em
não utilizadoras.
Mulheres nas quais o cancro da mama surgiu após a terapêutica com THS
têm tendência a ter tumores com características menos agressivas, quando
comparadas com mulheres com cancro da mama que não tomaram THS. O
risco acrescido foi encontrado maioritariamente em mulheres com
constituição física fraca a normal. Apesar das mulheres obesas possuírem
um risco acrescido de vir a sofrer de cancro da mama, a THS não causou
qualquer acréscimo a esse risco.
Tromboembolismo venoso
A THS encontra-se associada a um maior risco relativo de desenvolvimento
de tromboembolismo venoso (TEV), isto é, trombose venosa profunda ou
embolia pulmonar.
Estudos epidemiológicos e um ensaio controlado
aleatorizado concluíram existir um risco 2 a 3 vezes superior nas
utilizadoras, comparativamente às mulheres não utilizadoras. Para as não
utilizadoras estima-se que o número de casos de TEV que ocorrerão num
período de 5 anos é cerca de 3 em cada 1000 mulheres com idades entre os
50 e os 59 anos e 8 em cada mil mulheres com idades entre os 60 e os 69
anos. Estima-se que mulheres saudáveis que utilizem THS durante 5 anos, o
número de casos adicionais de TEV seja entre 2 e 6 (melhor estimativa = 4)
em cada 1000 mulheres com idades entre os 50 e os 59 anos e entre 5 e 15
(melhor estimativa = 9) em cada 1000 mulheres com idades entre os 60 e os
69 anos. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano de THS
do que mais tarde.
Os factores de risco de TEV geralmente reconhecidos incluem história
pessoal ou história familiar de ocorrência de TEV, obesidade grave (Índice
de Massa Corporal >30 Kg/m2) e lúpus eritematoso sistémico (LES). Não
existe um consenso quanto ao possível papel das veias varicosas na TEV.
Doentes com história de TEV ou estados trombofílicos conhecidos possuem
um risco acrescido de TEV. A THS pode aumentar esse risco. Uma história
pessoal ou familiar forte em tromboembolismos ou abortos espontâneos
recorrentes, deverá ser investigado por forma a excluir uma predisposição
trombofílica. Até ter sido efectuada uma investigação rigorosa dos factores
trombofílicos ou ter sido iniciado um tratamento com anticoagulantes, a
utilização de THS nestes doentes deverá ser vista como estando contra-
indicada.
As mulheres que já estejam a fazer tratamento com
anticoagulantes requerem uma consideração cuidada do risco/benefício da
utilização de THS.
O risco de TEV pode aumentar temporariamente devido a imobilização
prolongada, traumatismo grave ou grande cirurgia. Conforme acontece a
todos os doentes em fase pós-operatória, deverá ser dada escrupulosa
atenção às medidas profiláticas usadas para a prevenção do TEV no pósoperatório.
Nos casos em que é provável existir uma imobilização
prolongada após cirurgia, particularmente nas cirurgias abdominais ou
ortopédicas dos membros inferiores, deverá ser considerada uma paragem
temporária da THS, se possível durante as quatro a seis semanas que
antecedem a cirurgia. O tratamento não deverá ser iniciado até que a mulher
recupere completamente a mobilidade.
Caso haja desenvolvimento de TEV após início da terapêutica, o
medicamento deve ser suspenso. As mulheres deverão ser avisadas para
entrar em contacto com os seus médicos imediatamente quando se
apercebam de um potencial sintoma tromboembólico (por exemplo:
tumefação dolorosa na perna, dor súbita no peito, dispneia).
Doença coronária arterial (DCA)
Ensaios clínicos controlados aleatorizados não forneceram evidências de
benefícios cardiovasculares com MPA e estrogénios conjugados
combinados administrados de forma contínua. Ensaios clínicos de grande
dimensão mostraram um possível aumento do risco da morbilidade
cardiovascular no primeiro ano de utilização, não ocorrendo qualquer
benefício daí em diante. Para outros medicamentos de THS ainda não
existem ensaios controlados aleatorizados que determinem o benefício na
mortalidade e morbilidade cardiovascular. Como tal, permanece
indeterminado se estas determinações se aplicam a outros medicamentos
de THS.
AVC
Um ensaio clínico aleatorizado (ensaio-WHI) de grandes dimensões
determinou, como resultado secundário, um aumento do risco de AVC em
mulheres saudáveis durante o tratamento com MPA e estrogénios
conjugados combinados administrados de forma contínua. Para mulheres
que não utilizam TSH, estima-se que o número de casos de AVC que
ocorrerá num período de 5 anos é cerca de 3 em cada 1000 mulheres com
idades compreendidas entre os 50 e os 59 anos e 11 em cada 1000
mulheres com idades entre os 60 e os 69 anos de idade. Estima-se que para
mulheres que utilizem MPA e estrogénios conjugados durante 5 anos, o
número de casos adicionais se encontre entre 0 e 3 (melhor estimativa = 1)
por cada 1000 mulheres com idades entre os 50 e os 59 anos e entre 1 e 9
(melhor estimativa = 4) por cada 1000 mulheres com idades entre os 60 e os
69 anos. Desconhece-se se o acréscimo do risco é extensível a outros
medicamentos de THS.
Cancro do ovário
A utilização a longo termo (pelo menos 5-10 anos) de medicamentos de THS
compostos apenas por estrogénio em mulheres histerectomizadas foi
associada a um acréscimo no risco de cancro do ovário em alguns estudos
epidemiológicos. Desconhece-se se a utilização a longo termo de THS
combinados apresenta um risco diferente de medicamentos constituídos
apenas por estrogénio.
Outras condições
Os estrogénios podem provocar retenção de líquidos e como tal doentes
com disfunções renal ou cardíaca devem ser observados cuidadosamente.
Doentes com insuficiência renal terminal devem ser observados
cuidadosamente, pois é esperado que os níveis de circulação das
substâncias activas do Activelle aumentem.
Mulheres com hipertriglicemia pré-existente devem ser seguidas de perto
durante a substituição estrogénica ou terapêutica hormonal de substituição,
uma vez que foram reportados casos raros de grandes aumentos nos níveis
plasmáticos de triglicéridos, que originaram pancreatites, em situações de
terapêutica estrogénica nestas condições.
Os estrogénios aumentam a globulina de ligação à tiróide (GLT), levando ao
aumento da hormona da tiróide total em circulação, medida pelo iodeto
ligado às proteínas, níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou
níveis de T3 (por radioimunoensaio). A captação da T3 pela resina está
diminuída, reflectindo os níveis aumentados de GLT. As concentrações de
T4 e T3 livres permanecem inalteradas. Outras proteínas de ligação podem
estar elevadas no soro, como por exemplo, a globulina ligada ao corticóide
(GLC), a globulina de ligação às hormonas sexuais (GLHS) levando a níveis
aumentados de corticóides e esteróides sexuais em circulação,
respectivamente. As concentrações de hormonas activas biológicas e livres
permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas poderão estar
aumentadas (angiotensina/substracto renina, alfa 1- antitripsina,
ceruloplasmina).
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O metabolismo dos estrogénios e progestagénios pode aumentar pelo uso
concomitante de substâncias indutoras de enzimas metabolizadoras de
medicamentos, especialmente a enzimas do citocromo P450, tais como
anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e
anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
O ritonavir e o nelfinavri, embora conhecidos como inibidores fortes, exibem,
por contraste, propriedades indutoras quando usados concomitantemente
com hormonas esteróides. Preparações com plantas contendo Erva de St.
John (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogénios e
progestagénios.
Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogénios e progestagénios
pode originar um efeito diminuído e alterações no perfil de sangramento
uterino.
Os medicamentos que inibem a actividade dos enzimas microssomicos
hepáticos metabolizadores de fármacos, como por exemplo o cetoconazole,
podem aumentar os níveis das substâncias activas de Activelle em
circulação.
4.6 Gravidez e aleitamento
Activelle é contra-indicado durante a gravidez.
Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Activelle, este deve ser
suspenso imediatamente.
Os dados da análise de um numero limitado de gravidezes expostas indicam
efeitos adversos da noretisterona no feto. Em doses mais elevadas do que
as normalmente utilizadas em formulações de THS e OC, foi observada a
masculinização de fetos femininos. Os resultados da maioria dos estudos
epidemiológicos relevantes à exposição inadvertida do feto a associações de
estrogénio e progestagénio, não indicam existência de efeito teratogénico e
fetotóxico.
Lactação
O Activelle não é indicado durante a lactação.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Desconhecem-se quaisquer efeitos.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos adversos reportados com maior frequência em ensaios clínicos
realizados com o Activelle, foram a hemorragia vaginal e a dor/tensão
mamária, reportado em aproximadamente 10-20% dos doentes. A
hemorragia vaginal geralmente ocorre durante os primeiros meses de
tratamento. A dor mamária normalmente desaparece após alguns meses de
terapêutica. Todos os efeitos adversos observados nos ensaios clínicos
aleatorizados com uma frequência mais elevada em doentes tratados com
Activelle quando comparados com o placebo e os quais numa avaliação
geral são possivelmente relacionados com o tratamento estão referidos na
tabela abaixo .
Sistema Órgão Classe
Muito frequente
>1/10
Frequente
>1/100; <1/10
Pouco frequente
>1/1000;
<1/100
Candidíase
vaginal
ou
genital,
ver
também
“Sistema
reprodutivo
e
desordens
da
mama”
Infecções e infestações
Cancro da mama, ver
abaixo*
Neoplasmas benignos
e malignos (incl. Cistos
e pólipos)
Perturbações
do
sistema imunitário
Perturbações
metabolismo
nutrição
e
Hipersensibilidade, ver
também “Desordens da
pele
e
tecido
subcutâneo”
Retenção
de
fluídos,
ver
também
“Desordens
gerais
e
condições locais
de
administração”
Depressão ou
depressão
agravada
Cefaleia,
Enxaqueca ou
enxaqueca
agravada
do
da
Perturbações
psiquiátricas
Perturbações
sistema nervoso
do
Náuseas
Perturbações
gastrointestinais
Dor
abdominal,
distensão abdominal ou
desconforto abdominal,
flatulência
ou
meteorismo
Alopécia, hirsutismo ou
acne,
Prurido
ou
urticária
Cãibras nas pernas
Perturbações da pele e
tecidos subcutâneos
Dor de costas
Dor ou
mamária
tensão
Hemorrágica
vaginal
Perturbações gerais e
condições
de
administração locais
Investigações
Nervosismo
Tromboflebite
superficial
Perturbações
Vaculares
Perturbações músculoesqueléticos,
tecido
conjuntivo e do osso
Perturbações do
sistema reprodutivo e
da mama
Raro
>1/10
000;<1/1000
Edema
da
mama
ou
alargamento da
mama
Fibróide uterina
agravada,
recorrência da
fibroide uterina
ou
fibroide
uterina
Edema
periférico
Aumento
de
falta de eficácia
Tromboemboli
smo
venoso
profundo
Embolia
pulmonar
peso
* O risco de cancro da mama aumenta com o número de anos de uso de
THS. De acordo com dados de estudos epidemiológicos - 51 estudos
epidemiológicos realizados entre 1970 e 1990 e reportados em re-análises e
também de estudos mais recentes – a melhor estimativa do risco em
mulheres não sujeitas a THS revela que é esperado que um total de
aproximadamente 45 mulheres em cada 1000 venham a ter diagnosticado
cancro da mama entre os 50 e os 70 anos de idade. Também é estimado
que, entre aquelas que estejam actualmente ou tenham recentemente
recebido terapêutica com THS, o número total de casos adicionais durante o
período correspondente será entre 1 e 3 (melhor estimativa = 2) casos
adicionais por 1000 mulheres que usam THS durante 5 anos, entre 3 e 9
(melhor estimativa = 6) casos adicionais por 1000 mulheres que usam THS
durante 10 anos, entre 5 e 20 (melhor estimativa = 12) por 1000 mulheres
que usam THS durante 15 anos (ver secção 4.4). O número de casos
adicionais de cancro da mama é de um modo geral similar nas mulheres a
realizar THS, independentemente da idade de início de utilização de THS
(apenas entre as idades de 45-65).
Experiência pós-comercialização:
Adicionalmente às reacções adversas medicamentosas mencionadas acima,
aquelas apresentadas em seguida foram notificadas espontaneamente, e
são consideradas como possivelmente relacionadas com o tratamento com
Activelle numa avaliação geral. A taxa de notificação destas reacções
adversas medicamentosas espontâneas é “muito raras” (<1/10000 doentes
ano ). A experiência pós-comercialização está sujeita a notificação
deficitária,
especialmente
relativamente
a
reacções
adversas
medicamentosas triviais e bem conhecidas. As frequências apresentadas
devem ser observadas nesse contexto:
Neoplasmas benignos e malignos (incluindo quistos e pólipos): Cancro do
endométrio;
Perturbações Psiquiátricas: Insónia, ansiedade, decréscimo da libido,
acréscimo da libido;
Perturbações do sistema nervoso: tonturas;
Perturbações visuais: distúrbios visuais;
Perturbações vasculares: Hipertensão Agravada
Perturbações gastrointestinais: Dispepsia, vómitos;
Perturbações hepatobiliares: doença da vesícula biliar, colelitíase, colelitíase
agravada, recorrência de colelitíase
Perturbações da pele e do tecido subcutâneo: seborreia, exantema, edema
angioneurótico;
Perturbações do sistema reprodutor e da mama: hiperplasia endometrial,
prurido vulvovaginal;
Investigações: diminuição do peso, aumento da pressão sanguínea;
Foram notificadas outras reacções adversas associadas com o tratamento
com estrogénios/progestagénios:
- Neoplasmas benignos e malignos estrogénio-dependentes, p.ex.
cancro do endométrio;
- Tromboembolismo venoso, p.ex. trombose venosa profunda na perna
ou na pélvis e embolismo pulmonar, que são mais frequentes em
utilizadoras de terapêutica hormonal de substituição do que em não
utilizadoras. Para mais informação, ver secção 4.3 Contra-indicações
e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização;
- Enfarte do miocárdio e AVC;
- Perturbações da pele e dos tecidos subcutâneos: cloasma, eritema
multiforme, eritema nodoso , púrpura vascular.
4.9 Sobredosagem
Uma sobredosagem poderá manifestar-se por náuseas e vómitos.
tratamento deverá ser sintomático.
O
5. Propriedades farmacológicas
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Código ATC G03F A01
Estrogénio e progestagénio para terapêutica hormonal de substituição
contínua (THS).
Estradiol: a substância activa, o 17β-estradiol , é quimicamente e
biologicamente idêntico ao estradiol endógeno humano. Este composto
substitui a diminuição da produção de estrogénio nas mulheres após a
menopausa e alivia os sintomas da menopausa. Os estrogénios previne a
perda óssea após a menopausa ou ovariectomia.
Acetato de noretisterona: Como os estrogénios promovem o crescimento do
endométrio, os estrogénio isolados aumentam o risco de hiperplasia do
endométrio e cancro. A adição de um progestagénio reduz, mas não elimina,
o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelos estrogénios em
mulheres não histerectomizadas.
Em ensaios clínicos realizados com o Activelle, a adição do acetato de
noretisterona melhorou a acção do 17β-estradiol no alívio dos sintomas
vasomotores.
O alívio dos sintomas da menopausa é conseguido durante as primeiras
semanas de tratamento.
Activelle é um medicamento de THS combinado e contínuo administrado
com o propósito de evitar a hemorragia regular de privação associada à THS
cíclica ou sequencial. Após 9-12 meses de tratamento, foi observada
amenorreia em cerca de 90% das mulheres. Foram observadas hemorragias
e/ou manchas em 27% das mulheres durante os primeiros 3 meses de
tratamento e em 10% durante o 10º e o 12º meses de tratamento.
A deficiência de estrogénio na menopausa está associada a uma rápida
diminuição da massa óssea e a um aumento da reabsorção óssea. Como
tal, se possível, deve iniciar-se o tratamento preventivo para a osteoporose
tal cedo quanto possível após o início da menopausa em mulheres com um
risco acrescido de fracturas devidas à osteoporose. O efeito dos estrogénios
na densidade mineral óssea é dependente da dose. A protecção aparenta
ser eficaz durante o curso do tratamento.
Os efeitos de Activelle na densidade mineral óssea foram avaliados em
ensaios clínicos aleatorizados, duplamente cegos, controlados por placebo
durante um período de 2 anos, em mulheres no período pós-menopausa
(n=327 num ensaio clínico, incluindo 47 tratadas com Activelle e 48 com
Kliogest (2mg estradiol e 1mg de acetato de noretisterona); n=135 noutro
ensaio clínico, incluindo 46 tratadas com Activelle). Todas as mulheres
receberam um suplemento de cálcio variando entre 500 e 1000 mg diários.
O Activelle preveniu de modo significativo a perda óssea ao nível da coluna
lombar, anca , rádio distal e do esqueleto em geral, comparativamente às
mulheres tratadas com placebo e um suplemento de cálcio. Nas mulheres
em pós-menopausa recente (1-5 anos após a última menstruação), as
alterações na percentagem de densidade mineral óssea basal na coluna
lombar, colo do fémur e trocânter femural, nas doentes que completaram 2
anos de terapêutica com Activelle, foram de 4,8±0,6%, 1,6±0,7% e 4,3±0,7%
(média ± desvio padrão) respectivamente, enquanto que para a combinação
da dose mais alta com 2 mg E2 e 1 mg de NETA (Kliogest) os valores foram
de 5,4±0,7%, 2,9±0,8% e 5,0±0,9%, respectivamente. Após 2 anos de
tratamento com Activelle e Kliogest, a percentagem de mulheres que
manteve ou aumentou a densidade mineral óssea foi de 91% e 89%,
respectivamente. Num estudo realizado em mulheres na pós-menopausa
com uma média de idade de 58 anos, o tratamento com Activelle durante 2
anos aumentou a densidade mineral óssea em 5,9±0,6% na coluna lombar,
em 4,2±1,0% na anca , em 2,1±0,6% no rádio distal, e em 3,7±0,6% no total
do esqueleto.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A seguir à administração oral de 17β-estradiol na forma micronizada, ocorre
uma rápida absorção pelo tracto gastrointestinal. Após sofrer um extenso
efeito de primeira passagem no fígado e outros órgãos entéricos, atinge um
nível de concentração plasmática de aproximadamente 35 pg/ml (entre 2152 pg/ml) num intervalo de 5 a 8 horas. A semi-vida do 17β-estradiol é de
cerca de 12-14 horas. Este circula ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%)
enquanto apenas cerca de 1-2% circula livre. O metabolismo do 17βestradiol ocorre principalmente no fígado e vesícula mas também nos órgãos
alvo, envolvendo a formação de metabolitos menos activos ou inactivos,
incluindo a estrona, os catecolestrogénios e vários sulfatos de estrogénio e
glucuronidos. Os estrogénios são excretados através da bílis, onde são
hidrolizados e reabsorvidos (circulação entero-hepática), e principalmente na
urina, numa forma biologicamente inactiva.
Após administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido
e transformado em noretisterona (NET). Sofre efeito de primeira passagem
no fígado e em outros órgãos entéricos e atinge um nível de concentração
plasmática de aproximadamente 3.9 ng/ml (entre 1.4-6.8 ng/ml) num
intervalo de 0.5 a 1.5 horas. A semi-vida do NET é de cerca de 8-11 horas.
O NET circula ligado à SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabolitos
mais importantes são isómeros de 5α-dihidro-NET e de tetrahidro-NET, que
são excretados principalmente através da urina, como sulfatos ou
conjugados de glucuronido.
A farmacocinética nos idosos não foi estudada.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade aguda dos estrogénio é baixa. Uma vez que existem diferenças
marcadas entre as espécies animais e entre animais e humanos, os
resultados pré-clínicos possuem um valor predictivo limitado para a
aplicação de estrogénios em humanos.
Em animais de experiência, o estradiol ou valerato de estradiol mostraram
um efeito embrioletal em doses relativamente baixas; foram observadas
malformações do tracto urogenital e femininização de fetos masculinos.
A noretisterona, tal como as outras progesteronas, causou virilização de
fetos femininos em ratos e macacos. Após dose elevadas de noretisterona
foram observados efeitos embrioletais.
Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de toxicidade em
doses reiteradas, não revelaram riscos particulares relativamente ao
potencial genotoxicico e carcinogénico para além daqueles discutidos
noutras secções do RCM.
6. Informações farmacêuticas
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Lactose monohidratada
Amido de milho
Copovidona
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento por película:
Hipromelose
Triacetina
Talco
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima dos 25ºC. Não refrigerar. Mantenha a embalagem
dentro da embalagem exterior.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
1x 28 comprimidos ou 3 x 28 comprimidos em embalagens calendário
A embalagem-calendário de 28 comprimidos consiste nos 3 seguintes
componentes:
- A base em polipropileno colorido opaco
- A tampa em forma de anel, em poliestireno transparente
- O disco central em poliestireno colorido opaco
Nem todos os tamanhos da embalagem podem estar comercializados.
6.6 Instruções de utilização e manipulação
Não existem instruções especiais.
7. Titular da autorização de introdução no mercado
ISDIN - Laboratório Farmacêutico, Unipessoal, Lda.
Avenida da Forte, nº 3 - Edifício Suécia II, Piso 4-Ala A
Carnaxide
8. Número da autorização de introdução no mercado
2819282
- embalagens de 28 comprimidos
2819381
- embalagens de 3 x 28 comprimidos.
9. Data da primeira renovação da autorização de introdução no
mercado
10. Data da revisão do texto
Abril de 2004