Protocolo Leucemia Linfóide Aguda

Transcrição

Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco HEMOPE
PROTOCOLOS DE TRATAMENTO
DE DOENÇAS HEMATOLÓGICAS
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
Versão 00/2015
Protocolos de Tratamento de Doenças Hematológicas
Leucemia Linfoide Aguda
EQUIPE DE ELABORAÇÃO
Dra. Ana Maria Vanderlei
Dra. Fernanda Ribeiro Souto.
Dra. Joana Correia de A. Koury e Azevedo
Dra. Ligia Paulino da Silva
Dra. Maria da Conceição de Barros Correia
Versão: 00/2015
Fundação de Hematologia e Hemoterapia de Pernambuco
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SUMÁRIO
Pág.
Versão: 00/2015
1. Introdução
04
2. Classificação da LLA
04
3. Exames laboratoriais ao diagnóstico
04
4. Citogenética
05
5. Fatores de pior prognóstico
05
6. Tratamento
05
6.1. Terapia de Suporte
05
6.2. Quimioterapia Sistêmica
06
7. Critérios de remissão completa
10
8. LLA recaída
10
9. TCTH alogênico
10
10. Pacientes com infiltração em SNC
10
11. LLA refratária
11
12. Detecção de doença residual mínima
11
3/11
1 - INTRODUÇÃO
A Leucemia linfóide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfóides
anormais na Medula Óssea (MO), sendo a doença maligna mais freqüente na infância. Em
adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias: compreende
aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos.
Assim, essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por
volta dos 30 a 40 anos. Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos
pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de apenas 20 a
30% nesse tempo. Aproximadamente metade dos pacientes recaem nos dois primeiros anos
após tratamento.O subtipo mais comum é a LLA de células B, compreendendo cerca de 70 a
75% dos casos em adultos. A etiologia é desconhecida, e existe a sugestão da participação
de fatores genéticos.
2 - CLASSIFICAÇÃO DA LLA
- FAB (critérios morfológicos-citoquímicos): LLA L1, L2 e L3.
- WHO 2008: Leucemia/Linfoma linfoblástico de células B sem outra especificação
Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células B com alterações genéticas
recorrentes
Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células T
- Classificação Imunológica:-LLA B: LLA pró-B/BI; LLA comum/BII; LLA pré-B/BIII;
madura/BIV
LLA
- LLA T: LLA T imatura; LLA T intermediária; LLA T madura.
3 - EXAMES LABORATORIAIS AO DIAGNÓSTICO
- Hemograma completo
- Bioquímica com funções hepática e renal, eletrólitos, ácido úrico e DHL
- Sorologias: HBV, HCV, HIV 1e 2, HTLV 1 e 2
- Mielograma
- Imunofenotipagem de sangue periférico ou medula óssea
- Cariótipo (de medula óssea)
- PCR (BCR/ABL) em medula óssea
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- BMO, se dúvida diagnóstica, com imunohistoquímica
- HLA classes I e II e alta resolução do paciente e irmãos se candidatos ao TMO (na ausência
de doador aparentado, inscrever no REREME)
- Radiografia de tórax/USG abdominal
- Ecocardiograma
- Pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a exames de imagem e se
possível, punção lombar para avaliar sangramento e/ou envolvimento do SNC. O líquor
deverá ser enviado para citologia e citometria de fluxo.
4 - CITOGENÉTICA
As anormalidades citogenéticas são as características de maior impacto prognóstico no
resultado do tratamento das LLAs.
- BOM PROGNÓSTICO: Hiperdiploidia e diploidia.
- PIOR PROGNÓSTICO: t (9;22)-cromosomo Ph/rearranjo BCR-ABL, a mais comum (15-30%
dos casos) associada a pacientes com mais idade, leucocitose e expressão de antígenos
mielódes; t (4;11);t (1;19); -7; +8 e Hipodiploidia.
5 - FATORES DE PIOR PROGNÓSTICO
- Idade acima de 30 (trinta) anos – fator mais importante
- Leucócitos na LLA-B acima de 30000/mm³; na LLA-T acima de 100000
- LLA de células B madura
- Tempo para remissão completa acima de 4 semanas (ausência de remissão completa no
D28 – 1° ciclo)
- Citogenética de prognóstico ruim, principalmente Ph+/BCR-ABL.
6 - TRATAMENTO
6.1 - Terapia de Suporte (medidas gerais, prevenção e tratamento dos distúrbios
metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos):
- Higiene pessoal e do ambiente
- Peso corporal ideal
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- Hidratação vigorosa – 2000 a 3000 ml/m²/dia
- Acesso venoso central
- Antihelmínticos pré-QT:
*Albendazol 400mg/dia por 3 dias ou
*Mebendazol 100mg 12/12h por 3 dias ou
*Tiabendazol 25 a 50mg/Kg/dia 12/12h por 3 dias (máximo de 3g diária)
Repetir após 21 dias ou
*Ivermectina 200mcg/Kg/dia em dose única (máximo de 3 comp.)
- Antieméticos (Metoclopramida/Alizaprida/Ondasetron)
- Uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos:
*Sulfametoxazol/Trimetoprim 400/80mg- 1cp VO 1 vez ao dia durante todo o tratamento
até dois meses após o término da manutenção (não fazer na aplasia, pois o risco de
Pneumocistose é inferior a mielotoxicidade)
*Ciprofloxacina 500mg- 1cp VO 12/12h
*Fluconazol 400mg/dia
*Aciclovir 200mg- 1cp VO 8/8h
- Hiperleucocitose (Leucócitos > 50000)- evitar lise tumoral:
*Hidratação 3000ml/m²/dia (SG 5% e SF0,9% 1:1)
*Alcalinizar a urina com Bicarbonato de Sódio 8,4%- 200 a 300mEq/dia (Manter o pH
urinário entre 7,0 e 8,0)
*Alopurinol 300mg/dia VO
*Citorredução (até os leucócitos <50000): - Prednisona 20mg/m2 e/ou
- Ciclofosfamida 300mg/dia
- Avaliação cardiológica e odontológica
- Acompanhamento de equipe Multidisciplinar.
6.2- Quimioterapia Sistêmica
- Paciente abaixo de 65 anos Ph negativo:
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Protocolo HyperCVAD (MD Anderson Cancer Center – MDACC):
Indução:
Blocos 1, 3, 5 e 7 (Bloco A):
Via de
administração
Doses
Duração
Ciclofosfamida
IV
300mg/m² 12/12h
em 2 horas
D1 ao D3 (Total 6
doses)
Mesna
IV
600mg/m² em
infusão contínua
D1 ao D3 *
Vincristina
IV
2mg em bolus
D4 e D11
Doxorrubicina
IV
50mg/m² em 2 horas
D4
Dexametasona
IV/VO
40mg/dia em 1 hora
D1 ao D4
D11 ao D14
Droga
5 a 10
mcg/Kg/dia
*Término 6 horas após a última dose da Ciclofosfamida
G-CSF
IV/SC
**
**Até atingir critério para novo ciclo
Blocos 2, 4, 6 e 8 (Bloco B):
Via de
administração
Doses
Duração
Metotrexato
IV
200mg/m² em 2
horas
D1
Metotrexato
IV
800mg/m² em 22
horas
D1
Leucovorin
IV
15mg 6/6h
Total de 8 doses*
ARA-C
IV
3g/m² 12/12h em 2
horas
D2 e D3 (total de 4
doses)
Metilprednisolona
IV
50mg 12/12h
D1 ao D3 (total de
6 doses)
IV/SC
5 a 10
mcg/Kg/dia
**
Droga
G-CSF
*Iniciado 24 horas após o término da infusão do Metotrexato
** Até atingir critério para novo ciclo
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Profilaxia do SNC:
Via de
administração
Dose
Duração
Metotrexato
IT
12mg
D2 de cada ciclo
ARA-C
IT
100mg
D8 de cada ciclo
Droga
Manutenção:
*POMP- duração de 2 anos
Via de
administração
VO
Dose
Duração
50mg 3x/dia
Contínuo
Metotrexato
VO
20mg/m²
Semanal
Vincristina
IV
2mg
Mensal
Prednisona
VO
200mg
5 dias por mês
junto com a
Vincristina
Droga
6-Mercaptopurina
*Intensificação:
HyperCVAD (ciclo ímpar) nos meses 6 e 18 da manutenção
Metotrexato 100mg/m² IV no D1 semanalmente por 4 semanas + L-Asparaginase
20000U IV no D2 semanalmente por 4 semanas nos meses 7 e 19.
CD 20 positivo ( ≥ 20% das células): Rituximabe 375mg/m² IV nos D1 e D11 dos ciclos
ímpares e D1 e D8 nos ciclos pares, nos ciclos de 1 ao 4.
Redução das doses:
- Vincristina: reduzir dose para 1mg se bilirrubina maior que 2mg/dL
- Doxorrubicina: reduzir em 25% se bilirrubina estiver entre 2 e 3mg/dL e em 50% se entre 3
e 4mg/dL
- Metotrexato: reduzir em 25% quando a creatinina estiver entre 1,5 a 2d/L e em 50% quando
estiver com níveis maiores
- ARA-C: reduzir para 1g/m² em pacientes com idade acima de 60 anos; se creatinina maior
de 2,0.
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Orientações gerais:
- Serão realizados blocos A e B alternados, portanto o paciente será submetido a 8 ciclos
quimioterápicos, exceto em caso de TCTH (mais adiante).
- Critérios para reinício dos blocos:
Leucócitos acima de 3000
Plaquetas acima de 60000
- Reavaliação da medula com mielograma deverá ser feita antes do segundo ciclo da
quimioterapia (após recuperação medular), após o 4° ciclo e após o término dos ciclos. Após
esse período a cada 6 meses nos dois primeiros anos ou na suspeita de racaída.
- Paciente abaixo de 65 anos Ph positivo/BCR-ABL positivo:
Imatinibe 600mg/dia VO, continuamente, associado ao esquema HperCVAD por 8 ciclos, se
necessário reduzir a dose para 400mg/dia, mas evitar ao máximo interrupções.
Manutenção por 2 anos com Imatinibe 800mg/dia VO + Vincristina 2mg
prednisona 200mg/dia por 5 dias mensal.
IV mensal +
Nos meses 6 e 13 a manutenção deve ser interrompida para um curso de HyperCVAD com
Imatinibe como na indução.
Imatinibe deve ser mantido indefinidamente.
Pacientes com idade abaixo de 65 anos com Ph+ com doador compatível deverá ser
mandado para TCTH assim que alcançar a remissão.
- Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a qt intensiva Ph positivo/BCRABL:
Devem receber inicialmente prednisona por 7 dias (em doses crescentes de 10 a 40
mg/m²/dia) e, a seguir, Imatinibe em dose fixa de 800 mg/dia, associado à prednisona
40mg/m²/dia do D1 ao D45; ou Dasatinibe 70mg 2x/dia e prednisona 60mg/m²/dia do D1 ao
D24 seguida de descontinuação gradual até D32. Imatnibe ou Dasatinibe indefinidamente.
- Pacientes acima de 65 anos ou com contraindicação a QT intensiva Ph negativo:
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Fazer o Protocolo VAD: Vincristina 0,4mg/dia e Adriblastina 9mg/m²/dia em infusão contínua
durante 96 horas e dexametasona 40mg nos dias 1-4, 9-12, 17-20 a cada 4 semanas.
7- CRITÉRIOS DE REMISSÃO COMPLETA
- Normalização das contagens de sangue periférico (neutrófilos acima de 1500 e ausência de
blastos)
- Blastos em MO < 5%
8 - LLA RECAÍDA
Recaída tardia (mais de 2 anos da remissão): repetir o Protocolo inicial.
Recaída precoce (menos de 2 anos da remissão): Protocolo Ida-FLAG (por até 3 vezes) com
o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não.
Pacientes não responsivos ao HyperCVAD (após o 4° ciclo ): Protocolo Ida-FLAG (por até 3
vezes) com o objetivo de encaminhar ao TCTH aparentado ou não.
Via de
administração
Doses
Duração
Idarrubicina
IV
10mg/m²/dia
D1 ao D3
Fludarabina
IV
30mg/m²/dia em 30
minutos
D1 ao D5
ARA-C
IV
2g/m²/dia em 4
horas *
D1 ao D5
5 a 10 mcg/Kg/dia
a partir do D6 até
neutrófilos >1000
por 2 dias
consecutivos
Droga
G-CSF
IV/SC
9 - TCTH ALOGÊNICO
Todos os pacientes adultos com idade < 65 anos, independentemente do risco, que
disponham de doador HLA-idêntico relacionado, devem preferencialmente ser levados a
TCTH alogênico em primeira remissão completa.
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10 - PACIENTES COM INFILTRAÇÃO EM SNC
comprometimento de nervos cranianos- VI e VII em geral)
(confusão mental,
cefaléia
e
QT IT (MADIT: MTX 12mg + ARA-C 70mg + Dexa 2mg) duas vezes por semana até o líquor
normalizar e depois seguir o protocolo.
Fazer radioterapia craniana (base de crânio ou todo crânio) →2400 a 3000 rads, divididos em
12 sessões.
11- LLA REFRATÁRIA – ausência de resposta ao Ida-FLAG e sem doador HLA
compatível- (QT paliativa – St. Judes)
Semana 1: Ciclofosfamida 300mg/m² IV D1
Etoposide 300mg/m² IV D1
MADIT
D1
Semana 2: Metotrexato 40mg/m² IV D1
Mercaptopurina 75mg/m² VO D1 ao D7
Semana 3: Citarabina 300mg/m² IV D1
Teniposide 150mg/m² IV D1
Semana 4: Vimblastina 6mg/m² (máximo de 10mg) IV D1
Dexametasona 12mg/m² VO D1 ao D5
12 - DETECÇÃO DE DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA
Ferramenta de extrema importância pelo fato da LLA tratar-se de uma doença onde obtemos
altos índices de remissão completa, porém, caracterizada por altas taxas de recidiva,
significando que células residuais restaram na medula óssea ou em outros locais que foram
indetectáveis pelos métodos convencionais.
Os métodos utilizados para a detecção da Doença residual mínima são basicamente a
Imunofenotipagem e a análise molecular (PCR).
A detecção da Doença residual mínima exerce importante papel na avaliação da LLA, tanto
na estratificação dos subgrupos de risco quanto na tomada de decisões terapêuticas.
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