Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma

SALICILATOS
Trabalho n.º 7
Doseamento de Salicilatos na urina ou no plasma
O ácido acetilsalicílico (AAS) é uma substância activa utilizada como anti-inflamatório,
antipirético, analgésico e inibidor da agregação das plaquetas sanguíneas. Um dos
medicamentos que contém esta substância é a Aspirina.
Este ácido foi sintetizado pela primeira vez em 1893, a partir do ácido salicílico
(analgésico inicialmente extraído da casca do salgueiro), pelo químico alemão Felix
Hoffmann quando fazia pesquisas para aliviar as dores reumáticas do pai. O novo
produto possuía as mesmas características anti-inflamatórias e analgésicas do ácido
salicílico, mas não tinha o seu sabor azedo nem era tão irritante para as mucosas. Em
1899 a Bayer, companhia de produtos químicos onde Hoffmann trabalhava, sintetizou-o
e comercializou-o sob o nome registado de "Aspirina".
É o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 1999 a Aspirina
completou 100 anos.
Propriedades físicas e químicas
O ácido acetilsalicílico, também denominado ácido oacetilsalicílico ou acetilsalicilato, funde a 136 ºC e entra
em ebulição a 140 ºC. Apresenta uma solubilidade em
água, a 20 ºC, de 4,6 mg/mL.
Interesse toxicológico
A ingestão de comprimidos de AAS é a causa mais frequente de envenenamento com
salicilatos. A nível ocupacional a exposição pode ocorrer por contacto dérmico ou
inalação. A concentração atmosférica máxima permitida de 5 mg / m³.
Uma concentração plasmática em salicilatos superior a 400-500 mg/L é geralmente
indicativa de envenenamento.
Consequências tóxicas
Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos, no entanto os efeitos preliminares
principais devido a uma sobredosagem de salicilatos são os seguintes:
 estimulação do centro respiratório
 inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono)
 estimulação do metabolismo dos lípidos
 inibição do metabolismo dos aminoácidos
 desacoplar da fosforilação oxidativa
A alcalose respiratória, acidose metabólica e perda de água e electrólitos, ocorrem como
principais consequências secundárias da intoxicação por salicilatos. A toxicidade do
sistema nervoso central (zumbidos nos ouvidos incluindo perda de audição, convulsões
e coma), a hipoprotrombinemia e o edema pulmonar não-cardiogénico podem também
ocorrer.
Relativamente aos órgãos alvo, incluem-se todos os tecidos (cujo metabolismo celular é
afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano.
ADME
Absorção
A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral mas pode variar de
acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros factores, tais como, a taxa da
dissolução do comprimido e o pH gástrico.
O AAS é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer
formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24 h. Apesar do pH mais
elevado do intestino delgado, a maior área de superfície também permite a absorção do
salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após
uma sobredosagem ocorre geralmente de um modo mais lento, e as concentrações
sanguíneas podem continuar elevadas até 24 h após a ingestão. A absorção será mais
retardada se for ingerida uma preparação entérica revestida.
Distribuição
Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico encontram-se amplamente ligados
às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, sendo rapidamente distribuídos a
todas as partes do organismo. O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do
corpo e para quase todos os líquidos transcelulares, atravessando facilmente a barreira
placentária.
A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação dos locais de ligação conduz a
um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. A acidose aumenta o
volume de distribuição devido ao aumento da penetração nos tecidos. Assim a ligação
dos salicilatos à albumina vai diminuindo à medida que a concentração de salicilato
plasmática aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou
disfunção renal, e durante a gravidez. No leite materno: concentrações máximas de
salicilato de 173-483 µg/ mL foram medidas 5-8 h após a ingestão materna de uma dose
única de 650 mg.
Metabolismo
O AAS é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético. O
tempo de semi-vida é de 15 a 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato
plasmático em doses terapêuticas é 2 a 3 h, mas em situações de sobredosagem aumenta
para 18-36 h. Depois da administração oral e dependendo das doses administradas
observam-se salicilatos no plasma no final de 5-30 min e as concentrações máximas
obtêm-se passadas 0,25 - 2 h. No leite materno (com salicilato) o tempo de semi-vida é
aproximadamente 3,8-12,5 h (média de 7,1 h) após uma dose única 650 mg de aspirina.
Para pequenas doses, cerca de 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A
conjugação com glicina dá origem ao ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido
glucurónico origina salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. No entanto estas
vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Pequenas quantidades de ácido salicílico
são também hidroxiladas a ácido gentísico. Perante elevadas doses de salicilatos, a
cinética de 1ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática)
passa a uma cinética de ordem zero (saturação enzimática).
Eliminação
A eliminação é essencialmente renal principalmente como ácido salicílico livre e
metabolitos conjugados. Os salicilatos são excretados na forma de ácido salicilúrico
(75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacilglucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%).
Quando são ingeridas doses pequenas (< 250 mg no adulto), todas as vias prosseguem
pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de
aproximadamente 2-3 h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (> 4
g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30 h) porque as vias de biotransformação
relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas.
A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias
metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH
urinário acima de 6. Assim, a excreção total do ácido salicílico não aumenta
proporcionalmente com a dose, mas a excreção de ácido salicílico não metabolizado é
aumentada perante doses mais elevadas. Há também grandes diferenças interindividuais
na cinética de eliminação. Além disso, a taxa de excreção de ácido salicílico total e a
quantidade do ácido salicílico livre eliminado aumentam na urina alcalina e diminuem
na urina ácida. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado
como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa percentagem pode ser de apenas
2%.
Na aula prática ir-se-á proceder à analise quantitativa de salicilatos na urina e/ou no
plasma, assim como à análise qualitativa na urina.
Métodos analíticos
Uma grande variedade de métodos analíticos tem sido desenvolvida para a
determinação de concentrações de salicilatos nos fluidos e tecidos biológicos. Devido à
sua elevada especificidade e sensibilidade a cromatografia líquida de alta eficiência
(HPLC) e a cromatografia gasosa (GC), são geralmente os métodos escolhidos em
farmacocinética e em estudos metabólicos. A nível clínico, os ensaios cromatográficos
são menos utilizados que os colorimétricos, fluorimétricos e imunoensaios, devido ao
elevado tempo requerido para os procedimentos cromatográficos.
Metodologia a utilizar na aula prática
A técnica a ser utilizada na aula prática baseia-se no método colorimétrico, “Método de
Trinder”: em meio ácido, o nitrato férrico forma um complexo com o salicilato. A
quantidade do complexo salicilato-férrico formado é proporcional à concentração de
salicilato presente na amostra e é medida utilizando um espectrofotómetro ao
comprimento de onda de 540 nm. Também na presença de sais de ferro, os salicilatos
produzem uma coloração violeta, cuja intensidade é função da concentração de
salicilatos (método qualitativo).