FECUNDAÇÃO IN VITRO EM PORTUGAL: UM ESTUDO DE

ARTIGO ORIGINAL
FECUNDAÇÃO IN VITRO EM PORTUGAL:
UM ESTUDO DE CUSTO-EFECTIVIDADE
Vladimiro Silva, PharmD, MSc
Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
e-mail: [email protected]
Pedro Pita Barros, PhD
Faculdade de Economia da Universidade Nova de Lisboa
Óscar Lourenço, PhD
Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra
Francisco Batel Marques, PharmD, PhD
Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Resumo
Objectivos: Este estudo apresenta os resultados de uma avaliação económica realizada com o objectivo de comparar a utilização de gonadotrofinas urinárias e recombinantes em protocolos de estimulação ovárica para fecundação in vitro (FIV), na perspectiva do Serviço Nacional de Saúde. Foi calculado, para três grupos etários, o
custo-efectividade incremental de uma alternativa terapêutica face à outra, no contexto de protocolos longos em
que a supressão da hipófise é assegurada por agonistas da hormona libertadora das gonadotrofinas (GnRH). A
medida de efectividade considerada foi o parto.
Métodos: Foi desenvolvida uma árvore de decisão para modelar um ciclo de FIV. Os dados de efectividade considerados foram obtidos a partir da combinação de dados provenientes da reanálise de dois estudos internacionais
de grande dimensão, aleatorizados e controlados, com os dados constantes do Registo Nacional de Procriação
Medicamente Assistida (PMA). Os custos da medicação, e respectivas percentagens de comparticipação, e os
custos dos tratamentos de PMA provêm de fontes oficiais e são os que se encontravam em vigor à data do respectivo cálculo. Os níveis de consumo de medicamentos considerados foram os mais eficientes para atingir os
consumos obtidos a partir das fontes citadas.
Resultados: A utilização de gonadotrofinas urinárias revelou-se dominante em relação à alternativa das recombinantes, com uma diferença de custos que variou entre € 95,82 e € 159,90 nos escalões etários analisados e uma
efectividade superior. O rácio de custo-efectividade incremental obtido foi de € -2886,21 (≤34 anos), € -3386,89
(35-39 anos) e € -21 575,52 (≥40 anos) por parto. A análise de sensibilidade demonstrou que estes resultados não
sofreram alterações substanciais após a introdução de variações em parâmetros críticos do modelo.
Conclusões: As gonadotrofinas urinárias são a opção de tratamento mais custo-efectiva no caso dos tratamentos
de FIV em protocolo longo com agonista da GnRH. A sua utilização preferencial permitiria a realização de mais
um ciclo de FIV por cada 20 realizados.
Palavras-chave: Custo-efectividade, procriação medicamente assistida, fecundação in vitro, gonadotrofinas.
Abstract
Objectives: To perform an economic evaluation comparing urinary and recombinant gonadotropins in
ovarian stimulation for in vitro fertilisation (IVF) in the National Health Service perspective. Pituitary
suppression was achieved through the use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists in a long
protocol. Incremental cost-effectiveness ratios of one alternative versus the other were calculated for three
different age groups. Effectiveness was measured in deliveries.
Methods: Effectiveness data came from the combination of results provided by two large, international,
multicentric randomized controlled trials and the Portuguese Assisted Reproductive Technologies (ART)
National Registry. Medication costs and reimbursement rates were obtained from official sources. MedicaRev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
7
ARTIGO ORIGINAL
tion usage levels were the most efficient to achieve reported consumption levels. Considered ART treatment
costs were obtained from government published prices.
Results: Urinary gonadotropins are the dominant treatment strategy, with higher effectiveness and lower
costs. Cost differences ranged from 95,83€ to 159,90€ in the analysed age groups. Incremental cost-effectiveness ratios obtained were -2886,21€ (≤34 years old), -3386,89€ (35-39 years old) and -21575,52€ (≥40
years old) per delivery. Sensitivity analysis showed that the main results did not change substantially after
key parameters in the model were varied.
Conclusions: Urinary gonadotropins are the most cost-effective alternative in IVF treatments after long
protocol with GnRH agonist. The cost-savings achieved using urinary gonadotropins would allow for the
delivery of an additional IVF cycle for every 20 cycles.
Keywords: Cost-effectiveness, assisted reproductive technologies, in vitro fertilisation, gonadotropins.
Introdução
8
Este artigo apresenta os resultados de uma análise de
custo-efectividade, efectuada na perspectiva do Serviço Nacional de Saúde (SNS), que compara a utilização de gonadotrofinas recombinantes (folitropina
alfa e folitropina beta) e urinárias (menotropina) em
tratamentos de fecundação in vitro (FIV), após protocolo longo com agonista da hormona libertadora das
gonadotrofinas (GnRH), em Portugal.
A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece
a infertilidade como um problema de saúde pública
global e classifica-a como uma doença que, tal como
todas as outras, deve ser prevenida e tratada1. Esta
necessidade de encarar o problema da infertilidade
foi igualmente identificada pelo Parlamento Europeu,
que numa resolução de Fevereiro de 2008 apelou aos
governos dos Estados-membros da União Europeia
para que tomassem medidas para melhorar o acesso
dos cidadãos aos cuidados de saúde reprodutiva2. O
International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) e a OMS definem a infertilidade como a incapacidade de um casal
conseguir gravidez após um ano de relações sexuais
desprotegidas e regulares3-4. Embora não estejam
publicados estudos específicos sobre a prevalência
da infertilidade em Portugal, um recente trabalho de
revisão internacional aponta genericamente para que
esta doença afecte cerca de 9 por cento dos casais em
idade reprodutiva, não existindo variações significativas entre países mais e menos desenvolvidos. Desses, estima-se que aproximadamente 56 por cento
procurem cuidados médicos5.
Ao longo dos últimos dez anos tem-se assistido a um
enorme aumento da procura e utilização dos tratamentos de procriação medicamente assistida (PMA),
quer a nível internacional quer em Portugal6-7. Este
fenómeno surge como consequência de vários factores, como o aumento da idade em que as mulheres
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
têm o primeiro filho, aumento da incidência de doenças de transmissão sexual, obesidade, diminuição da
qualidade do esperma e também a aspectos como o
stresse e factores ambientais8-10.
Os resultados do tratamento da infertilidade não estão isentos de implicações e custos sociais. Em alguns
países, os tratamentos de PMA estão na origem de
cerca de 4 por cento do total anual de nascimentos,
sendo que em Portugal os últimos dados publicados
atribuíam-lhes a responsabilidade por 0,9 por cento
do total de nascimentos de 20056-7. Calcula-se que
os tratamentos de PMA já permitiram o nascimento
de mais de 3,5 milhões de crianças em todo o mundo, além de contribuírem de forma significativa para
aumentar as taxas de natalidade, sobretudo nos países que fazem um maior número de ciclos por milhão
de habitantes11-14. Os custos totais dos tratamentos
de PMA são difíceis de estimar e tradicionalmente
representam uma pequena fracção da despesa total
em saúde realizada pelos países. Num estudo recente
verificou-se que, de uma amostra de países desenvolvidos, era a Austrália que mais investia em PMA em
relação ao total de despesas totais em saúde (0,25 por
cento), seguida pelos países escandinavos (0,19 por
cento) e Reino Unido (0,13 por cento). Países como
o Canadá (0,07 por cento) e os Estados Unidos (0,06
por cento) investem nesta área da medicina uma proporção consideravelmente inferior do total de despesas em saúde15-18. Estes valores, que poderão apresentar alguma distorção devida a factores como os custos
médios dos serviços de saúde e o próprio modelo de
sistema de saúde (o ideal seria a existência de um indicador que referisse a percentagem de despesas de
saúde per capita dedicada por cada país à PMA), servem no entanto para ajudar a perceber que os diversos
países têm formas diferentes de encarar o problema
da infertilidade. Ainda assim, e independentemente
da magnitude relativa do investimento em PMA, es-
ARTIGO ORIGINAL
tes são recursos que, tal como todos os outros, devem
ser bem gastos, significando isso que as alternativas
terapêuticas com melhor relação custo-efectividade
deverão ser privilegiadas.
A PMA é uma área da medicina com características especiais, uma vez que da aplicação destes tratamentos
nascem crianças que um dia vão ter um papel activo
na sociedade. Nessa medida, se se tiver em conta este
aspecto no cálculo do balanço económico dos tratamentos de PMA, é intuitiva a compreensão de que os
resultados serão positivos. Utilizando a metodologia
da «contabilidade geracional», estudos recentes demonstraram que, se se considerar o valor dos impostos pagos ao longo da vida pelos indivíduos nascidos
de tratamentos de PMA, o retorno do «investimento
público» é sete a oito vezes superior ao custo da prestação do tratamento que permitiu o respectivo nascimento, mesmo depois de descontadas as despesas do
Estado com cuidados de saúde, educação e pensões
de reforma. O resultado mantém-se positivo mesmo
após a introdução de taxas de desconto19-20.
O papel do Estado e dos sistemas de saúde no condicionamento do acesso aos tratamentos de PMA é
absolutamente decisivo, dado o elevado custo destes
procedimentos21-24. Recentemente foi possível observar que, na Alemanha, uma redução de 50 por cento
no financiamento público dos tratamentos de PMA
originou uma diminuição de 53 por cento na respectiva utilização24. Estes resultados demonstram que o
afastamento do Estado do financiamento e prestação
destes tratamentos diminui a sua utilização e tem potenciais efeitos na equidade horizontal do acesso. Da
análise da experiência internacional resulta que, no
actual contexto de preocupação com a sustentabilidade financeira do SNS, não é possível separar os aspectos clínicos associados à utilização dos tratamentos de PMA das respectivas implicações económicas.
O protocolo de estimulação ovárica prévio à realização das técnicas de PMA propriamente ditas – aqui
entendidas como FIV ou microinjecção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI), de acordo com a
definição proposta pela OMS/ICMART3-4 – pode envolver a utilização de gonadotrofinas recombinantes
(hormona folículo-estimulante – rFSH) ou urinárias
(HMG). Em Portugal, a HMG está disponível apenas na forma de gonadotrofina menopáusica humana
altamente purificada, composta por FSH e hormona
luteinizante (LH) em proporções iguais e ainda por
gonadotrofina coriónica humana (hCG), cujo efeito
mimetizante da LH parece estar decisivamente ligado às diferenças farmacoterapêuticas observadas entre os dois tipos de gonadotrofinas25.
Neste artigo compara-se a utilização destes fármacos
em tratamentos FIV com protocolo de estimulação
ovárica longo em que a supressão da hipófise é assegurada pela administração de agonistas da GnRH.
Nestes protocolos, a escolha do tipo de gonadotrofinas depende essencialmente da preferência e experiência do médico prescritor, não existindo uma estratégia terapêutica considerada predominante, pelo
menos em Portugal26-27. Com a excepção dos casos
de síndroma dos ovários poliquísticos (situações clínicas excluídas da população-alvo desta análise), não
existem grupos de doentes em que a utilização de um
dos tipos de gonadotrofinas esteja contra-indicada à
partida.
Contudo, a escolha das gonadotrofinas a utilizar em
cada ciclo de tratamento é um aspecto sensível e com
fortes implicações, quer em termos médicos (na intensidade e qualidade da resposta ovárica) quer em
relação ao impacto económico da prestação deste serviço, uma vez que existem diferenças de custos consideráveis entre as diversas formulações.
Este estudo apresenta os resultados de uma análise de
custo-efectividade que compara a utilização de rFSH
e HMG em tratamentos de fecundação in vitro, após
protocolo longo com agonista da GnRH, em Portugal e incide sobre três populações-alvos diferentes,
caracterizadas pelo escalão etário a que pertencem as
mulheres: idades inferiores a 35 anos; idades entre 35
e 39 anos; idades superiores a 39 anos. A perspectiva
adoptada para medir custos e consequências é a do
SNS, o horizonte temporal considerado é o período
de tempo entre o início do tratamento e o parto e a
efectividade das alternativas é medida segundo uma
métrica binária (êxito na obtenção de um parto).
Métodos
A análise de custo-efectividade é uma técnica de avaliação económica utilizada na comparação de custos
e resultados da aplicação clínica de intervenções no
sector da saúde28. No actual contexto de grande competição entre utilizações alternativas dos recursos
disponíveis, este tipo de análise assume-se como uma
ferramenta indispensável à decisão informada, em
particular quando as decisões têm implicações de natureza social. Este trabalho constitui um exercício de
modelação que permite sintetizar e integrar dados de
custos e efectividade provenientes de várias fontes.
Este estudo ajuda a compreender as relações entre
custos e consequências dos dois tipos de gonadotrofinas, permitindo uma comparação com base em informação de interpretação intuitiva e em dados tão
aproximados quanto possível à realidade portugueRev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
9
ARTIGO ORIGINAL
Modelo Analítico de Decisão
sa. Decidiu-se fazer a análise de custo-efectividade
sobre três populações-alvos diferentes, caracterizadas em função do grupo etário das mulheres que as
constituem, visto que os custos e os resultados dos
tratamentos FIV são sensíveis à idade7. Para que esta
análise seja útil para o decisor público, optou-se por
realizar o estudo de avaliação económica na perspectiva do SNS. Embora deste modo se excluam custos
com alguma relevância (nomeadamente os que recaem apenas sobre os casais, como a parte não comparticipada dos tratamentos, as deslocações, o tempo de
trabalho perdido, entre outros), esta opção parece a
mais adequada, dado o papel absolutamente decisivo
do terceiro pagador público no condicionamento do
acesso aos tratamentos de PMA, conforme explicitado anteriormente. Não se consideraram custos indirectos, dado que, por um lado, estes seriam idênticos
para as duas alternativas em análise e, por outro, a
perspectiva do estudo levaria inevitavelmente à respectiva exclusão. O horizonte temporal considerado
corresponde a um ciclo de tratamento e a efectividade é medida segundo uma métrica binária (êxito na
obtenção de um parto).
A existência de dados provenientes de várias fontes e
a necessidade da sua sintetização tornou necessário o
desenvolvimento de um modelo analítico de decisão.
Dado o horizonte temporal adoptado na análise e o
reduzido número de eventos que podem ocorrer em
cada uma das alternativas em comparação, um modelo sob a forma de uma árvore de decisão é adequado
para reflectir de modo real as diferenças entre as duas
alternativas. A árvore desenvolvida é apresentada na
Figura 1 e o respectivo desenho decorre essencialmente das opções tomadas nos RCT em se baseia este
artigo.
No início do tratamento a mulher pode seguir a alternativa HMG ou rFSH. Independentemente da
opção seleccionada, o conjunto de eventos relevantes que podem ocorrer após o início do tratamento
é similar, variando apenas as respectivas probabilidades de ocorrência e custos associados, o que naturalmente originará efectividades médias e custos
médios distintos. Este modelo foi desenvolvido tendo em consideração a forma como está organizada a
informação no Registo Nacional de PMA (RNPMA)
da Sociedade Portuguesa de Medicina da Reprodução (SPMR), que por sua vez é elaborado de acordo
10
Figura 1 - Árvore de decisão
Parto
P=81,9%
Gravidez clínica
4H
P=34,5%
P=18,1%
Aborto espontâneo
Transferência
de embriões
Punção folicular com
recolha de ovócitos
P=92%
1H
P=65,5%
Ausência de gravidez
2H
S/ transferência de embriõesciclo cancelado
P=13%
P=8%
3H
P=87%
Ciclo cancelado ou punção
s/ recolha de ovócitos
HMG
Parto
Gravidez clínica
P=81,9%
4r
P=26,6%
Início do ciclo FIV
P=18,1%
Transferência
de embriões
rFSH
Punção folicular com
recolha de ovócitos
P=87%
Aborto espontâneo
3r
P=73,4%
Ausência de gravidez
2r
P=92%
P=13%
1r
P=8%
S/ transferência de embriõesciclo cancelado
Ciclo cancelado ou punção
s/ recolha de ovócitos
Nota: as percentagens que surgem no modelo reflectem a efectividade dos procedimentos para o escalão etário ≤34.
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
ARTIGO ORIGINAL
com as recomendações do European IVF Monitoring
Consortium (EIM) da European Society for Human
Reproduction and Embriology (ESHRE)7 e permite
traduzir de uma forma sistemática as etapas pelas
quais os casais passam quando realizam um tratamento de FIV e os momentos em que estes podem
entrar ou sair do modelo.
Assim, depois de alocado ao tratamento com HMG
ou rFSH, o casal passará por um processo de estimulação ovárica após o qual poderá ou não ser possível
a recolha de ovócitos por punção folicular (primeira probabilidade de transição). Uma vez obtidos, os
ovócitos passarão pelo processo de FIV propriamente
dito, cujo objectivo é a obtenção de embriões em meio
laboratorial. Uma vez que nem sempre é possível a
obtenção de embriões, há nesta fase um novo momento em que os casais poderão terminar, sem êxito, o
ciclo de FIV (segunda probabilidade de transição).
Nas situações em o tratamento prossegue, os embriões obtidos são transferidos para o útero. Cerca de
duas semanas após a transferência de embriões faz-se
o teste de gravidez. Nos casos em que o resultado é
positivo é feita a confirmação ecográfica da gravidez
(gravidez clínica), sendo esse o evento adoptado para
a progressão dos casais no modelo (terceira probabilidade de transição). Como nem todas as gravidezes
chegam a termo, a percentagem de partos será necessariamente inferior à de gravidez, pelo que o parto
é o último momento em que os casais considerados
poderão permanecer ou sair do modelo (quarta probabilidade de transição).
Uma vez que não há diferenças significativas entre
as duas alternativas relativamente às incidências de
efeitos secundários (nomeadamente, do síndroma de
hiperestimulação ovárica) e aborto espontâneo, estes
aspectos foram excluídos da análise29-30.
Considerando que o objectivo deste estudo é comparar a relação custo-efectividade de dois tipos de gonadotrofinas em três escalões etários, não faz sentido
segmentar a amostra tendo em conta a proporção de
doentes tratadas em cada um dos grupos – esse tipo
de ponderação só faria sentido se se pretendesse determinar uma relação de custo-efectividade global.
Definiu-se o horizonte temporal da análise num ciclo
de FIV, pelo que os casais apenas percorrerão os caminhos definidos pela árvore de decisão clínica uma
única vez.
Evidência Clínica
A discussão sobre as diferenças de efectividade entre
rFSH e HMG é longa e nos últimos anos tem sido objecto de vários estudos aleatorizados e controlados
(RCT), bem como de diversos trabalhos de revisão e
meta-análise, que de um modo geral apontam para a
superioridade da HMG, embora os resultados apresentem um poder estatístico variável29-34. O estudo
de Platteau e col (2008)29 é particularmente interessante, visto que estes autores fizeram uma reanálise
retrospectiva dos dados individuais de dois RCT
de grande dimensão (EISG, 2002; Nyboe-Andersen
e col, 2006)32-33 que, além de serem ambos estudos
multicêntricos internacionais realizados de um modo
metodologicamente correcto, incluíam populações
e protocolos de estimulação ovárica semelhantes e
consideravam o mesmo endpoint (gravidez evolutiva),
o que permitiu obter uma população de dimensão
considerável (986 indivíduos: 491 no grupo HMG e
495 no grupo rFSH). Deve também referir-se que o
mais recente destes estudos (Nyboe-Andersen e col,
2006)33 foi desenhado com base na estrutura do RCT
anterior, além do próprio protocolo do segundo estudo prever a integração e análise conjunta dos dados
de ambos29,33, pelo que a agregação da informação
pôde ser feita de um modo natural e sem as restrições
que por vezes aumentam os níveis de incerteza das
meta-análises.
Como não existem dados disponíveis de efectividade
específicos para Portugal e porque os medicamentos
e protocolos de estimulação ovárica utilizados em
PMA são universais, assumiu-se que os resultados
publicados por Platteau e col (2008)29 constituiriam
uma aproximação aceitável, desde que combinada
com os dados do RNPMA elaborado anualmente pela
SPMR. De facto, ao tomar-se esta opção, combina-se
dados de eficácia provenientes de dois RCT internacionais e multicêntricos, com dados de efectividade
obtidos em contexto clínico real e que, deste modo,
traduzirão de forma mais fiel a realidade dos tratamentos de PMA em Portugal. No entanto, como
os RCT são realizados sobre populações ideais e o
RNPMA nem sempre dispõe de dados com o grau de
detalhe suficiente, em determinadas situações pontuais será necessário recorrer a informação proveniente
de outras fontes. Nestes casos, devidamente identificados ao longo do artigo, optou-se pelo recurso a estudos baseados em registos nacionais de dados, quer
pela dimensão e robustez da informação fornecida
quer pela própria natureza heterogénea da população
de base, o que vai de encontro ao que sucederia caso o
RNPMA tivesse o mesmo tipo de detalhe que outros
registos.
Os dados relativos à percentagem de gravidez por
transferência de embriões dos ciclos de FIV com
HMG e rFSH foram obtidos a partir da reanálise dos
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
11
ARTIGO ORIGINAL
12
dados individuais de dois RCT de larga escala (EISG,
2002; Nyboe-Andersen e col, 2006)32-33, correspondendo a uma população final de 986 mulheres (491
no grupo HMG e 495 no grupo rFSH) com pelo menos 12 meses de infertilidade. A população analisada
excluía mulheres com história clínica de má resposta
ou síndroma de hiperestimulação ovárica, casos com
doenças sistémicas ou endócrinas clinicamente relevantes, fumadoras e mulheres com história de abuso
de álcool e drogas – os critérios de exclusão foram os
mesmos nos dois RCT29. Os dados relativos à percentagem de gravidez por transferência de embriões
em cada grupo etário foram obtidos a partir da agregação dos dados do RNPMA da SPMR entre 1999 e
2007, correspondendo a um total de 8691 ciclos de
FIV7,26-27. Os dados relativos à proporção de ciclos
cancelados em função da idade foram obtidos a partir
do último registo norte-americano de PMA publicado
pelo CDC (Centers for Disease Control and Prevention), relativo ao ano de 2007 e abrangendo 100 932
ciclos, uma vez que relativamente a este parâmetro
o RNPMA não disponibiliza informação segmentada
por grupo etário7,26-27,35. As percentagens de parto foram obtidas a partir dos dados do RNPMA de 2006
e 2007 (2642 ciclos de FIV), uma vez que só nestes
anos é que a informação recolhida apresentava detalhe suficiente26-27.
No Quadro 1 pode observar-se os dados agregados
do RNPMA de 1999 a 2007. Os dados de 2006 e 2007
correspondem ao total de ciclos e não ao total de punções, o que corresponde a uma aproximação por defeito.
Quadro 1 - Número de ciclos FIV em Portugal, RNPMA 1999-2007
RNPMA, ciclos FIV, 1999-2007
N.º punções
N.º gravidezes
%
≤34
4992
1573
31,5%
35-39*
3068
715
23,3%
74,0%
631
73
11,6%
36,7%
≥40*
% do máximo
* Não inclui 1999.
Se aplicarmos a proporção observada entre as percentagens de gravidez dos vários escalões etários aos
resultados dos dois RCT em que se baseia este estudo, obtemos percentagens de gravidez para cada uma
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
das gonadotrofinas em análise e para cada escalão
etário (Quadro 2), o que corresponde à probabilidade
de ocorrência dos eventos associados aos nós de incerteza 3H e 3r da árvore de decisão.
Quadro 2 - Gravidez por transferência de embriões em Portugal,
em 3 escalões etários, deduzida a partir do estudo de Platteau
e col (2008)29
Gravidez/transferência
de embriões
29
(Platteau e col, 2008)
Idades
≤34
35-39
≥40
HMG
34,5%
31,0±3,4
34,5%
25,5%
12,7%
rFSH
26,6%
31,1±3,5
26,6%
19,7%
9,8%
Como o estudo de Platteau e col (2008) considera os nascimentos vivos como endpoint, para a obtenção de informação relativa ao parto é necessário
recorrer aos dados do RNPMA. Esta informação só
estava disponível com o detalhe necessário para os
anos de 2006 e 2007 (Quadro 3)26-27,29. Uma vez
que não se registaram diferenças significativas entre as taxas de abortamento espontâneo ou complicações obstétricas entre as duas gonadotrofinas em
análise, utilizaram-se os mesmos valores para ambas
as alternativas. A informação obtida na coluna da
direita do Quadro 3 («% partos/gravidez») corresponde às probabilidades de ocorrência dos eventos
associados aos nós 4H e 4r da árvore de decisão.
No estudo de Platteau e col (2008) não se verificaram
diferenças entre as alternativas HMG e rFSH no que
respeita às percentagens de cancelamento de tratamentos antes e depois da punção folicular para recolha de ovócitos. No RNPMA, essa informação existia
para os anos de 2006 e 2007, embora sem discriminação por grupos etários26-27,29. Deste modo, optou-se por recorrer ao último registo norte-americano
de PMA, uma vez que a média de cancelamentos antes da punção folicular verificada nos Estados Unidos neste ano (11,6 por cento) é exactamente igual à
média observada no RNPMA em tratamentos de FIV
realizados em 2006 e 2007 em Portugal (embora num
universo de 2697 ciclos) e que o CDC disponibiliza
informação detalhada por classe etária26-27,35. Embora existam diferenças entre a prática clínica europeia
e norte-americana em relação à política de cancelamento de ciclos, uma vez que é nos Estados Unidos
que a percentagem de cancelamentos é mais elevada,
esta será sempre uma aproximação por defeito, pelo
que a respectiva inclusão nos cálculos poderá ser
considerada aceitável36. Será, no entanto, feita análise
ARTIGO ORIGINAL
Quadro 3 - Ciclos, gestações e partos no RNPMA 2006-2007
RNPMA, ciclos FIV, 2006 e 2007
Idade
Ciclos
Gestações
Partos
≤34
1406
496
406
35,3%
28,9%
35-39
1007
251
174
24,9%
17,3%
229
28
13
12,2%
5,7%
≥40
% gravidez/
ciclo
% partos/
ciclo
de sensibilidade para testar a validade desta assumpção.
A informação relativa a cancelamentos antes e após
a punção folicular para recolha de ovócitos pode ser
consultada no Quadro 4. A coluna da esquerda contém o complementar das probabilidades de ocorrência dos eventos associadas aos nós 1H e 1r e a da direita o complementar das probabilidades de ocorrência
dos eventos dos nós 2H e 2r da árvore de decisão.
Quadro 4 - Percentagens de cancelamento de ciclos antes
e após a punção folicular para recolha de ovócitos
CDC
35
(EUA, 2007)
Ciclos cancelados
antes da punção
Ciclos cancelados
após a punção
≤34
8,0%
13,0%
35-39
12,4%
20,3%
≥40
19,1%
32,0%
Nota: os escalões etários adoptados no registo norte-americano são
ligeiramente diferentes dos europeus, correspondendo os dados apresentados aos escalões ≤34, 35-40 e ≥41.
Determinação dos Custos
A análise foi feita na perspectiva do SNS. Deste modo,
os custos suportados pelos casais, assim como os custos relacionados com as perdas de produtividade, não
foram incorporados na análise.
O custo da FIV considerado corresponde ao preço
compreensivo publicado na Portaria n.º 154/2009, de
9 de Fevereiro (€ 2500), e que corresponde ao valor
que o SNS efectivamente paga por estes tratamentos
em sede de contratualização ou facturação a subsistemas ou privados convencionados37. Embora não
esteja previsto um preço para os ciclos cancelados
antes da punção folicular para recolha de ovócitos,
considera-se que a utilização dos custos da «indução da ovulação» previstos
na mesma tabela (€ 300) constitui uma
aproximação aceitável, uma vez que os
procedimentos e actos médicos realizados neste processo são os mesmos que os
% partos/
gravidez
da primeira fase dos ciclos de PMA. No
caso dos ciclos cancelados após a pun81,9%
ção folicular decidiu-se utilizar como referência o valor correspondente a 40 por
69,3%
cento do custo total do procedimento,
46,4%
não por se considerar que até esta fase
ocorre esta proporção dos custos, mas
por ser este um ponto de equilíbrio entre o que o Estado paga em situações análogas às dos
cancelamentos antes da punção folicular (12 por cento) e o que é prática comum no sector privado para
cancelamentos nesta fase do processo de tratamento
(53-62 por cento do custo total). Como este é um valor comum às duas alternativas, e que só é incluído
para que o resultado final do cálculo dos custos seja
o mais próximo possível da realidade, não fará sentido aferir a validade desta assumpção no contexto de
uma análise de sensibilidade.
Os custos da medicação foram calculados assumindo
que todos os doentes beneficiariam do regime especial previsto pelo Despacho n.º 10 910/2009, actualizado pela Declaração de Rectificação n.º 1227/2009 e
pelo Despacho n.º 15 443/2009. Os custos considerados foram obtidos através da base de dados de medicamentos disponibilizada online pelo INFARMED em
Maio de 201038-41.
No cálculo dos custos de cada grupo terapêutico foram consideradas as quotas de mercado das várias
apresentações disponíveis (IMS, anos 2007 e 2008)
e utilizadas as combinações mais eficientes para se
atingirem os consumos médios de 2600 UI (HMG) e
2500 UI (rFSH) – estes valores correspondem a uma
aproximação por excesso aos consumos médios reportados por Platteau e col (2008)29, indispensável
para que se possa fazer a conversão desta dose em
embalagens comercializadas. No caso dos agonistas
da GnRH utilizados para a supressão da hipófise não
se utilizou a respectiva quota de mercado, visto que
a inclusão destes medicamentos nos protocolos de
estimulação ovárica para PMA corresponde a uma
utilização off-label e, como tal, não é possível saber
que parte do respectivo consumo é que se destinou à
PMA. Optou-se, deste modo, por considerar um consumo equitativo das alternativas mais frequentemente utilizadas (a consideração deste custo é indispensável à avaliação económica, na medida em que estes
medicamentos foram utilizados nos ensaios clínicos
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
13
ARTIGO ORIGINAL
14
que servem de base a este estudo e constituem um
custo relevante na perspectiva do SNS). Uma vez que
a soma das quotas de mercado das gonadotrofinas em
análise não corresponde a 100 por cento, procedeu-se
ao respectivo ajustamento proporcional. O cálculo da
quota de mercado geral para cada tipo de gonadotrofinas corresponde à soma das quotas de mercado (em
unidades) de todas as apresentações existentes, tendo sido feita a média das quotas verificadas em 2007
e 2008.
O ajustamento à idade do consumo de cada um dos
tipos de gonadotrofinas foi feito partindo destes valores reportados por Platteau e col (2008) e com base
nos valores observados numa análise a 18 601 ciclos
de PMA realizados em França em 2005, obtida a partir de dados do FIVNAT (registo francês de PMA)42.
Os custos com a medicação foram considerados
constantes também para os ciclos cancelados, dado
que é improvável que os cancelamentos considerados afectem significativamente o consumo de
gonadotrofinas e que, ao proceder de outra forma, estaríamos a favorecer as alternativas com maior percentagem de cancelamentos.
O modo como se realizaram os cálculos dos custos
médios da medicação está descrito de forma mais detalhada no Quadro 5.
Optou-se pela consideração de alguns custos marginais comuns às alternativas em análise para que a
informação final proporcionada pelo estudo seja mais
directamente utilizável pelo terceiro pagador público
e se mantenha a noção do custo global dos tratamentos na perspectiva do SNS. Estes custos nada influem
na comparação entre as duas alternativas, mas ajudam à percepção da magnitude dos custos globais.
Os custos obstétricos e neonatais foram excluídos do
estudo, na medida em que a respectiva inclusão prejudicaria a alternativa com melhores taxas de gravidez e parto. Também não se consideraram os custos
da administração de progesterona até às 12 semanas
de gravidez, porque a sua contabilização favoreceria
a alternativa com menor taxa de sucesso.
Os custos indirectos não foram considerados, visto
que a perspectiva adoptada é a do SNS. Além disso,
os custos indirectos individuais seriam comuns às
duas alternativas e aos três grupos etários, uma vez
que o horizonte temporal desta análise está limitado
a um ciclo. Por esta mesma razão, não é necessária a
actualização dos custos considerados.
No Quadro 6 pode observar-se um resumo dos custos
dos procedimentos, bem como os custos médios da
medicação obtidos a partir dos cálculos detalhados
no Quadro 5.
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
O ajustamento dos custos médios à idade é feito com
base nas proporções de consumo de gonadotrofinas
obtidas a partir dos dados do registo FIVNAT francês de 200542 e expressas no Quadro 7. O custo total
médio para cada escalão etário foi calculado com base
no raciocínio e pressupostos expressos no Quadro 5,
substituindo-se os consumos de rFSH e HMG pelos
obtidos pela aplicação das percentagens de ajustamento obtidas a partir do FIVNAT. Os custos constantes do Quadro 7 são os que foram considerados na
análise de custo-efectividade.
Resultados
O rácio de custo-efectividade incremental (ICER)
corresponde à razão entre as diferenças dos custos
esperados totais associados à utilização dos dois tipos de gonadotrofinas e os resultados (efectividade)
esperados para cada uma delas:
ICER =
=
CHMG-CrFSH
EHMG-ErFSH
Na Figura 2 podem observar-se os custos e resultados
obtidos através da incorporação dos dados de custos
e efectividade no modelo, apresentando-se o ICER
como o vector que une os pontos formados por cada
uma das alternativas em cada escalão etário. O Quadro 8 contém os rácios de custo-efectividade e ICER
para cada grupo etário.
Da análise do Quadro 8 é possível verificar que o
menor custo por parto (€ 11 977,96) é obtido com a
HMG e para o escalão etário mais baixo. É igualmente
possível constatar que ambas as gonadotrofinas apresentam custos por parto que aumentam com a idade.
O valor do ICER é negativo em todos os cenários, o
que significa que a HMG é a alternativa dominante. O
ICER é significativamente mais negativo após os 40
anos, o que sugere que a dominância da HMG neste
grupo de doentes parece ser mais clara.
Análise de Sensibilidade
Uma vez que os resultados obtidos poderão ser sensíveis a factores como a validade das hipóteses assumidas no modelo, os valores e fontes de referência de
dados ou a observabilidade imperfeita que sempre
constitui a estimação de custos médios, é aconselhável a realização de análises de sensibilidade que
possam aferir a robustez dos resultados obtidos face
a possíveis variações destes elementos.
Assim, foram realizadas análises de sensibilidade unidimensionais para testar o impacto da variação de um
ARTIGO ORIGINAL
Quadro 5 - Custos da medicação utilizada em protocolos de estimulação ovárica
Agonista GnRH
PVP unitário
Quantidade
Quota
de mercado (unidades)
PVP total
Estado (37%)
Utente (63%)
Suprefact - Buserrelina 1 cx 2
ampolas 5,5 mg/5,5 ml
€ 36,22 1
ND
€ 36,22
€ 13,40
€ 22,82
Decapeptyl - Triptorrelina 1
ampola 3,75 mg/2ml
€ 151,76 1
ND
€ 51,76
€ 56,15
€ 95,61
Valor médio:
€ 93,99
€ 93,99 € 34,78
€ 59,21
Estado(69%)
Gonadotrofinas
recombinantes
Utente (31%)
(Combinações mais eficientes para atingir 2500 UI)
Gonal F 1050 UI/1,75 ml - 1
embalagem 2 ml (1200 UI)
€ 498,35 2
€ 996,70
€ 687,72
€ 308,98
Gonal F 75 - 75 UI/1 ml (75 UI)
€ 35,10
2
€ 70,20
€ 48,44
€ 21,76
€ 1066,90
€ 736,16
€ 330,74
Subtotal:
38,1%
Puregon 900 UI/1,08 ml - 1
cartucho de 1,23 ml (1025 UI)
€ 409,74
2
€ 819,48
€ 565,44
€ 254,04
Puregon 300 UI/0,36 ml - 1
cartucho de 0,36 ml (300 UI)
€ 140,92
1
€ 140,92 € 97,23
€ 43,69
Puregon 100 UI/0,5ml - 1
seringa de 0,5 ml (100 UI)
€ 48,08
1
€ 48,08
€ 33,18
€ 14,90
Puregon 50 UI/ml
€ 24,15
1
€ 24,15
€ 16,66
€ 7,49
Subtotal:
41,5%
Custo ponderado:
Gonadotrofinas urinárias
Menopur - Menotropina 75
UI/ml - emb 5 unidades
€ 1008,48
€ 695,85
€ 312,63
€ 1036,44
€ 715,15
€ 321,30
€ 860,93 € 594,04
€ 266,89
-€
-€
(Combinação mais eficiente para atingir 2600 UI) 63
€ 122,99
7
17,7%
Gonadotrofinas coriónicas
-€
Ovitrelle - Gonadotrofina
coriónica 0,25mg/0,5m
€ 47,13
1
7,1%
€ 47,13
-€
€ 47,13
Pregnyl - Gonadotrofina
coriónica - 5000 UI/ml - 1 cx 3
ampolas
€ 14,55
1
92,9%
€ 14,55
€ 10,04
€ 4,51
Custo ponderado:
€ 30,84
€ 16,86
€ 9,33
€ 7,54
Estado (37%)
Utente (63%)
€ 9,52
€ 16,22
Progesterona
Utrogestan - Progesterona 100
mg - 1 emb 60 cp
€ 12,87
2
€ 25,74
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
15
ARTIGO ORIGINAL
Quadro 6 - Custos dos procedimentos e medicação
Custo
Procedimentos
em Portugal
≤34
Fonte
€ 2500
FIV
Quadro 8 - Rácio custo-efectividade e ICER da HMG vs. rFSH
Portaria n.º 154/2009
Cancelamento antes
da punção folicular
(apenas indução
da ovulação)
€ 300
Portaria n.º 154/2009
Cancelamento após
a punção folicular
€ 1000
40% do custo total
Custo médio
para o Estado
Custo médio total
Medicação
rFSH
€ 1173,04
€ 768,77
HMG
€ 997,52
€ 647,67
Quadro 7 - Cálculo do custo total da medicação para o SNS
16
% do consumo médio (Rossin e col,
42
2009)
≤34
Custo total da medicação
para o SNS
HMG
rFSH
86,6%
89,4%
HMG
rFSH
≤34
€ 562,81 € 712,19
35-39
102,4%
107,1%
35-39
€ 732,53 € 828,35
≥40
124,3%
129,2%
≥40
€ 817,39 € 977,29
Figura 2 - Custos e resultados esperados após a aplicação
do modelo
Resultados esperados
Custo esperado
35-39
≥40
HMG
€ 2707,41
≤34
€ 2693,58 € 2509,09
≥40
HMG
22,60%
12,35%
3,24%
rFSH
€ 2856,79
€ 2789,40 € 2668,98
rFSH
17,43%
9,53%
2,50%
∆C
€ -149,38
€ -95,82
35-39
€ -159,90
≤34
∆E
5,18%
2,83%
0,74%
35-39
rFSH;17,43%;€
rFSH;9,53%;€
2.789,40
2.856,79
ICER
ICER
rFSH;2,5%;€
2.668,98
HMG 12,35%;€
2.693,58
HMG;22,60%;€
2.707,41
HMH
≥40
35-39
HMG
€
11 977,96
€
21 802,41
€
77 525,78
rFSH
€
16 392,50
€
29 283,44
€
106 958,12
ICER HMG vs. rFSH
€
-2886,21
€
-3386,89
€
-21 575,52
ou mais factores sobre os ICER obtidos. As análises
realizadas incidiram apenas sobre parâmetros internos ao modelo, não tendo sido testados modelos de
decisão alternativos.
Em relação ao cenário base avaliaram-se os efeitos
das seguintes alterações: 1) aumento de consumo de
HMG que tornasse necessária a aquisição de mais
uma embalagem de cinco ampolas, mantendo constante a rFSH; 2) redução da diferença de efectividade
para metade (a boa prática dos estudos de avaliação
económica aconselha a que a análise de sensibilidade
univariada seja feita de modo a testar valores extremos dentro de margens de variação plausíveis, pelo
que esta é uma aproximação por excesso, na medida em que excede largamente as margens de erro dos
RCT de base29,32,33); 3) taxas de cancelamento 15 por
cento mais baixas que as utilizadas, uma vez que,
segundo Gleicher e col (2006), nos Estados Unidos
estas serão 6 a 8 por cento mais elevadas que na Europa36; 4) inclusão de custos obstétricos no modelo,
considerando-se para o efeito os custos referidos na
Portaria 839-A/2009, de 30 de Julho43 – como nos
RCT não se verificaram diferenças entre as duas alternativas relativamente à proporção de partos múltiplos ou à incidência de complicações obstétricas,
para efeitos de análise de sensibilidade consideram-se os custos do parto simples (€ 946,04), admitindo-se uma percentagem de cesarianas de 30 por cento
(considerando-se o custo de uma cesariana sem complicações – € 1395,82)43. Foram igualmente incluídos
os custos classificados como «outros diagnósticos
pré-parto, sem complicações médicas» (€ 732,29)43.
Os resultados da análise de sensibilidade revelaram
a inexistência de alterações significativas dos resultados fundamentais do estudo em qualquer destes
cenários alternativos, mantendo-se sempre a HMG
como alternativa dominante (Quadro 9).
rFSH
ICER
HMG;3,24%;€
2.509,09
Discussão e Conclusões
Os resultados deste estudo indicam que em Portugal,
na perspectiva do SNS, a opção pela HMG em t�����
rata-
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
ARTIGO ORIGINAL
Quadro 9 - Análise de sensibilidade unidimensional: efeito
sobre o ICER de variações em parâmetros críticos
≤34
35-39
≥40
ICER inicial
-2886,21
-3386,89
-21 575,52
Consumo adicional
de 1 embalagem de 5
ampolas de HMG
-1246,60
-387,14
-10 124,58
Redução da diferença
de efectividade para
metade
-5700,26
-6715,77
-43 041,96
Taxas de cancelamento 15% mais baixas
que as utilizadas
-2786,59
-3194,65
-19 465,33
Considerando custos
obstétricos
-748,14
-925,32
-18 072,03
mentos FIV com protocolo longo com agonista é dominante em relação à alternativa da rFSH em todos os
escalões etários, uma vez que corresponde a menores
custos médios, melhores resultados e, obviamente, a
um menor custo médio por resultado.
Na perspectiva do SNS é importante perceber de que
forma é que a racionalização dos protocolos terapêuticos utilizados nos tratamentos de FIV poderia permitir aumentar a oferta pública de serviços – e daí a
importância de se fazer uma análise não parcial dos
custos envolvidos. Tendo em conta apenas as diferenças de custos entre as duas alternativas, a utilização
da HMG permitiria pagar em média mais um ciclo de
FIV por cada 20,6 ciclos realizados.
Se se optasse pela realização deste estudo na perspectiva da sociedade (que adiciona o ponto de vista dos
casais ao do SNS), seria legítimo conjecturar-se que
o saldo correspondente aos custos e benefícios adicionais seria positivo (pois de outra forma os casais
não decidiriam pela realização do tratamento), pelo
que, deste modo, a perspectiva do SNS será sempre
uma abordagem por defeito, que afecta de igual modo
ambas as alternativas em análise.
Poder-se-á argumentar que a restrição do horizonte
temporal do estudo a um ciclo poderá ser limitativa,
na medida em que um número consideravelmente
elevado de casais poderá necessitar de vários ciclos
de tratamento. Não existem, no entanto, razões para
especular que o desempenho de cada uma das alternativas em análise possa ser diferente nos casos em
que os casais fazem mais que um ciclo. Além disso, o
SNS, em cuja perspectiva foi construído este traba-
lho, anunciou recentemente que apenas financiaria a
realização de um ciclo de PMA44.
O factor determinante que justifica as diferenças entre os custos das duas alternativas é a discrepância
de preço entre os dois tipos de gonadotrofinas, que
não é compensado pelo facto de se considerar necessária uma dose ligeiramente mais elevada de HMG.
No entanto, é importante salientar que as diferenças
de dosagem reportadas por Platteau e col (2008)29,
embora estejam no limiar da significância estatística
(p=0,006), correspondem a variações facilmente ultrapassáveis pela prescrição de uma embalagem
adicional, o que na prática clínica é relativamente
frequente, dada a dificuldade em prever com precisão a resposta ovárica entre diferentes episódios de
monitorização e a prudência que normalmente existe
relativamente à possibilidade da doente não ter em
casa gonadotrofinas suficientes para todo o período
de estimulação ovárica.
Na concepção deste estudo e dos RCT que lhe serviram de base admite-se implicitamente que sem tratamento é impossível a gravidez. No entanto, haverá
seguramente alguns casais (uma proporção de muito
difícil determinação e dependente de factores como
a duração da infertilidade, o diagnóstico e a idade
da mulher8,45) que poderiam engravidar espontaneamente, isto é, sem tratamento. De qualquer modo,
estes casais seriam distribuídos aleatoriamente pelas
duas vias de tratamento que estão a ser comparadas,
pelo que este não será, aparentemente, um factor de
viés.
A inclusão dos custos associados à gravidez e ao parto
prejudica a alternativa que apresenta melhores resultados, que no entanto se mantém dominante, embora por uma margem consideravelmente inferior. Este
facto confirma que não faria sentido a inclusão dos
custos obstétricos no modelo, visto que estes crescem
à custa da efectividade e serão tanto maiores quanto
mais notória for a superioridade clínica de uma alternativa face à outra. Se se optasse por considerar
nestes cálculos os custos da gestação múltipla, que
em Portugal podem atingir valores muito significativos, especialmente numa perspectiva de longo prazo,
certamente que a relação entre as duas alternativas se
inverteria, dado o carácter marginal do ICER dominante após a introdução desta variação, sobretudo se
comparado com o custo potencial das complicações
associadas a estes partos46-47. No entanto, dada a
perspectiva de longo prazo que um estudo do género
inevitavelmente teria de ter e o facto dos RCT não
reportarem diferenças estatisticamente significativas
relativamente à incidência de partos múltiplos, a conRev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
17
ARTIGO ORIGINAL
18
sideração deste aspecto num estudo deste género seria claramente uma fonte de distorção dos resultados,
já que subverteria o objectivo principal da utilização
das alternativas terapêuticas em comparação. De facto, a incidência de gravidez múltipla não depende do
tipo de gonadotrofinas utilizadas, mas de um conjunto muito alargado de factores cuja análise não é objecto deste artigo46-47.
Ao contrário dos custos obstétricos, a consideração de eventuais benefícios proporcionados pelas
crianças nascidas (como os referidos nos estudos de
Connolly e col19-20) não seria susceptível de alterar o
sinal do ICER, conforme se poderá verificar seguindo este raciocínio: imaginemos uma situação em que
C1 e C2 serão os custos correspondentes a cada uma
das alternativas em análise e numa delas, digamos a
1, omitirmos os custos obstétricos ∆. Em termos de
benefícios teremos p1 e p2 como probabilidades de
nascimento, correspondendo nesse caso a efectividade (E1 e E2 para efectividade das opções 1 e 2) à
multiplicação dessas probabilidades pelo número
de casais (N) em cada uma das alternativas. Assim,
E1 = p1 N e E2 = p2 N, correspondendo E1 e E2 ao
número de nascimentos esperado. Se os valorizamos por um factor K (por exemplo, segundo os critérios de Connolly e col19-20), então E1 = K p1 N e
E2 = K p2 N (uma vez que o valor de cada nascimento
será constante para as duas alternativas). Deste modo,
o novo ICER corresponderá a (C1 + ∆ - C2)/(E1-E2)
– isto é, o factor K não altera o sinal do ICER mas o ∆
pode fazê-lo. Ou seja, verifica-se que os custos obstétricos terão uma influência sobre o sentido do ICER,
ao contrário do valor eventualmente atribuível aos
nascimentos. Assim, acredita-se que a estruturação
do presente trabalho é a que poderá proporcionar informação mais útil ao processo de decisão.
Os resultados apresentados pelos dois RCT multicêntricos internacionais em que se baseia o presente
estudo surgem em linha com os obtidos nas meta-análises de Al-Inany e col (2008)30 e
Coomarasamy e col (2008)34, pelo que, tendo em
conta que a produção de HMG e rFSH está centralizada a nível internacional e que, consequentemente,
os próprios protocolos terapêuticos utilizados são
semelhantes em todo o mundo, não existem razões
objectivas para acreditar que um RCT eventualmente realizado apenas em Portugal obtivesse resultados
diferentes.
Não seria, no entanto, legítima a generalização de estudos económicos realizados noutros contextos48-54
para a realidade portuguesa, pois como foi possível
verificar ao longo do estudo há aspectos relacionados
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
com os resultados (que nos estudos económicos devem reflectir preferencialmente a utilização dos medicamentos em contexto clínico real28) e custos que
são específicos da realidade portuguesa e substancialmente diferentes dos que se encontram na extensa literatura internacional sobre esta matéria.
A projecção dos consumos de gonadotrofinas obtidos
para a classe etária mais baixa e para idades mais avançadas poderá ser considerada questionável. No entanto, as proporções utilizadas baseiam-se em dados
do RNPMA português e do registo FIVNAT francês
e, como tal, correspondem a amostras de dimensões
consideráveis, pelo que os valores apresentados apresentam alguma robustez. Acresce que é consensual na
prática clínica a noção de que a efectividade da HMG
em mulheres de idade mais avançada (e portanto com
menor reserva ovárica e/ou história clínica de má
resposta) é superior à da rFSH42. Como tal a projecção agora realizada pecará apenas por defeito, na medida em que não se consideraram variações de efectividade distintas para as alternativas em análise.
A análise de sensibilidade unidimensional permitiu
aferir a validade dos pressupostos mais susceptíveis
de causar variações nos resultados obtidos, de uma
forma que nos parece realista e bastante segura face
aos valores em causa. Os resultados revelaram-se robustos face às variações introduzidas, com a alternativa das gonadotrofinas urinárias a manter-se dominante nos cenários alternativos ensaiados.
Poderia julgar-se, numa primeira leitura, que apenas
as diferenças de probabilidades de gravidez seriam
relevantes na comparação das alternativas, tendo em
conta a noção existente de que as gonadotrofinas urinárias são mais baratas que as recombinantes. Contudo, esta visão seria sempre imprecisa, pois:
- Os «custos dos medicamentos» não são de cálculo
intuitivo ou sequer directo. Conforme é perceptível
a partir dos vários quadros que tratam esta questão,
há consumos variáveis de FSH conforme estas sejam urinárias ou recombinantes e conforme a idade
das doentes, cujo método de cálculo é um dos aspectos inovadores que este artigo pretende introduzir. Há ainda questões críticas, como a eficiência da
prescrição, que podem introduzir variações importantes relativamente aos custos deste parâmetro;
- Também a «probabilidade de gravidez» não é um
parâmetro que se possa discutir de uma forma tão
lata como a sugerida, na medida em que a dedução
deste parâmetro para a realidade portuguesa (combinando os resultados dos RCT internacionais com
os do registo nacional de PMA, isto é, convertendo a
«eficácia» em «efectividade») é outro dos factores de
ARTIGO ORIGINAL
originalidade deste estudo, sendo variável entre os
diferentes grupos etários – e o cálculo da efectividade
por grupo etário não é directo.
É importante salientar que este estudo corresponde à avaliação do comportamento da HMG e rFSH
em condições específicas (FIV após protocolo longo
com agonista da GnRH), pelo que a utilização destes fármacos noutros modelos de estimulação ovárica
poderá apresentar resultados diferentes, não sendo
legítima a generalização. Ainda assim, o menor custo
das gonadotrofinas urinárias e os resultados das meta-análises mais recentes permitem sustentar a noção
de que em termos económicos a opção por estes fármacos será sempre mais favorável.
Os estudos de avaliação económica são uma forma de
organização de dados que pode ser útil ao processo
de decisão, pois permitem combinar e exprimir informação proveniente de várias fontes de uma forma
sistemática, auditável, reprodutível e comparável,
proporcionando uma imagem mais completa das diversas implicações das opções clínicas. No contexto
dos tratamentos de PMA seria difícil a elaboração
de um estudo de custo-utilidade, dada a natureza do
endpoint avaliado.
Concluindo, a utilização das gonadotrofinas urinárias é a alternativa dominante no caso dos protocolos de estimulação ovárica longos e com agonistas da
GnRH. A adopção da opção mais custo-efectiva permitiria realizar mais tratamentos e obter o nascimento de mais crianças, mantendo-se o financiamento
constante, o que poderá ser especialmente relevante
no actual contexto de restrições orçamentais dos sistemas de saúde.
Referências Bibliográficas
1. Vayena E, Rowe PJ, Griffin PD. World Health Organization.
Current practise and controversies in assisted reproduction. Genebra: World Health Organization. 19-22; 2002.
2. Parlamento Europeu. European Parliament resolution
of 21 February 2008 on the demographic future of Europe
(2007/2156 (INI)). 2008. Disponível em http://www.europarl.
europa.eu/sides/getDoc.do?type=TA&reference=P6-TA-20080066&language=EN [acedido em 16/4/2008).
3. Zegers-Hochschild F, Adamson DG, de Mouzon J, Ishihara O,
Mansour R, Nygren KG, Sullivan E, van der Poel S. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO)
Revised Glossary on ART Terminology, 2009. Hum Reprod.
2009a;24:2683-2687.
4. Zegers-Hochschild F, Adamson DG, de Mouzon J, Ishihara
O, Mansour R, Nygren KG, Sullivan E, van der Poel S. The International Committee for Monitoring Assisted Reproductive
Technology (ICMART) and the World Health Organization
(WHO) Revised Glossary on ART Terminology, 2009. Fertil
Steril. 2009b;92:1520-1524.
5. Boivin J, Bunting L, Collins JA, Nygren KG. International estimates of infertility prevalence and treatment-seeking: potential need and demand for infertility medical care. Hum Reprod.
2007;22:1506-1512.
6. Nyboe Andersen A, Goossens V, Bhattacharya S, Ferraretti
AP, Kupka MS, de Mouzon J, Nygren KG. The European IVFmonitoring (EIM) Consortium for the European Society of
Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE.
Hum Reprod. 2009;24:1267-1287.
7. Silva V, Calhaz-Jorge C. A long-term analysis of the Portuguese
assisted reproductive technologies data registry 1997-2005. Acta
Obstet Ginecol Port. 2010;4(1):25-35.
8. Evers JL. Female subfertility. Lancet. 2002;360:151-159.
9. Jensen TK, Sobotka T, Hansen MA, Pedersen AT, Lutz W,
Skakkebaek NE. Declining trends in conception rates in recent
birth cohorts of native Danish women: a possible role of deteriorating male reproductive health. Int J Androl. 2008;31:81-92.
10. Metwally M, Li TC, Ledger WL. The impact of obesity on female reproductive function. Obesity Reviews. 2007;8:515-523.
11. European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Focus on Reproduction. Grimbergen, Belgium:
ESHRE; 2008.
12. Grant J, Hoorens S, Gallo F, Cave J. Should ART be part of a
population policy mix? A preliminary assessment of the demographic and economic impact of assisted reproductive technologies. Santa Maria, CA: RAND Corporation; 2006.
13. Hoorens S, Gallo F, Cave JA, Grant JC. Can assisted reproductive technologies help to offset population ageing? An assessment of the demographic and economic impact of ART in Denmark and UK. Hum Reprod. 2007;22(9):2471-2475.
14. Sunde A. Europe’s declining population and the contribution
of ART. Pharm Policy Law. 2007;9(1-2):79-89.
15. Granberg M, Wikland M, Hamberger L. Financing of IVF/ET
in the Nordic countries. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. 1998;77:63-67.
16. Griffin M, Panak WF. The economic cost of infertility-related
services: an examination of the Massachusetts infertility insurance mandate. Fertil Steril. 1998;70:22-29.
17. Stovall DW, Allen BD, Sparks AET, Syrop CH, Saunders RG,
Van Voorhis BJ. The cost of infertility evaluation and therapy:
findings of a self-insured university healthcare plan. Fertil Steril.
1999;72:778-784.
18. Chambers GM, Sullivan EA, Ishihara O, Chapman MG,
Adamson GD. The economic impact of assisted reproductive
te���������������������������������������������������������������
chnology: a review of selected developed countries. Fertil Steril. 2009;91:2281-2294.
19. Connolly M, Pollard M, Hoorens S, Kaplan B, Oskowitz S,
Silber S. Long-term economic benefits attributed to
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
19
ARTIGO ORIGINAL
20
IVF-conceived children: a lifetime tax calculation. Am J Manag
Care. 2008;14:598-604.
20. Connolly MP, Gallo F, Hoorens S, LedgerW. Assessing longrun economic benefits attributed to an IVF-conceived singleton
based on lifetime net tax contributions in the UK. Hum Reprod.
2009a;24:626-632.
21. Collins J. An international survey of the health economics of
IVF and ICSI. Hum Reprod Update. 2002;8:265-277.
22. Silva V, Silva Carvalho JL, Cardoso F. PMA: Carências,
custos, acessibilidade e elasticidade da procura – uma projecção para Portugal. Revista Iberoamericana de Fertilidad.
2006;23(6):363-368.
23. Connolly MP, Griesinger G, Ledger W, Postma MJ. The impact
of introducing patient co-payments in Germany on the use of IVF
and ICSI: a price-elasticity of demand assessment. Hum Reprod.
2009b;24:2796-2800.
24. Griesinger G, Diedrich K, Altgassen C. Stronger reduction
of assisted reproduction technique treatment cycle numbers in
economically weak geographical regions following the German
healthcare modernization law in 2004. Hum Reprod.
2007;22:3027-3030.
25. Platteau P, Nyboe Andersen A, Balen A, Devroey P, Sorensen P,
Helmgaard L, Arce JC. Similar ovulation rates, but different follicular development with highly purified menotrophin compared
with recombinant FSH in WHO Group II anovulatory infertility:
a randomized controlled study. Hum Reprod. 2006;21:1798-1804.
26. Sociedade Portuguesa de Medicina da Reprodução (SPMR).
Registo Nacional de PMA 2006. 2010. http://www.spmr.pt/documentos/PMA%202006.pdf [acedido em 2/5/2010].
27. Sociedade Portuguesa de Medicina da Reprodução. Registo
Nacional de PMA 2007. 2010. http://www.spmr.pt/documentos/
PMA%202007.doc [acedido em 2/5/2010].
28. Lourenço O, Silva V. Avaliação económica der programas de
saúde – essencial sobre conceitos, metodologia, dificuldades e
oportunidades. Rev Port Clin Geral. 2008;24:729-52.
29. Platteau P, Nyboe Andersen A, Loft A, Smitz J, Danglas P, Devroey P. Highly purified HMG versus recombinant FSH for ovarian stimulation in IVF cycles. Reproductive BioMedicine Online.
2008;17:190-198.
30. Al-Inany HG, Abou-Setta AM, Aboulghar MA, Mansour RT,
Serour GI.Efficacy and safety of human menopausal gonadotrophins versus recombinant FSH: a meta-analysis. Reprod Biomed
Online. 2008;16:81-88.
31. van Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PM, van der Veen F.
Effectiveness of human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle-stimulating hormone for controlled ovarian
hyperstimulation in assisted reproductive cycles: a meta-analysis.
Fertil Steril. 2003;80:1086-1093.
32. The European and Israeli Study Group (EISG) on Highly Purified Menotropin versus Recombinant Follicle-Stimulating Hormone. Efficacy and safety of highly purified menotropin versus
recombinant follicle-stimulating hormone in in vitro fertilization/
intracytoplasmic sperm injection cycles: a randomized, comparaRev Port Farmacoter | 2011;3:139-153
tive trial. Fertil Steril. 2002;78:520-528.
33. Nyboe Andersen A, Devroey P, Arce JC. Clinical outcome
following stimulation with highly purified hMG or recombinant
FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind
controlled trial. Hum Reprod. 2006;21:3217-3227.
34. Coomarasamy A, Afnan M, Cheema D, van der Veen F,
Bossuyt PM, van Wely M. Urinary hMG versus
recombinant FSH for controlled ovarian hyperstimulation
following an agonist long down-regulation protocol in IVF or ICSI
treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod.
2008;23:310-315.
35. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), American
Society for Reproductive Medicine (ASRM), Society for Assisted
Reproductive Technology (SART); 2007. Assisted Reproductive
Technology Success Rates: National Summary and Fertility Clinic
Reports, Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services,
Centers for Disease Control and Prevention; 2009.
36. Gleicher N, Weghofer A, Barad D. A formal comparison of the
practice of assisted reproductive technologies between Europe
and the USA. Hum Reprod. 2006;21:1945-1950.
37. Portaria n.º 154/2009, publicada em Diário da República, I Série,
n.º 27, de 9 de Fevereiro de 2009.
38. Despacho n.º 10910/2009, publicado em Diário da República, II
Série, n.º 83, de 29 de Abril de 2009.
39. Declaração de Rectificação n.º 1227/2009, publicada em Diário
da República, II Série, n.º 88, de 7 de Maio de 2009.
40. Despacho n.º 15443/2009, publicado em Diário da República, II
Série, n.º 130, de 8 de Julho de 2009.
41. INFARMED. Infomed – base de dados de medicamentos. Disponível em http://www.infarmed.pt/infomed/inicio.php [acedido
em 2/5/2010].
42. Rossin B, Pouly JL, Belaisch-Allart J, de Mouzon J. La stimulation de l’ovulation pour fécondation in vitro, en France: choix et
résultats en fonction des protocoles et des gonadotrophines. Gynécologie Obstétrique & Fertilité. 2009;37:864-872.
43. Portaria n.º 839-A/2009, publicada em Diário da República, I
série, n.º 147, de 31 de Julho de 2009.
44. Administração Central do Sistema de Saúde. Circular Normativa n.º 9, de 12 de Agosto de 2010.
45. te Velde ER, Eijkemans HDF, Habbema HDF. Variation in
couple fecundity and time to pregnancy, an essential concept in
human reproduction. Lancet. 2000;355:19281929.
46. Silva V, Cardoso F, Torgal A, Silva-Carvalho JL. Multiple
births after infertility treatment: cost analysis and strategy to improve accessibility. Hum Reprod. 2007;22 Supl 1:i195.
47. Silva V, Silva-Carvalho J-L. Análise de custos de cesarianas e
cuidados de neonatologia em partos múltiplos obtidos após tratamento da infertilidade com estimulação ovárica. Acta Obstetrica e
Ginecologica Portuguesa. 2009;3(2):65-70.
48. Wechowski J, Connolly M, McEwan P, Kennedy R. An economic evaluation of highly purified HMG and recombinant
FSH based on a large randomized trial. Reprod Biomed Online.
2007 Nov;15(5):500-6.
ARTIGO ORIGINAL
49. Connolly M, De Vrieze K, Ombelet W, Schneider D, Currie
C.A cost per live birth comparison of HMG and rFSH randomized trials. Reprod Biomed Online. 2008 Dez;17(6):756-63.
50. Wex-Wechowski J, Abou-Setta AM, Kildegaard Nielsen S,
Kennedy R. HP-HMG versus rFSH in treatments combining
fresh and frozen IVF cycles: success rates and economic evaluation. Reprod Biomed Online. 2010 Ago;21(2):166-78.
51. Wechowski J, Connolly M, Schneider D, McEwan P,
Kennedy R. Cost-saving treatment strategies in in vitro fertilization: a combined economic evaluation of two large randomized
clinical trials comparing highly purified human menopausal gonadotropin and recombinant follicle-stimulating hormone alpha.
Fertil Steril. 2009 Abr;91(4):1067-76.
52. Ledger W, Wiebinga C, Anderson P, Irwin D, Holman
A, Lloyd A. Costs and outcomes associated with IVF using
recombinant
FSH.
Reprod
Biomed
Online.
2009 Set;19(3):337-42.
53. Fiddelers AA, Dirksen CD, Dumoulin JC, van Montfoort AP,
Land JA, Janssen JM, Evers JL, Severens JL. Cost-effectiveness
of seven IVF strategies: results of a Markov decision-analytic
model. Hum Reprod. 2009 Jul;24(7):1648-55.
54. Chambers GM, Sullivan EA, Ishihara O, Chapman MG,
Adamson GD. The economic impact of assisted reproductive
technology: a review of selected developed countries.
Fertil Steril. 2009 Jun;91(6):2281-94.
21
Rev Port Farmacoter | 2011;3:139-153