Antagonistas colinérgicos

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA
Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2
Novembro / 2014
1
Sistema nervoso autônomo colinérgico
Sistema nervoso
Sistema nervoso
central
Sistema nervoso
periférico
Aferente/Sensorial
Eferente/Motor
Somático
Autônomo
Simpático
2
Parassimpático
Sistema nervoso autônomo colinérgico
 Receptores
Muscarínicos
3
Nicotínicos
Parassimpático
Simpático
Midríase
Miose
 salivação
Salivação
 FC
Broncodilatação
 FC
Broncoconstrição
Estômago
Estômago
Inibe a atividade
Estímulo da atividade
Pâncreas
Pâncreas
Glândula biliar
Adrenal
Contração da bexiga
Ereção peniana
4
Liberação de
glicose
Secreção de NA
e Adr
Relaxamento da
bexiga
Ejaculação
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Antagonistas colinérgicos
5

Antagonistas muscarínicos

Antagonistas nicotínicos


Bloqueadores ganglionares
Bloqueadores neuromusculares
Antagonistas muscarínicos
 Alcalóides naturais:
Atropina  Atropa belladonna (beladona)
 Datura stramonium (figueira-do-inferno)
Escopolamina (hioscina)  Hyoscyamus niger
 Derivados de origem sintética e semi-sintética:
Ipratrópio
Pirenzepina (seletivo M1)
Homatropina
Tropicamida
Tiotrópio
Propantelina
Ciclopentolato
Benzotropina
Tolterodina (seletivo M3)
6 Solifenacina
Darifenacina
Antagonistas muscarínicos
Antagonistas competitivos
reversíveis
Acetilcolina (ACh)
Atropina
Benzotropina
Ipratrópio
Homatropina
7
Escopolamina
Pirenzepina
Antagonistas muscarínicos
Histórico:
Atropina
• Império romano e Idade Média: envenenamento
“obscuro” e prolongado;
• Droga ou mesmo veneno em situações como
guerras e campanhas politicas;
• Mulheres italianas: dilatação da pupila para dar
mais “brilho aos olhos”;
• Isolamento por Mein em 1831;
• Bezold e Bloebaum (1867) mostraram o bloqueio da
estimulação vagal no sistema cardiovascular;
• Heidenhain (1872) encontra o efeito em prevenir a
salivação.
Não-seletivo
Alta lipossolubilidade
Ação no SNC – excitatória
Atropa belladonna
8
Datura stramonium
Antagonistas muscarínicos
Histórico:
Escopolamina
• Na Índia, a raiz e folhas eram queimadas e a
fumaça inalada utilizada para tratar a asma;
• Colonos britânicos observaram esse ritual e
introduziram os alcalóides na medicina ocidental na
início de 1800;
• “Droga da verdade” e “sono do crepúsculo”
 1915 – 1922 : Dr. Robert House sugeriu e
usou a escopolamina em interrogatórios;
Não-seletivo
Pode ser absorvida pela pele
Ação no SNC – depressora
 Butilbrometo de escopolamina
9
Hyoscyamus niger
Antagonistas muscarínicos
Homatropina
Derivado semisintético da
atropina
Ipratrópio
Alívio de cólicas
renais e biliares e
dismenorréia
+ Tiopatrópio e
tolterodina:
tratamento da
asma e DPOC
Amina terciária
Seletiva para M1
Pirenzepina
10
Derivado sintético
da atropina
Via inalatória –
broncodilatação
Utilizada, no
passado, para o
tratmento da úlcera
péptica
Antagonistas muscarínicos
Amina terciária
Benzotropina
Mesilato de benzatropina: utilizado no tratamento da
doença de Parkinson
Doença de Parkinson
Rigidez, tremor e instabilidade postura, com
declínio cognitivo e outros sintomas nãomotores.
Nos núcleos da base do cérebro, há um
equilíbrio normal das influências colinérgicas
e dopaminérgicas. Na doença de Parkinson,
há diminuição da concentração de dopamina
nesse mesmo local.
11
Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas
 Glândulas:
o  secreção
 Sistema cardiovascular:
o bradicardia seguida de taquicardia (M2)
o inervação vagal - parassimpática
12
Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas
 Olhos:
o midríase, ciclopegia
 Sistema respiratório:
o broncodilatação e redução das secreções traqueobrônquiais
 Trato gastrintestinal:
o  motilidade intestinal,  secreção gástrica
 Trato urinário:
o relaxamento da bexiga, contração do esfíncter
 SNC:
o leve excitação (atropina)
13
o * escopolamina  sonolência, amnésia, fadiga, euforia
Antagonistas muscarínicos
 Usos terapêuticos
 Bradicardia após infarto agudo do miocárdio
 Exames oftalmológicos
 Asma e DPOC (ipatrópio e tiotrópio)
 Anti-espasmódico (diciclomina)
 Prevenção da cinetose (escopolamina)
 Doença ácido-péptica (pirenzepina)
 Incontinência urinária (tolterodina)
 Parkinsonismo (benzotropina –
no sistema extrapiramidal)
redução dos movimentos involuntários e a rigidez pelo efeito
 Intoxicação com anticolinesterásicos
 Pré-anestésico (atropina)
14
Antagonistas muscarínicos
 Contra-indicações
 Glaucoma – diminuição da drenagem do humor aquoso
 Hipertrofia prostática benigna (agravamento da retenção urinária)
 Constipação
 Efeitos adversos
 Xerostomia
 Ciclopegia e fotofobia
  temperatura corpórea
 Rubor
15
Antagonistas muscarínicos
 Efeitos adversos (ATROPINA)
"Blind as a bat, mad as a
hatter, red as a beet, hot as
Hades, dry as a bone, the
bowel and bladder lose
their tone, and the heart
runs alone.“
" Cego como um morcego,
louco como um chapeleiro,
vermelho como uma
beterraba, quente como
Hades, seco como um
osso, o intestino e a bexiga
perdem seu tom, e o
coração corre sozinho. "
16
 Efeitos adversos
(ATROPINA)
"Blind as a bat, mad as a
hatter, red as a beet, hot as
Hades, dry as a bone, the
bowel and bladder lose
their tone, and the heart
runs alone.“
" Cego como um morcego,
louco como um chapeleiro,
vermelho como uma
beterraba, quente como
Hades, seco como um
osso, o intestino e a bexiga
perdem seu tom, e o
coração corre sozinho. "
17
Bloqueadores neuromusculares

18
Em conjunto com a anestesia
 relaxamento da musculatura esquelética
 melhoria das condições operatórias
Bloqueadores neuromusculares
 Histórico

Curare

América do Sul

Paralisia e morte da caça

Ausência de sintomas de
intoxicação e morte de quem
consumia
Strychnos toxifera
19
Chondrodendron
tomentosum
Bloqueadores neuromusculares
 Histórico

1850 – Claude Bernard : ação paralisante
efeito periférico

1906 - Langley : interação com “substância receptiva” na placa
motora

1935: elucidada estrutura da d-tubocurarina

1942 - Griffth e Jonhson: d-tubocurarina e uso clínico na
anestesiologia

1952: uso clínico da succinilcolina
20
Bloqueadores neuromusculares
 Mecanismo de ação
Interrupção da transmissão química e do impulso
nervoso na junção neuromuscular esquelética por
serem estruturalmente semelhantes à acetilcolina e
atuarem no receptor nicotínico pós-sináptico.


21
despolarizantes
não-despolarizantes
Fisiologia do músculo esquelético
Unidade motora
22
A JNM e os receptores nicotínicos
23
Naguib et al., 2002, Anesthesiology
Junção neuromuscular
24
Acoplamento excitação-contração muscular
25
Fármacos bloqueadores neuromusculares
26
DESPOLARIZANTES

Estimulação do receptor nicotínico
Acetilcolina (ACh)
o
o
27
Suxametônio (succinilcolina)
Decametônio
DESPOLARIZANTES

•
Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)
Bloqueio do
canal ainda
aberto
Fasciculações e
PARALISIA
FLÁCIDA
28
Mecanismo de ação - bifásico
DESPOLARIZANTES

•
Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)
Bloqueio do
canal ainda
aberto
Fasciculações e
PARALISIA
FLÁCIDA
29
Mecanismo de ação - bifásico
DESPOLARIZANTES

30
Farmacocinética
•
Via de administração: via intravenosa
•
Metabolização: fígado
•
Excreção: urina - forma inalterada
•
Duração do efeito: 5 minutos (succinilcolina)

Rapidamente hidrolisados por colinesterases do plasma

Pacientes com comprometimento renal e hepático
DESPOLARIZANTES
Uso terapêutico: junto à
anestesia


31
Hipertermia Maligna
DESPOLARIZANTES
Efeitos adversos
Podem ser perigosos, mas a recuperação do bloqueio é rápida

32
•
Hiperpotassemia
•
↑ cálcio : arritmia cardíaca ; ativação dos receptores nos gânglios
•
Bradicardia (efeitos diretos no miocárdio e estimulação muscarínica e
ganglionar)
•
Rabdomiólise e dor muscular
•
Aumento da pressão intraocular (contraçãotônica das miofibrilas ou
vasodilatação ocular)
Fármacos bloqueadores neuromusculares
NÃO-DESPOLARIZANTES
• Antagonistas competitivos reversíveis
o
Benzilisoquinolinas : d-tubocurarina
metocurina
alcurônio (Alloferine®)
atracúrio (Tracrium®)
cisatracúrio (Nimbium®)
doxacúrio
mivacúrio
o
Aminoesteróides: pancurônio (Pancuron®)
vecurônio
rocurônio (Esmeron®)
pipecurônio
33
o
Amina quaternária: galamina (Flaxedil®)
NÃO-DESPOLARIZANTES
Incapazes de atravessar
a BHE e a placenta.
34
NÃO-DESPOLARIZANTES

Mecanismo de ação
Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais
•
Fraqueza
muscular com
posterior
PARALISIA
FLÁCIDA
35
NÃO-DESPOLARIZANTES

Mecanismo de ação
Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais
•
Fraqueza
muscular com
posterior
PARALISIA
FLÁCIDA
36
NÃO-DESPOLARIZANTES

•
Mecanismo de ação
Efeito lento
início do efeito com inibição de 75
a 80% dos receptores na fibra
muscular
• interrupção completa da
contração: ocupação de 90 a 95%
dos receptores.
•
bloqueio dos autorreceptores présinápticos
•
37
NÃO-DESPOLARIZANTES

38
Farmacocinética
•
Via de administração: via intravenosa
•
Metabolização: fígado
•
Excreção: urina - forma inalterada
•
Duração do efeito: 15 minutos a 1 - 2 horas

Pequena absorção (hidrofílicas)

Rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase

Pacientes com comprometimento renal e hepático
39
NÃO-DESPOLARIZANTES

Efeitos adversos
Tubocurarina (bloqueio ganglionar), atracúrio,
mivacúrio
• Hipotensão;
Liberação de
histamina dos
• Brocospasmo;
mastócitos
• Secreçãos brônquicas e salivares excessivas

Pancurônio e galamina
• Taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos)

40
Reversão do efeito
 Inibidor de
colinesterases
+ atropina
 Sugamadex
41
Comparação entre bloqueadores competitivo
e despolarizante
Bloqueio competitivo é revertido pela AchE diferentemente
do bloqueio despolarizante
Bloqueio despolarizante produz fasciculações inicias e
frequentemente, dores musculares no pós operatório.
O suxametônio é hidrolizado pela AchE e normalmente tem
ação muito curta, porém pode causar paralisia de longa
duração em pequeno grupo de invidíduos com deficiência
congênita de colinestresases.
42
Interações medicamentosas
 Uso de anticolinesterásicos para reversão do bloqueio NM competitivo,
associado a atropina;
 Sinergismo dos anticolinesterásicos com a succilcolina – bloqueio
intenso e prolongado;
 Antibióticos aminoglicosídeos – diminuição da liberação de ACh do
terminal pré-ganglionar pelo bloqueio de canais de Ca2 causando
bloqueio neuromuscular.
43
Bloqueadores ganglionares
44
Bloqueadores ganglionares
 Mecanismos
de ação:
• Bloqueio dos receptores nicotínicos
Hexametônio
Mecamilamina
Tetraetilamônio
Trimetafano
45
Bloqueadores ganglionares
 Propriedades farmacológicas
• midríase e ciclopegia
• redução da pressão arterial
 Uso terapêutico
• redução da pressão arterial e do sangramento em cirurgias (uso raro)
• procedimentos de emergência
• *mecamilamina: uso com restrições
 Efeitos adversos
• boca seca
• constipação
• retenção urinária
• hipotensão postural
46
Bloqueadores ganglionares
47
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA
Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2
Novembro / 2014