Tratamento Atual da Osteoartrite Indicações e Resultados

Tratamento Atual da
Osteoartrite
Indicações e Resultados
Dra Marilia Barreto Gameiro Silva
Disciplina de Reumatologia - FEPAR
Curitiba, 24 de Maio de 2003
Tratamento
• Tratamento Não Farmacológico
• Tratamento Farmacológico
• Tratamento Cirúrgico
Dor
Impotência
Funcional
Tratamento Farmacológico
• 1995 ACR – Guidelines of medical management of
Osteoathritis. Part 1. Knee; Part II. Hip
• 2000 ACR – Recommendations for the medical
management of Osteoarthritis of the Hip and knee
• 2000 EULAR – Recommendations for the
management of knee osteoarthritis: report of a
Task Force of the Standing Committee for
International Therapeutic Trials (ESCISIT)
• 2002 – Consenso Brasileiro para tratamento de
Osteoartrite
Tratamento Farmacológico
• 1994 Drogas de ação lenta em Osteoartrite (SADOA)
• WHO / ILAR – SADOA
• SYSADOA (Modificadores de Sintomas)
• DMOAD (Modificadores de Doença)
» J Rheumatol 1994 Suppl 21:65-73
• 1996 Group for the Respect of Ethics and Excellence
in Science (GREES)
– Recommendations for Registration of drugs used in the
treatment of Osteoarthritis
• Modificadores de Sintomas
• Modificadores de Estruturas
» Ann Rheum Dis 1996;55:552-7
Analgésicos
• Acetaminofen – Dose até 4 g/dia
– Indicação: Dor articular leve a moderada
• Tramadol – Dose 200-300 mg/dia
– Indicação: Dor articular moderada a grave
Pacientes que não possam utilizar
Anti-inflamatórios Não Hormonais
• Outros Opióides
Anti-inflamatórios Não Hormonais
• Inibidores Não Seletivos de Cox-2
– Protetores gástrico (Misoprostol, IBP)
• Inibidores Seletivos de Cox-2
– Celecoxib
• Arthritis Rheum 1998;41:1591-602
• Clin Proc 1999;74:1095-1105
• Drugs 2000;59:957-80
– Rofecoxib
• Arthritis Rheum 2000;43:978-87
• Arch Intern Med 2000;160:1781-7
Indicações: Pacientes com quadro inflamatório evidente
Ausência de resposta aos analgésicos
Analgésicos e Anti-inflamatórios
Tópicos
• Indicações: Pacientes com dor leve a moderada que não
responderam a Acetaminofen e não querem ou não podem
fazer uso de medicação sistêmica
• Capsaicina creme
• Dose: 0,025-0,075 - 4 vezes/dia (Mão e Joelhos)
• Anti-inflamatórios tópicos
– Quantitative Systematic Review of Topically Applied Non
Steroidal Anti-inflammatory Drugs
• BMJ 1998;316:333-8
• 86 Estudos – 10.160 pacientes com condições agudas e crônicas –
Avaliados em 1 semanas agudas e 2 semanas crônicas
• Cetoprofeno, Ibuprofeno, Piroxican melhor que placebo
• Benzidamida, Indometacina semelhantes a placebo
• Sucesso > 50% - Redução da dor e eventos adversos
Drogas modificadoras de Sintomas
e/ou estrutura
• Tratamento Oral
• Sulfato de Condroitina
– Preparações derivadas de cartilagem bovina e de
vitelo,contendo principalmente sulfato 4 e sulfato 6
• Absorção gastrointestinal: 10%
• Estudos in vitro:
– Estimula a síntese de hialuronato e proteaglicanos
– Inibe a atividade das colagenases, elastases e
proteoglicanases
• Possui atividade anti-inflamatória (incerto)
Sulfato de Condroitina – Metanálise
J Rheumatol 2000;27:205-11
Referência
Desenho
Duração
Nº pacientes
Cond/plac
Dose
Bourgeois et
al 1998
MC, DC
90 Dias
43/44
2x400mg/dia
Via Oral
Joelho
Positivo
Bucsi et al
1998
MC, DC
180 Dias
39/46
2x400mg/dia
Via Oral
Joelho
Positivo
Conrozier et
al 1992
MC, DC
180 Dias
29/27
3x400mg/dia
Via Oral
Quadril
Positivo
L’Hirondel
et al 1992
MC, DC
180 Dias
63/62
3x400mg/dia
Via Oral
Joelho
Positivo
Maziere et al
1992
MC, DC
150 Dias
58/56
2x1g/dia
Via Oral
Joelho e
Quadril
Positivo
Morreale et
al 1996
MC, DC
180 Dias
Joelho
Positivo
Uebel Hardt
et al 1998
DC
365 Dias
Joelho
Positivo
74/72
3x400mg/dia
Diclofenaco
Via Oral
23/23
2x400mg/dia
Via Oral
Articulação Resultado
Sulfato de Condroitina –Metanálise
J Rheumatol 2000;27:205-11
• Resultados
– 55% dos pacientes melhoraram da dor em relação ao
placebo
– Índice funcional de Lequesne mostrou mudanças
significativas a partir do 60º Dia
– Redução significativa do consumo de Anti-inflamatórios
não hormonais e analgésicos
– Persistência do efeito analgésico após 2 meses da
interrupção da droga (Manziere et al)
• Críticas
–
–
–
–
Nenhum dos estudos avaliou a “intenção de tratar”
Estudos sem eficácia não foram analisados
Número e Tempo de avaliação muito pequenos
Não foi avaliado a segurança da Droga
Sulfato de Glucosamina
• Componente básico das Unidades
Dissacarídicas dos glucosaminoglicanos
• In Vitro e em modelos experimentais
– Estimula a síntese de Proteoglicanos pelos
condrócitos
– Apresenta efeitos Anti-inflamatórios –
Estabilização de membranas celulares
(independente das prostaglandinas)
• 1994 foi aprovado como suplemento
alimentar nos EUA
Sulfato de Glucosamina – Metanálise
JAMA 2000;283(11):1469-75
Referência
Nº Pacts
Via de
Administrção
Articulação Avaliação
Intenção
de tratar
Reichelt et al
1994
155
Oral
Joelho
Lequesne
Não
Rovati et al
1997
329
Oral
Joelho
Lequesne
Não
Pujalte et al
1980
20
Oral
Joelho
Dor
Não
Houpt et al
1998
101
Oral
Joelho
WOMAC
Não
Noak et al
1994
252
Oral
Joelho
Lequesne
Sim
A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial of glucosamine sulphate as an analgesic in
osteoarthritis of the knee –
Huges R and Carr A, Rheumatology 2002;41:279284
*80 Pacientes
*40 Glucosamina
*40 placebo
*6 meses de tto
*Objetivo: Dor (VAS)
Long-term effects of glucosamine sulphate on
osteoarthritis progression: a randomised, placebocontrolled clinical trial – Reginster JY, Lancet 2001;357:251-56
Placebo
(n=106)
Glucosamina
(n=106)
Redução do espaço
Articular médio (mm)
-0,31 (-048 a – 0,13)
-0,06 (-0,22 a 0,09)
0,043
Redução do espaço
Articular mínimo (mm)
-0,40 (-0,56 a – 0,24)
-0,07 (-0,22 a 0,07)
0,003
Duração: 3 Anos
Objetivo: Redução do espaço articular
Tíbio-femural medial
p
Long-term effects of glucosamine sulphate on
osteoarthritis progression: a randomised, placebocontrolled clinical trial – Reginster JY, Lancet 2001;357:251-56
Avaliação dos sintomas
Diacereína
• Inibe a Interleucina 1β através da redução da quantidade de
receptores dessa Interleucina (IL-1R) nos condrócitos
Ativação de
Células Sinoviais
IL-1
Agressão
aos condrócitos
Liberação de
Metaloproteinases
Redução na síntese
de componentes da
Matriz
Degradação
da Cartilagem
Ativação
de osteoclastos
Degradação do
Osso Sub-condral
Liberação de
fragmentos
INFLAMAÇÃO
Efficacy and Safety of Diacerein in
Osteoarthritis of the Knee
Pelletier JP Arthritis Rheum 2000;43(10):2339-48
Diferença entre as avaliações basal e final
Placebo
(n=124)
Diacereína
50mg/dia
(n=126)
Diacereína
100mg/dia
(n=110)
Diacerreína
150mg/dia
(n=120)
Dor VAS, mm
-10,9 + 19,3
-15,6 + 21,0
-18,3 + 19,3 -14,3 + 23,7
WOMAC, mm
-16,7 + 51,9
-27,4 + 52,7
-36,7 + 52,3 -29,1 + 46,7
484 Pacientes, divididos em 4 grupos; Medicados durante 16 semanas
Avaliados durante 24 semanas
318 Pacientes completaram o estudo
• 64% grupo placebo
• 65,9% Diacereína 50mg/dia
• 72,1% diacereína 100mg/dia
• 61,5% Diacereína 150mg/dia
Evaluation of the Structure-Modifying Effects of
Diacerein in Hip Osteoarthritis
ECHODIAH Trial
507 Pacientes divididos em 2 Grupos: 262 Diacereína (100mg) e 259 Placebo
Avaliados durante 3 Anos
Objetivo: Avaliação radiológica da progressão do estreitamento articular
Houve redução: p=0,042
Grupo Diacereína de 0,18mm/Ano
Grupo Placebo de 0,23mm/Ano
Dougados M et al. Arthritis Rheum 2001;44 (11):2539-47
Extratos insaponificáveis de soja e
abacate
• In Vitro e Animais
– Inibe as Interleucinas: IL-1, IL-6 e IL-8
– Inibe PGE2
– Aumenta expressão de TGF-β
• Não se conhece o princípio ativo desta droga
• Composição:
– Insaponificáveis do óleo de abacate 100mg...................33,3%
– Insaponificáveis do óleo de soja 200mg.........................66,6%
• Porcentagens aproximadas das frações insaponificáveis identificados
–
–
–
–
–
–
–
–
Fração “H”......................................................................17,0%
Esqualeno..........................................................................6,0%
Hidrocarbonetos satrurados...............................................1,0%
Fração “I” (compostos trihidroxilados).............................5,0%
Tocoferóis........................................................................10,0%
Esteróis............................................................................50,0%
Álcoois terpênicos.............................................................1,0%
Esteróis metilados..............................................................1,0%
Symptomatic Efficacy of Avocado / Soybean
Unsaponifiables in the Treatment of Osteoarthritis
of the Knee and Hip
Maheu E et al. Arthritis Rheum 1998;41(1):81-91
164 Pacientes: 114 AO Joelhos / 50 AO Quadril
Grupo ASU 85 Pcts
Grupo Placebo 79 Pcts
Medicados por 6 meses e avaliados por 8 meses
Objetivos: Avaliação do Índice de Lequesne
Avaliação da Dor VAS
Incapacidade Funcional VAS
Uso de Analgésicos e AINH
Structural Effect of Avocado / Soybean
Unsaponifiables on Joint Space Loss in
Osteoarthritis of the Hip
• 108 Pacientes foram incluídos
• 55 Pcts no grupo ASU
• 52 Pcts no grupo Placebo
• Avaliação da evolução do estreitamento
articular na Radiografia Simples AP na
posição de Pé
• Duração: 2 anos
Lequesne M et al. Arthritis Care & Reserarch 2002;47:50-58
Structural Effect of Avocado / Soybean Unsaponifiables on
Joint Space Loss in Osteoarthritis of the Hip
Espaço Articular
ASU (n=55)
Placebo (n=53)
p
Visita Inicial (mm)
2,35
2,5
0,40
Média (mm)
2,45
2,45
Visita Final (mm)
1,87
1,90
0,90
Pacientes c/ EA
Inicial < média
1,66
n=30
1,69
n=25
0,77
Visita Final
1,22
0,84
0,05
VI – VF (mm)
-0,43
-0,86
<0,01
Pacientes c/ EA
Inicial > média
3,18
n=25
3,22
n=28
0,82
Visita Final
2,65
2,85
0,46
VI – VF (mm)
-0,53
-0,37
0,50
Lequesne M at al. Arthritis Care & Research 2002;47:50-58
S-ADENOSIL-L-METIONINA
SAMe
• Substância natural envolvida em muitas
reações
metabólicas
(metabolismo
da
metionina)
– Transmetilação
– Transsulfatação
– Aminoprofilação
• Experimentalmente foi sugerido sua ação
sobre o crescimento dos condrócitos
– Am J Med 1987; 83(suppl.5A): 72-77
– Am J Med 1987; 83(suppl.5A): 48-54
S-ADENOSIL-L-METIONINA
SAMe
• SAMe Safety and efficacy of S-adenosylmethionine
for osteoarthritis. A meta-analysis
• The Journal of Family Practice. 2002;45(5) : 426-30
• 11 estudos com 1442 pacientes
• Doses de SAMe distintas(400mg, 600, 1200mg)
• Tempo de duração insuficiente(10-84 dias)
Conclusão: Não houve melhora da dor comparado ao placebo
Houve melhora da capacidade funcional.
Tolerabilidade semelhante ao placebo e > AINH
Antimaláricos
Hidroxicloroquina / Cloroquina
• Estabilizam membranas de lisossomos
• Inibem fosfolipases A e C do lisossomo
• Reduzem a produção de prostaglandinas
• Reduzem a formação de complexos imunes
• Reduzem a produção de IL-1 por monócitos
• Reduzem a produção de IL-6 por monócitos e
células T
Antimaláricos
• Indicações:
– Osteoartrite erosiva inflamatória
– Osteoartrite generalizada crônica
– Osteoartrite com sinovite crônica
responsivas a AINH
– Osteoartrite com sinovite de repetição
não
• Doses:
– 125 ou 250mg de difosfato de cloroquina
– 200 ou 400mg de sulfato de hidroxicloroquina
Antimaláricos
• Bryant LR et al:Hidroxychloroquine in the treatment of erosive
osteoarthritis. J Rheumatol 1995;22:1525-31
– Estudo Retrospectivo
– 29 pacientes com AO erosiva mãos
– 6 Pacientes HC 400mg/dia por 18 meses
• 5 Pacientes obtiveram melhora
• Ferraz MB e al. Arandomized controlled trial (RCT) to
evaluate the effectiveness of hydroxocloroquine (HC) in
symptomatic knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 1997;40 (suppl) S86
– 89 pacientes com AO joelhos
– Durante 6 meses; Avaliados a cada 2 meses
– Dose de 400 mg/dia ou placebo
– Não houve diferença estatisticamente significante entre os
grupos
Tratamento Intra-Articular
• Glicocorticóides
– Hexacetonido de Triancinolona
– Acetato de Metilprednisolona
• Indicação: Inflamação local com presença
de líquidos
Aspiração Articular
Analise do líquido sinovial:
Infecção
Depósitos de Cristais
Infiltração
Tratamento Intra-Articular
• Ácido Hialurônico
– Manutenção das características estruturais da
cartilagem
– Na Osteoartrite
• Diminuição do peso molecular e da concentração do
Ácido Hialurônico
• Diminuição da Viscoelasticidade
– Mecanismos de ação propostos
•
•
•
•
Inibição da produção de IL-1 e PGEs
Estímulo da produção da matriz
Inibição da degradação da matriz
Bloqueio dos receptores nociceptivos da articulação
Ácido Hialurônico
• Indicação:
– Osteoartrite de Joelhos – Alternativa pcts
sem resposta a Analgésicos e AINH
• Preparações:
– Hylan G-F2 (Synvisc)
• Maior Peso Molecular
• Aplicação semanal – 3 doses
– Hialuronato de Sódio (Hyalgan/Polireumin)
• Menor Peso Molecular
• Aplicação semanal – 5 doses
Intraarticular Sodium Hyaluronate (Hyalgan) in
the Treatment of Patientes with Osteoarthritis of
the Knee: A Randomized Clinical Trial –
Altman RD et al. J Rheumatol 1998;25:2203-12
• 496 Pacientes divididos em três grupos:
– HS: 105 Pcts - 1 Injeção Intra-articular por 5 sem
– Placebo: 115 Pcts
– Naproxeno: 113 Pcts - 500mg 2 vezes/dia
• Duração de 26 semanas – 162 Pcts não
completaram o estudo
• Eficácia: Dor – Caminhada de 50 passos (VAS)
WOMAC (Dor, Rigidez e função)
Intraarticular Sodium Hyaluronate (Hyalgan) in the
Treatment of Patientes with Osteoarthritis of the Knee: A
Randomized Clinical Trial – Altman RD et al. J Rheumatol 1998;25:2203-12
Dor durante caminhada de 50 passos
Mophological Analysis of Articular Biopsies from a
Randomized Clinical Study comparing the effects of 500-730
Kda Sodium Hyaluronate (Hyalgan) and Methyl
Prednisolone Acetate on Primary Osteoarthritis of the Knee
GuidolinDD al.Osteoarthritis andCartilage2001;9:371-81
• 24 Pacientes foram submetidos a Biópsia da Cartilagem
Articular Antes e Após 6 meses de tratamento
– Hialuronato de Sódio – 11 pacientes, 5 doses
– Metilprednisolona – 13 pacientes, 3 doses
– Controle – 19 pacientes sem Osteoartrite
• Resultados:
– Ambos os tratamentos apresentaram alterações grosseiras
da cartilagem
– Houve reconstituição significativa da camada superficial
– Melhora da densidade dos condrócitos
– Melhora na aparência da matriz territorial
Houve modificações estatisticamente significantes para o
grupo do HS na Zona I e na aparência da matriz territorial
ESTRATÉGIAS FUTURAS PARA O
TRATAMENTO DA OSTEOARTRITE
•
REDUÇÃO DO CATABOLISMO DA MATRIZ
– ANTAGONIZAR AS CITOCINAS CATABÓLICAS (IL-1, TNF):
•
–
IL-1Ra, IL-1sR, TNFsR
INIBIR AS ENZIMAS PROTEOLÍTICAS (MMPs):
• TIMP
•
AUMENTAR A SÍNTESE DA MATRIZ
– PROVER FATORES DE CRESCIMENTO:
•
–
TGF-ßs, IGFs, BMPs
ANTAGONIZAR AS CITOCINAS:
•
IL-1 Ra, IL-1sR, TNFs
– ANTAGONIZAR OS RADICAIS LIVRES (NO):
•
•
SOD, CATALASES, ANTAGONISTAS DE NO
MANTER O NÚMERO DE CONDRÓCITOS
– INIBIR A APOPTOSE:
• ANTAGONISTAS DE NO, ANTAGONISTAS DE Fas L
– TRANSPLANTE DE CONDRÓCITOS OU DE CÉLULAS CONDROPROGENITORAS
Rheumatic Disease Clinics of North America 1999;25(2):333-345
Obrigada!