APROVADO EM 12-02-2010 INFARMED RESUMO

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12-02-2010
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
Lendormin 0,25 mg comprimido
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 0,25 mg de brotizolam.
Nota: Este fármaco contém uma "hetrazepina". Este composto está relacionado com as
benzodiazepinas.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido
Comprimidos brancos, redondos, ligeiramente biconvexos, com arestas alisadas e
gravados com o código ‘13A’ numa face e o logo da companhia na outra face.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Insónia requerendo intervenção farmacológica.
As benzodiazepinas só estão indicadas quando a doença é grave, incapacitante ou o
indivíduo está sujeito a angústia extrema.
4.2 Posologia e modo de administração
Salvo indicação médica em contrário, a posologia média é:
Adultos: 0,25 mg (1 comprimido)
Idosos: 0,125 mg – 0,25 mg (½ - 1 comprimido)
Lendormin deve ser tomado com um pouco de líquido antes de deitar. Em alternativa,
pode também colocar-se um comprimido debaixo da língua e deixar dissolver.
Lendormin deve ser tomado com o estômago vazio.
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Os doentes deverão dispor de um período de repouso/sono de 7 - 8 horas após a toma de
Lendormin.
O tratamento deve ser iniciado com a dose mínima recomendada. A dose máxima de 0,25
mg não deverá ser ultrapassada dado o aumento do risco de efeitos adversos centrais
inaceitáveis. Em doentes com deterioração da função hepática a dose deve ser reduzida.
Em caso de deterioração da função renal, os dados disponíveis mostram que a adaptação
da dose não é necessária.
O tratamento deverá ser o mais curto possível. Em geral, a duração do tratamento varia
de alguns dias a um máximo de 2 semanas. A fase de redução gradual da terapêutica deve
ser adaptada individualmente a cada doente.
Em alguns casos pode ser necessário prolongar o tratamento para além do período
máximo; se assim for, esse prolongamento não deverá ser efectuado sem uma reavaliação
do estado do doente.
4.3 Contra-indicações
Lendormin está contra-indicado em doentes com miastenia gravis, insuficiência
respiratória grave, síndrome de apneia do sono e em doentes com insuficiência hepática
grave (ver secção 4.4).
Lendormin está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa
brotizolam ou a qualquer um dos excipientes, ou com hipersensibilidade conhecida a
outras benzodiazepinas.
A dosagem disponível de Lendormin é apenas aconselhada para adultos, não tendo sido
efectuada investigação em crianças, Assim, o Lendormin não deve ser administrado a
crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Tolerância
Pode ocorrer alguma diminuição da eficácia do efeito hipnótico das benzodiazepinas após
o uso repetido ao longo de poucas semanas.
Dependência
Poderá desenvolver-se dependência física e psíquica. O risco de dependência aumenta
com a dose e duração do tratamento; é também mais elevado em doentes com tendência
para desenvolverem dependência ao álcool ou a drogas.
Em caso de existência de dependência, o abandono abrupto do tratamento será
acompanhado de sintomas de abstinência. Estes sintomas poderão variar em grau de
gravidade, desde perturbações ligeiras, como cefaleias ou dores musculares (mialgias), a
graves sintomas psiquiátricos tais como ansiedade extrema, tensão, inquietação, confusão
e irritabilidade. Nos casos mais graves, poderão ocorrer ainda: fuga à realidade,
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despersonalização, hiperacúsia, entorpecimento (torpor) e sensação de formigueiro nas
extremidades (parestesias das extremidades), hipersensibilidade à luz, ao ruído ou ao
contacto físico, alucinações ou ataques epilépticos (convulsões).
Um dos primeiros sintomas de desenvolvimento de dependência é a ocorrência de
fenómeno de abstinência/ rebound, no qual os sintomas que levaram ao tratamento com
benzodiazepinas regressam, mas de forma intensificada, após a descontinuação do
medicamento. Poderá ser acompanhado por outras reacções incluindo alterações do
humor, ansiedade e agitação.
Dado que o risco do fenómeno de abstinência/ rebound é maior após descontinuação
abrupta do tratamento, aconselha-se a diminuição gradual da dose.
Duração do tratamento
A duração do tratamento deve ser tão curta quanto possível (ver secção 4.2), não devendo
exceder as 2 semanas. A fase de descontinuação da terapêutica deve ser adaptada a cada
doente.
No início do tratamento, é importante informar o doente que o tratamento será de duração
limitada e explicar-lhe como a dosagem será progressivamente reduzida. É também
importante que o doente esteja consciente da possibilidade do fenómeno de abstinência/
rebound, diminuindo assim a ansiedade para com esses sintomas, caso eles ocorram
durante a suspensão do medicamento.
Há indicação de que, no caso das benzodiazepinas de curta duração de acção, o fenómeno
de abstinência se pode manifestar dentro do intervalo de doses recomendado,
especialmente se a dosagem for elevada.
Amnésia
As benzodiazepinas podem induzir amnésia anterógrada. Este fenómeno ocorre mais
frequentemente várias horas após a ingestão do fármaco. Para reduzir este risco, os
doentes devem assegurar a possibilidade de fazer um sono ininterrupto de 7 a 8 horas (ver
também secção 4.8).
Reacções psiquiátricas e paradoxais
As reacções de inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusão, ataques de
raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos
adversos comportamentais estão associados ao tratamento com benzodiazepinas. Se isto
ocorrer o tratamento deve ser descontinuado.
Estas reacções são mais susceptíveis de ocorrer em crianças e idosos.
Grupos de doentes especiais
Em doentes idosos e doentes com deterioração da função hepática, deve ser considerada a
redução de dose. A mesma precaução deverá ser aplicada aos doentes com insuficiência
respiratória crónica com hipercapnia, devido ao risco de depressão respiratória, sobretudo
à noite.
O Brotizolam isolado não é recomendado para o tratamento da doença psicótica. Não
deverá ser utilizado isoladamente no tratamento da depressão ou da ansiedade associada à
depressão, pois o comportamento suicida poderá acentuar-se nestes doentes.
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O Brotizolam não deve ser utilizado em doentes com tendência para a dependência de
álcool ou drogas.
As benzodiazepinas não estão indicadas no tratamento de doentes com insuficiência
hepática grave uma vez que podem precipitar encefalopatia (ver secção 4.3).
Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de
intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não
devem tomar este medicamento.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Quando Brotizolam é prescrito com outros sedativos de acção central, poderá ocorrer
potenciação dos efeitos nervosos centrais. Tais potenciais interacções devem ser
consideradas com uma variedade de agentes, incluindo anti-psicóticos (neurolépticos),
hipnóticos, ansiolíticos, sedativos, anti-depressivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos e sedativos anti-histamínicos.
No caso dos analgésicos narcóticos, a potenciação da euforia poderá aumentar a
dependência psíquica.
As investigações das interacções in vitro sugerem uma contribuição significativa do
citocromo 3A4 no metabolismo hepático do brotizolam. O potencial para a ocorrência de
interacções farmacocinéticas fármaco-fármaco e consequente alteração da actividade do
brotizolam deve, por isso, ser tido em conta, se o brotizolam for administrado
concomitantemente com substractos do citocromo 3A4 ou mesmo inibidores do
citocromo 3A4 (ex: cetoconazol).
Não é recomendada a ingestão concomitante de álcool. O efeito sedativo pode estar
aumentado quando o medicamento é utilizado concomitantemente com álcool. Este facto
afecta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.
4.6 Gravidez e aleitamento
Não existem dados suficientes para avaliar a segurança do brotizolam durante a gravidez
e o aleitamento. Consequentemente, Lendormin não é aconselhado durante a gravidez e
aleitamento.
Se o medicamento for prescrito a mulheres com potencial para engravidar, estas devem
ser aconselhadas a contactar o seu médico para descontinuar o tratamento, em caso de
pretenderem engravidar ou desconfiarem que possam estar grávidas.
Se, embora não recomendado, o brotizolam for administrado durante a fase final da
gravidez ou durante o parto, podem ser esperados efeitos no recém-nascido como
hipotermia, hipotonia e depressão respiratória moderada (Síndroma de Floppy Infant),
devidos à acção farmacológica do fármaco.
Adicionalmente, os filhos de mães que tomaram benzodiazepinas de forma crónica
durante o último período da gravidez, podem desenvolver dependência física e, de algum
modo, estar em risco de desenvolver sintomas de abstinência no período pós-natal.
Como as benzodiazepinas são excretadas no leite materno, o brotizolam não é
recomendado para mães a amamentar.
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4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A sedação, amnésia, dificuldades de concentração e a perturbação da função muscular
podem afectar negativamente a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. O consumo
concomitante de álcool ou anti-depressivos centrais potenciará esta perturbação. Se o
sono for de duração insuficiente, a probabilidade de perturbação da vigilância pode
aumentar.
4.8 Efeitos indesejáveis
Para determinação das frequências dos efeitos adversos, foram utilizados dados
agrupados de estudos, nos quais um total de 2603 adultos voluntários saudáveis e doentes
foram tratados com brotizolam por períodos que variaram entre 1 dia e 26 semanas. As
frequências seguidamente descritas referem-se a 1259 voluntários saudáveis e doentes
que receberam brotizolam na dose recomendada de 0,25mg.
Frequências de acordo com a convenção MedDRA:
Muito frequente (≥ 1/10)
Frequente (≥ 1/100, < 1/10)
Pouco frequente (≥ 1/1.000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Muito raro (< 1/10.000)
Desconhecido (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequente: Agravamento de depressão pré-existente (ver parágrafo “Depressão”),
pesadelos nocturnos intensos.
Raro: emotividade alterada, agitação psicomotora, agitação, irritabilidade, libido alterada,
confusão.
Doenças do sistema nervoso
Frequente: sonolência durante o dia, cefaleia.
Pouco frequente: tonturas.
Raro: capacidade de alerta reduzida, ataxia, amnésia anterógrada (ver parágrafo
“Amnésia”).
Afecções oculares
Raro: perturbações visuais (visão dupla).
Doenças gastrointestinais
Frequente: perturbações gastrointestinais.
Afecções hepatobiliares
Raro: disfunção hepática incluindo alterações nos testes da função hepática, icterícia.
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Afecções cutâneas e dos tecidos subcutâneos
Raro: reacções cutâneas.
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Raro: fraqueza muscular.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Raro: fadiga, reacções paroxísticas (particularmente em doentes idosos), sintomas de
abstinência ou efeitos rebound (ver secção 4.4).
Sonolência durante o dia, emotividade alterada, capacidade de alerta reduzida, confusão,
fadiga, cefaleias, tonturas, fraqueza muscular, ataxia ou visão dupla são fenómenos que
ocorrem predominantemente no início da terapêutica e desaparecem geralmente com a
continuação do tratamento.
Caso ocorram pesadelos nocturnos intensos, agitação psicomotora, agitação ou
irritabilidade, o tratamento com Lendormin deve ser descontinuado.
Dependência
O uso (mesmo em doses terapêuticas) pode conduzir ao desenvolvimento de dependência
física: a interrupção da terapêutica pode dar origem a síndroma de abstinência ou
fenómeno rebound (ver secção 4.4). Pode ocorrer dependência psíquica. Tem sido
notificado o abuso de benzodiazepinas.
Amnésia
Pode ocorrer amnésia anterógrada com doses terapêuticas, aumentando o risco com doses
mais elevadas. Os efeitos amnésicos podem estar associados a um comportamento
inadequado (ver secção 4.4).
Depressão
Uma depressão pré-existente pode ser revelada durante a utilização do Lendormin.
Reacções psiquiátricas e paradoxais
Reacções como agitação psicomotora, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusões,
ataques de raiva, pesadelos nocturnos, psicoses, comportamento inadequado e outros
efeitos adversos comportamentais, podem ocorrer com o uso de benzodiazepinas ou
agentes do tipo das benzodiazepinas. Podem ser particularmente graves com o
brotizolam. São mais prováveis de ocorrer em crianças e idosos.
4.9 Sobredosagem
Tal como acontece com outras benzodizepinas, a sobredosagem com brotizolam não
deve constituir ameaça para a vida, excepto se tiverem sido tomadas concomitantemente
outras substâncias depressoras do SNC (incluindo álcool).
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No tratamento da sobredosagem com qualquer medicamento, deve ter-se em atenção que
podem ter sido tomadas várias substâncias.
Na sobredosagem com benzodiazepinas por via oral, deve induzir-se o vómito (dentro de
uma hora) se o doente estiver consciente, ou fazer-se uma lavagem gástrica com
protecção das vias respiratórias, se o doente estiver inconsciente. Se não houver
vantagem em esvaziar o estômago, deve ser dado carvão activado para reduzir a
absorção. Deverá ser dada especial atenção às funções respiratória e cardiovascular nos
cuidados intensivos.
A sobredosagem com benzodiazepinas manifesta-se geralmente por depressão do SNC de
grau variado, podendo ir da sonolência ao coma. Em situações ligeiras os sintomas
incluem sonolência, confusão mental e letargia, em casos mais graves podem incluir
ataxia, hipotonia, hipotensão, depressão respiratória, raramente coma e muito raramente
morte.
O Flumazenil pode ser utilizado como antídoto. Neste caso, o RCM do Flumazenil deve
ser consultado antes da sua utilização.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação do medicamento
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.1 – Sistema nervoso central. Psicofármacos. Ansiolíticos,
sedativos e hipnóticos.
CódigoATC: N05CD09
Lendormin é uma hetrazepina que se liga especificamente e com grande afinidade aos
receptores das benzodiazepinas no sistema nervoso central.
Reduz o período de indução do sono, a frequência dos despertares nocturnos,
prolongando a duração do sono.
Nas doses recomendadas, a estrutura do sono permanece inalterada.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após a administração oral, brotizolam é rápida e completamente absorvido no tracto
gastrointestinal. Após a administração oral de uma dose de 0,25 mg, o valor máximo das
concentrações plasmáticas de 4-5 ng/ml é regularmente atingido no espaço de 1 hora (0,5
– 2,0) em indivíduos jovens e saudáveis e, após 1,7 horas em doentes idosos. A
biodisponibilidade absoluta após administração oral ascende aproximadamente a 70 %.
Brotizolam apresenta uma ligação de 89-95 % às proteínas plasmáticas humanas,
distribuindo-se de forma satisfatória por todo o organismo, atravessando a barreira
placentária e sendo também excretado no leite de animais durante o aleitamento. O
volume de distribuição após uma única administração oral é de aproximadamente
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0,7 L/Kg.
O brotizolam é maioritariamente metabolizado no fígado, com hidroxilação nas posições
9 e 6-metil, identificadas como as fases primárias da biotransformação. O
hidroximetilbrotizolam, o principal metabolito, é pouco activo no receptor da
benzodiazepina.
As investigações in vitro sugerem uma contribuição relevante do citocromo P450 3A4 no
metabolismo hepático de brotizolam.
A semi-vida de eliminação plasmática situa-se entre 3,1 e 8,4 horas nos indivíduos
saudáveis. Assim, o brotizolam pode ser incluído no grupo dos hipnóticos ultra-rápidos e
de acção prolongada. Nos doentes idosos, a semi-vida de eliminação média prolonga-se
até 9,3 (4,0 – 19,5). A ingestão diária de doses de 0,25 mg não conduziu à acumulação ou
a quaisquer alterações na farmacocinética do brotizolam, em comparação com a
administração de uma dose única.
Aproximadamente dois terços da dose de brotizolam, administrada por via oral, são
excretados pelo rim, sendo o restante excretado nas fezes. Menos de 1 % da dose aparece
na urina como composto original. Praticamente todos os metabolitos são excretados como
conjugados. Calcularam-se as semi-vidas de eliminação dos principais metabolitos a
partir das avaliações dos níveis plasmáticos com o brotizolam e os seus metabolitos,
usando diferentes métodos. Estas correspondem aproximadamente à de brotizolam. As
quantidades de clearance total correspondem a 150 ml/min (68-188 ml/min).
O consumo concomitante de álcool resulta numa diminuição significativa da clearance de
brotizolam (1,85 ml/min/Kg vs 2,2 ml/min/Kg), num aumento das concentrações
plasmáticas (5,3 ng/ml vs 4,3 ng/ml) e numa semi-vida de eliminação terminal
prolongada (5,2 h vs 4,4 h).
A farmacocinética do brotizolam permanece basicamente inalterada nos doentes com
vários graus de insuficiência renal (clearance da creatinina: < 15 ml/min, 15-45 ml/min e
45-80 ml/min). A semi-vida de eliminação plasmática média foi determinada em 8,15
horas, 6,90 horas e 7,61 horas em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada e
grave, respectivamente.
Nos doentes com cirrose hepática, a eliminação pode diminuir consideravelmente. Num
estudo, o valor médio das semi-vidas de eliminação foi de 12,8 (9,4 - 25) horas.
O Brotizolam demonstra uma farmacocinética linear até uma dose de 1,5 mg.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Agudamente, o brotizolam tem um índice muito baixo de toxicidade: os valores orais de
DL50 foram > 10g/kg em ratinhos e ratos, e >2 g/kg em coelhos e cães. Ataxia e sedação
foram observadas em todas as espécies testadas.
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Em estudos orais de repetição de 4, 5, 13 e 78 semanas, os ratos toleraram 0,5mg/kg=
nível em que não foram observados efeitos adversos (NOAEL). Para além da sedacção,
os ratos administrados com 100, 400 ou 1000 mg/kg, tornaram-se agressivos. Durante o
ensaio desenvolveu-se tolerância ao fármaco. Não ocorreram mortes. No final, os ratos
aos quais foram administrados 400 ou 1000 mg/kg apresentavam fígado aumentado e um
índice de colesterol elevado. Sinais de suspensão ocorreram após paragem do tratamento.
Todos os resultados foram reversíveis e não foram detectadas lesões histopatológicas.
Entre os ratos aos quais foram administrados 400 mg/kg através de dieta, verificou-se um
índice maior de mortalidade a partir da 27ª semana devido ao mau estado geral.
Macacos Rhesus toleraram 1 mg/kg durante 13 semanas (NOAEL). Com 10 ou 100
mg/kg, foram observados ataxia, aumento de apetite, espasmos musculares hiper
reflexivos e aumento do peso do fígado, assim como sinais de suspensão após paragem
do tratamento. Todos os resultados foram reversíveis. Num estudo de 52 semanas, os
macacos aos quais foram administrados 7 a 50 mg/kg sofreram de glutonia, ataxia e
sonolência. A partir da quarta semana, foram observados espasmos musculares hiper
reflexivos no grupo dos 50 mg/kg.
O Brotizolam não é embriotoxico nem teratogénico em estudos da fase II com doses orais
até 30 mg/kg (ratos) e 3 mg/kg (coelho). A fertilidade não foi alterada nos estudos de fase
I com doses até 10 mg/kg. O "NOAEL" durante o desenvolvimento peri e pós natal nos
estudos de fase III foi de 0,05mg/kg.
Numerosos estudos (Ames, micronucleos, citogénicos e testes letais dominantes) não
demonstraram evidência de potencial mutagénico do brotizolam.
No estudo da carcinogenicidade efectuado em ratinhos administrados com doses de
brotizolam até 200 mg/kg, não se demonstrou nenhum potencial tumorígeno. No estudo
dos ratos o NOAEL foi de 10mg/kg.
Com 200 mg/kg, reacções hiperplásticas e neoplásticas foram observadas na tiroide,
sistema linforeticular e útero, mas foram consideradas específicas para as espécies e não
relevantes para o uso do fármaco no homem.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada, amido de milho, amido glicolato de sódio, celulose
microcristalina e estearato de magnésio.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
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INFARMED
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister de PVC/PVDC-Alumínio
Embalagem de 14 comprimidos.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as
exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Unilfarma - União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda.
Av. de Pádua, 11
1800-294 Lisboa
Portugal
8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Nº de registo: 9599621- 14 comprimidos, 0.25 mg, blister PVC/PVDC-Alumínio
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO
Da ta da primeira autorização: 31 Outubro 1984
Data de revisão: 01 Julho 1997
Data da última renovação: 01 Agosto 2003
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO