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IV Simpósio Internacional de Hemoglobinopatias
04 a 06 de setembro de 2007 – Rio de Janeiro
Complicações na Doença Falciforme:
Síndrome Torácica Aguda
Rodolfo Delfini Cançado
Disciplina de Hematologia e Oncologia - Depto.
de Medicina - F.C.M. da Santa Casa de São Paulo
A Mutação e a Falcização
Conseqüências da Falcização
•
•
•
•
•
•
•
•
Enrijecimento da membrana e toda a hemácia
Hemólise
Depleção de óxido nítrico - vasoconstrição
Aumento da adesão de hemácias ao endotélio
vascular
Eritrócitos falciformes expressam maior número
de moléculas de adesão (fosfatidilserina, CD36,
CD47, CD49d e BCAM/LU)
Ativação da inflamação e da coagulação
Neutrófilos ativados aumentam a produção de
peróxidos e expõem maior quantidade de
moléculas de adesão em sua superfície
Oclusão vascular
Fisiopatologia da vaso-oclusão na anemia falciforme
Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501
Anemia Falciforme
Lesão Monogênica
• Anemia hemolítica crônica
• Vaso-oclusão
• Estado inflamatório crônico
• Lesão e falência de tecidos
e órgãos
Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501
Expectativa de vida em pacientes com
Doença Falciforme (n=3764)
+ População negra
controle
+
Pacientes SS
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Expectativa de vida em pacientes com
Doença Falciforme (n=3764)
+ População negra
controle
Sobrevida mediana
(anos)
Genótipo
+
Pacientes SS
Masculino Feminino
SS
SC
42
66
48
68
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Expectativa de vida em pacientes com
Doença Falciforme (n=3764)
Mulheres com SS
Homens com SS
1.0
Probabildade de sobrevida
0.9
Causas de morte:
0.8
Complicação aguda (33%)
40% - CVO e/ou STA
15% - AVC
9,5% - Infecção
0.7
0.6
42a
0.5
48a
0.4
0.3
Insuficiência renal (16,5%)
Insuficiência cardíaca (8%)
0.2
0.1
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Idade (anos)
Platt OS et al. - Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and
risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330:1639-1644.
Síndrome Torácica Aguda
• Primeira descrição – Dr. Charache, 1979
• Maior incidência em pacientes com AF (15% a 43%)
• 2a. causa de admissão em hospital
± 50% internados por outro motivo (72% CVO)
• Mais freqüente em crianças (< 10 anos)
• Mais grave em adolescentes e adultos jovens
• Principal causa de morte (até 25%)
• Episódios repetidos predispõe doença
pulmonar crônica (Hipertensão Pulmonar)
Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49
Stuart MJ & Setty Y. Blood 1999; 94:1555-60
Stuart MJ & Setty Y. Curr Opin Hematol 2001; 8:111-122
Darbari DS et al. Am J Hematol 2006; 81:858-863
Incidência de STA (por 100 pacientes/ano)
de acordo com genótipo e faixa etária
n=3751 com DF acompanhados por 2 anos
Faixa Etária
SS
S/ß0Tal
(anos)
(n=2534) (n=183)
SC
(n=845)
S/ß+Tal
(n=189)
< 10
61,6
32,7
24,69
23,21
≥ 10 < 20
9,27
9,73
3,95
3,51
≥ 20
8,78
6,98
3,27
1,95
Total
12,83
9,42
5,16
3,94
Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49
infecção
embolia
gordurosa
opióides
Menor biodisponibilidade de
óxido nítrico agrava e perputa
o processo de vaso-oclusão
pulmonar
hipoventilação
apnéia do sono
broncoespasmo
hiperhidratação
Hipóxia
Anormalidades regionais de perfusão
Vasoconstrição
↓
Seqüestro de células falciformes
Hemólise das células retidas com liberação de heme
↓
Formação de radicais livres com lesão das membranas
Síndrome Torácica Aguda
• Cooperative Study of Sickle Cell Disease1
estudo prospectivo (n= 939/3751)
1732 episódios de STA
(9 anos de acompanhamento)
78% SS; 483 (50%) crianças < 10 anos
• Multi-center Acute Chest Syndrome Study2
estudo prospectivo (n= 537)
671 episódios de STA
(4 anos de acompanhamento)
82% SS; 264 (50%) crianças < 10 anos
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92
2. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Principais sintomas e sinais à apresentação
Dor torácica, febre
Dispnéia, tosse
Taquipnéia
Infiltrado pulmonar
multilobar, derrame pleural
Leucocitose
Etiologia identificada: ± 40% dos casos
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92
2. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Freqüência dos principais
sintomas e sinais à apresentação
Febre
Tosse
Taquipnéia
Dispnéia
CSSCD
80%
74%
28%
-
MACSS*
80%
62%
45%
41%
*Critérios de diagnóstico de STA: novo infiltrado pulmonar
envolvendo pelo menos um segmento pulmonar com consolidação
(excluindo atelectasia), com pelo menos um dos seguintes
critérios: febre (>38,5o C); taquipnéia, dispnéia, ou tosse
Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92; Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Freqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária
Variável
Crianças (< 10 anos)
Adolescentes e adultos
Clínica
Febre, dispnéia e
tosse
Radiologia
Lobos superiores
Lobos inferiores
Variação
sazonal
3x maior inverno
que no verão
-
Etiologia
Infecciosa
CVO ± embolia
gordurosa
Transfusão
± 30%
± 70%
Hospitalização
Menor
Maior
Taxa de óbito
Menor
Maior (4 a 9x)
Dor torácica, dispnéia
Síndrome Torácica Aguda
Freqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária
Maioria evolui com envolvimento multilobar
Derrame pleural (± 55%)
35% dos pacientes com RX normal
Pacientes admitidos por CVO com sintomas
ou sinais respiratórios (hipoxemia) e RX
tórax normal:
repetir RX dentro 24 a 48 horas após admissão,
pois STA freqüentemente se desenvolve após
admissão por CVO (2 a 3 dias)
Síndrome
Torácica
Aguda
SS, 7 anos
Síndrome
Torácica
Aguda
SS, 14 anos
SC, 17 anos
Síndrome Torácica Aguda
Etiologia
Infecção
(30%)
bacteremia: 2 a 3%
Vaso-oclusão
Infecção + Vaso-oclusão
S pneumoniae (50%)
H influenzae (10%)
Chlamidia (25%)
Mycoplasma (15%)
Legionella
Vírus sinsicial respiratório
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92
2. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Etiologia
Infecção
Vaso-oclusão
Infecção + Vaso-oclusão
Êmbulo gorduroso
(10 a 40%)
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92
2. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Etiologia
Infecção
Vaso-oclusão
Infecção + vaso-oclusão
Hipoventilação (dor e/ou analgésico opióide)
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92
2. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Eventos associados, fatores precipitantes ou de risco
Cirurgia: STA no pós-operatório de cirurgias de
grande porte em 25% dos casos
Doença pulmonar com broncoespasmo
Crianças
doença febril
inverno (principalmente < 4 anos de idade)
Adultos
50% com evento doloroso prévio
(em média, 2 semanas antes da STA)
± 20% evolui com alteração neurológica,
e destes, 50% evolui com SARA
Síndrome Torácica Aguda
Achados laboratoriais mais importantes
• Hb diminui, em média, 0,5 a 1,0 g/dl
• No leucócitos aumenta
• Plaquetas freqüentemente diminui
< 200.000/mm3 = forte preditor de morbidade (evento
neurológico em até 25% nos adultos) e mortalidade
• Presença de reticulocitopenia
suspeitar de infecção pelo Parvovívus B19
Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92;
Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda - Tratamento
Transfusão precoce para reverter a hipóxia
Hidratação cuidadosa
evitar hiperidratação (congestão pulmonar)
Antibióticos de amplo espectro (empírico)
cefalosporina + macrolídeo
ceftriaxone (75 mg /Kg /dia em 2 doses) +
eritromicina (30 a 50 mg /Kg /dia em 4 doses via oral)
ou claritromicina ou azitromicina.
Clindamicina para os alérgicos à cefalosporina
Pacientes com piora rápida, infiltrado difuso, considerar
(+) de vancomicina para bactérias resistentes à
cefalosporina (por ex.: S. aureus meticilino-resistente)
Síndrome Torácica Aguda
Transfusão simples
2/3 dos pacientes
10 ml/Kg, máximo 300 ml por transfusão
Objetivo: elevar Hb (10 a 11 g/dl)
Exsangüíneotransfusão
Sat. O2 persistentemente < 80%, apesar
do suporte ventilatório não-invasivo
Declínio Sat. O2 apesar da transfusão simples
Piora ou instabilidade hemodinâmica
Doença cardio-pulmonar prévia
Objetivo: Hb S < 30% e Hb ± 10 g/dl
Síndrome Torácica Aguda
Tratamento
Analgesia (evitar sedação excessiva)
Oxigênioterapia (Sat. O2< 90%)
Inalação com broncodilator ß2 adrenérgico
Fisioterapia respiratória (início precoce)
Ventilação assistida (± 15%)
Hidroxiuréia
Transfusão regular de hemácias
Transplante de células-tronco hematopoéticas
Expectativa de vida em pacientes com
Doença Falciforme (n=3764)
HbF > 8,5%
HbF < 8,5%
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Síndrome Torácica Aguda
• Fatores de risco
inversamente proporcional aos níveis de HbF
↑ de 5% para 15% HbF = ↓ 50%
a ocorrência de STA
diretamente proporcional ao no de leucócitos
em condições “basais”
hidroxiuréia
Castro O et al.; Blood 1994; 84:643-49
Mecanismos de ação da Hidroxiuréia
• ⇑ Hb Fetal ⇒ ⇓ polimerização da Hb S
• ⇓ interação hemácia falciforme-endotélio
• Melhora a reologia das hemácias
• Mielosupressão
• Outras ⇓ consumo Óxido Nítrico ⇒ vasodilatação
⇓ ativação plaquetária
Halsey C & Roberts IAG – Br J Haematol 2003; 120:177-86
Multicenter Study of Hydroxyurea - Mortalidade
Redução
episódios de STA,
eventos VO,
redução de 40%
da mortalidade
Steinberg et al. JAMA 2003; 289:1645-51
Benefícios da Transfusão de Hemácias em
pacientes com Anemia Falciforme
Síndrome
Torácica Aguda
0,7 0,7
p<0,001
0,04
Crise
Vaso-oclusiva
2,22
0,21
p=0,003
3,32
Hospitalização
0,67
0
Antes
0,5
Transfusão
1
p<0,001
1,5
3
3,5
2
2,5
Taxa de evento/100 pacientes por ano
Styles and Vichinsky- J Pediatr. 1994;125:909
Benefícios da Transfusão de Hemácias em
pacientes com Anemia Falciforme
Tempo Seguimento:
19,6 ± 6,5 meses
Síndrome
Torácica Aguda
15,3
0,7
P=0,0027
4,8
Crise
Dolorosa
27,6
9,7
0
5
10
15
p=0,014
20
25
30
35
Taxa de evento/100 pacientes por ano
Sem
Transfusão
Transfusão
Miller ST et al. - J Pediatr. 2001;139:785-9
Síndrome Torácica Aguda - Dicas
Não subestimar os sintomas referidos
pelo paciente
Tratamento deve ser hospitalar
Na dúvida quanto a gravidade do caso,
não dar alta hospitalar precoce para o
paciente
Síndrome Torácica Aguda
Complicação comum
Mais freqüente em crianças, porém mais
grave em adultos
Diagnóstico e tratamento precoces são
fundamentais para diminuir a morbidade
e a mortalidade relacionada à esta
complicação
OBRIGADO
[email protected]