Apresentação

Medicina M2 BMF224
Epilepsia
Histórico
• 4500-1500 AC: medicina
Ayurvédica
• 2000 AC: medicina da
Babilônia
• Gregos: seleniazetai
Antiepilépticos,
Anticonvulsivantes
Newton G. de Castro
– Hipócrates: doença do
cérebro
Professor Associado, MD, DSc
Lab. de Farmacologia Molecular
CCS – sala J1-029
• Evangelho
Epilepsia
S. Valentim
NG Castro
Mai/16
NG Castro
– espíritos
malignos
Distribuição por causa e por tipo
• 2o distúrbio neurológico mais comum, depois do
AVE (0,5 – 1,5% da população) - ~1,4% no BR
• C
Crise
i convulsiva:
l i
alteração
l
súbita
úbi e transitória
iói d
de
comportamento associada a atividade elétrica
sincronizada anormal no cérebro
• Epilepsia: crises recorrentes, não provocadas
~ 40 síndromes
NG Castro
• Crises simples ou complexas, conforme a
manutenção da responsividade
NG Castro
• Sintomas determinados pelo sítio (foco) e pela
propagação (localizada vs. generalizada) da
atividade anormal
1
Classificação das epilepsias
Crises parciais
• Crises parciais (focais)
(~60%)
descargas se iniciam e permanecem localizadas,
geralmente no córtex; o local determina os sintomas
– simples parciais
– complexas parciais
– com generalização secundária
Classificação: crises generalizadas
– descargas a 3 Hz
– perda súbita e breve da
consciência
•
complexa: não responde;
pode ter automatismos
Alucinações
Manifestações autonômicas
• Mioclônica
– movimentos súbitos,
espasmódicos
Manifestações associadas:
• Espasmos infantis
• Atônica
• Status epilepticus
– crises repetidas
– sem recuperação de
consciência
– potencialmente fatal
NG Castro
• Ausência
simples: consciência
mantida, responde
Crise generalizada tônico-clônica
NG Castro
– descargas generalizadas,
polifásicas
– contração/relaxamento
t ã / l
t
repetidos
– inconsciência
•
NG Castro
descargas rapidamente espalhadas pelo cérebro
– tônico-clônica (GTC, “grand maI”)
– ausência (“petit mal”)
– mioclônica; espasmos infantis; atônica
– status epilepticus (GTC > 30 min)
• Tônico-clônica
~2 min, comumente
precedidas de “aura”
(~40%)
NG Castro
• Crises generalizadas
•
2
Origem do EEG
EEG nos diferentes tipos de crise
E (ímpar)
D (par)
EEG: crise focal com generalização 2ária
NG Castro
NG Castro
despolarização
paroxística
Descoberta de anticonvulsivantes
Início focal com generalização secundária
• Triagem tradicional em modelos animais de
epilepsia
– eletrochoque
l t h
máximo
á i
– abrasamento (kindling)
– farmacológico: pilocarpina, cainato,
pentilenotetrazol
Muitos
selecionados por
atividade oral
– inibição da atividade elétrica repetitiva (canais
dependentes de voltagem)
– aumento da atividade sináptica inibitória
– diminuição da atividade sináptica excitatória
NG Castro
T3 = temporal esq.; SP1 = esfenoidal esq.
NG Castro
• Planejamento racional orientado pelo alvo
3
Inibição do canal de Na+ dependente de voltagem
Mecanismos de ação anticonvulsivante
Gerais
– ação no foco para reduzir as descargas
– redução da propagação a partir do foco
Glu
1. prolongamento da inativação dos canais
de Na+
2 aumento da inibição mediada por
2.
GABAAR
3. redução da entrada de Ca2+
4. redução da excitação por iGluR
(muitos são pleiotrópicos - vários alvos)
R
GABA
I
A
NG Castro
Específicos
NG Castro
•
_________
0,5 s
Inibição do canal de Ca2+ dep. de voltagem tipo T
Aumento da inibição GABAérgica
Ativação do receptor GABAA
controle
Registros com microeletródios
intracelulares em neurônios
GABAérgicos do núcleo
reticular do tálamo
Huguenard e Prince (J.
(J Neurosci
Neurosci., 1994)
etossuximida
600 µM
Etossuximida altera o
limiar de ativação
ç dos
potenciais de ação
dependentes de Ca2+
NG Castro
Acúmulo de GABA
no cérebro
NG Castro
•
Registros com microeletródios intracelulares
EXCITAÇÃO
X
INIBIÇÃO
4
Introdução dos anticonvulsivantes
Redução da neurotransmissão excitatória (Glu)
Registros com microeletródios intracelulares
de despolarizações paroxísticas (DP)
Eficácia:
• 50% controle completo
• 25% melhora significativa
• (nenhuma cura)
DP induzida por penicilina no córtex do gato
SINAPSE
EXCITATÓRIA
Perampanel 2012
Perampanel 2012
DP induzida por NMDA no n. caudado do gato
Glu
Diazepam 1963
felbamato
História dos fármacos anticonvulsivantes
1857: brometos
1912: fenobarbital
1938: fenitoína
1953: succinimidas
OBS: interações farmacocinéticas são comuns
• 1963: benzodiazepínicos
• 1966: carbamazepina
• 1967: valproato
Indutores
Inibidores
fenobarbital
valproato (CYP2C9)
primidona
fenitoína
Até 1990: ~16 fármacos, sendo 13 dos quais podem ser
classificados em cinco grupos químicos muito semelhantes
X varia:
Barbitúricos
–(CO)–N–
Hidantoína
–N–
Oxazolidinedionas –O–
Succinimidas
–C–
Acetiluréias
–NH2 –* (N ligado a C2)
CYP2C topiramato (CYP2C19)
CYP3A
UGT oxcarbazepina (CYP2C19)
carbamazepina
felbamato (CYP2C19)
felbamato (CYP3A)
topiramato (CYP3A)
NG Castro
•
•
•
•
Modif. de Arzimanoglou et al., Epileptic Disord., 2010
NG Castro
NMDA
oxcarbazepina (CYP3A)
são também
inibidores
NG Castro
AMPA
KA
NG Castro
fenobarbital
topiramato
perampanel
5
Interações com enzimas microssomais hepáticas
Carbamazepina 2C9; 3A*
Induz
UGT
Inibe
CYP
Inibe
UGT
Sim
Oxcarbazepina
3A4 / 5
Sim
Fenobarbital
2C*; 3A*
Sim
Metabolizado por
CYP
Metab.
p/ UGT
• eficaz em muitas epilepsias, exceto as crises de
ausência (Medicamento Essencial da OMS)
•  corrente de Na+,  GABAAR,, bloqueio
q
AMPAR,,
2+
 correntes de Ca
1A2;2C8;2C9;3A4 Não
2C19
Fraca Não
Sim
CYP3A4 metaboliza os
Sim
Não
2C9;2C19
contraceptivos orais !
Não
2C*; 3A*
Sim
Sim
Não
2C9;2C19
Não
Primidona
2C*; 3A*
Sim
Sim
Não
2C9;2C19
Não
Valproato
Não
Não
2C9
Sim
2C9;2C19
Sim
Lamotrigina
Não
Sim
Não
Não
Não
Sim
Topiramato
Não
Não
2C19
Não
Etossuximida
Não
Não
Não
Não
?
?
Gabapentina
Não
Não
Não
Não
Não
Não
Tiagabina
Não
Não
Não
Não
3A4
Não
• absorção oral total, 25% eliminação
renal, biotransformação hepática
• potente indutor de CYP3A4
• causa sedação
d ã ((ocorre ttolerância),
l â i )
agitação/confusão em crianças e
idosos
Levetiracetam
Não
Não
Não
Não
Não
Não
• G, GARDENAL®, etc.
Zonisamida
Não
Não
Não
Não
3A4
Sim
UGT: UDP-glicuronosiltransferase (Goodman & Gilman 12a ed.)
NG Castro
Fenitoína
Outros barbitúricos e congêneres
H
N
HN
O
primidona
O
CH3
N
O
3
5
O
O
fenobarbital
• G, HIDANTAL®, DILANTIN®, etc.
mefobarbital
• Fosfenitoína
NG Castro
– sal de fenobarbital (60%) e propilexedrina
(MALIASIN®-EUA, descontinuado: 2012)
O
5
HN
• Barbexaclona
5
HN
• eficaz contra todos os tipos de convulsões parciais e
tônico-clônicas generalizadas (mais que fenobarbital)
• não causa depressão do SNC
O
NH
• efeito principal:  corrente de Na+
HN
O
• absorção oral variável, pouco solúvel,
biotransformação hepática dependente
de dose, t½ 12-36 h
fenitoína
• hiperplasia gengival, hirsutismo, tremor,
PO3
ataxia, osteomalácia, anemia, teratogên. O
O
3
• Mefobarbital
– N-metilfenobarbital: convertido em
fenobarbital (MEBARAL®-EUA)
O
3
Fenitoína
• Primidona
– pirimidinodiona, convertida em
fenobarbital, mas pode ser mais eficaz
– (PRIMID®)
H
N
O
NG Castro
Induz CYP
– pró-fármaco injetável, +solúvel, t1/2 8-15 min
N
HN
O
fosfenitoína
NG Castro
Fármaco
Fenobarbital
6
Fenitoína: cinética dependente da dose
Carbamazepina
• eficaz nas convulsões parciais (1a linha) e tônicoclônicas generalizadas
• efeito principal:  corrente de Na+
• absorção oral variável, depuração hepática reduz-se
com o tempo (auto-indução), t½ cai de 36 para 8-12 h
• diplopia, ataxia, distúrbios gastrintestinais leves,
discrasias sangüíneas, erupções cutâneas, retenção
hídrica,  frequência de crises
• Iminoestilbeno; metabólito ativo
INDIVIDUALIZAÇÃO
ESSENCIAL!
• G, TEGRETOL® (CR), etc.
O
NH2
carbamazepina
Oxcarbazepina
Valproato
• dibenzazepina – rapidamente reduzida ao derivado
10-hidróxi, ativo
• menos potente
potente, mas melhor tolerado que CBZ
• menor indução de enzimas hepáticas: menos
interações
• Outros usos:
• amplo espectro: ausência, atonia, tônico-clônicas,
mioclonias, crises parciais
• múltiplos mecanismos!  [GABA] ( semialdeído
succínico
í i desidrogenase,
d id
iindiretamente
di t
t GABA-T;
GABA T
GAD, GAT-1), inibe canais de Na+ e de Ca2+ tipo T
• inibe histona desacetilase I – câncer e HIV
• isento de interações com esteróides contraceptivos
• sintomas GI, hepatotoxicidade, teratogênico
O
10
• G, DEPAKENE®, TORVAL CR®, etc.
N
O
NH2
oxcarbazepina
NG Castro
– transtorno bipolar, TDAH,
– esquizofrenia,
f
neuralgias
• G, TRILEPTAL®, etc.
• Outros usos: transtorno bipolar, mania
• divalproato de Na+
NG Castro
– transtorno bipolar, TDAH,
esquizofrenia, neuralgias
N
O
OH
– uso: enxaqueca
ácido valpróico
NG Castro
NG Castro
• Outros usos:
• oxidada, depois conjugada com ácido glicurônico
• induz as enzimas microssomais - interação c/ fenobarbital e carbamazepina
• 90% ligada a proteínas: deslocada por fenilbutazona e sulfonamidas
7
Clonazepam
Clobazam
• potente e eficaz nas ausências e em alguns casos de
crises mioclônicas e de atonia
• benzodiazepina:  ativação do GABAAR
• sedação intensa; reação paradoxal em crianças
• rápido desenvolvimento de tolerância
• boa absorção oral, eliminação hepática com
O
metabólitos ativos
•
•
•
•
• G,
G RIVOTRIL®, etc.
etc
1,5-benzodiazepina
agonista BZD tipo 2 (2), menos sedativo
também
bé d
desenvolve
l tolerância
l â i
metabólito ativo: N-desmetilclobazam (norclobazam)
• FRISIUM / URBANIL®
clobazam
N
HN
O
N
Cl
clonazepam
O
NG Castro
O2N
N
NG Castro
OBS: os BZD são essenciais nas
emergências convulsivas (i.v.)
Cl
Lamotrigina
1a linha nas crises de ausência
espectro de ação restrito
2 tipo
bl
bloqueador
d d
do canall d
de C
Ca2+
i T
succinimida (último dos derivados ureídicos)
bem absorvido v.o., eliminação hepática, t½ ~40 h,
comumente dividido em 2 doses p/ reduzir queixas GI
• alterações GI, neurológicas e
H
hematológicas
N
O
O
• mais usada em associação; eficaz nas convulsões
parciais, também em ausências
• efeito principal: corrente de Na+; HCN; glutamato?
• boa absorção oral, depuração hepática (conjugação),
t½ ~24 h
• cefaléia, tontura, diplopia, sonolência, erupções
cutâneas, dermatite grave (crianças) Cl
Cl
• feniltriazina
• Outros usos:
N
•
•
•
•
•
• congêneres: fensuximida,
etsuximida (EUA)
etossuximida
NG Castro
• ETOXIN®
N
– transtorno bipolar, neuralgias, neuropatia
H2N
N
NH2
periférica, dor neuropática, enxaqueca
®
• G, LAMICTAL , etc.
lamotrigina
NG Castro
Etossuximida
8
Gabapentina e Pregabalina
Vigabatrina
• adjuvantes nas crises parciais e tônico-clônicas
generalizadas
• derivados do GABA, mas não agem nos receptores
• mecan. desconhecido: [GABA], modula canais de
Ca2+- subunidade 2-1 (receptor de trombospondina)
• eliminação renal sem biotransformação, t½ 5-8 h
• isentas de interações farmacocinéticas
sonolência tonteira
tonteira, ataxia
ataxia,
• sonolência,
O
cefaléia, tremor
• eficaz nas crises parciais (adjuvante) e na síndrome
de West (espasmos infantis)
• análogo do GABA (sem ação nos receptores)
• inibidor irreversível da GABA-transaminase
• enantiômero S(+) é ativo
• absorção rápida, t½ 6-8 h, mas efeito duradouro
• sonolência, tonteira e ganho de peso
O
• pode causar defeitos de visão
H2N
OH
periférica
OH
• Outros usos: neuralgias, enxaqueca,
gabapentina
fibromialgia, distúrbio bipolar
• SABRIL®
Topiramato
Levetiracetam
• eficaz nas crises parciais e tônico-clônicas, talvez de
maior espectro
• monossacarídeo substituído com sulfamato
• múltiplos alvos: inibe canais de Na+ e iGluR tipo
AMPA/KA, aumenta correntes de K+ e de Cl/GABAA
• sonolência, fadiga, tonteira, redução da capacidade
cognitiva, parestesias, nervosismo, confusão,
urolitíase,, p
perda de p
peso
• t½ 20-30 h, excreção renal
O
O
etc.
O
O
topiramato
– ligante da proteína vesicular SV2A
– inibidor de canais de Ca2+
• eliminação
li i
ã 2/3 renal,
l
poucas interações
SO2NH2
• KEPPRA® (EUA, CE)
CH3
O
N
NH2
O
levetiracetam
NG Castro
• G,
TOPTIL®,
• adjuvante nas crises parciais, mas já tem evidência
nível A para monoterapia
• levoisômero do etiracetam
etiracetam, relacionado aos
nootrópicos pirrolidínicos
• mecanismo desconhecido (pré-sináptico?)
NG Castro
O
O
TOPAMAX®,
vigabatrina
NG Castro
H2N
NG Castro
• G, NEURONTIN®, etc., e LYRICA®
9
Tiagabina
Zonisamida, Felbamato
•
•
•
•
• eficaz nas crises parciais (nível A)
e tônico-clônicas
• inibe correntes de Na+ e Ca2+
• derivado sulfonamídico
• uso associado a perda de peso
adjuvante em crises parciais
derivado do ácido nipecótico* - planejamento racional
i ib transportador
inibe
d d
de GABA GAT
GAT-1
1
boa absorção oral, eliminação hepática, t½ 5-8 h cai
na associação com indutores
• inquietação, tonteira, tremor, dificuldade de
concentração e
* ác.
ác nipecótico
depressão
S
O
S
tiagabina
Rufinamida, Lacosamida
• crises parciais refratárias (3a linha)
• mecanismo desconhecido; inibe
canais de Na+ e Ca2+ e NMDAR
• anemia aplástica e hepatite grave
• FELBAMYL® (Ar), FELBATOL® (EUA)
•
•
rufinamida
•
• crises parciais refratárias (3a linha)
promove inativação
ç lenta de
• p
canais de Na+
• indicado para dor neuropática
•
O
NH2
O
NH2
O
adjuvante de 2ª linha para crises de ínicio parcial
refratárias à monoterapia
antagonista não
competitivo do receptor de
não-competitivo
glutamato tipo AMPA
tontura, sonolência, cefaléia,
alterações mentais
FYCOMPA® (EUA, CE)
lacosamida
NG Castro
perampanel
NG Castro
• VIMPAT® (EUA, CE)
felbamato
O
Perampanel
• adjuvante para síndrome de
Lennox-Gastaut
• mec. desconhecido, estabiliza
i ti
inativação
ã d
de canais
i d
de N
Na+
• BANZEL® (EUA), INOVELON® (CE)
O
S
NH2
zonisamida O
NG Castro
N
HO
N
• ZONEGRAN® (EUA, CE)
NG Castro
• GABITRIL® (EUA, CE)
O
10
Farmacoterapia das emergências convulsivas
Farmacoterapia das epilepsias
Objetivo: controlar a crise o mais cedo possível para
minimizar o dano cerebral (mortalidade: 20%)
•
•
•
•
Benzodiazepinas: lorazepam ii.v./i.o.,
v /i o diazepam ii.v.
v
ou retal, midazolam i.v./v.o., intranasal, etc.
Se não ceder em 10 min, repetir BZD
Se não ceder em 10 min: fenitoína, fenobarbital
Se não ceder, chamar anestesista: tiopental,
midazolam,
id
l
ou propofol
f l ii.v.
Objetivo: maximizar a qualidade de vida reduzindo
a freqüência e a intensidade das crises
20% com redução de
frequência das crises
60% dos pacientes
sem crise
20% refratários à
farmacoterapia
Indicações: espectros de ação
PARCIAL E
GENERALIZADA TÔNICOCLÔNICA
carbamazepina, fenitoína,
felbamato
oxcarbazepina
fenobarbital, primidona,
tiagabina, topiramato,
levetiracetam,
valproato,
zonisamida,
lamotrigina
BZDs
gabapentina
OBS: após 2 crises, 80-90% de risco de recorrência
NG Castro
Att.: risco de depressão respiratória com BZD i.v.
NG Castro
Indicações: esquemas de seleção
MIOCLONIA
Levetiracetam
topiramato,
zonisamida
Zonisamida
clonazepam
etossuximida,
metossuximida,
trimetadiona
NG Castro
AUSÊNCIA
Luellmann, Color Atlas of Pharmacology © 2005 Thieme
NG Castro
•
11
Fluxograma – especialistas brasileiros (2003)
Recomendações, toxicologia
• Riscos Gerais
Epilepsia Generalizada Idiopática
– Suspensão do tratamento
• risco de aumento de freqüência e/ou gravidade das
crises
– Superdosagem (risco na associação com inibidores CYP)
• raramente são letais
• efeito mais perigoso após grandes superdosagens:
depressão respiratória
– Gravidez (supl. ác. fólico)
Epilepsia Focal Sintomática
Outros usos de anticonvulsivantes
– Valproato: teratogênese
(espinha bífida, etc.)
– Interação com esteróides
contraceptivos
NG Castro
Betting et al. (2003) Arq. Neuropsiquiatr. 61:1045
NG Castro
• Particulares
Prescrições ambulatoriais (consultórios) nos EUA em 2001
• Estabilização do humor
– Distúrbio bipolar
– Mania
• Dor neuropática
Data Source: 2001
National Disease &
Therapeutic Index
(NDTI)
– Neuralgias do trigêmeo e glossofaríngeo
– Tabes dorsalis
Radley et al. (2006) Arch. Int. Med.
NG Castro
NG Castro
• Outras condições dolorosas crônicas,
resistentes ao tratamento convencional
• TDAH
12
Campeões de uso não-indicado
Recomendações da ILAE, 2006
Guideline Methodology:
gabapentina (neuropsiq.: anticonvulsivante)
83%: 20% sust. / 80% s/ sust.
Grading the evidence for each AED
mononitrato de isossorbida (cardiovasc.: nitrato)
75%: 64% sust. / 36% s/ sust.
digoxina (cardiovasc.: inotrópico)
66% 38% ssust.
66%:
st / 62% s/ ssust.
st
–
Level A:  1 Class I RCTs OR  2 Class II RCTs
–
Level B: 1 Class II RCTs OR  3 Class III RCTs
–
Level C: 2 Class III RCTs
–
Level D: Class III, or IV RCTs OR expert opinions
–
L
Level
lE
E: Ab
Absence off clinical
li i l evidence
id
–
Level F: Positive evidence of lack of efficacy OR
Significant risk of seizure aggravation
NG Castro
risperidona (neuropsiq.: anti-psicótico)
66%: <1% sust. / 99+% s/ sust.
Recommendations – 6 Levels
Radley et al. (2006) Arch. Int. Med.
Recomendações da ILAE, 2006
NG Castro
•
amitriptilina (neuropsiq.:
(neuropsiq : antidepressivo tricíclico)
81%: 25% sust. / 75% s/ sust.
dexametasona oral (inflamação: corticóide)
79%: 21% sust. / 79% s/ sust.
Recomendações da ILAE, atualização de 2013
Guideline Methodology:
AED established as
efficacious or effective
as initial monotherapy
D•
AED potentially efficacious
or effective as initial
monotherapy
B•
AED probably
efficacious or effective
as initial monotherapy
E•
No data available to
assess if AED is effective
as initial monotherapy
C•
AED possibly efficacious
or effective as initial
monotherapy
F•
AED established as
ineffective or significant
risk of seizure aggravation
NG Castro
A•
NG Castro
Grading the evidence for each AED
Conclusions
13
Partial Seizures: Adults
Partial Seizures: Children
Recommendations
Recommendations
2006
2006
NG Castro
Partial Seizures: Elderly
Generalized Tonic Clonic Seizures: Adults
Recommendations
Recommendations
Level A: GBP, LTG
L
Level
lB
B: N
None
Level C: CBZ
Level D: TPM, VPA
Level E: Others
L
Level
lF
F: N
None
2006
NG Castro
Level A: None
L
Level
lB
B: N
None
Level C: CBZ*,LTG,OXC*,PB,PHT*,TPM,VPA
Level D: GBP,VGB
Level E: Others
Level F: None
* may aggravate tonic clonic seizures and more commonly
other generalized seizure types, should be used with
2006
caution
NG Castro
* 2013
NG Castro
Level A: OXC
L
Level
lB
B: N
None
Level C: CBZ, PB, PHT, TPM, VPA
Level D: LTG,VGB
Level E: Others
Level F: None
Level A: CBZ, PHT, LEV*, ZNS*
Level B: VPA
Level C: GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB
Level D: CZP, PRM
Level E: Others
Level F: None
14
Generalized Tonic Clonic Seizures: Children
Childhood Absence Epilepsy:
Recommendations
Recommendations
Level A: None
Level B: None
Level C: CBZ*, PB, PHT*, TPM, VPA
Level D: OXC*
Level E: Others
Level F: None
* 2013
NG Castro
2006
NG Castro
* may aggravate tonic clonic seizures and more commonly
other generalized seizure types, should be used with
caution
2006
Level A: ESM*, VPA*
Level B: None
Level C: LTG
Level D: None
Level E: Others
Level F: CBZ, GBP, OXC, PB, PHT, TGB,
VGB
15