Catabolismo de Aminoácidos e Ciclo da ureia

Catabolismo de aminoácidos
e ciclo da uréia
Prof. Jonas Contiero
2006
A fração de energia metabólica derivada dos
aminoácidos varia muito com o tipo de organismo
considerado e com a situaçã metabólica em que ele se
encontra
Carnívoros podem obter através daoxidação dos
aminoácidos até 90% das suas necessidades de
energia
Herbívoros obtém apenas uma pequena fração de suas
necessidades energéticas
Microrganismos podem retirar aminoácidos de seu
ambiente, os quais podem ser oxidados como
combustíveis quando de sua necessidade energética
Vegetais Raramente oxidam aminoácidos
Oxidação dos aminoácidos nos animais
Pode ocorrer em três circunstâncias:
Durante síntese e degradação de proteínas celulares,
alguns aminoácidos liberados podem sofrer oxidação
Quando em uma dieta rica em proteínas aminoácidos
excedentes são catabolizado
Durante jejum severo e ou diabetes melito proteínas
corporais são hidrolizadas e seus aminoácidos
empregado como combustíveis
Uso dos aminoácidos
• Podem ser utilizados para síntese de
proteínas
• Caso não sejam utilizados para essa
finalidade, devem ser degradados.
• Em animais, proteínas e aminoácidos não
são armazenados como fonte de energia
semelhante ao que ocorre com
carboidratos e lipídeos.
• Uma parte importante da degradação de
aminoácidos ocorre no fígado.
Catabolismo de
aminoácidos
• Desaminação:aminoácido perde seu grupo
amino e os α-cetoácidos formados podem
sofrer oxidaçãpo até CO2 e H2O
• Metabolismo do esqueleto de Carbono
normalmente fornecem unidades de três
a quatro átomos de carbonos que são
convertidas a glicose
Grupos
amino e o
esqueleto
carbônico
entram em
vias
separadas
Catabolismo de aminoácidos nos mamíferos
Remoção de nitrogênio
• Estágio 1: transaminação com αcetogluturato para formar glutamato e
um novo α-ceto ácido.
• Estágio 2: glutamato é desaminado
através de processo oxidativo
envolvendo NAD+
• Estágio3: formação de uréia através
ciclo da uréia.
transaminase
desaminase
Transaminações catalisadas por enzimas
PLP pirodoxal fosfato é o cofator de todas
as aminotransferase
Reação catalisada pela glutamato desidrogenase
Glutamato desidrogenase de mamíferos
empregar tanto o NAD+ como NADP+
cofator, sendo regulada por ADP ou GTP
pode
como
Catabolismo do grupo amino nofígado dos vertebrados
Animais
amoniotélicos:maioria
dos
invertebrados
aquáticos,como os peixes
ósseos
e larvas de
anfíbios
Animais
ureotélicos:vertebr
ados e tubarões
Animais
uricotélicos:passáros e
répteis
Entrada de alimentos→estimula
a mucosa gástrica a secretar
gastrina(hormônio) →estimula
produção de HCl pelas
glândulas gástricas e
pepsinogênio pelas células
principais pH (1,0 a 2,5) age
como antisséptico, matando
bactérias e outras células
estranhas e desenovela as
proteínas para ação das
enzimas hidrolíticas
pepsinogênio(precursor inativo
ou zimogênio) é convertido em
pepsina ativa
Quando o conteúdo gástrico
passa para o intestino delgado,
ocorre secreção de secretina,
a qual estimula o pâncreas a
produzir bicarbonato no
intestino delgado para
neutralizar o HCl, aumentando
o pH para 7,0
A entrada de aminoácidos na parte superior do intestino
(duodeno) libera o hormônio colecistoquinina, o qual
estimula a secreção de tripsina, quimotripsina e
carboxipeptidases A e B (pH 7,0 e 8,0) [secretado
pelas células exócrinas do pâncreas]
Os aminoácidos são absorvidos pela mucosa intestinal
Uso de Amônia
• Amônia (NH4+) é tóxica.
• Não deve ser acumulada na célula.
• Em humanos nível elevado está
associado com letargia e retardação
mental.
• Mecanismo de toxicidade não é
conhecido.
A amônia antes de ser
transportada
para
o
fígado ou para os rins
através do sangue é
transformada
em
um
composto não tóxico a Lglutamina
No fígado a glutaminase
libera amônia e glutamato
O glutamato no fígado
pode suprir mais amônia
através
da
glutamato
desidrogenase
Alanina
transporta
amônia
dos
músculos para o fígado. Aminoácidos
são degradados no músculo pra
servir como combustível. Grupos
aminos
são
coletados
por
transaminação
na
forma
de
glutamato. Glutamato pode ser
transformado
em
glutamina
ou
transferir seu glupo amino pra o
piruvato Através
ação da alanina
aminotransferase produz se alanina,
a qual é transportada pelo sangue
até o fígado. No citosol a alanina
aminotransferase transfere o grupo
amino
para
o
α-cetoglutarato,
formando piruvato e glutamato. A
reação da glutamato desidrogenase
libera amônia
Mecanismos que levam a produção de
amônia
• Peixe excreta amônia para o ambiente
aquoso através das guelras.
• Pássaros e répteis convertem amônia
para ácido úrico e excretam o mesmo.
• Mamíferos convertem amônia para uréia
no fígado e excretam na urina.
• Uréia é solúvel e não possui carga, sendo
de fácil excreção.
O
H2N
HN
C O
H2N
Uréia
O
H
N
O
N
H
N
H
Ácido úrico
Ciclo da Uréia
Ciclo da uréia e reações que
introduzem grupos aminos
Passos do ciclo: ciclo começa na mitocôndria, mas três
passos ocorrem no citosol
1-um grupo amino entra no ciclo através do carbamil
fosfato(formado na matriz)
2-outro é derivado do aspartado, formato na matriz por
meio da transaminação do oxaloacetato com o glutamato,
reação catalisada pela aspartato aminotransferase
3-formação da citrulina a partir da ornitina e carbamil
fosfato, a citrulina passa para o citosol
4-formação do argininossuccinato por meio de um
intermediário citrulil-AMP
5-formação de arginina a partri de argininossuccinato,
liberando fumarato que entra no TCA
6-formação da uréia
Interação entre ciclo da uréia e ciclo do ácido
cítrico
Defeitos genéticos no ciclo da uréia
Pessoa com defeitos genéticos em qualquer uma das
enzimas do ciclo da uréia são intolerantes a uma dieta
rica em proteínas. Aminoácidos desaminados no fígado
geram amônia, sendo que a~mesma não pode ser
convertido em uréia, resultando em acúmulo de amônia
Por outro lado o homem precisa de aminoácidos, pois
não sintetiza metade dos aminoácidos padrão e os
essenciais precisam ser fornecidos na dieta
Terapias
empregadas:
administração
de
ácidos
aromáticos como benzoato e fenilacetato podem ajudar
a baixar o nível de amônia no sangue
Ambos compostos
são atóxicos e
excretados na
urina
Benzoil-CoA combina com
glicina→Hipurato. Glicina
precisa ser regenerada,
consome amônia
Fenilacetato combina com glutamina e
ajuda a retirar amônia
Ciclo da Uréia
• Via metabólica cíclica com 5
reações.
• Envolve enzimas localizadas na
mitocôndria e citosol.
• Dois grupos aminos usados são
derivados da amônia e aspartato.
• C e O derivado do bicarbonato
H2N
C O
H2N
Estágio 1: Formação de Carbamoil
Fosfato
• Reação catalizada pela carbamoil fosfato sintetase I
• Enzima mais abundante na mitocôndria do fígado (mais
que 20% da matriz proteica)
• Alostericamente ativada por N-acetilglutamato
(acetil-CoA + glutamato Æ N-acetilglutamato)
• 2ATP + NH3 + Bicarbonato Æcarbamoil-P + 2ADP
Estágio 2: Ornitina Transcarbamiolase
• Reação ocorre na matriz mitocondrial.
• Produto citrulina é exportado para o citosol
Estágio 3:Argininosuccinato
Sintetase
• Enzima Citosólica
• Incorpora um segundo grupo amônia
a partir do aspartato
• Reação dependente de ATP
Estágio 4:Argininosuccinase
• Enzima Citosólica
Estágio 5: Arginase
• Enzima Citosólica
• Forma uréia e ornitina.
• Uréia é excretada e ornitina é reimportada para mitocôndria
Ciclo da Uréia
• Requer 3 ATPs +
Amônia +
Aspartato +
Bicarbonato
• Produz uréia +
fumarato +
2ADP + 2 Pi +
AMP + PPi.
• Esqueleto
Fumarato volta
para TCA.
Ciclo Glucose Alanina
• Aminoácido pode ser catabolizado no tecido do
músculo onde o esqueleto carbono é oxidado para
energia.
• Amônia (tóxica) deve ser removida e
transportada ao fígado onde será convertida em
uréia.
• Grupo Amino do Glu é transferido para piruvato
para formar alanina.
• Alanina é exportada para o fígado via corrente
sanguínea onde é desaminada à piruvato
• Piruvato é convertido para glicose a qual retorna
ao musculo como combustível.
Ciclo Glucose-Alanina
Catabolismo da cadeia de
carbono oriunda de
Aminoácidos
Pontos de entrada
de aminoácidos no
ciclo do ácido
cítrico
Esquemas das vias
catabólicas dos
aminoácidos
Resumo dos
destinos
catabólicos dos
aminoácidos
Esquema das vias
catabólicas para os
aminoácidos
Esquema das vias
metabólicas