NOC Insulinoterapia na DM 2 CEMBE da FMUL 2010 PDF

Transcrição

Interna de Medicina Interna,
Consultora Científica do CEMBE da FMUL
Laura Santos
Interna de Pneumologia,
Consultora Científica do CEMBE da FMUL
João Santos
Interno do Ano Comum,
Consultor Científico do CEMBE da FMUL
José Joaquim Fernandes
António Bugalho
Especialista em Pneumologia,
Margarida Borges
António Vaz Carneiro
tipo2
CEMBE
tipo 2
Susana Mendes Fernandes
João Costa
Norma
de Orientação Clínica
para Insulinoterapia
na Diabetes Mellitus
Interno de Ginecologia e Obstetrícia,
Professor da FMUL,
Subdirector do CEMBE da FMUL
Especialista em Pneumologia,
Subdirectora do CEMBE da FMUL
Professor da FMUL,
Director do CEMBE da FMUL
Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência
Faculdade de Medicina de Lisboa
Av. Prof. Egas Moniz - 1649-028 Lisboa
Tel - 217 940 424 ou 217 985 135
Fax - 217 940 424
[email protected]
www.fm.ul.pt/cembe
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Norma de Orientação Clínica para Insulinoterapia na Diabetes Mellitus
Domingos Vaz
Centro de Estudos
de Medicina Baseada na Evidência
Norma
Diabetes Mellitus
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Norma
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Web: www.cembe.org
PREFÁCIO A diabetes mellitus constitui hoje em dia um dos problemas mais importantes,
em termos de saúde pública, quer na maioria dos países desenvolvidos, quer nos
em via de desenvolvimento. A diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) representa mais de
85% dos doentes com DM, apresentando problemas de diagnóstico e – acima de
tudo – de tratamento, muito complexos.
Existe considerável evidência científica de boa qualidade que confirma os
benefícios micro e macrovasculares de um correcto tratamento da DM 2. De
entre as opções farmacológicas que o médico dispõe para o tratamento da DM 2
encontram-se os antidiabéticos orais (ADOs) e a insulina. De notar que a maioria
destes doentes acaba por necessitar de fazer insulinoterapia, quer em combinação, quer em monoterapia.
O problema é que existe uma resistência ao início da insulinoterapia, quer por
parte dos doentes, quer dos seus médicos assistentes. Este facto tem como
consequência que estes pacientes acabam atrasando, por vezes por períodos de
anos, o início da única opção viável para o controlo da sua doença. Este “hiato de
insulinização” favorece a incidência das complicações cardiovasculares, quer
micro, quer macrovasculares.
Deste modo, torna-se essencial aumentar a taxa de insulinização dos doentes com
DM 2 que deixam de responder à terapêutica com ADOs, já que esta medida irá
diminuir as complicações clínicas, assim como os custos do tratamento para o
SNS.
A terapêutica com insulina na DM 2 constitui uma área algo controversa, nomeadamente nos seus aspectos práticos: quando iniciá-la? Em que dosagem? Com
que combinação com os ADOs? Por quanto tempo?
Esta Norma de Orientação Clínica pretende, com base na melhor evidência
científica publicada, apresentar e discutir as opções terapêuticas na diabetes
mellitus tipo 2 no que concerne a utilização de insulina (e apenas esta).
Espera-se que este texto possa vir a ser útil a todos os médicos (e outros
profissionais de saúde) que prestam assistência em ambulatório a estes doentes
que são, por definição, de alto risco.
Lisboa, Junho de 2010
António Vaz Carneiro
Director, CEMBE da FML
ÍNDICE
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PREFÁCIO
INTRODUÇÃO
1.1 Abreviações
1.2 Definição
1.3 Classificação
1.4 Diagnóstico
1.5 Magnitude do problema
1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major
1.7 Complicações crónicas
1.7.1 Doença cardio e cerebrovascular na DM
1.7.2 Retinopatia diabética
1.7.3 Nefropatia diabética
1.7.4 Neuropatia diabética
1.8 Benefícios do correcto controlo metabólico
1.9 A terapêutica global da diabetes mellitus tipo 2
1.10 O controle deficiente da diabetes mellitus tipo 2 na prática clínica
1.11 Controlo da glicémia e complicações cardiovasculares
na diabetes mellitus tipo 2
1.12 O atraso do início da insulina na diabetes mellitus tipo 2
(hiato de insulinização): causas e consequências
1.13 Intensidade do tratamento da glicémia na DM 2 e manutenção
dos benefícios no longo prazo
1.14 Conclusões
OBJECTIVOS
CATEGORIA
ADAPTAÇÃO
COMITÉS E GRUPO RESPONSÁVEL
FONTES DE FINANCIAMENTO
OBJECTIVOS
TÓPICO/DOENÇA
CATEGORIA
UTILIZADORES POTENCIAIS
POPULAÇÃO-ALVO
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MÉTODOS DE SELECÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
1. Pesquisa em fontes primárias de informação (bases de dados electrónicas)
2. Pesquisa em fontes secundárias de informação
3. Listagem de referências dos estudos identificados.
METODOLOGIA DE AVALIAÇÃO CRÍTICA DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
ESQUEMA DE HIERARQUIZAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
MÉTODOS DE ANÁLISE E VALIDAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
1. Estudos excluídos
RECOMENDAÇÕES PRINCIPAIS
1. Qual definição de bom controlo metabólico?
2. A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes
mellitus tipo 2 como terapêutica de primeira linha?
2.1. RECOMENDAÇÕES:
3. A insulina pode ser usada combinada com antidiabéticos orais?
3.2. Após monoterapia com um antidiabético oral
3.3. Após terapêutica com dois antidiabéticos orais
4. Como iniciar terapêutica com insulina?
ALGORITMO CLÍNICO
ANÁLISE DE CUSTOS
RESERVAS QUALITATIVAS
BENEFÍCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS
RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS
DISPONIBILIDADE
ESTRATÉGIA DE IMPLEMENTAÇÃO
APOIANTES E SUBSCRITORES
INDEPENDÊNCIA EDITORIAL
RECURSOS DE DOENTES
DATA DE PUBLICAÇÃO
REVISÕES
ANEXOS
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ANEXOS
1. O Instrumento Agree
2. O Instrumento GLIA
3. Glossário
3.1. TERMOS USADOS NO DIAGNÓSTICO
3.1.1. Resultados do teste de referência
3.2. TERMOS USADOS NA TERAPÊUTICA
3.2.1. Quando o tratamento experimental reduz o risco
de um evento desfavorável
3.2.2. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade
de um evento favorável
3.2.3. Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade
de um evento desfavorável (iatrogenia)
3.3. TERMOS USADOS EM RISCO/IATROGENIA
3.3.1. Resultados adversos
3.4. TERMOS USADOS EM CONTEXTOS VARIADOS
3.5. TERMOS GERAIS REFERENTES A ENSAIOS CLÍNICOS
3.5.1. Totais
3.6. TERMOS GERAIS REFERENTES A REVISÕES SISTEMATIZADAS
E META-ANÁLISES
Bibliografia
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1 INTRODUÇÃO
1.1 Abreviações
Antidiabéticos orais ADOs
Diabetes mellitus DM
Diabetes mellitus tipo 1 DM 1
Diabetes mellitus tipo 2 DM 2
Enfarte agudo do miocárdio EAM
Glicemia aleatória GA
Glicemia em jejum GJ
Hipertensão arterial HTA
Norma de Orientação Clínica NOC
Prova de tolerância à glicose oral PTGO
Síndroma metabólica SM
United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS
1.2 Definição
A diabetes mellitus (DM) é uma condição crónica em que existe uma alteração do metabolismo dos hidratos de carbono. O inerente défice de secreção e/ou acção da insulina conduz, invariavelmente, a um estado de hiperglicemia, que quando não controlada origina
complicações em inúmeros órgãos e sistemas1.
Outro dos conceitos fundamentais que engloba a DM recai sobre um importante problema clínico, a Síndroma Metabólica (SM). Esta é caracterizada pela agregação de resistência à acção da insulina, hiperinsulinémia compensadora, dislipidémia, obesidade
e hipertensão2, 3. A identificação de um dos anteriores deve conduzir à investigação da
presença dos demais, já que a sua associação aumenta de forma exponencial o risco para
doença cardiovascular4.
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1.3 Classificação
Desde 1997 os termos diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) e diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) são
recomendados internacionalmente, por oposição a outras nomenclaturas, pretendendose classificar a doença essencialmente com base na sua etiologia. Para além destas duas
existem outras designações específicas (por ex: diabetes gestacional), que não serão abordadas nesta Norma de Orientação Clínica (NOC).
A DM 1 tem na sua génese uma diminuição, em diferentes níveis, da produção endógena
de insulina pelas células beta dos ilhéus pancreáticos de Langerhans, através de mecanismos distintos, sendo o auto-imune o mais frequentemente relatado5.
A DM 2 caracteriza-se por uma resistência periférica inicial à acção da insulina e consequente hiperinsulinémia compensadora6. Esta última, resultante da hiperestimulação das
células beta pancreáticas pela hiperglicemia, gera a médio/longo prazo um estado fisiopatológico que combina a resistência periférica à acção da insulina com hipoinsulinémia,
derivada da falência das células pancreáticas beta. Factores similares aos que causam a
DM 1 estão presentes na DM 2, compreendendo os genéticos e ambientais.
1.4 Diagnóstico
Os critérios de diagnóstico de DM que maior consenso reúnem foram publicados pela
American Diabetes Association (ADA)7 e englobam: 1) presença de sintomas (poliúria, polifagia, polidipsia e/ou perda ponderal) concomitante com uma glicemia aleatória (GA) ≥200
mg/dL; 2) glicemia em jejum (GJ) ≥126 mg/dL; 3) glicemia 2 h após prova de tolerância à glicose oral (PTGO) com carga de 75 g de glicose, ≥200 mg dL (Quadro I).
A tendência actual é para estreitar os intervalos da normalidade, pelo que a ADA sugere
valores normais de GJ <100 mg/dL e 2 h pós-prandial <140 mg/dL, e define a intolerância à
glicose como GJ entre 100-125 mg/dL e 2 h pós-prandial entre 140-199 mg/dL7.
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Quadro I - Critérios diagnósticos de diabetes mellitus da American Diabetes Association
Glicemia
normal
Glicemia em jejum <100 mg/dL (5.6 mmol/L)
2 h pós-prandial <140 mg/dL (7.8 mmol/L)
Intolerância
à glicose
2 h pós-prandial 140-199 mg/dL (7.8-11.0 mmol/L)
Diabetes
mellitus
Glicemia em jejum 100-125 mg/dL (5.6-6.9 mmol/L)
Poliúria, polidipsia e perda de peso associados a uma glicemia aleatória ≥200 mg/dl
(11.1 mmol/L) ou
Glicemia em jejum ≥126 mg/dl (7.0 mmol/L) ou
Glicemia às 2 horas ≥200mg/dl (11.1 mmol/L) após uma prova de tolerância à glucose
oral (com 75 g)
1.5 Magnitude do problema
A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima, em todo o mundo, a existência de 170 milhões de diabéticos e que esse número aumente de 4.6 para 6.4% entre 2000 e 2030. A mesma entidade considera que um em cada vinte adultos possui DM e que, a nível mundial,
metade dos diabéticos não está diagnosticado8.
Apesar das marcadas variações geográficas é um facto que a DM 1 é muito menos prevalente do que a DM 2. Na Europa e EUA a prevalência de DM 2 estima-se entre 2 e 5% dos
adultos8 com probabilidade de aumentar num futuro próximo face ao acréscimo da obesidade e sedentarismo.
Em Portugal, de acordo com dados do Observatório Nacional de Saúde (ONSA) existirá uma
prevalência de DM entre 5.0 e 9.9% em indivíduos com mais de 20 anos, encontrando-se associada a factores de risco como a obesidade, o sedentarismo e a dieta hipercalórica. Os dados
nacionais obtidos através da Rede de Médicos-Sentinela e processados pelo Instituto Nacional de Estatística, referem uma prevalência bruta da DM de 4,7%, sendo em apenas 8.5% dos
casos devida a DM 1. Podemos facilmente inferir que no nosso país a prevalência de DM é
uma das mais elevadas dos países desenvolvidos, constituindo um importante problema de
saúde púbica. Estima-se que seja responsável por cerca de 10% do orçamento para a saúde,
sendo metade deste valor utilizado no tratamento das complicações da doença.
Por sua vez a SM tem uma prevalência de 17 a 30% nos homens e 22 a 30% nas mulheres
com mais de 50 anos nos países desenvolvidos, variando, no entanto, consoante as
definições adoptadas3.
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1.6 A diabetes mellitus como factor de risco cardiovascular major
A par da hipertensão, tabagismo, dislipidémia e obesidade, a DM constitui um factor de
risco cardiovascular major. A elevada prevalência daquele conjunto de factores de risco
na população diabética é particularmente grave, sendo que todos eles se potenciam,
atribuindo-se à população com DM 2 um risco cardiovascular aumentado de cerca de 50
%, face à população não diabética. Por exemplo, o risco cardiovascular de um doente com
DM 2 é semelhante ao de um indivíduo não diabético dez anos mais velho9. De igual forma,
a presença de DM 2 no sexo feminino determina a diminuição do efeito protector prémenopáusico para doença cardiovascular10. Daqui se conclui a necessidade de implementar medidas específicas adicionais para o controlo precoce e adequado destes factores de
risco na população de doentes com DM 2.
Por sua vez, a hiperglicemia isolada na população com DM, excluídos os factores anteriores, causa igualmente uma maior probabilidade de morte por doença cardiovascular. O
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demonstrou que existe uma correlação positiva entre a HgA1c (que reflecte os níveis de glicose médios no sangue nos últimos
três meses) e os eventos macrovasculares na DM 211.
1.7 Complicações crónicas
As complicações crónicas são uma importante causa de morbilidade e mortalidade na DM.
Podem ser divididas em vasculares e não vasculares. Por sua vez, as complicações vasculares subdividem-se em macro (coronariopatia, doença arterial periférica e doença cerebrovascular) e microvasculares (retinopatia, doença renal e neuropatia).
1.7.1 Doença cardio e cerebrovascular na DM
As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbilidade e mortalidade na população diabética: os diabéticos têm duas a quatro vezes maior probabilidade de desenvolverem
doença cardiovascular comparativamente aos não diabéticos, tornando-a na complicação
mais frequente desta doença. Enquanto nos países desenvolvidos as mortes por doença cardiovascular diminuíram nos não diabéticos, nos homens diabéticos a descida foi meramente
de 13% e nas mulheres diabéticas verificou-se inclusivamente um aumento de 23%12.
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Ficou demonstrado que os doentes com DM 2 sem enfarte agudo do miocárdio (EAM)
prévio têm um risco de o vir a desenvolver semelhante aos não diabéticos que já sofreram um primeiro EAM. Na realidade, os doentes diabéticos com acidente vascular cerebral
(AVC) ou EAM têm pior prognóstico comparativamente aos doentes não diabéticos com
as mesmas patologias, sendo o quadro mais grave e com uma taxa de doença isquémica
silenciosa superior. O estudo Cardiovascular Health Study (CHS)13 efectuado com 13105
doentes com DM 2 durante 20 anos, confirmou um risco 2 a 3 vezes superior de EAM ou AVC
e um risco duas vezes superior de mortalidade nos doentes diabéticos. As complicações
pós-EAM foram mais elevadas, nomeadamente a insuficiência cardíaca e a angina de peito.
O estudo Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)14 demonstrou que a DM e o EAM
foram factores preditivos de mortalidade global nos grupos avaliados.
Quanto ao risco relativo de doença cerebrovascular é superior na DM 2 relativamente à
população não diabética, sendo um dos principais factores de risco no sexo feminino. Os
AVCs ocorrem com o dobro da frequência em diabéticos hipertensos comparativamente a
hipertensos não diabéticos15.
Como processos catalisadores da doença cardiovascular nesta população salientam-se a
aterosclerose, dislipidémia e a HTA. A aterosclerose é mais frequente, mais grave e desenvolve-se mais rapidamente nos diabéticos, contribuindo para que o risco de doença vascular periférica seja cinco vezes superior na DM 2. A dislipidémia ocorre em cerca de 30% dos
diabéticos motivando o aparecimento de complicações cardiovasculares em idades mais
precoces. A hipertensão arterial (HTA) é duas a três vezes mais frequente nos diabéticos,
aumentando linearmente o risco com o aumento da pressão arterial.
Esta, por sua vez, manifesta-se por alterações em vasos de menor calibre. Neste fenómeno,
a lesão dos vasos de pequeno calibre e dos capilares, característica da diabetes, é potenciada pela hiperglicemia crónica e dislipidémia.
1.7.2 Retinopatia diabética
Nos EUA, a DM 2 constitui a principal causa de perda de visão em pessoas em idade laboral, sendo responsável por 12% dos casos de cegueira anual, tendo o diabético um risco
acrescido cerca de 25 vezes superior à população em geral16.
A retinopatia diabética é frequentemente assintomática nos seus estádios mais precoces,
enquanto nos mais tardios aparecem as cataratas (que são 1,6 vezes mais frequentes nos
diabéticos), surgindo de forma mais precoce e rápida. A duração da DM e o grau de con-
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trolo metabólico são os melhores preditores para o desenvolvimento desta complicação,
podendo o controlo metabólico atrasar ou mesmo impedir o seu aparecimento.
Outras complicações com elevada prevalência nesta população são o glaucoma neovascular, que surge normalmente associado à retinopatia diabética grave, assim como o descolamento de retina16.
1.7.3 Nefropatia diabética
A nefropatia diabética é caracterizada por albuminúria, hipertensão e insuficiência renal
progressiva. A DM pode conduzir a doença renal terminal com necessidade de diálise. Nos
EUA a DM 2 é a principal causa de doença renal terminal e estima-se que cerca de um terço
dos casos a nível mundial ocorrem por DM.
O estudo DCCT17, apesar de incluir apenas doentes com DM 1, veio demonstrar a importância do controlo metabólico intensivo como forma de melhorar o prognóstico relativo às
complicações microvasculares.
1.7.4 Neuropatia diabética
Uma das complicações mais graves da diabetes é a neuropatia autonómica, que se caracteriza fundamentalmente pela alteração do controlo da pressão arterial e da frequência cardíaca. Esta complicação, associada à microangiopatia, está na origem das úlceras
características do pé diabético, podendo ainda conduzir a alterações da função vesical,
sistema gastrointestinal e sexual.
A neuropatia diabética pode ser inicialmente assintomática ou manifestar-se por dor, perda sensorial, fraqueza ou disfunção autonómica. Pensa-se que cerca de 12% dos diabéticos
na altura do diagnóstico tenham já esta complicação e que após 25 anos de doença ocorra
em 60% dos diabéticos18. A neuropatia diabética conduz a morbilidade significativa e pode
contribuir para outras complicações, tais como a amputação das extremidades inferiores.
A população diabética tem um risco significativo (15-40 vezes maior) para amputação das
extremidades inferiores, mas se o controlo metabólico for efectivo, estima-se que 50% das
amputações possam ser evitadas. Este risco é maior nos diabéticos com mais de 40 anos
ou com doença há mais de 10 anos.
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1.8 Benefícios do correcto controlo metabólico
Aproximadamente 50% do risco de doença cardiovascular na população diabética é atribuído aos factores de risco convencionais, tais como a obesidade, a dislipidémia, a hipertensão
ou o tabagismo. No entanto, se se eliminar a influência destes, os diabéticos continuam
a ter um risco de doença cardiovascular superior à população geral, como anteriormente
constatado.
O mau controlo glicémico constitui um factor de risco para doença cardiovascular: o estudo
UKPDS 3319 avaliou 3867 doentes com DM 2, aleatorizados para o tratamento com sulfonilureias e/ ou insulina versus tratamento convencional com dieta, tendo-se verificado uma
redução de 12% do risco de endpoints diabéticos, de 10% na mortalidade diabética e de 6%
na mortalidade global. Em 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% no grupo de terapêutica intensiva e
de 7.9% no grupo da terapêutica convencional. Estabeleceu-se assim uma correlação linear
entre a HgA1c e as complicações macrovasculares características da diabetes.
Também o já mencionado estudo Diabetes Control and Complications Study17, feito em
doentes com DM 1, revelou que todas as medidas que visem o controlo da glicemia diminuem a incidência e a progressão das complicações microvasculares. O estudo DIGAMI20
apoia essa premissa, na medida em que demonstrou que o controlo metabólico intensivo
recorrendo à insulinoterapia promoveu a redução do risco de mortalidade em 24%, em
doentes com EAM prévio.
Por seu lado, o estudo Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)21
demonstrou mesmo uma redução de risco cardiovascular global de 42% usando um regime de terapêutica intensiva para o controlo metabólico.
Ficou também patente numa revisão sistematizada22 que existe uma correlação entre
HgA1c e a doença cardiovascular em diabéticos tipo 1 e 2 (risco relativo de 1.15, IC 95%
= 0.92 a 1.43 e de 1.18, IC 95% = 1.10 a 1.26). Será este o ponto de viragem metabólica, clinicamente caracterizado pelo descontrolo glicémico com valores de HbA1c persistentemente
superiores a 8.0%, apesar de terapêutica simples ou dupla com antidiabéticos orais (ADOs),
que marca a necessidade da introdução de insulina co-adjuvante para um bom controlo
metabólico nestes doentes.
Deste modo, o risco destas complicações aumenta com o nível e a duração do descontrolo
glicémico: sabe-se que o controlo metabólico adequado diminui a incidência de neuropatia, retinopatia e nefropatia. Existe forte evidência de que o mau controlo metabólico
traduzido por glicemias e/ou níveis de HgA1c elevados se correlaciona com um aumento
do risco cardiovascular. O melhor controlo metabólico resulta também num melhor perfil
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lipídico, com diminuição dos triglicéridos e aumento do colesterol HDL.
Todos estes resultados demonstram a real importância do controlo metabólico precoce,
eficaz e pró-activo de forma a diminuir a morbilidade e a mortalidade inerente à diabetes
não controlada.
1.9 A terapêutica global da diabetes mellitus tipo 2
Actualmente, a abordagem global da DM 2 inclui intervenções não farmacológicas (dieta
e exercício físico) e farmacológicas (antidiabéticos orais – ADOs e insulina). Os ADOs possuem vários mecanismos de acção, incluindo aumento de secreção insulínica, diminuição
da resistência à insulina ou aumento da eficácia desta.
As classes de ADOs disponíveis para tratamento da DM 2 estão descritas no quadro II23.
Para além destas classes – sobretudo quando se verifica uma falência do tratamento – existe a terapêutica com insulina.
Quadro II - Principais características dos agentes antihiperglicémicos
Redução
de AIc (%)
Modo de acção
Vantagens
Desvantagens
Metformina
1.5
Diminui a produção
hepática de glicose
Efeito neutro no peso,
barata
Efeitos gastrointestinais
acidose láctica (muito rara)
Sulfonilureias
1.5
Estimulam a secreção
de insulina
Baixo custo
Aumento de peso,
hipoglicemia
Glitazonas
0,5-1.5
Melhoram, a sensibilidade
à insulina
Melhoram o perfil lipidico
e podem reduzir risco
de enfarte do miocárdio
(pioglitazona)
Retenção de fluídos, aumento
de peso, preço elevado,
aumento risco para EAM?
(rosiglitazona?)
Inibidores
-glucosidases
0,5-0,8
Atrasam a absorção
intestinal de glicose
Efeito neutro no peso
Efeitos gastrointestinais
múltiplas doses, preço
Meglitinidas
1-1,5
Estimulam a secreção
de insulina
Duração acção curta,
menor risco de hipoglicemia
Necessitam de ser tomadas
com a refeição, preço elevado
Insulina
1,5-2,5
Estimula a captação periférica
de glicose e diminui a produção
hepática de glicose
Sem dose limite, barata,
melhora o perfil lipidico
Injecções, monitorização,
hipoglicemia, aumento de peso
Intervenções
Adaptado de24.
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As Normas de Orientação Clínica (guidelines) das grandes organizações americanas e
europeias25 recomendam – para além do exercício e da dieta - o início da terapêutica farmacológica com metformina quando não existam contraindicações (idosos com idades
>80 anos, doentes com patologia hepática, renal ou cardíaca, ou com elevada ingestão de
álcool – nestes doentes devem-se utilizar como 1ª linha as sulfonilureias). Ao fim de dois
a três meses de terapêutica considerada ineficaz (HgbA1c>7%), podem juntar-se outras
classes, nomeadamente uma sulfonilureia ou uma tiazolidinediona. No caso de uma persistência de HgbA1c > 8,5%, deverá considerar-se a terapêutica com insulina.
Para além destas medidas, o tratamento dos doentes diabéticos tipo 2 inclui uma modulação agressiva dos factores de risco cardiovasculares: aspirina, estatinas, terapêutica antihipertensiva, um IECA ou ARA II e cessação tabágica.
1.10 O controle deficiente da diabetes mellitus tipo 2 na prática clínica
Como já foi dito, a abordagem da DM 2 inclui intervenções não-farmacológicas (dieta e exercício físico) e farmacológicas. Os fármacos agrupam-se em duas classes terapêuticas: os
antidiabéticos orais (ADOs) e a insulina26. O tratamento da DM 2 inclui, para além da dieta e
do exercício físico, a utilização sequencial de ADOs, em diversos esquemas de associação
e posologias.
No entanto, quando avaliada pela concentração sérica de HbA1c, uma percentagem elevada de doentes com DM 2, após conseguirem controlo inicial da sua glicemia, evoluem progressivamente para falência terapêutica, requerendo – mais cedo ou mais tarde
- terapêutica combinada com insulina27. As causas para esta falência terapêutica são de
vária ordem e vão da fraca adesão terapêutica (por complexidade de esquema medicamentoso) à não adesão à dieta, a interacções medicamentosas, a ausência de exercício
físico, assim como a interacções com doenças que induzem hiperglicemia.
Na figura 1 – adaptada do estudo UKPDS - está representado este facto, com uma subida
progressiva no tempo da HbA1c, quer nos doentes que fizeram apenas dieta (terapêutica
convencional) quer nos que fizeram terapêutica intensiva com combinação de ADOs com
insulina (com subida menos marcada, mas mesmo assim real).
15
tipo2
Norma
16
Figura 1 – Controle glicémico (HbA1c) em doentes com DM 2
HbA1c (mediana, %)
9
Terapêutica convencional
8
Terapêutica intensiva
7
6
0
0
3
6
9
12
15
Intervalo pós-aleatorização (anos)
A taxa de falência de controle da glicemia (definida como uma HbAc1<7%) na DM 2 é de
5-10% ao ano. O estudo UKPDS demonstrou que, ao fim de 9 anos de monoterapia com
dieta, insulina ou sulfonilureias apenas 8%, 42% e 24% conseguiram uma HbA1c<7.8% e
apenas 9%, 28% e 24% conseguiram baixar de uma HbA1c<7%. Posto de outra maneira,
cada agente conseguiu, quando comparado com dieta, multiplicar 2-3 vezes a proporção
de doentes com HbA1c<7%, mas ao fim de 3 anos apenas 50% se mantinham neste nível e
ao fim de 9 anos a percentagem tinha baixado para 25%28.
1.11 Controlo da glicemia e complicações cardiovasculares na diabetes mellitus tipo 2
Na DM 1, o estudo DCCT demonstrou que as medidas de controlo da hiperglicemia reduzem
a incidência e a progressão das complicações microvasculares29, resultados confirmados
pelo ulterior estudo EDIC, que observou uma redução global do risco cardiovascular de
tipo2
Norma
17
42% com terapêutica insulínica intensiva em 1441 doentes30.
A manutenção de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui, tal como na DM 1, um factor de risco para complicações cardiovasculares. Existem publicados vários estudos que
confirmam este facto:
UKPDS 3319: em 3.867 doentes com DM 2 aleatorizados para tratamento intensivo com
sulfonilureias e/ou insulina verificou-se uma redução de 12% (95% IC 1-21, p=0.029) do risco
de endpoints diabéticos, de 10% (-11 to 27, p=0.34) na mortalidade diabética e de 6% (-10
to 20, p=0.44) na mortalidade global, quando comparados com o tratamento convencional
com dieta. A redução do risco foi quase toda devida à diminuição de complicações micro
vasculares oftalmológicas. Num período de 10 anos, a HgA1c foi de 7.0% (6.2-8.2) no grupo
de terapêutica intensiva (sem diferenças nos agentes individuais) e de 7.9% (6.9-8.8) no da
terapêutica convencional (figura 2).
Figura 2 – Controle glicémico (HbA1c) e complicações em doentes com DM 2
60
Endpoint relacionado
com a diabetes
Convencional
40
( %)
Intensivo
20
0
0
Intervalo pós-aleatorização (anos)
T. convencional, risco:
T. intensiva, risco:
1010 847 524 204 47
2447 2087 1308 558 110
12
15
tipo2
Norma
18
Num estudo com um follow-up de quase 12 anos, verificou-se uma correlação significativa entre a microalbuminúria e a hiperglicemia, medida pela HbA1c31. O mesmo resultado
verificou-se num outro estudo, que detectou uma correlação análoga entre o controlo glicémico e as complicações oftalmológicas32.
Estes estudos provam inequivocamente o efeito da hiperglicemia sobre os riscos cardiovasculares, quer através do seu nível absoluto, quer através do período de tempo em que
se observa um aumento mantido da glicemia.
1.12 O atraso do início da insulina na diabetes mellitus tipo 2 (hiato de insulinização):
causas e consequências
Como já foi dito, a única opção para o tratamento da hiperglicemia não controlada com
ADOs é a insulina, isto é, uma DM 2 de longa duração quase sempre acaba necessitando de
insulina para o seu controle eficaz, a maior parte das vezes em combinação com ADOs6.
A base fisiopatológica para a combinação de ADOs com insulina é que a supressão de
produção hepática de glucose permite ao doente manter a 16 conveniência da terapêutica oral com ADOs, diminuindo deste modo a dose necessária de insulina e o consequente
aumento da insulinémia33, 34.
Existem três padrões fundamentais de alterações da glicemia em doentes com diabetes
que apresentam falência da terapêutica com ADOs26:
1. hiperglicemia em jejum e pós-prandial, nos doentes com DM 2 e marcada insulinopénia,
doentes internados em UCIs, doentes que fazem terapêutica corticóide e idosos com DM 2
2. hiperglicemia em jejum e glicemia controlada no resto do dia, doentes com DM 2 com
indiscrição dietética marcada ao jantar e ao deitar, que são fisicamente activos durante o
dia e que apresentam uma bioactividade limitada dos secretagogos da insulina
3. hiperglicemia pós-prandial e normoglicemia em jejum, nos doentes com falência da
terapêutica com ADOs, que apresentam insuficiência hepática ou renal graves, em doentes que têm de fazer glucocorticóides matinais e na diabetes gestacional.
Cada um destes subgrupos de doentes necessita absolutamente de insulina para ter um
controle eficaz da sua glicemia, isto é, não existe outra opção terapêutica disponível que
não seja combinação de ADOs com insulina injectável35. O problema é que, apesar das
tipo2
Norma
19
provas inequívocas de eficácia da insulinoterapia nestes doentes, verifica-se consistentemente um atraso considerável no seu início, quer por relutância dos doentes, quer dos
médicos, tendo como consequência um insuficiente controlo destes doentes (por vezes
durante anos), numa patologia que já de si apresenta taxas de sucesso terapêutico muito
diminutas36-38.
As razões para este “hiato de insulinização” (HI) são variadas (medo das injecções, receio de
aumento do peso e de restrições na qualidade de vida, complexidade do tratamento, etc.),
mas reflectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas complicações que daí advêm (ver acima).
Numa revisão recente, identificaram-se barreiras variadas no controle da glicemia em diabéticos, que iam de problemas financeiros de aquisição dos medicamentos a défices de
comunicação, passando por adesão variável ao tratamento e a apoio clínico insuficiente,
receio da utilização de uma terapêutica injectável; uma vez estes obstáculos removidos,
observava-se uma melhoria de adesão terapêutica à insulina39. Numa tentativa de detectar as atitudes para com o início de insulinoterapia crónica nos doentes com DM 2, foram
inquiridos em 13 países da Ásia, Austrália, Europa e EUA 2.061 doentes com DM 2 que não
faziam insulina, conjuntamente com 1.109 enfermeiros e 2.681 médicos responsáveis
por estes doentes40; embora com variações de país para país, existe um conjunto de
factores culturais e práticos que atrasam o início da terapêutica com insulina, incluindo
auto-responsabilização da parte dos doentes do falhanço dos ADOs, receios dos efeitos
secundários ou da falta de eficácia por parte dos profissionais de saúde, grupo etário dos
doentes, assim como receio do modo de administração da insulina41, 42. No nosso país o
panorama é idêntico43.
No quadro III estão descritas algumas das barreiras ao início da insulinoterapia em
doentes com DM 2.
tipo2
Norma
20
Quadro III – Barreiras ao início da insulinoterapia
Barreiras
por parte
do Médico
% Preocupações com as complicações hipoglicemicas;
% Aumentos no uso dos recursos (p. ex. consultas e análises);
% Incerteza sobre os potenciais benefícios da insulinoterapia;
% Preocupações acerca da adesão do doente ao esquema terapêutico proposto;
% Ganho de peso;
% Perspectiva da insulina como terapêutica de último recurso;
% Perspectiva dos regimes como sendo complexos;
% Crença de que há aumento do risco cardiovascular;
% Crença de que será necessário dedicar mais tempo se os episódios de hipoglicemia aumentarem
em frequência ou gravidade.
Barreiras
por parte
do Doente
% Perspectiva do início da insulinoterapia como uma indicação de que a doença se agravou
e receios de complicações graves (p. ex. deterioção de orgãos, cegueira);
% Crença de que o início da insulinoterapia indica a incapacidade de assumir o seu próprio cuidado;
% Receio da dor associada à injecção;
% Ansiedade sobre a técnica de injecção adequada;
% Inconveniência das injecções diárias;
% Preocupações com as potenciais hipoglicemias;
% Incerteza sobre os potenciais benefícios da insulinoterapia;
% Falso conceito de que a insulina é desnecessária pois outros tratamentos funcionaram no passado;
% Receios de estigmatização por parte da família, amigos e colegas;
% Custo do tratamento;
% Preocupação com ganho de peso.
Citado em 43
As consequências do atraso de início de insulina (HI) são naturalmente graves, já que é conhecida a relação entre a hiperglicemia mantida e as complicações cardiovasculares, quer
micro, quer macrovasculares29, 44, 45. Mesmo a simples elevação da glicemia pós-prandial,
no contexto de glicemia em jejum normal, duplica o risco de morte cardiovascular46. De
resto, e confirmando estes factos, o estudo UKPDS 35 demonstrou que a diminuição de
1% da HgA1c se associava a uma diminuição significativa (p<0.0001) de 21% nos endpoints
diabéticos e na mortalidade global, assim como uma baixa de 37% nos resultados microvasculares e 14% no EAM fatal e não-fatal47.
Importa portanto aumentar a taxa de insulinização dos doentes com DM 2 que apresentam insucesso da terapêutica com ADOs, diminuindo na prática a dimensão do referido
“hiato de insulinização”. Qualquer intervenção sobre os factores etiológicos deste hiato
tipo2
Norma
21
deverá aumentar a adesão à insulina e, dentre estes, a facilitação do modo de administração daquela deverá ter um impacto especialmente significativo.
Finalmente, esta adesão irá diminuir o peso financeiro e os custos do tratamento da DM
2, nomeadamente nos doentes que apresentam complicações micro ou macrovasculares,
em que a penalização é muito superior, devido a uma maior taxa de internamentos hospitalares48, 49.
1.13 Intensidade do tratamento da glicemia na DM 2 e manutenção dos benefícios no
longo prazo
O esquema de insulinização dos doentes com DM 2 parece estar relativamente bem descrito50, 51, mas não é isento de efeitos adversos.
Foram recentemente publicados dois ensaios clínicos que procuraram estudar o benefício
do tratamento intensivo da glicemia em doentes com DM 2:
1. O estudo ADVANCE52, um RCT em dupla ocultação, com um seguimento em intenção de
tratar de 95% em 5 anos e com uma amostra de 11.140 doentes com DM 2 (média de idades
de 66 anos, 58% homens), comparou dois regimes terapêuticos: o de controlo intensivo
(n=5.571), utilizando uma combinação de glicazida SR 30-120 mg/d com outras sulfonilureias tentando atingir um nível de HbA1c <6,5 %, e o de controlo standard (n=5.569) com
ADOs sem incluir glicazida; o resultado primário medido foi um resultado composto de
eventos macrovasculares (EAM não fatal, AVC e mortalidade CV) e microvasculares (incidência ou deterioração da nefropatia e retinopatia) e os resultados secundários foram
incidência de microalbuminúria e hipoglicemia grave. Os resultados indicaram que, quando comparado com um regime standard, um regime intensivo com glicazida não apresentou benefício nos eventos macro ou microvasculares – outcome 1º (20% vs. 18%, RRR=10%,
RRA=2% e NNT=50), com um NNL de 79 para hipoglicemia grave.
2. O estudo ACCORD53 um RCT em dupla ocultação, com um seguimento em intenção de
tratar de 98% em 3,4 anos (cessação precoce por segurança) e com uma amostra de 10.251
doentes de alto risco com DM 2 (média de idades de 62 anos, 61% homens), comparou dois
regimes terapêuticos com insulina e ADOs: o de controlo intensivo (n=5.128), tentando atingir um nível de HbA1c <6,0 %, e o de controlo standard (n=5.123) apontando para um nível de
HbA1c <entre 7-7,9%. O resultado primário foi um resultado idêntico, composto de eventos
tipo2
Norma
22
macrovasculares (EAM não fatal, AVC e mortalidade CV) e os resultados secundários foram
a mortalidade global e a incidência de hipoglicemia grave. O estudo foi negativo em termos de benefício (6,9% vs. 7,2%), tendo sido interrompido por um aumento da mortalidade
(5,0% vs 4,0%, ARR=20%, ARA=1,0%, NNL=100).
A mensagem destes dois estudos é que tentar baixar os níveis de HbA1c agressivamente
em doentes com DM 2 tratados para a HTA e dislipidémia não diminui a doença cardiovascular. Especificamente, os doentes de mais alto risco devem ser tratados com precaução,
não sendo desejável baixar a HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e
mortalidade global nesta população54, 55.
A manutenção dos benefícios eventuais do tratamento da DM 2 constitui um facto clínico
de grande importância, que não necessita de ser sublinhado. Por outras palavras, quanto
tempo dura o benefício do tratamento de dois dos maiores factores de risco na DM 2 (HTA
e glicemia)?
Para responder a estas questões, os investigadores do estudo UKPDS publicaram recentemente dois estudos de seguimento de longa duração destas coortes. Numa delas (n=5.102)
foi estudado o efeito do controlo tensional através de um cuidadoso seguimento com duração de 10 anos após a finalização do RCT inicial56, tendo-se concluído que as diferenças
nas TA médias desaparecerem ao fim de 2 anos de seguimento, com os benefícios iniciais a
não se manterem ao correr do tempo.
Na outra coorte (n=5.102)57 foi analisado o impacto do controle intensivo da glicemia numa
amostra inicial11 seguida pelo mesmo intervalo de tempo, tendo-se concluído que, apesar
das diferenças nas glicemias médias terem desaparecido também ao fim de 2 anos de
seguimento, verificou-se a manutenção dos benefícios micro e macrovasculares.
1.14 Conclusões
A diabetes afecta um em 20 adultos a nível mundial e são projectados 333 milhões de casos
em todo o mundo por volta do ano 202558. A diabetes mellitus é uma doença muito prevalente e com morbilidade e mortalidade consideráveis.
Nesta introdução procurou demonstrar-se alguns pontos essenciais na abordagem dos
problemas do início atrasado da terapêutica insulínica:
a DM 2 acompanha-se habitualmente de uma constelação de factores que constituem o
tipo2
Norma
23
chamado síndrome metabólico
as complicações cardiovasculares dos doentes diabéticos tipo 2, podem dividir-se em
microvasculares (renais, oftálmicas e neurológicas) e macrovasculares (coronárias,
cérebro vasculares e arteriais periféricas), constituindo uma causa major de mortalidade
em diabéticos
a abordagem global da DM 2 inclui intervenções não-farmacológicas (dieta e exercício
físico) e farmacológicas (antidiabéticos orais – ADOs e insulina)
quando avaliada pela concentração sérica de HbA1c, uma percentagem elevada de
doentes com DM 2, após conseguirem controle inicial da sua glicemia, evoluem progres
sivamente para falência terapêutica, requerendo – mais cedo ou mais tarde - terapêutica
combinada com insulina
a manutenção de hiperglicemia nos doentes com DM 2 constitui um factor de risco para
complicações cardiovasculares
a única opção para o tratamento da hiperglicemia não controlada com ADOs é a insulina
mas, apesar das provas inequívocas de eficácia da insulinoterapia nestes doentes,
verifica-se consistentemente um atraso considerável no seu início, quer por relutância
dos doentes, quer dos médicos, tendo como consequência um insuficiente controlo
destes doentes
as razões para este “hiato de insulinização” são variadas (receio das injecções, receio
de aumento do peso e de restrições na qualidade de vida, complexidade do tratamento,
etc.), mas reflectem-se num atraso do controle efectivo da DM 2, com as conhecidas
complicações que daí advêm
as consequências do atraso de início de insulina são naturalmente graves, já que é
conhecida a relação entre a hiperglicemia mantida e as complicações cardiovasculares,
quer micro, quer macrovasculares
importa portanto aumentar a taxa de insulinização dos doentes com DM 2 que
apresentam insucesso da terapêutica com ADOs, através de uma intervenção sobre
tipo2
Norma
24
os factores etiológicos deste hiato (nomeadamente pela facilitação do modo de administração da insulina) tentar baixar os níveis de HbA1c agressivamente em doentes com DM
2 tratados para a HTA e dislipidémia não diminui a doença cardiovascular, devendo os
doentes de mais alto risco ser tratados com precaução, não sendo desejável baixar a
HbA1c para menos de 7%, pelo aumento da morbilidade e mortalidade global nesta
população
os análogos da insulina basais, como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina
glargina, apresentam menor variabilidade de actuação e menores riscos de hipoglicemia,
pelo que surgem como opções relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.
esta adesão irá diminuir o peso financeiro e os custos do tratamento da DM 2 para o SNS.
2 OBJECTIVOS
Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendações baseadas na evidência científica sobre o uso da insulina em doentes com diabetes mellitus tipo 2.
3 CATEGORIA
Trata-se de uma NOC de efectividade terapêutica.
4 ADAPTAÇÃO
Esta NOC não foi adaptada directamente de nenhuma recomendação, protocolo, consenso ou NOC publicada até à data.
5 COMITÉS E GRUPO RESPONSÁVEL
A entidade responsável pela elaboração desta NOC é o Centro de Estudos de Medicina Baseada na Evidência (CEMBE) da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL).
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Norma
25
Os autores desta NOC fazem parte da área das Normas de Orientação Clínica do CEMBE e
são a Dra. Susana Mendes Fernandes, o Dr. Domingos Vaz, a Dra. Laura Santos, o Dr. João
Santos, o Dr. José Joaquim Fernandes, o Dr. António Bugalho, o Dr. João Costa, a Dra. Margarida Borges e o Prof. Doutor António Vaz Carneiro.
6 FONTES DE FINANCIAMENTO
O apoio financeiro a esta NOC proveio exclusivamente da Pfizer, sob a forma dum “unrestricted grant”. Este tipo de financiamento implica que o sponsor não teve qualquer influência quer na metodologia científica, quer no conteúdo final desta NOC, sendo ambas
da exclusiva responsabilidade do CEMBE da FML.
7 OBJECTIVOS
Esta NOC tem por objectivo fornecer recomendações baseadas na evidência científica sobre o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 com insulina.
8 TÓPICO/DOENÇA
A doença a que se refere esta NOC é a diabetes mellitus tipo 2 (e apenas esta).
9 CATEGORIA
Trata-se de uma NOC de efectividade terapêutica.
10 UTILIZADORES POTENCIAIS
Médicos (de família, medicina interna, endocrinologia, diabetologia, cardiologia, obstetrícia, pediatria, etc.)
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Norma
Farmacêuticos
Outros.
11 POPULAÇÃO-ALVO
Todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 que necessitem de insulina para controlo
metabólico da sua doença.
12 MÉTODOS DE SELECÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
12.1 Pesquisa em fontes primárias de informação (bases de dados electrónicas)
Medline (www.pubmed.com) (1966-10/2009)
Cochrane Central Register of Controlled Trials (in Cochrane Library issue 2, 2009)
Cochrane Database of Systematic Reviews (in Cochrane Library issue 2, 2009)
Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (in Cochrane Library issue 2, 2009)
A estratégia de pesquisa desenvolvida para as 4 primeiras bases de dados mencionadas
foi a seguinte:
1. “Diabetes Mellitus, Type 2”[MAJR]
2. “Insulin”[MAJR]
3. 1 AND 2
Aos resultados desta pesquisa foram aplicados filtros de pesquisa de forma a identificar três
tipos de estudos (e apenas estes): revisões sistemáticas ou meta-análises de ensaios clínicos.
26
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Norma
normas de orientação clínica (guidelines)
ensaios clínicos aleatorizados (randomized clinical trials – RCT)
12.2 Pesquisa em fontes secundárias de informação:
A selecção da evidência científica foi feita - adicionalmente - em fontes secundárias de
informação, que se definem como aquelas que, tendo seleccionado os artigos, ensaios
e estudos nas bases de dados primárias (Medline, EMBASE, CINAHL, por exemplo), fazem
sobre eles uma avaliação crítica baseada na sua estrutura metodológica, seleccionando
apenas aquelas que, pela sua validade, importância e relevância para a prática clínica, constituem a evidência considerada a mais válida (ver adiante).
O critério base foi o das referidas fontes de evidência científica secundária serem inequivocamente baseadas na evidência científica e estarem disponíveis sob a forma impressa
(artigos de revistas, livros) e/ou electrónica (Internet).
Incluíram-se para a revisão final as seguintes fontes secundárias:
ACP Journal Club
ACP Medicine
Agency for Health Care Research and Quality
Bandolier
Clinical Evidence
DynaMed
Evidence-Based Medicine
Evidence Based Practice
Guideline International Network
National Guideline Clearinghouse
InfoPoems
PIER do ACP
Scottish Intercollegiate Guidelines Network
UpToDate
27
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Norma
28
12.3 Listagem de referências dos estudos identificados
Apenas foram considerados estudos na população adulta (maior de 18 anos) e publicados
em língua portuguesa, francesa ou inglesa.
Foram obtidos os resumos dos estudos identificados pela estratégia de pesquisa, de forma
a seleccionar quais os estudos a serem incluídos na análise.
Esta selecção foi realizada por 3 pessoas (SMF, DV, LV). Após decisão (por consenso) dos
estudos a incluir foram obtidas as publicações completas desses estudos para análise.
13 METODOLOGIA DE AVALIAÇÃO CRÍTICA DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
A avaliação crítica da evidência científica – em termos da validade, importância e aplicabilidade dos resultados – constituiu um passo essencial na base científica para a elaboração desta NOC. Com efeito, sem uma garantia da qualidade metodológica e científica dos
estudos que serviram de base a esta NOC, a afirmação coerente das conclusões poderia
ser posta em causa.
Os quadros seguintes constituíram as grelhas para avaliação crítica, sendo específicos
conforme o tipo de estudo que se desejou analisar: neste caso, apenas ensaios clínicos e
revisões sistematizadas.
Estes quadros são constituídos por questões - guias - (primárias e secundárias), a cujas respostas os estudos em análise tiveram que responder detalhadamente, para que pudessem
ser incluídos (ou não) na análise final e, consequentemente, servirem de base científica a
esta NOC (quadros III, IV e V).
tipo2
Norma
29
QUADRO III - Grelha para avaliação crítica de um artigo descrevendo um ensaio clínico
prospectivo, aleatorizado e controlado
VALIDADE DOS RESULTADOS
1. A gama de doentes foi bem definida?
2. O diagnóstico da doença estava bem caracterizado?
3. Os critérios de inclusão e exclusão são lógicos e claros?
4. Os doentes foram aleatorizados?
5. A aleatorização foi ocultada?
6. Os doentes foram analisados nos grupos para os quais tinham
sido aleatorizados inicialmente (intenção-de-tratar)?
7. O método de aleatorização foi explicado?
8. A dimensão da amostra foi estatisticamente calculada?
9. Os doentes nos grupos em comparação eram semelhantes
em termos dos seus factores de prognóstico conhecidos?
10. Com excepção do tratamento em estudo, todos os doentes
foram tratados da mesma maneira?
11. Foi ocultado aos doentes o grupo a que pertenciam?
12. Foram ocultados aos investigadores os grupos em estudo?
13. Foram ocultados aos analisadores dos dados os grupos em estudo?
14. O seguimento (follow-up) final foi superior a 80%?
IMPORTÂNCIA DOS RESULTADOS
15. A dimensão do efeito terapêutico (RRR, RRA, NNT) foi importante?
16. A estimativa do efeito é suficientemente precisa (IC)?
17. Esse efeito tem importância clínica?
APLICABILIDADE DOS RESULTADOS
18. Os doentes do estudo são semelhantes aos da prática clínica
do médico individual?
19. Foram considerados todos os resultados clínicos importantes?
20. Os benefícios do tratamento sobrepõem-se aos potenciais
riscos e custos da sua implementação?
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Quadro IV - Grelha para avaliação crítica de uma revisão sistematizada
1. A revisão centra-se sobre uma questão clínica claramente focalizada?
2. Os critérios para inclusão (e exclusão) dos estudos na RS foram
apropriados?
3. Terão sido incluídos todos os estudos importantes e relevantes?
4. A qualidade dos estudos incluídos foi correctamente avaliada?
5. As avaliações críticas dos estudos foram reprodutíveis
entre os avaliadores?
6. Foram os resultados dos estudos similares entre eles?
7. Quais são os resultados globais da RS?
8. Qual é a precisão dos resultados da RS?
9. Os resultados da RS podem ser aplicados aos nossos doentes?
10. Foram considerados todos os resultados (outcomes)
clinicamente importantes, tendo em conta a questão colocada?
11. Os benefícios da aplicação prática dos resultados compensam
os potenciais danos e custos?
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Quadro V - Grelha para avaliação crítica de um artigo de investigação qualitativa
1. Os participantes eram apropriados para responder à questão
científica e a sua selecção foi bem pensada?
2. Os métodos de geração de dados foram apropriados para
os objectivos e contextos da investigação?
3. A captação dos dados foi suficientemente completa para poder
suportar as descrições dos eventos observados?
4. Foram os dados correctamente analisados e corroborados?
5. As descrições são suficientemente evocativas e completas?
6. Quão completas e relevantes são as conclusões teóricas?
7. Este estudo ajuda-me a compreender a minha prática?
8. Este estudo ajuda-me a melhorar a minha relação com os meus
doentes e famílias?
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N
n/a
2
1
0
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
2
2
1
1
0
0
n/a
n/a
2
1
0
n/a
2
1
0
n/a
O processo de análise implicou, para cada guia, uma de quatro tipos de respostas possíveis: sim, pouco claro/possivelmente, não ou não aplicável. A cada uma destas respostas
foi atribuído um valor numérico de 2,1 ou 0 (quadro VI)
tipo2
Norma
31
QUADRO VI – Codificação das respostas
Marcar o código apropriado:
2 – resposta afirmativa = sim
1 – pouco claro/possivelmente
0 – resposta negativa = não
n/a – não aplicável
Cada artigo foi então classificado através de um score, constituído pela soma de todos
os scores atribuídos às guias individuais, normalizado para o nº de questões aplicáveis
ao estudo específico, sendo a classificação final a razão entre o score total e o máximo
aplicável (quadro VII).
QUADRO VII – Cálculo da classificação final dos artigos
Score total (soma dos scores atribuídos) _______ [A]
Nº de questões aplicáveis (máx. 20) ________ [B]
Score máximo possível (2 x B) _______ [C]
CLASSIFICAÇÃO FINAL (A/C em %) _________%
Construiu-se subsequentemente uma “tabela de evidências” em que cada artigo foi individualmente incluído para análise final (quadro VIII).
QUADRO VIII – Cálculo da classificação final dos artigos
Estudo
(autores
e ano)
Desenho
Participantes
Intervenção e comparação
Resultados
Scores finais
________________________________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________________________________
Apenas os artigos classificados com as pontuações mais altas incluíram a base de evidência final para esta NOC.
tipo2
Norma
32
14 ESQUEMA DE HIERARQUIZAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
O sistema de hierarquização da evidência científica utilizado nesta NOC baseou-se nas
recomendações do Centre for Evidence-Based Medicine, de Oxford, Reino Unido. É no entanto importante referir que este sistema não se diferencia muito do que tem vindo a ser
desenvolvido a nível internacional, designado como GRADE59.
Nesta NOC utilizou-se uma adaptação deste sistema60, que gradua as recomendações
como de boa (grau 1) ou de má (grau 2) qualidade, conforme o tipo da evidência científica
que lhe serve de base, sendo esta evidência por sua vez classificada com graus de qualidade decrescente de A a D. Deste modo, e para efeitos deste documento, uma recomendação classificada como de grau A é considerada ser baseada em evidência de alta qualidade,
enquanto uma de grau D apenas possui evidência de baixa qualidade.
O quadro IX descreve, de maneira sucinta, esta classificação dos níveis de evidência que
servem de base aos graus de recomendação.
QUADRO IX - Níveis de evidência e graus de recomendação terapêutica ou preventiva
Grau de recomendação
A
Nível de evidência
1a
1b
1c
2a
2b
B
2c
3a
3b
C
4
D
5
Análise metodológica
RS* (com homogeneidade† interna) de EACs§
EACs individuais (com IC# curtos)
todos ou nenhuns¶
RS* (com homogeneidade† interna) de estudos de coorte
estudos de coorte individuais
(incluindo EACs§ de baixa qualidade, por ex. <80% de follow-up)
investigação sobre resultados (“outcomes research”) §§
e estudos ecológicos
RS* (com homogeneidade† interna) de estudos caso controlo
estudos caso-controlo individuais
estudos de séries de casos
(e também estudos coorte e caso-controlo de baixa qualidade**)
opinião de peritos sem explicitação prévia
da metodologia de avaliação crítica da evidência,
ou baseada em investigação básica (extrapolações),
ou em “princípios primários” ††
tipo2
Norma
NOTAS REFERENTES AO QUADRO
#
IC: intervalos de confiança
§
EAC: ensaio(s) aleatorizado(s) e controlado(s) (RCT: randomized controled trials).
§§
a investigação sobre resultados (“outcomes research”) consiste nos estudos de coorte de doentes com idêntico diagnóstico (AVC, EAM, etc.) que relacionam os seus resultados clínicos (clinical outcomes), sejam eles a mortalidade, morbilidade, eventos, etc., com os cuidados médicos recebidos (aspirina, cirurgia, reabilitação); este tipo de investigação
não utiliza EACs pelo que se torna impossível a atribuição de efectividade a uma determinada manobra terapêutica. A
vantagem desta abordagem é que nos permite reconhecer se os outcomes esperados correspondem aos encontrados
na clínica diária.
†
Homogeneidade: baixo grau de heterogeneidade na direcção e magnitude dos resultados dos estudos individuais nela
incluídos.
††
por princípios primários entendem-se os conceitos fisiopatológicos que presidem à prática médica (controle da tensão
arterial em doentes com dissecção da aorta, por exemplo); como é óbvio, estes princípios, se não testados em estudos
rigorosos, podem conduzir por vezes a práticas a práticas erradas.
*
RS: revisões sistematizadas. Uma RS é uma revisão bibliográfica e científica sobre um determinado tema, executada de
tal maneira que os viéses se encontram reduzidos ao máximo.
A característica fundamental de uma revisão sistematizada é a explicitação clara e não ambígua dos critérios utilizados para a selecção, avaliação crítica e inclusão da evidência científica naquela. Deste modo, uma revisão sistematizada
apresenta objectivos formais e precisos e os critérios de inclusão (e exclusão) dos estudos são explicitados detalhadamente. A revisão sistematizada não apresenta, habitualmente, nenhuma representação gráfica determinada.
¶
quando todos os doentes faleciam antes do tratamento estar disponível, mas alguns agora sobrevivem com ele; ou
quando alguns doentes faleciam antes do tratamento estar disponível, mas nenhum agora morre quando o faz.
Como foi patente nos quadros anteriores, os graus de recomendação incluem quatro
níveis, em ordem decrescente de validade (A, B, C e D). O quadro X resume-os, com base no
tipo de estudos subjacentes.
QUADRO X - Graus de recomendação
A Estudos nível 1 consistentes
B Estudos nível 2 ou 3 consistentes ou extrapolações de estudos nível 1
C Estudos nível 4 ou extrapolações de estudos nível 2 ou 3
DEstudos nível 5 ou inconsistentes/inconclusivos de qualquer nível
33
tipo2
Norma
15 MÉTODOS DE ANÁLISE E VALIDAÇÃO DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
15.1 Estudos excluídos
Quadro XI - Estudos excluídos
Abraira 1998
Alfonso 2006
Alvarsson 2003
Bastyr 2000
Bode 2004
Charbonnel 2005
Davidson 2006
Doyle 2004
Duckworth 2005
Feinglos 1999
Feinglos 1998
Fritsche 2000
Fronzo 1995
Guazzi 2003
Heine 2005
Herman 2005
Hermann 1999
Hermann 2001
Hollander 2003
Howorka 2000
Kalergis 1999
Kelley 2002
Lazar 2004
Mäkimattila 1999
Malmberg 1999
Malone 2005
Mattoo 2005
Ménard 2005
Olsson 2002
Pache 1999
Park 2002
Penfornis 1998
Poulsen 2003
Raskin 2001
Raskin 2003
Retnakaran 2004
Riddle 2003
Rivellese 2000
Testa o início de ADO após fazer insulina
Inclui apenas doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Sem significado estatístico
Fora do âmbito do estudo
Estuda eficácia da bomba de insulina
Amostra reduzida
Não utiliza insulina
Estuda o exenatide vs insulina glargina
Estuda o orlistat em doentes DM 2 a fazer insulina
Inclui análise apenas em doentes pós-CABG
Estuda apenas as possíveis causas do aumento de peso no tratamento da diabetes
mellitus tipo 2
Inclui análise apenas em doentes com enfarte agudo do miocárdio
Estudo sem ocultação
Inclui doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Inclui análise apenas em doentes com enfarte agudo do miocárdio
Efeitos do alfa tocoferol na terapêutica com insulina
Inclui doentes hospitalizados
Amostra reduzida
Estudo sem ocultação
Amostra reduzida
34
Rodriguez-Morán 2003
Rosenstock 2005
Sanz-París 1998
Standl 1999
The Diabetes Control
and Complications Trial
Research Group 1998
Thompson 1998
Tsui 2001
van der Horst 2003
Wainstein 2005
Yudkin 2000
tipo2
Norma
35
Estuda a insulina inalada
Inclui doentes com diabetes mellitus tipo 1
Estuda doentes com EAM pós-PTCA
Abraira C, Henderson HG, Colwell JA, Nuttall FQ at al. Response to intensive therapy steps and to glipizide dose in com
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Norma
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tipo2
Norma
38
16 RECOMENDAÇÕES PRINCIPAIS
16.1 Qual definição de bom controlo metabólico?
Na diabetes mellitus tipo 2 tem sido demonstrada a importância de um controlo metabólico optimizado na prevenção de complicações quer macro quer microvasculares. Como
evidência que suporta esta afirmação podemos citar o UKPDS 3319 no que concerne às
complicações fibrovasculares e o estudo PROACTIVE quanto às macrovasculares61.
Considera-se um bom controlo metabólico, e por definição aceite na maior parte das normas de orientação clínica já existentes, o atingimento da euglicemia.
É por outro lado conhecida a dificuldade em atingir euglicemia em doentes com diabetes
mellitus tipo 262.
Em consonância com as normas de orientação da American Diabetes Association7, da
American Society of Diabetes em cooperação com a European Association for the Study of
Diabetes25, da Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society
of Cardiology (ESC) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD)63, define-se
controlo glicémico adequado a manutenção de HbA1c abaixo de 6.5-7%. De acordo com a
pesquisa feita pelos autores desta NOC, não existe evidência que permita defender um ou
outro valor e, embora se tenha observado benefício em relação à morbilidade e à mortalidade cardiovasculares com a redução da HbA1c abaixo de 6.5% no estudo PROACTIVE, é no
entanto nossa opinião (e da maior parte dos peritos) que é necessário levar em conta o risco individual de hipoglicemias quando se pretende efectuar um controlo metabólico tão
estreito. Por estas razões, esta norma de orientação clínica não estabelece valores abaixo
de 6.5% como objectivo geral para todos os doentes.
O controlo glicémico deve ser efectuado com base nas glicemias em jejum e pós-prandiais
(às 2 horas) e os valores alvo para estas são, respectivamente, inferiores a 126mg/dL e inferiores a 180mg/dL. O valor de HbA1c apenas deve ser medido de 2 em 2 ou de 3 em 3 meses.
tipo2
Norma
39
16.2 A insulina deve ser usada em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2 como
terapêutica de primeira linha?
16.2.1 RECOMENDAÇÕES:
A insulina tem iguais/melhores resultados no controlo glicémico da diabetes mellitus
tipo 2 sem terapêutica, comparativamente com antidiabéticos orais (Grau de
recomendação: A)
Em doentes com sintomas de hiperglicemia ou com uma hemoglobina A1C>12%, deve-se
iniciar insulina em monoterapia, durante um período de pelo menos 1 mês (Grau de
recomendação: C)
A metformina é a terapêutica de 1ª linha em doentes ‘naive’ de qualquer terapêutica hipo
glicemiante (Grau de recomendação: A)
A insulina não constitui geralmente terapêutica de primeira linha na diabetes mellitus
tipo 2 (Grau de recomendação: A)
A insulina é dos hipoglicemiantes a que melhor controlo metabólico permite atingir. Porém,
não identificámos nenhum trabalho que demonstre ser preferível iniciar terapêutica com
insulina em todos os doentes com diabetes mellitus tipo 2, em relação aos outcomes secundários. Aos 9 anos de doença em obesos, cerca de 42% dos doentes em monoterapia
com insulina atingiram HbA1c <7%, enquanto apenas o conseguiram 24% com sulfonilureias e 17% com metformina. Não se considera portanto vantajoso iniciar insulina em todos
os doentes recém-diagnosticados com DM tipo 2.
Existe porém um subgrupo de doentes em que se poderá iniciar temporariamente insulina, para que mais rapidamente se possa atingir melhor controlo metabólico, isto baseado
em apenas 2 estudos. No primeiro, um estudo não controlado, foi testada a hipótese de
que o controlo rápido das glicemias permitiria também um bom controlo a longo prazo
com dieta ou antidiabéticos orais64. Num segundo estudo, também não controlado, pretendeu-se demonstrar que em doentes com DM 2 que não respondem a dieta, o controlo
das glicemias de forma rápida com insulinoterapia intensiva permitiria manter os doentes
controlados durante mais tempo com regimes simples65. Apesar de serem dois estudos
não controlados de pequenas dimensões, o que não nos permite estabelecer uma recomendação firme, parece-nos que doentes que à partida se apresentem com um grande
tipo2
Norma
40
descontrolo glicémico, mas sem necessidade de internamento (glicemias em jejum superiores a 200mg/dL; HbA1c > 12%), poderiam beneficiar de um controlo rápido das glicemias
com insulina (rápida mais NPH).
Após controlo de glicemias nesses doentes, seria iniciado um esquema de controlo semelhante ao dos outros doentes.
16.3 A insulina pode ser usada combinada com antidiabéticos orais?
16.3.1 Recomendações:
Deve-se iniciar terapêutica com insulina nos doentes que, estando a fazer metformina,
mantêm um controlo glicémico deficiente (HbA1c>9%) (Grau de recomendação: B)
Para a maior parte dos doentes, caso não se consiga um bom controlo metabólico com
um antidiabético oral em monoterapia, deve ser adicionado um segundo ADO (Grau de
recomendação: A)
Se com dois antidiabéticos orais ainda não se atingir bom controlo glicémico, deve-se
então iniciar terapêutica com insulina (Grau de recomendação: B)
A terapêutica tripla com ADOs é menos eficaz do que a associação entre insulina e
metformina (Grau de recomendação: A)
Se, para atingir euglicemia, for necessária mais do que uma administração diária de
insulina dever-se-ão provavelmente interromper a administração dos ADOs (Grau de
recomendação: A)
16.3.2 Após monoterapia com um antidiabético oral
Como já foi referido previamente, a maior parte dos doentes com diabetes mellitus tipo 2
deve iniciar terapêutica com metformina. Se não se atingir controlo glicémico sob máximas doses toleradas deste fármaco, existem duas grandes opções: ou se inicia um segundo
antidiabético oral ou se inicia insulina.
Os doentes que mais beneficiam desta associação ADO/insulina são os que têm mais anos
de diabetes mellitus tipo 2 ou que apresentam uma HbA1c > 9%66.
Se a decisão for pelo início da terapêutica com insulina, parece existir vantagem em man-
tipo2
Norma
41
ter a metformina, pelo menos no que diz respeito a terapêutica com uma toma única de
insulina intermédia. São já vários os trabalhos que apontam para o benefício desta associação: num estudo multicêntrico europeu incluindo doentes não controlados (HbA1c>9%)
com pelo menos um mês de terapêutica com metformina, comparou-se a introdução de
insulina aspart isoladamente vs glibenclamida vs a adição de insulina à terapêutica com
metformina; verificou-se que, para qualquer nível de HbA1c, a insulina isolada tinha piores
resultados e que no grupo com HbA1c > 9% a adição de insulina permitiu melhor controlo
metabólico do que a adição de glibenclamida67. Num outro estudo de pequenas dimensões
(n=96) e que incluiu doentes mal controlados em monoterapia com sulfonilureia (HbA1c
média de 9.9 +/- 0.2% e glicemia em jejum média de 214 +/- 5 mg/dL), foi comparada a adição
de insulina à sulfonilureia, a adição de insulina a dois antidiabéticos orais, a terapêutica
combinada com metformina e insulina e a utilização apenas de insulina (insulina intermédia ao deitar + insulina intermédia de manhã). Os outcomes estudados favoreceram
a combinação de insulina com metformina, já que foi o esquema com que se verificou a
menor subida ponderal (0.9 Kg +/- 1.2; p<0.001), descida de HbA1c de 2.5 +/- 0.4% (P<0.001) e
uma redução estatisticamente significativa no número de hipoglicemias clínicas e laboratoriais (P<0.05)68.
Se por algum motivo se optou por terapêutica inicial com sulfonilureia, parece também
existir vantagem em relação a controlo glicémico se se adicionar precocemente a insulina,
mantendo a terapêutica com sulfonilureia. Isto mesmo foi demonstrado num subgrupo
do UKPDS, em que foi estudada a possibilidade de adição precoce de insulina em doentes
sob terapêutica máxima com sulfonilureia, aleatorizados para o grupo intensivo (atingir
glicemias em jejum inferiores a 108mg/dL). Verificou-se que, ao fim de 6 anos, cerca de 53%
dos doentes aleatorizados para o grupo das sulfonilureias necessitavam de insulina.
Neste grupo verificou-se uma maior diminuição da HbA1c (7,1 vs 6,6%; p=0,0066) e uma
maior proporção de doentes com HbA1c < 7% (47 vs 35%; p=0,011). Apesar de um aparente
melhor controlo metabólico, verificaram-se menor número de hipoglicemias com a associação do que com terapêutica isolada com insulina69.
16.3.3 Após terapêutica com dois antidiabéticos orais
Existem vários trabalhos que compararam a utilização de 3 antidiabéticos orais vs adição
de insulina, assim como manter a terapêutica com antidiabéticos orais quando se inicia
a terapêutica com insulina: num estudo canadiano aleatorizado e não ocultado, com-
tipo2
Norma
42
pararam-se duas estratégias: utilização de insulina glargina (1 administração diária) juntamente com antidiabéticos orais vs. manutenção de terapêutica apenas com ADOs. Na
altura da aleatorização os doentes poderiam estar a efectuar 0, 1, 2 ou 3 ADOs, que eram
mantidos em ambos os grupos, sendo as doses ajustados de acordo com glicemias capilares. O outcome primário era o atingimento por duas vezes consecutivas de uma HbA1c
6.5%. Verificou-se um melhor e mais precoce controlo metabólico no grupo com insulina
(17.5% vs 10,1%; p=0,0032). Não se verificou um maior número de hipoglicemias em nenhum dos grupos, havendo apenas o esperado aumento ponderal no grupo da insulina. De
salientar uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição dos triglicéridos,
colesterol total e colesterol não HDL no grupo da insulina70.
Num outro pequeno estudo de cross-over (n=100) foram comparadas, em doentes com
falha terapêutica após 2 antidiabéticos orais (sulfonilureia e metformina), a adição de
acarbose ou insulina NPH (uma vez por dia ao deitar). Verificou-se melhoria do controlo
metabólico com ambas as estratégias, mas muito mais significativa com a adição de insulina71.
Existem no entanto alguns estudos que parecem contrariar a impressão que a adição de
insulina é mais eficaz do que terapêutica hipoglicemiante oral tripla: num RCT com 180
doentes pretendeu-se comparar o benefício do início de terapêutica com insulina versus
adição de um terceiro anti-diabético oral (ADO) em doentes em falência terapêutica (HbA1c
> 8%) com 2 ADOs. Verificou-se que a HbA1c média revelou valores idênticos em ambos os
grupos: no grupo insulina + metformina obteve-se uma HbA1c <7% em 32% dos casos,
enquanto o grupo com 3 ADOs atingiu essa meta em 31% dos casos. Dez dos 98 doentes
(10,2%) do grupo medicado com 3 ADOs foram transferidos para o grupo de insulina. De
salientar que o custo médio de insulina + metformina foi de $3,2/dia, inferior ao custo médio da terapêutica com 3 ADOs ($10,40/dia)72. Num outro estudo foi comparada a utilização
em 3ª linha de pioglitazona vs insulina, parecendo não existirem diferenças no controlo
metabólico, espelhado por valores de HbA1c (-1.9 ± 1.5 vs. -2.3± 1.5; diferença 0.4 [-0.4 to 1.2]
p = 0.32). No entanto, a terapêutica com insulina teve um maior risco de hipoglicemias: 11
(37%) vs 19 (68%) (p= 0.02)73.
Quando se compara a utilização de esquemas mais complexos de insulina (2 administrações diárias de NPH) com a associação de insulina com antidiabéticos orais, os resultados
nem sempre são homogéneos. Numa revisão sistemática da Cochrane publicada em 2004
verificou-se que a associação de insulina com ADOs, quando comparada com insulina
em monoterapia, tem benefícios estatisticamente significativos no controlo glicémico,
mas apenas quando aquela foi usada como injecção única diária de insulina NPH. Duas
tipo2
Norma
43
injecções diárias de insulina NPH e/ou mixed conseguiram melhor controlo metabólico do
que a combinação de ADOs com insulina (numa injecção única de manhã). Também a combinação de ADOs com NPH ao deitar revela controlo metabólico semelhante à monoterapia com insulina 2 x ou mais por dia. A associação de NPH com ADOs diminui o uso relativo
em 43% da dose de insulina. Em relação a hipoglicemias ou qualidade de vida não se verificaram diferenças significativas e a combinação de ADOs com insulina NPH à noite resultou
em menor ganho ponderal do que insulina em monoterapia, desde que metformina seja
usada (com ou sem sulfonilureia)74. Nesse mesmo ano, foi testada, em cuidados de saúde
primários, a hipótese de adicionar insulina NPH 1 x dia à terapêutica dupla com antidiabéticos orais vs insulina mixtard 2 x dia.
Verificou-se igual controlo metabólico nos dois grupos, porém com menor ganho de peso
(p=0,01) e de incidência de hipoglicemias no grupo de terapêutica combinada (p=0.05)75. Em
2005, num RCT com 371 doentes não controlados com sulfonilureia + metformina (HbA1c
superior ou igual a 7.5 ou inferior a 10.5 e glicemia em jejum superior ou igual a 120 mg/dL)
foram estudadas durante 6 meses duas estratégias de controlo glicémico: insulina glargina 1 x dia + glimepirida + metformina vs 30% de insulina rápida + 70% de insulina NPH 2 x
dia. Verificou-se uma diminuição de HbA1c nos dois grupos, no entanto mais significativa
no grupo de associação com insulina glargina (1.64 vs 1.31 P=0.003), que também apresentou uma menor taxa de hipoglicemias (4.07 doentes ano vs 9.87 doentes ano P=0.001)76.
Finalmente, não existe consenso sobre qual o melhor antidiabético oral a associar à insulina. Os estudos mais consistentes parecem demonstrar que a associação entre insulina
e metformina é a mais eficaz, no entanto, recentemente começaram a surgir outros que
prometem demonstrar o benefício da associação das glitazonas com insulina. Esta última
associação não está ainda aprovada em Portugal.
16.4 Como iniciar terapêutica com insulina?
16.4.1 Recomendações:
Não existem diferenças entre a insulina humana e as insulinas sintéticas
(Grau de recomendação: A)
A insulina glargina é igualmente eficaz do que insulina NPH (Grau de recomendação: A)
tipo2
Norma
44
Existem vários tipos de insulinas disponíveis em Portugal (quadro XII).
Quadro XII – Insulinas disponíveis em Portugal
INSULINAS
Insulina de curta acção
insulina lispro
insulina humana
NOME COMERCIAL
®
Humalog
Actrapid®,
Humulin,
regular®,
Insuman®,
Isuhuman®
TEMPO DE ACÇÃO
Muito rápida acção
Insulina de acção intermédia
insulina NPH ou insulina isofânica
Insulina de longa acção
insulina glargina
Insulatard®,
Isuhuman basal®
Lantus®
Insulina ultra-lenta
Em relação ao controlo metabólico, os vários tipos de insulina são de uma forma geral
equivalentes entre si. Uma revisão sistemática de 2006 da Cochrane Library, que incluiu 49
RCTs com 8274 doentes, procurou comparar a eficácia e a segurança da insulina regular humana vs. análogos da insulina de acção rápida, não se tendo observado diferenças significativas na eficácia ou segurança entre os tipos de insulina77. Uma outra revisão sistemática
de 2004, também da Cochrane Library, que analisou 45 RCTs perfazendo um total de 2156
doentes, teve como objectivo comparar a eficácia e a segurança da insulina animal vs. insulina humana. Destaca-se a má qualidade metodológica da maior parte dos estudos.
Foram mais estudadas as insulinas porcinas purificadas e semi-sintéticas. Não se verificaram diferenças entre as diferentes insulinas quanto ao controlo glicémico ou imunogenicidade (produção de anticorpos)78.
Finalmente, uma das questões recentemente levantadas prende-se com a comparação entre a administração de insulina NPH 2 x dia vs. insulina glargina 1 x dia. Um RCT de 2005 procurou determinar a segurança e a eficácia da insulina bifásica 70/30 (2 administrações/dia)
vs insulina glargina (1 administração/dia) em diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados com ADOs79. Teve uma duração de 28 semanas e foram incluídos 233 doentes ‘insulin
naive’ com HbA1c superior ou igual a 8% a fazer 1 grama de metformina/dia em monoterapia ou em combinação com outros ADOs. A metformina foi ajustada até 2.550 mg/dia antes
do início da insulinoterapia, com um esquema de 5/6 U de insulina bifásica 70/30 ou 10/12U
tipo2
Norma
de insulina glargina ao deitar, para glicemias alvo de 80-110 mg /dL. Completaram o estudo
209 doentes. Os resultados nos grupos glargina vs insulina bifásica foram: HbA1C média
7.41% vs 6.91% (p<0.01); hipoglicemias minor 16% vs 43%, (p<0.05); hipoglicemias major, 1
episódio vs 0 episódios; episódios/ano: 0.7 +/-2.0 vs 3.4 +/- 6.6; aumento de peso: +3.5Kg +/- 4.5
vs +5.4Kg +/- 4.8 (p=0.01).
Os Análogos da Insulina Basal
A secreção fisiológica de insulina tem duas fases: uma basal, de 24 h e uma de picos, pósprandial. É baseado nestas curvas que se recomenda que a insulinoterapia mimetize tanto
quanto possível os níveis de insulina séricos normais, combinando uma insulina de intermédia/longa acção (dada uma vez por dia) com uma de curta acção (pós-prandial).
Até há pouco tempo, a insulina basal disponível resumia-se à NPH (Neutral Protamine
Hagedorn), mas ultimamente foram introduzidas no mercado dois novos tipos de insulina,
designadas como “análogos de insulina basais” (AIBs), a glargina e a detemir.
No quadro IV estão descritas as características da acção das 3 insulinas de acção prolongada.
Quadro IV - Características da acção das 3 insulinas de acção prolongada
Adaptado de 43
45
tipo2
Norma
46
Existem publicadas diversas revisões sistemáticas da literatura que nos ajudam a compreender as características clínicas destes análogos da insulina basais e, deste modo, as
bases da sua utilização racional:
Gough SCL80 estudou os efeitos das insulinas de acção rápida e dos AIBs - separadas
e em combinação, na DM 1 e DM 2 - numa revisão sistemática que incluiu RCTs com out
comes clínicos (HbA1c, hipoglicemias, glicemia pós-prandial [GPP] e alterações ponderais)
- tendo concluído que, na DM 1, os AIBs tendem a reduzir os episódios de hipoglicemia e o
aumento ponderal; na DM 2 verifica-se igual benefício nas hipoglicemias e, quando
combinadas com insulinas rápidas, os AIBs controlam melhor a GPP. Este autor conclui que,
embora o impacto nos outcomes clínicos e metabólicos não seja de grandes dimensões,
praticamente todos os estudos demonstram benefícios dos AIBs.
Ilag LL e col.81 compararam - numa RS de 6 RCTs - regimes de análogos de insulina prémisturada prandial (aspart e lispro) com regimes de AIBs (glargina, detemir e lispro protamina com ou sem um análogo da insulina prandial) na GPP da DM 2, tendo concluído que,
quando comparados com AIBs isolados, os regimes pré-misturados providenciam melhor
cobertura insulínica basal e pós-prandial e podem ser utilizados como terapêutica inicial
na DM 2, já que apresentaram um melhor controlo glicémico sem aumento de iatrogenia.
Numa revisão científica, comparando os AIBs com a NPH82, de Vries JH e col. concluem
que os RCTs estudados demonstram um melhor benefício - risco dos AIBs em relação à
NPH, independentemente do regime ou do tipo de DM (1 ou 2), tendo a sua associação aos
ADOs na DM 2 melhorado os índices de HbA1c.
Com o objectivo de comparar clinicamente a insulina glargina com a NPH no tratamento
da DM 2, Duckworth e Davis83 elaboraram em 2007 uma revisão sistemática da literatura
de 1996 a 2005, que incluiu 6 RCTs com duração de 4-52 semanas e medindo parâmetros
de eficácia (HbA1c e GJ) e de segurança (taxas de hipoglicemias), utilizando a glargina e
a NPH em monoterapia ou em combinação com ADOs, tendo demonstrado que a insulina glargina é equivalente à NPH nas reduções de HbA1c e na baixa da GJ, mas com uma
menor taxa de hipoglicemias.
Numa meta-análise comparando os análogos da insulina com as insulinas convencionais
tipo2
Norma
no tratamento da DM 1, DM 2 e DM gestacional, Singh e col84, baseados em 49 RCTs de
qualidade média/modesta, concluíram que os AIBs apresentavam uma vantagem marginal com a NPH quer na DM 1 (Weighted Mean Difference para a insulina glargina –0.11%,
IC 95% –0.21% a –0.02%; e para a insulina detemir –0.06%, IC 95% –0.13% to 0.02%), quer na
DM 2 (WMD para a insulina glargina –0.05%, IC 95% –0.13% a –0.04%; e para a insulina detemir – 0.13%, IC 95% –0.03% to 0.22%).
Especificamente em relação à insulina glargina, Wang e col85 estudaram numa RS o seu
perfil de eficácia e segurança, tendo analisado 14 RCTs - multicêntricos, open - label, em
paralelo com a NPH, em doentes com DM 1 e DM 2 - tendo concluído que a administração
de uma dose diária de insulina glargina mantinha uma redução mais acentuada de GJ e
GPP, uma redução da HbA1c semelhante e uma menor taxa de hipoglicemias nocturnas
nos doentes com DM 2.
Ainda analisando a insulina glargina, um Health Technology Assessment Report inglês86
avaliou, sob a forma de uma RS, o perfil de eficácia/segurança clínicas e o seu custo - efectividade em 19 RCTs, tendo concluído um benefício semelhante à NPH nos indicadores
habituais e, mais uma vez, uma melhor segurança (menor taxa de hipoglicemias nocturnas).
Numa RS da Cohrane Library87, Vardi e col.87 estudaram os AIBs na DM 1 em 23 RCTs,
tendo concluído haver uma vantagem na HbA1c (-0.08, IC 95% -0.12 to - 0.04), GJ (-0.63, IC
95% -0.86 to -0.40) e GPP (-0.86 IC 95% -1.00 to -0.72), com uma redução de hipoglicemias
(OR=0.93, IC 95% 0.63-1.08) e menor aumento ponderal.
Numa outra RS da CL88, comparando os AIBs com a NPH em 8 RCTs com um total de 2.293
doentes com DM 2, não se verificaram diferenças significativas nos outcomes clínicos de
longo termo (mortalidade, morbilidade, qualidade de vida e custo) mas, apesar de não
se detectar significado estatístico, a taxa de hipoglicemias sintomáticas e nocturnas foi
inferior.
Tran e col.89 compararam os AIBs com as insulinas de acção rápida e os ADOs na DM 1 e
DM 2, tendo concluído que os AIBs são equivalentes em termos de redução da HbA1c, mas
vantajosos em termos da redução de hipoglicemias nocturnas.
Monami e col.90 compararam AIBs com a NPH em doentes com DM 2. A meta análise de
47
tipo2
Norma
48
14 RCTs não demonstrou diferenças na variação da HbA1c, mas uma diminuição das
hipoglicemias nocturnas. Os doentes a fazer detemir (e apenas estes) apresentaram um
menor aumento ponderal.
Uma meta-análise comparando a insulina glargina com a NPH em doentes com DM 291
concluiu que, em 1.142 doentes a fazer a glargina, quando comparados com 1.162 a fazer
NPH, não se verificaram diferenças na percentagem dos que atingiam os alvos de HbA1c
<7% (30,8% e 32,1% respectivamente), mas as hipoglicemias globais, graves e/ou nocturnas diminuíram significativamente com a glargina (11%, 46% e 26%, respectivamente).
Todos estes estudos demonstram consistentemente que os análogos da insulina basais,
como a insulina detemir ou, principalmente, a insulina glargina, apresentam menor variabilidade de actuação e menores riscos de hipoglicemia, pelo que surgem como opções
relevantes no tratamento quer da DM 1 quer na DM 2.
17 ALGORITMO CLÍNICO
Diagnóstico de
Diabetes Mellitus
tipo 2
Estilo de vida
+
metformina
HbA1c > 12%
Glicémia em jejum
> 200mg/dL
Sintomas graves
Excepto contra-indicações:
Creatinina > 1.5
Doença cardíaca,
pulmonar ou hepática
Alergia
Sulfonilureia
HbA1c > 7% ou < 9%
+ 1 ADO
HbA1c > 9%
HbA1c > 7%
Insulina 1 mês
Insulina
+
metformina
Insulina NPH
0.15-0.2
U/Kg/Dia
Insulina
glargina
10 U
Insulina
Se
HbA1c > 7%
Esquemas
mais
complexos
de Insulina
Referenciar
para um
especialista
em diabetes
tipo2
Norma
49
18 ANÁLISE DE CUSTOS
Não foi efectuada nenhuma análise de custos dos diversos tratamentos possíveis para a
utilização de insulina na DM 2. A única informação financeira disponível é a dos preços
médios diários dos diversos esquemas terapêuticos.
19 RESERVAS QUALITATIVAS
A evidência sobre a qual se apoia esta NOC é de qualidade mediana. Não existem estudos
suficientemente detalhados e de boa qualidade que procurem responder à questão de
como utilizar a insulina na DM 2.
20 BENEFÍCIOS POTENCIAIS GERAIS E DE SUBGRUPOS
Para a população com DM 2, os benefícios que podem advir da aplicação com sucesso das
recomendações desta NOC incidem sobre ao controle metabólico desta doença.
Os subgrupos em que a utilização de insulina poderá vir a ser mais eficaz são os que não
conseguem controlar a sua DM 2 apenas com antidiabéticos orais.
21 RISCOS POTENCIAIS E EM SUBGRUPOS
Não existem riscos potenciais significativos para nenhum grupo de pacientes ou de doentes com diabetes mellitus tipo 2 com a utilização da insulina.
22 DISPONIBILIDADE
O texto desta NOC será disponibilizado nos seguintes meios:
Impressão sob a forma de livro/manual;
Disponível on-line no site oficial do CEMBE
Sob a forma de CD-ROM em Português e Inglês
tipo2
Norma
23 ESTRATÉGIA DE IMPLEMENTAÇÃO
Nesta NOC não está descrita, ou recomendada, nenhuma estratégia de implementação
específica.
Os utilizadores deste documento são os agentes que naturalmente implementarão as respectivas recomendações. No entanto, nos anexos desta NOC está descrito o Instrumento
GLIA (Guideline Implementability Appraisal), que pode servir de base a esquemas de implementação na prática.
24 APOIANTES E SUBSCRITORES
APDP
Sociedade Portuguesa de Diabetologia
Sociedade Portuguesa de Endocrinologia
Associação Portuguesa de Médicos de Clínica Geral
Ordem dos Médicos
Ordem dos Farmacêuticos
25 INDEPENDÊNCIA EDITORIAL
Esta NOC é propriedade intelectual dos autores, que declaram não possuir conflitos de
interesse entre o seu papel aqui explicitado e a relação com o patrocinador, governo,
companhias de seguros, sociedades científicas e profissionais, associações de doentes, ou
qualquer outra entidade.
Os pontos de vista expressos e as recomendações finais são da exclusiva responsabilidade
do CEMBE, não tendo em nada sido influenciados por qualquer instituição ou indivíduos
externos aos autores.
50
tipo2
Norma
26 RECURSOS DE DOENTES
Não estão disponibilizados quaisquer recursos especificamente destinados aos pacientes
com diabetes mellitus tipo 2.
27 DATA DE PUBLICAÇÃO
Finalizada em Setembro de 2009 e revista e publicada em Dezembro de 2009.
28 REVISÕES
Esta NOC será revista, no todo ou em parte, no ano de 2012.
51
tipo2
Norma
29 ANEXOS
29.1 O Instrumento Agree
O instrumento AGREE (Appraisal of Guidelines Research & Evaluation) tem por finalidade
proporcionar uma estrutura de base para a avaliação da qualidade de NOCs.
A avaliação inclui juízos de valor sobre os métodos usados no desenvolvimento das normas, sobre o conteúdo das recomendações finais, bem como sobre os factores associados
ao seu acolhimento pelos potenciais utilizadores.
O AGREE avalia tanto a qualidade do enunciado como a qualidade de alguns aspectos
intrínsecos às recomendações. Permite avaliar a validade esperada da norma, ou seja, a
probabilidade de aquela atingir os resultados finais pretendidos. Este instrumento não
avalia o impacto da norma de orientação nos resultados finais de saúde dos pacientes.
A maioria dos critérios contidos no AGREE baseia-se mais em pressupostos teóricos do que
em evidência empírica. Foram desenvolvidos através de discussões entre investigadores
de vários países com larga experiência e conhecimentos extensos no domínio das normas
de orientação clínica. O AGREE deverá portanto ser encarado como um reflexo do estado
actual do conhecimento neste campo.
Que normas de orientação podem ser avaliadas com o instrumento AGREE?
O AGREE destina-se a avaliar normas de orientação desenvolvidas por grupos locais, regionais, nacionais ou internacionais, ou por organizações governamentais afiliadas. Nomeadamente:
Novas normas de orientação
Normas de orientação já existentes
Actualizações de normas de orientação já existentes
O AGREE é uma ferramenta genérica, podendo ser aplicado a normas de orientação respeitantes a qualquer patologia, incluindo aspectos de diagnóstico, promoção da saúde,
tratamento, ou outras intervenções. Adequa-se a normas de orientação tanto em formato
electrónico como em papel.
52
tipo2
Norma
Quem pode utilizar o instrumento AGREE?
O AGREE destina-se a ser utilizado pelos seguintes grupos:
Decisores, no sentido de os apoiar na selecção de normas de orientação a recomendar
para uso na prática.
Elaboradores de normas de orientação, para que estes sigam uma metodologia de
desenvolvimento estruturada e rigorosa e se possam auto-avaliar.
Prestadores de cuidados de saúde que desejem realizar a sua própria avaliação das
normas antes de adoptarem as respectivas recomendações.
Formadores/educadores, no sentido de os apoiar na optimização das aptidões de
avaliação crítica dos profissionais de saúde.
INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
Ler, por favor, cuidadosamente as instruções seguintes antes de utilizar o instrumento
AGREE:
1. Estrutura e conteúdo do AGREE
O AGREE consiste em 23 itens-chave organizados em seis domínios. Cada domínio
pretende abordar uma dimensão individual da qualidade das normas de orientação.
Âmbito e finalidade (itens 1-3) - diz respeito ao objectivo global da norma de orientação,
às respectivas questões clínicas específicas e à população-alvo de pacientes.
Envolvimento das partes (itens 4-7) - foca até que ponto as normas de orientação
representam ou não os pontos de vista dos seus utilizadores potenciais.
Rigor de desenvolvimento (itens 8-14) - relaciona-se com o processo de colheita de
evidência utilizado, com os métodos de formulação das recomendações e da respectiva
actualização.
Clareza e apresentação (itens 15-18) - tem a ver com a linguagem e o formato da norma
de orientação.
Aplicabilidade (itens 19-21) - diz respeito às implicações da aplicação da norma de
orientação, em termos organizacionais, comportamentais e de custos.
Independência editorial (itens 22-23) - tem a ver com a isenção das recomendações e o
53
tipo2
Norma
54
reconhecimento de possíveis conflitos de interesse dos elementos do grupo de desenvolvimento da norma de orientação.
2. Documentação
Os avaliadores deverão procurar identificar toda a informação acerca do processo de desenvolvimento da norma de orientação antes de a avaliarem. Aquela informação poderá
fazer parte do mesmo documento que as próprias recomendações ou estar sumariada
num relatório técnico ou técnico-político (ex.: programa de normas de orientação) à parte,
ou ainda em artigos publicados.
Recomenda-se que a norma de orientação e a respectiva documentação acompanhante
sejam lidas integralmente antes de ser iniciada a avaliação.
3. Número de avaliadores
Recomenda-se que cada norma de orientação seja avaliada por pelo menos dois avaliadores (preferencialmente, quatro), de forma a aumentar a fiabilidade da avaliação.
4. Escala para as respostas
Cada item é classificado numa escala de 4 pontos, indo desde 4 “Concordo inteiramente” a
1 “Discordo veementemente”, com dois pontos intermédios: 3 “Concordo” e 2 “Discordo”. A
escala mede até que ponto um dado critério (item) foi cumprido.
Se achar que o critério foi seguramente cumprido em pleno, deverá responder
“Concordo inteiramente”.
Se achar que seguramente o critério não foi de todo cumprido, ou que não existe
informação disponível, deverá responder “Discordo veementemente”.
Se não estiver seguro se o critério foi cumprido, por exemplo porque a informação
disponível é pouco clara ou porque apenas algumas das recomendações cumprem o
critério, então deverá responder “Concordo” ou “Discordo”, consoante o ponto até ao
qual considerar que a questão foi cumprida.
5. Guia do Utilizador
Encontram-se informações adicionais no Guia do Utilizador conjuntamente a cada item.
Aquelas destinam-se a facilitar a compreensão das questões e conceitos abordados nesse
item. Leia, por favor, cuidadosamente essas orientações antes de dar a sua resposta.
tipo2
Norma
55
6. Comentários
Anexa a cada item encontra-se uma caixa para comentários, a qual deverá ser usada para
justificar as respostas. Por exemplo, poderá ter optado por “Discordo veementemente”
porque não existe informação disponível, porque o item não se aplica, ou porque a metodologia descrita na informação fornecida é insatisfatória.
Existe mais espaço para outros comentários no final do instrumento.
7. Cálculo das pontuações de cada domínio
As pontuações de cada domínio podem ser calculadas somando todas as pontuações dos
itens individuais do mesmo e estandardizando o total sob a forma de uma percentagem
da pontuação máxima possível para esse domínio.
Exemplo:
Se quatro avaliadores derem as seguintes pontuações para o Domínio 1 (Âmbito & Finalidade):
Avaliador 1
Avaliador 2
Avaliador 3
Avaliador 4
Total
Item 1
2
3
2
2
9
Item 2
3
3
4
3
13
Item 3
3
4
3
4
14
Total
8
10
9
9
36
Pontuação máxima possível = 4 (concordo inteiramente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 48
Pontuação mínima possível = 1 (discordo veementemente) x 3 (itens) x 4 (avaliadores) = 12
A pontuação estandardizada para este Domínio será:
pontuação obtida – pontuação mínima possível
pontuação máxima possível – pontuação mínima possível
36 – 12 24
= = 0,67 x 100 = 67%
48 – 12 36
tipo2
Norma
56
Nota:
As seis pontuações por domínio são independentes, não devendo ser agregadas numa
pontuação única de qualidade. Embora as pontuações por domínio sejam úteis para comparar normas de orientação entre si e apoiem as decisões no sentido de se recomendar ou
não uma determinada norma de orientação, não é possível estabelecer valores limiar para
as pontuações de forma a definir o que será uma norma de orientação “boa” ou “má”.
8. Avaliação global
No final do instrumento encontra-se uma secção sobre avaliação global, a qual contém as
opções “Recomendaria vivamente”, “Recomendaria (com limitações ou alterações)”, “Não
recomendaria” e “Incerto”. A avaliação global implica que o avaliador tenha feito um juízo
de valor sobre a qualidade da norma de orientação, levando em conta cada um dos critérios de apreciação crítica.
ÂMBITO E FINALIDADE
1. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientação encontra(m)-se especificamente
descrito(s).
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Tem a ver com o potencial impacto da norma de orientação na saúde de populações de
pacientes e da sociedade como um todo. O(s) objectivo(s) global(is) da norma de orientação
deverá(ão) estar descrito(s) em pormenor e os benefícios de saúde esperados a partir da
aplicação daquela deverão ser específicos ao problema clínico em questão. Alguns exemplos de afirmações específicas:
Prevenção das complicações (a longo prazo) em doentes com diabetes mellitus.
Diminuição do risco de eventos vasculares subsequentes em doentes com antecedentes
de enfarte do miocárdio.
Prescrição racional de antidepressivos de uma forma custo-efectiva.
tipo2
Norma
57
2. A(s) questão(ões) clínica(s) coberta(s) pela norma de orientação encontra(m)- se especificamente descrita(s).
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Deve ser dada uma descrição pormenorizada das questões cobertas pela norma de orientação, especialmente no que respeita às recomendações chave (ver item 17).
Seguindo os exemplos dados na questão 1:
Quantas vezes por ano se deverá determinar a HbA1c em doentes com diabetes mellitus?
Qual deverá ser a dosagem diária de aspirina em doentes com enfarte do miocárdio comprovado?
Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) são mais custo-efectivos que
os antidepressivos tricíclicos para o tratamento de doentes com depressão?
3. Os pacientes a quem a norma de orientação se destina a ser aplicada encontram-se
especificamente descritos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Deverá ser feita uma descrição clara da população-alvo da norma de orientação.
Poderão estar definidas a idade, o sexo, a situação clínica, a co-morbilidade, como por exemplo:
Uma norma de orientação sobre abordagem da diabetes mellitus que apenas inclui
diabéticos não insulinodependentes, excluindo doentes com comorbilidade cardiovascular.
Uma norma de orientação sobre a abordagem da depressão que inclui apenas doentes
com depressão major (de acordo com os critérios da DSM-IV), excluindo crianças e doentes com sintomatologia psicótica.
Uma norma de orientação sobre rastreio do cancro da mama que inclui apenas
mulheres com idade entre os 50 e os 70 anos, sem antecedentes pessoais de cancro e sem
história familiar de cancro da mama.
tipo2
Norma
58
ENVOLVIMENTO DAS PARTES
4. O grupo de desenvolvimento da norma de orientação inclui indivíduos de todos os
grupos profissionais pertinentes.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Este item refere-se aos profissionais que estiveram envolvidos em alguma das fases do
processo de desenvolvimento da norma. Pode incluir membros coordenadores, membros
de uma equipa de investigação envolvidos na selecção e revisão/classificação da evidência, bem como membros envolvidos na formulação das recomendações finais. Deste item
excluem-se indivíduos que tenham procedido à revisão externa da norma de orientação
(ver item 13). Deve ser dada informação sobre a composição, disciplina e especialização do
grupo de desenvolvimento da norma de orientação.
5. Procurou-se conhecer os pontos de vista e preferências dos pacientes.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
O desenvolvimento de normas de orientação clínica deve incorporar informação sobre as
experiências e expectativas dos pacientes em termos dos cuidados de saúde a lhes serem
prestados. Existem vários métodos para garantir a incorporação das perspectivas dos pacientes no desenvolvimento de normas de orientação. Por exemplo, o grupo de desenvolvimento poderá envolver representantes dos pacientes, pode ser obtida informação a partir
de entrevistas a pacientes e/ou o grupo pode levar em conta revisões da literatura acerca
das experiências daqueles.
Deverá haver evidência de que este processo teve realmente lugar.
6. Os utilizadores-alvo da norma de orientação estão claramente definidos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Os utilizadores-alvo deverão estar claramente definidos na norma de orientação, para que
possam determinar de forma expedita se a norma lhes é relevante ou não.
tipo2
Norma
59
Por exemplo, os utilizadores-alvo de uma norma de orientação sobre lombalgias poderão
incluir clínicos gerais, neurologistas, ortopedistas, reumatologistas e fisioterapeutas.
7. Fez-se um teste piloto da norma de orientação junto de utilizadores-alvo.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Qualquer norma de orientação, antes de ser publicada, deverá ter sido pré-testada para
posterior validação entre os utilizadores finais. Por exemplo, uma dada norma poderá ter
sido previamente pilotada em um ou vários centros de saúde ou hospitais. Este processo
deverá estar documentado.
RIGOR DE DESENVOLVIMENTO
8. Foi utilizada uma metodologia sistematizada para a pesquisa de evidência.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Devem ser fornecidos pormenores acerca da estratégia usada para a pesquisa de evidência, incluindo palavras-chave utilizadas, fontes consultadas e intervalo de tempo coberto pela literatura. As fontes poderão incluir bases de dados electrónicas (ex.: MEDLINE,
EMBASE, CINAHL), bases de dados de revisões sistemáticas (ex.: Cochrane Library, DARE),
periódicos pesquisados manualmente, revisões de resumos de congressos/conferências e
outras normas de orientação (ex.: US National Guideline Clearinghouse).
9. Os critérios de selecção de evidência encontram-se claramente descritos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Devem ser revelados os critérios de inclusão/exclusão de evidência identificada pela pesquisa efectuada. Aqueles critérios deverão estar descritos de forma explícita, devendo estar claramente mencionadas as razões para inclusão ou exclusão. Por exemplo, os autores
da norma poderão decidir incluir apenas evidência de ensaios clínicos aleatorizados e ex-
tipo2
Norma
60
cluir artigos escritos em línguas que não a inglesa.
10. Os métodos utilizados para a formulação das recomendações encontram-se
claramente descritos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Deverão estar descritos os métodos usados para a formulação das recomendações e para
se chegar às decisões finais. Aqueles métodos incluem, por exemplo, um sistema de votação, técnicas formais de consenso (ex.: técnicas Delphi ou Glaser).
Deverão ser especificadas as áreas de discórdia e os respectivos métodos de resolução.
11. Na formulação das recomendações foram levados em consideração benefícios de
saúde, efeitos colaterais e riscos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
A norma de orientação deverá levar em conta os benefícios de saúde, os efeitos colaterais
e os riscos das recomendações. Por exemplo, uma norma sobre a abordagem do cancro da
mama poderá incluir uma discussão sobre os efeitos globais em vários resultados finais
de saúde, os quais poderão incluir: sobrevivência, qualidade de vida, reacções adversas,
abordagem de sintomas, discussão comparativa entre duas opções terapêuticas. Deverá
haver evidência de que foram abordadas estas questões.
12. Existe um elo explícito entre as recomendações e a respectiva evidência de suporte.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Deve haver um elo explícito entre as recomendações e a evidência em que se baseiam.
Cada recomendação deverá estar ligada a uma lista de referências bibliográficas nas quais
se baseia.
tipo2
Norma
61
13. A norma de orientação foi submetida, antes da sua publicação, a uma revisão por peritos externos.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
A norma de orientação deverá ser submetida a uma revisão externa antes de ser publicada.
Os revisores não deverão ter estado envolvidos no grupo de desenvolvimento e deverão
incluir tanto peritos clínicos na área em questão como peritos em metodologia. Também
poderão estar incluídos representantes dos pacientes. Deve ser apresentada uma descrição da metodologia usada para a condução de revisão externa, podendo-se incluir uma
lista dos revisores e respectiva afiliação.
14. Encontra-se indicado o procedimento de actualização da norma de orientação.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
As normas de orientação devem reflectir a investigação mais actual. Deverá ser claramente
mencionado o procedimento de actualização da norma de orientação.
Por exemplo, é dado um cronograma, ou um painel permanente recebe regularmente pesquisas de literatura actualizadas e procede às alterações necessárias.
CLAREZA E APRESENTAÇÃO
15. As recomendações são específicas e não ambíguas.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Cada recomendação deve dar uma descrição concreta e precisa sobre qual a abordagem
apropriada para cada situação e cada grupo de pacientes, em consonância com o corpo
de evidência.
Um exemplo de uma recomendação específica: Deverão ser prescritos antibióticos a crianças com dois ou mais anos de idade com otite média aguda se as queixas durarem mais
de três dias ou se aumentarem após a consulta, apesar de tratamento adequado com anal-
tipo2
Norma
62
gésicos; nestes casos, deverá ser dada amoxicilina durante 7 dias (fornecida com posologia
escrita).
Um exemplo de uma recomendação vaga: A antibioterapia está indicada nos casos de
evolução anormal ou complicada.
No entanto, a evidência nem sempre é absolutamente clara e poderá haver alguma incerteza acerca da melhor abordagem. Neste caso, a incerteza deverá ser mencionada na
norma.
16. As diferentes opções de abordagem da patologia estão claramente apresentadas.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Uma norma de orientação deverá levar em consideração as diferentes opções possíveis de
rastreio, prevenção, diagnóstico ou tratamento da patologia em causa.
As opções possíveis deverão estar claramente apresentadas na norma. Por exemplo, uma
recomendação sobre a abordagem da depressão poderá incluir as seguintes alternativas:
Tratamento com antidepressivo tricíclico
Tratamento com ISRS
Psicoterapia
Combinação de fármaco e psicoterapia.
17. As recomendações chave são facilmente identificáveis.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Os utilizadores deverão ser capazes de encontrar facilmente as recomendações mais relevantes. Estas devem responder às principais questões clínicas cobertas pela norma de
orientação e podem ser identificadas de diversas maneiras. Por exemplo, podem ser sintetizadas numa caixa em destaque, impressas a negrito, sublinhadas ou apresentadas sob
a forma de fluxogramas ou algoritmos.
tipo2
Norma
63
18. A norma de orientação encontra-se apoiada em ferramentas de aplicação.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Para que uma norma de orientação seja efectiva, deverá ser divulgada e implementada
com materiais adicionais, os quais podem incluir, por exemplo, um sumário ou um guia de
referência rápida, ferramentas educacionais, folhetos para os pacientes, ou um suporte
informático. Estes materiais deverão ser fornecidos em conjunto com a própria norma de
orientação.
APLICABILIDADE
19. Foram discutidas as possíveis barreiras organizacionais à aplicação das recomendações.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
A aplicação das recomendações poderá implicar mudanças na actual organização da
prestação de cuidados no seio de um Serviço ou Centro de Saúde, o que poderá constituir
uma barreira à sua utilização na prática. Deverão ser discutidas as mudanças organizacionais que poderão ser necessárias para que as recomendações sejam aplicadas. Por exemplo:
Uma norma de orientação sobre acidentes vasculares cerebrais poderá recomendar que
os cuidados sejam coordenados através de unidades e serviços cérebrovasculares.
Uma norma de orientação sobre diabetes em cuidados primários poderá requerer que
os doentes sejam acompanhados em consultas específicas para diabéticos.
20. Foram levadas em consideração as potenciais implicações, em termos de custos,
da aplicação das recomendações.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
As recomendações poderão implicar recursos adicionais para que possam ser aplicadas.
Por exemplo, poderá haver necessidade de pessoal mais especializado, equipamento
tipo2
Norma
64
novo, ou um tratamento farmacológico dispendioso. Esses recursos poderão ter repercussões financeiras nos orçamentos da saúde. Deverá ser discutido o impacto potencial
dos recursos requeridos pela norma de orientação.
21. A norma de orientação apresenta critérios-chave de revisão para fins de monitorização
e/ou auditoria.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Medir a adesão à norma de orientação pode incrementar a sua utilização. Tal requer critérios de revisão claramente definidos derivados das recomendações chave da norma. Aqueles critérios de revisão devem estar discriminados, como por exemplo:
A HbA1c deverá ser <8,0%.
O nível da pressão arterial diastólica deverá ser < 95 mmHg.
Se os sintomas da otite média aguda persistirem mais de três dias, deve ser prescrita
amoxicilina.
INDEPENDÊNCIA EDITORIAL
22. A norma de orientação é editorialmente independente do organismo financiador.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Algumas normas de orientação são desenvolvidas com financiamento externo (ex.: Estado,
NGOs, indústria farmacêutica). O apoio dado pode assumir a forma de uma contribuição
financeira para todo o processo de desenvolvimento ou para partes do mesmo, como por
exemplo a impressão das normas. Deverá haver uma declaração explícita de que os pontos de vista ou interesses do organismo financiador não influenciaram as recomendações
finais. De notar que se estiver declarado que a norma de orientação foi desenvolvida sem
qualquer financiamento externo, então deverá responder “Concordo Inteiramente”.
tipo2
Norma
65
23. Foram registados eventuais conflitos de interesse dos membros do grupo de
desenvolvimento da norma de orientação.
Concordo
inteiramente
4
3
2
1
Discordo
veementemente
Poderá haver circunstâncias em que membros do grupo de desenvolvimento da norma
tenham conflitos de interesse. Por exemplo, tal aplicar-se-ia a um membro do grupo cuja
investigação sobre o assunto coberto pela norma de orientação fosse também financiada
pela indústria farmacêutica. Deverá estar explícito que todos os membros do grupo declararam se tinham ou não algum conflito de interesse.
AVALIAÇÃO GLOBAL
Recomendaria a aplicação na prática clínica destas normas de orientação?
Recomendaria vivamente
Comentários
Recomendaria
(com limitações ou alterações)
Não recomendaria
Incerto
29.2 O Instrumento GLIA
O instrumento GLIA (Guideline Implementability Appraisal) destina-se a avaliar os critérios
de implementabilidade da NOC.
Reconhecem-se factores intrínsecos e extrínsecos que condicionam o resultado da implementação de uma NOC. Os primeiros dependem directamente de quem concebe a NOC e
portanto são a estes que se destina o GLIA.
tipo2
Norma
66
Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, O’Connell R. The GuideLine Implementability Appraisal (GLIA):
development of an instrument to identify obstacles to guideline implementation. BMC Med Inform Decis Mak. 2005; 5: 23
O GLIA define três tipos de recomendações:
recomendação condicional – uma ou mais acções que devem ser executadas pelos
membros da população-alvo, se cumprirem uma ou mais condições estipuladas
(por exemplo, se existe dor deve ser recomendado tratamento analgésico – a condição é
a “dor” e a acção recomendada o “tratamento analgésico”).
recomendação imperativa – uma ou mais acções a realizar em todos os membros da
população-alvo.
recomendação complexa – se se utilizam conectores como “e” ou “ou” nas recomenda
ções veiculadas
É constituído por 10 dimensões com um total de 31 itens:
1. Avaliação global (itens 1 a 7) – avalia a implementação da NOC como um todo, dado
que, por vezes, a capacidade de implementação de cada recomendação é diferente.
2. Decisibilidade (itens 8 a 10) – circunstâncias precisas para executar uma recomendação.
3. Executabilidade (itens 11 e 12) – o que fazer perante circunstâncias bem definidas.
4. Efeito nos cuidados de saúde (itens 13 e 14) – grau de impacto da recomendação na
dinâmica de trabalho de uma unidade de saúde.
5. Apresentação e formato (itens 15 e 16) – grau com que a recomendação é facilmente
reconhecida e resumida.
6. Resultados mensuráveis (itens 17 e 18) – grau em que a NOC identifica endpoints para
monitorizar os efeitos de implementação da recomendação.
.
tipo2
Norma
67
7. Validade aparente (itens 19 e 20) – grau com que a recomendação reflecte as intenções
de quem a desenvolveu e a força da evidência.
8. Inovação/Novidade (itens 21 a 23) – grau em que a recomendação propõe comportamentos considerados não convencionais por profissionais de saúde e doentes.
9. Flexibilidade (itens 24 a 27) – grau em que uma recomendação permite interpretação
e alternativas à sua execução.
10. Computabilidade (itens 28 a 31) – grau em que a recomendação pode ser operacionalizada em sistema de informação electrónico (só aplicável se planeada a implementação
electrónica).
Para cada item a recomendação é graduada com apenas quatro opções de resposta (comentários adicionais que explicam o porquê da resposta seleccionada):
Y – a recomendação cumpre inteiramente este critério.
N – a recomendação não cumpre este critério.
? – Impossibilidade de atribuir julgamento a esta questão porque o conhecimento
ou experiência é insuficiente nesta área.
NA – critério não é aplicável a esta recomendação.
Quando os utilizadores do GLIA obtêm respostas divergentes estas devem ser debatidas
de forma a tentar obter um consenso. Todos os itens com resposta “?” devem ser resolvidos. Todos os “N” correspondem à identificação de uma barreira de implementação.
Os itens 8 a 10 focam as recomendações condicionais, enquanto os 11 e 12 dirigem-se para
as acções recomendadas (imperativas e condicionais). As recomendações condicionais
que não cumprem algum dos critérios 8 a 11 não podem ser implementadas, devendo sofrer uma remodelação. As recomendações imperativas que não satisfazem o item 11 não
têm sucesso correspondendo a barreiras identificadas, devendo a NOC ser modificada antes da sua disseminação.
tipo2
Norma
Considerações globais (relativas à NOC como um todo)
A organização e autores da NOC possuem credibilidade junto dos seus potenciais
utilizadores?
A população-alvo da NOC encontra-se claramente definida?
O documento produzido contempla possíveis estratégias de disseminação e implementação?
A NOC possui ferramentas facilitadoras da aplicação (ex: sumário do documento, guia de
consulta rápida, material educacional, folhetos dirigidos aos doentes, fontes on-line ou
software de computador)?
Se uma recomendação da NOC é considerada mais importante que as outras, a sua apresentação ou formato realçam esta importância?
Encontra-se explícita a sequência com que as recomendações devem ser aplicadas?
A NOC possui consistência interna, ou seja, não existem conflitos ou contradições entre
recomendações, sumários, fluxogramas, materiais de educação, etc. ?
Considerações individuais (relativas a cada recomendação da NOC)
Recomendação
(classificação atribuída)
“Decisibilidade”
8 - A audiência a que se destina a NOC consegue determinar
consistentemente se cada condição na recomendação
pode ser cumprida?
(se toda e qualquer condição está claramente descrita de forma que o profissional de saúde reconheça quando é que a recomendação deve ser aplicada)
9 - Foram contempladas todas as possíveis combinações
de condições, isto é, a recomendação é abrangente?
10 - Se existe mais de uma condição na recomendação
a relação lógica entre todas as condições (“e” e “ou”)
encontra-se bem explícita?
Comentários:
68
tipo2
Norma
Recomendação
“Executabilidade”
11 – A acção recomendada (o que fazer) é específica
e não ambígua? (os membros da população-alvo executam
a acção de forma consistente? Nas situações em que existem duas ou mais
opções os critérios de executabilidade são cumpridos se o utilizador da NOC
seleccionar apenas uma acção entre as várias disponíveis)
12 – É fornecido suficiente detalhe ou referência (como
fazer) para permitir à audiência-alvo executar a acção
recomendada, adaptada ao seu conhecimento
e capacidades usuais?
Comentários:
Recomendação
Efeitos nos cuidados de saúde
13 – A recomendação pode ser implementada por
qualquer profissional de saúde sem sobrecarregar
substancialmente o sistema em termos de tempo,
equipa, equipamento, etc. ?
14 – A recomendação pode ser tentada provisoriamente?
Por exemplo, o acto de aquisição e instalação de equipamento de custo
elevado para cumprir uma recomendação pode não ser facilmente reversível.
Comentários:
Recomendação
Apresentação e formato
15 – A recomendação é facilmente identificável
(ex: caixa sumário, a bold, sublinhado, num algoritmo, etc.)
16 – A recomendação (e a sua discussão) é concisa?
Comentários:
69
tipo2
Norma
Recomendação
Resultados mensuráveis
17 – Podem ser retirados da NOC critérios que permitem
avaliar a adesão à recomendação?
Requer atenção às acções e circunstâncias apropriadas em que são executadas.
18 – Podem ser retirados da NOC critérios que permitem
avaliar os resultados (outcomes) da recomendação?
Comentários:
Recomendação
Validade aparente
19 – A justificação para a recomendação está claramente
documentada?
20 – A qualidade da evidência que suporta a recomendação está claramente documentada?
Comentários:
Recomendação
Inovação/Novidade
21 – A recomendação pode ser executada pela
população alvo sem aquisição de novas competências
(conhecimentos, aptidões)?
22 – A recomendação é compatível com atitudes
e crenças já existentes na população alvo?
23 – A recomendação é consistente com as expectativas
dos doentes? Em geral, os doentes esperam que as suas preocupações
sejam levadas a sério, que os benefícios das intervenções excedam os riscos
e que os resultados adversos sejam mínimos ou nulos.
Comentários:
70
tipo2
Norma
71
Recomendação
Flexibilidade
24 – A recomendação especifica as características
do doente ou da prática (clínica ou não clínica) que
requerem (ou permitem) individualização?
25 – A recomendação entra em conta com terapêuticas
concomitantes e outras comorbilidades frequentes?
26 – Existe uma declaração explícita da força
da recomendação?
27 – Se a preferência do doente é considerada
a recomendação propõe mecanismos para a sua
incorporação?
Comentários:
Recomendação
Computabilidade*
28 – Toda a informação dos doentes, necessária para a
implementação da recomendação encontra-se disponível
no sistema electrónico?
29 – Cada condição da recomendação está definida com um
nível de especificidade adaptado à implementação electrónica?
30 – Cada acção recomendada está definida com um nível
de especificidade adaptado à implementação electrónica?
31 – Encontra-se claro por que meio a acção recomendada
pode ser executada num cenário electrónico? (por exemplo:
criação de uma prescrição, receita médica, referência,
notificação electrónica, etc.)
* Opcional: apenas se for considerada a implementação electrónica.
Comentários:
Barreira
Especificidade
Solução sugerida
Resolução
tipo2
Norma
72
29.3 Glossário
Este glossário destina-se a uniformizar - tanto quanto possível - os conceitos metodológicos científicos aplicáveis aos estudos de base de qualquer NOC. Foi inicialmente publicado
na Revista Portuguesa de Cardiologia (2001;20:99-103 e 2001;20:203-210) a quem agradecemos a permissão de publicação.
29.3.1 Termos usados no diagnóstico
Resultados do teste de referência
Doença presente
a+c
Resultado do teste
diagnóstico
Teste positivo
a+b
Verdadeiros positivos
a
c+d
Teste negativo
c
Falsos negativos
Doença ausente
b+d
Falsos positivos
b
d
Verdadeiros negativos
Sensibilidade (a/a+c): proporção de doentes com a doença-alvo que apresentam um teste positivo.
Especificidade (d/b+d): proporção de doentes sem a doença-alvo que apresentam um
teste negativo.
Valor preditivo positivo (a/a+b): proporção de doentes com o teste positivo que apresentam
a doença-alvo.
Valor preditivo negativo (d/c+d): proporção de doentes com o teste negativo que não
apresentam a doença-alvo.
Precisão (a+d)/(a+b+c+d): proporção de doentes correctamente classificados pelo teste
(verdadeiros positivos + verdadeiros negativos).
Probabilidade pré-teste (prevalência) (a+c)/(a+b+c+d): proporção de doentes que têm
a doença-alvo, determinada antes da utilização do teste diagnóstico.
Pre-test odds: probabilidade do doente ter a doença alvo antes da utilização do teste
diagnóstico. Cálculo: prevalência/1- prevalência
Post-test odds: probabilidade da doença depois da aplicação do teste diagnóstico.
Cálculo: pre-test odds x likelihood ratio
tipo2
Norma
73
Probabilidade pós-teste (post-test odds/1 + post-test odds): proporção de doentes com
um dado resultado que apresentam a doença-alvo.
Taxa de verosimilhança (Likelihood ratio - LR): relação entre a probabilidade de um dado
resultado na população com a doença alvo e a probabilidade desse mesmo resultado
entre os não-doentes. O LR pode ser para um resultado positivo (sensibilidade/1 - especificidade) ou para um resultado negativo (1 - sensibilidade/especificidade). Cálculos:
LR+ = [a/(a+c)]/[b/(b+d)]
LR- = [c/(a+c)]/[d/(b+d)]
29.3.2 Termos usados na terapêutica
Grupo de controlo
Grupo experimental
Evento/resultado final
Sim
Não
a
b
c
d
Total
a+b
c+d
Taxa de eventos (event rate): é a proporção de sujeitos em que um evento se observa.
Por exemplo: se em 100 doentes se observa o evento 35 vezes, a taxa de eventos é 0,35.
Taxa de Eventos no Grupo Controle (control event rate): TEC = a/a + b. Taxas de Eventos no
Grupo Experimental (experimental event rate): TEE = c/c + d
Quando o tratamento experimental reduz o risco de um evento desfavorável
Redução do Risco Relativo - RRR (relative risk reduction): redução proporcional nas taxas
de eventos desfavoráveis entre os doentes do grupo terapêutico/experimental (TEE) e os
do grupo de controle (TEC) num ensaio clínico, calculado através da fórmula (TEE–TEC/
TEC) com intervalo de confiança de 95%.
Redução do Risco Absoluto (absolute risk reduction): diferença aritmética absoluta entre
as taxas nos grupos experimental e de controlo (TEE-TEC).
tipo2
Norma
74
Número Necessário Tratar - NNT (number needed to treat): número de doentes que
necessitam ser tratados para se conseguir um resultado adicional favorável; é o inverso
da RRA (1/RRA) e é arredondado ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança
de 95%.
Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento favorável
Aumento do Benefício Relativo – ABR: aumento da taxa de eventos favoráveis,
comparando os doentes do grupo experimental e do grupo de controlo de um ensaio
clínico (TEE-TEC/TEC).
Aumento do Benefício Absoluto – ABA: diferença aritmética absoluta entre as taxas de
eventos (TEE-TEC).
Número Necessário Tratar - NNT (number needed to treat): número de doentes que
devem receber o tratamento em causa para se conseguir um resultado favorável adicional em comparação com o grupo de controlo; é o inverso da ABA (1/ABA) e é arredondado
ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança de 95%.
Quando o tratamento experimental aumenta a probabilidade de um evento desfavorável
(iatrogenia)
Aumento do Risco Relativo - ARR (relative risk increase): aumento proporcional nas taxas
de eventos desfavoráveis entre os doentes do grupo terapêutico/experimental (TEE)
e os do grupo de controle (TEC) num ensaio clínico, calculado de maneira idênctica ao
ABR (TEE–TEC/TEC) com intervalo de confiança de 95%. É também usado na avaliação do
efeito dos factores de risco.
Aumento do Risco Absoluto - ARA (absolute risk increase): diferença aritmética absoluta
entre as taxas de eventos desfavoráveis nos grupos experimental e de controlo, quando o
tratamento tem mais efeitos lesivos. Calcula-se de maneira idêntica à ABA (TEE-TEC).
tipo2
Norma
75
Número Necessário Lesar - NNL (number needed to harm): número de doentes que,
se recebecem o tratamento experimental, levaria a uma lesão adicional num indivíduo
experimental em comparação com os doentes do grupo de controle. É o inverso da ARA
(1/ARA) e é arredondado ao número inteiro seguinte, com intervalo de confiança de 95%.
29.3.3 Termos usados em risco/iatrogenia
Presentes
a+c
Exposição
Sim
a+b
c+d
Não
Resultados adversos
Ausentes
b+d
a
b
c
d
Num estudo aleatorizado ou prospectivo: Risco Relativo = RR = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]
Num estudo retrospectivo: relative odds = RO = ad/bc
Taxa de eventos esperados (patient expected event rate – PEER) = susceptibilidade de o
aparecimento de um evento adverso num determinado doente que não recebe tratamento (experimental ou convencional).
Para calcular o Número Necessário para Lesar (number needed to harm - NNH) para
um determinado odds ratio e PEER:
NNH = [PEER (OR – 1) + 1]/[ PEER (OR – 1) x (1 – PEER)]
tipo2
Norma
76
29.3.4 Termos usados em contextos variados
Razão de probabilidades (Odds ratio): odd é uma relação entre a probabilidade da
ocorrência com a de não-ocorrência de um determinado evento, isto é, uma relação
entre a probabilidade que algo seja alguma coisa com a probabilidade que não seja nada.
Por exemplo, se de 100 fumadores, 80 desenvolvem uma tosse crónica e 20 não, o odd
de aparecimento da tosse neste grupo é de 80:20, ou seja, 4; em contraste, a probabilidade que estes fumadores possuem de desenvolver tosse crónica é de 80/100, ou seja 0,8
(80%). O odds ratio é a razão entre dois odds assim descritos. Outro exemplo: se os odds (O)
do aparecimento de um evento (por exemplo, um efeito secundário determinado) após
exposição a um medicamento A se designar por Oa, e se os odds do mesmo evento ocorrer após exposição ao medicamento B for Ob, o odds ratio é OR=Oa/Ob. Se, hipoteticamente, o OR=6 então a probabilidade de um doente apresentar o efeito secundário (evento) com o medicamento A é seis vezes superior à probabilidade que o evento surja com o
medicamento B. Cálculos (em relação ao quadro ao lado):
Relação (odds) de eventos no grupo de controle – REC = a/b
Razão de probabilidades (odds ratio) – OR: (c/d)/(a/b)
Relação (odds) de eventos no grupo experimental – REE = c/d
Risco relativo – RR: TEE/TEC
Intervalo de confiança (IC): é o intervalo dentro do qual se espera que o valor real de uma
medida estatística se situe; é geralmente acompanhado por uma percentagem (habitualmente 95%) que define o nível de confiança respectivo: em 95% das vezes o valor estará dentro dos limites definidos.
Análise de custo-benefício (cost-benefit analysis): avalia se o custo de uma intervenção é
justificado pelo benefício obtido, utilizando idênticas unidades de medição nos custos
e nos benefícios (habitualmente monetárias).
Análise de custo-efectividade (cost-effectiveness analysis): mede o custo real de um
serviço e os seus resultados (outcomes) – que são relatados na mesma unidade de medida.
Análise de custo-utilidade (cost-utility analysis): converte os efeitos de uma intervenção
em preferências pessoais dos doentes (também designadas como utilidades), indicando
tipo2
Norma
77
o custo de uma eventual qualidade adicional (por ex. custo por QALY – quality-adjusted
life year).
Análise de decisão (decision analysis): técnica de suporte à decisão clínica, utilizada
especialmente quando aquela é acompanhada de um elevado grau de incerteza; inclui
a descrição sistemática de toda a informação relevante, quantificando o seu grau de
incerteza. A forma gráfica é a de uma árvore de decisão.
Ensaios de N de 1: neste tipo de ensaios os doentes são testados em pares de períodos
consecutivos e alternados, em que num deles é utilizado um tratamento experimental
e noutro o tratamento habitual (ou placebo); idealmente, os pormenores são ocultados
dos doentes e dos médicos, na monitorização dos resultados (outcomes); este processo
é repetido o número de vezes necessário para estabelecer a eficácia (ou ineficácia)
do tratamento naquele doente individual.
Efectividade (effectiveness): medida do efeito de uma intervenção em condições
de prática clínica normal. Os ensaios de avaliação de efectividade designam-se como
de gestão (management trials).
Eficácia (efficacy): medida do efeito de uma intervenção em condições ideais – habitual
mente nos ensaios aleatorizados e controlados. Os ensaios de avaliação de eficácia
designam-se como explanatórios (explanatory trials).
Incidência: número de novos casos de uma doença numa população, durante um
determinado período de tempo.
Prevalência: número de casos de doença existentes numa população num determinado
ponto no tempo.
Estudos de fase I: teste de um medicamento em voluntários normais (sem doença), sem
existência de um grupo de controlo.
Estudos de fase II: teste de um medicamento em voluntários normais (sem doença) mas
por vezes sob a forma de RCTs (EACs).
tipo2
Norma
78
Estudos de fase III: teste de um medicamento em doentes, habitualmente comparado
com a terapêutica standard e sob a forma de RCTs.
Estudos de fase IV: farmacovigilância pós-introdução no mercado.
Estimativa pontual (point estimate): são os resultados obtidos numa amostra de um
estudo, que se utilizam como a estimativa mais aproximada da realidade referente à
população donde aquela foi seleccionada; o intervalo de confiança de uma estimativa
pontual constitui uma medida da incerteza (devida ao acaso) associada a essa estimativa.
Análise de sensibilidade (sensitivity analysis): é um processo que recalcula os resultados
de um ensaio fazendo variar certos parâmetros ou perspectivas, para investigar se as
conclusões iniciais se mantêm inalteradas.
29.3.5 Termos gerais referentes a ensaios clínicos
Avaliação do design de um estudo: em sentido lato, o design constitui uma das
características mais importantes de um estudo, já que tem uma importância crucial na
determinação de causalidade. Um factor causal define-se como “...um factor cuja operação aumenta a frequência de um evento...”; isto implica que: a) as pessoas afectadas pelo
factor causal apresentam uma frequência mais elevada de um determinado evento ou
resultado (outcome); para testar esta hipótese compara-se dois grupos, um exposto ao
putativo factor o outro não – é um estudo de coorte; e b) os indivíduos que apresentam
um determinado evento ou resultado (outcome), tiveram no passado uma exposição
ao factor causal que é mais elevada do que os indivíduos sem aquele(s); para testar esta
hipótese comparam-se dois grupos, um com o evento em estudo e outro sem ele – um
estudo caso-controle. Em termos gerais, existem quatro grandes grupos de estudos, que
tentam responder a questões diferentes: ensaios intervencionais (...”qual é o efeito desta
intervenção?”...), inquéritos (...”esta condição/doença é comum?”... e ...”existirá alguma
associação entre determinadas condições/patologias e certas exposições?”...), estudos
coorte (...”quais são os efeitos que uma determinada exposição provoca?”...) e estudos
caso-controle (...”quais as causas desta condição/patologia?”...).
Exposição ao tratamento
tipo2
Norma
Sim (coorte)
Não (coorte)
Totais
79
Presente
(caso)
a
c
a+c
Evento desfavorável
Ausente
Totais
(controlo)
b
a+b
d
c+d
b+d
a+b+c+d
Estudos aleatorizados e controlados – EACs: inicia-se com a + b + c + d e aleatoriza-se para (a + b) e (c + d)
Estudo prospectivo (ou de coorte): selecciona (a + b) e (c + d)
Estudo seccional cruzado/analítico: selecciona a + b + c + d
Estudo caso-controle: selecciona (a + c) e (b + d)
Num EAC ou de coorte, o Risco relativo (RR) = [a/(a+b)]/[c/(c+d)]
Num estudo caso-controle, o Odds Ratio (OR) = ad/bc
Ensaio clínico (clinical trial, therapeutic trial, intervention study): é um estudo que procura testar a efectividade e a segurança de um medicamento, ou de uma intervenção. Os
ensaios clínicos podem ser aleatorizados e controlados ou só controlados.
Estudos aleatorizados e controlados – EACs (randomized clinical trial – RCT): um estudo
clínico aleatorizado e controlado consiste numa experiência epidemiológica na qual os
sujeitos em estudo (amostra), seleccionados através de métodos explícitos de um grupo
mais vasto (a população), são aleatorizadamente distribuídos entre dois grupos:
o experimental, sobre o qual vai incidir o tratamento (ou medida preventiva, ou intervenção) e o controlo. Os resultados são avaliados rigorosamente, comparando nos dois grupos taxas de doença, de recuperação, de mortalidade, de morbilidade ou qualquer outro
resultado (outcome) que se revele de interesse. Pode-se inclusivamente adaptar um desenho de cruzamento (cross-over design), em que os pacientes e os controles, uma vez recebido o tratamento (ou placebo, por ex.), são mudados para o outro grupo isto é, o grupo
experimental no início passa a controlo de seguida e vice-versa. O design do EAC é o que
se apresenta mais válido para testar uma intervenção, pelo que é considerado o goldstandard para determinação de eficácia de um medicamento. Vantagens: ocultação da
distribuição para o tratamento (a ocultação é mais fácil), igual distribuição dos factores
de confundimento e maior representatividade da análise estatística. Desvantagens: actividade dispendiosa, possível viés de voluntariado (ver abaixo) e, por vezes, eticamente
problemático.
tipo2
Norma
80
Ensaio clínico controlado: estudo que compara um ou mais grupos experimentais com
um ou mais grupos de controlo. Podem não ser aleatorizados (mas todos os aleatorizados são por definição controlados).
Estudo prospectivo (ou de coorte): é um estudo em que os sujeitos são recrutados e
seguidos para a frente no tempo, durante um determinado período. É um design particularmente utilizado para definição de risco e prognóstico: por exemplo, poder-se-á
recrutar um grupo de pacientes saudáveis (coorte), que estão sujeitos a diversos níveis
de um factor de risco (nº de cigarros/dia) para uma determinada patologia (carcinoma do
pulmão), e segui-los durante um determinado período de tempo (anos). A comparação,
no final do período de follow-up, da incidência da doença em determinados subgrupos
(<10, 11-20, >20 cigarros/dia, por ex.) permite o estabelecimento da força da relação entre o
factor de risco e a respectiva doença. Vantagens: eticamente seguro, possibilidade de emparelhamento dos sujeitos e de estabelecimento de temporalidade e direcção dos eventos, normalização de critérios de elegibilidade e de avaliação de resultados (outcomes),
fácil de executar e pouco dispendioso. Desvantagens: dificuldade de identificação dos
controlos, eventual impossibilidade de emparelhamento dos sujeitos, dificuldade na ocultação, inexistência de aleatorização, necessidade de amostras de grandes dimensões
para estudo de doenças raras e custo elevado.
Estudo seccional cruzado/analítico (cross-sectional study): também designado de prevalência, é um estudo destinado à observação de uma determinada população num
ponto específico (ou num intervalo) no tempo, com determinação de exposição e resultado (outcome) simultaneamente. Vantagens: eticamente seguro e com custos limitados;
Desvantagens: apenas estabelecimento de associação (não de causalidade), susceptibilidade a viés de lembrança (ver abaixo), possibilidade de desigual distribuição dos factores
de confundimento e possibilidade que a dimensão dos grupos seja desigual.
Estudo retrospectivo (ou de caso-controlo): é um estudo com um desenho que permite
testar a etiologia de uma doença. O conceito em que assenta este tipo de estudo aceita
que o esclarecimento da relação entre uma exposição a factores que se acreditam poder
estar na origem de uma determinada doença (factores putativos/causais), e essa doença,
possa ser conseguido através de dados relacionados com as características individuais
dos sujeitos de estudo, assim como a identificação de eventos/acontecimentos por estes experimentados no passado. O ponto essencial é o de que alguns sujeitos sob estudo
tipo2
Norma
81
apresentam a doença (ou outro resultado de interesse) e outros não, permitindo a comparação dos dois grupos em termos de eventos/acontecimentos passados. Vantagens:
ideal para doenças raras, necessidade de poucos sujeitos de estudo, rápido e pouco dispendioso. Desvantagens: necessidade de se basear em lembrança do sujeito ou processos escritos, existência de factores de confundimento, dificuldade de selecção do grupo
de controlo, potenciais viéses de lembrança e selecção (ver abaixo).
Série de Casos (case series): um estudo observacional não controlado envolvendo uma
intervenção e um resultado em mais de um doente.
Estudo observacional: um ensaio em que não existe intervenção da parte do investiga
dor, isto é, este apenas colhe dados sem influenciar o decorrer da doença.
Ensaio sequencial: é um ensaio em que os dados vão sendo analisados permanentemente conforme os resultados que vão sendo disponíveis para cada doente individual.
Este processo mantém-se até se detectar um benefício claro num dos grupos experimentais
ou então que este não se verificará; estes ensaios são mais curtos e só se devem utlizar em
situações em que o resultado (outcome) se revela relativamente cedo.
Poder estatístico: é a probabilidade que a hipótese nula (null hypothesis) seja rejeitada
quando é de facto falsa; num ensaio clínico, por exemplo, é a dimensão da certeza da não
existência de um resultado falsamente negativo (o medicamento é ineficaz quando de
facto apresenta eficácia); o poder estatístico de um estudo depende: 1) da sua dimensão
(nº de participantes); 2) número de eventos no estudo (por ex. enfartes agudos de miocárdio); 3) o grau de variação de um resultado contínuo (por ex. peso); 4) que dimensão do
efeito entre os grupos de controlo e experimental se considera importante; e 5) qual a
certeza que se quer garantir de evitar um resultado falso-positivo (o ponto de definição
de significado estatístico).
Pontos finais substitutivos (surrogate end-points): medições/factores que se relacionam
com resultados (outcomes) e que, embora não apresentem relevância prática, se acredita
reflectirem aspectos importantes daqueles. Os pontos finais substitutivos são habitualmente marcadores bioquímicos ou fisiológicos, que podem medir-se facilmente e que
podem ser utilizados como factores preditores de resultados importantes; por exemplo,
um determinado valor bioquímico cardíaco (troponina) ser marcador de existência de
tipo2
Norma
82
doença coronária (EAM). As características que um ponto final substitutivo ideal deve
possuir são: 1) ser fiável, reprodutível, fácil de medir e de obter e apresentar uma relação
nível/doença (i.e. quanto mais elevado, maior a probabilidade de doença); 2) deve ser um
preditor verdadeiro de doença (ou o seu risco) e a sua relação com aquela deve ter uma
explicação biologicamente plausível; 3) deve ser sensível (um resultado positivo deverá
detectar a maior parte dos doentes) e específico (um resultado negativo deverá excluir a
maior parte dos saudáveis), ter um bom valor preditivo positivo (um valor anormal identifica os doentes em risco) e negativo (um valor normal identifica os saudáveis); 4) deve ter
uma clara definição do que é um valor normal; 5) a normalização dos valores alterados
deverá significar resposta à terapêutica.
Importância de um estudo: é uma inferência valorativa em termos de impacto dos
resultados de um ensaio/estudo no conhecimento biomédico, epidemiológico ou de investigação.
Viéses (bias) de um ensaio clínico: um viés define-se como um desvio sistemático do
verdadeiro valor de uma variável, factor ou característica. Um viés existe quando as conclusões de um estudo estão sistematicamente longe da verdade, por problemas com a
recolha, análise, interpretação, publicação ou revisão dos seus dados. Existem várias maneiras de se introduzirem viéses num estudo: 1) erro sistemático nas medições dos dados;
2) erro sistemático nos cálculos estatísticos (médias, taxas, medidas de associação, etc.);
3) fraquezas metodológicas do estudo (na recolha, análise, interpretação, publicação ou
revisão dos dados); 4) erradas técnicas analíticas aplicáveis aos factores constitutivos de
um ensaio/estudo clínico; e 5) desvios provocados por preconceitos dos investigadores.
Existem descritos inúmeros viéses: 1) viés de publicação (publication bias): é a tendência que os editores de revistas médicas têm de publicar mais frequentemente estudos
que apresentam resultados “positivos” (especialmente se estes forem considerados
“novidades”), em oposição aos estudos com resultados “negativos” não significativos
(especialmente se confirmam dados já conhecidos na literatura). Uma consequência importante deste viés é a diminuição potencial que se verifica na percepção da existência
de uma associação entre dois factores (por exemplo um marcador tumoral com o tumor
primitivo) ou da eficácia terapêutica de uma molécula nova (que parece mais eficaz do
que na realidade é). Uma segunda consequência importante é de ser uma fonte de problemas nas meta-análises; 2) viés de voluntariado (volunteer bias): o facto de os doentes
(ou controles) que se oferecem como voluntários para participar num ensaio clínico po-
tipo2
Norma
83
derem ter características diferentes, ou responder ao tratamento de maneira diferente,
de outros grupos seleccionados ao acaso; por exemplo, existe evidência que pacientes
que se oferecem para estudos sobre medidas preventivas poderem ter, à partida, um
estilo de vida mais saudável que pacientes seleccionados ao acaso de uma base de
dados não voluntária; 3) viés de lembrança (recall bias): erros devidos a inexistência de
suficiente informação em estudos retrospectivos, por dificuldades dos sujeitos, quando
questionados, poderem recordar com precisão os factos relevantes; por exemplo, quando questionados sobre o uso de determinado medicamento, um doente com um efeito
secundário a um medicamento tem tendência a recordar com mais precisão essa droga
que um paciente que nunca experimentou episódio semelhante; 4) viés de selecção (selection bias): erros devido à existência de diferenças sistemáticas nas características dos
sujeitos seleccionados para um estudo, versus os não seleccionados; por exemplo, voluntários seleccionados por se encontrarem num determinado lugar a determinada hora
(serviço de urgência à noite), esquecendo os outros potenciais candidatos (consulta de
dia); 5) viés de averiguação (ascertainment bias): é a não inclusão sistemática de todas
as potenciais classes ou subgrupos de pacientes supostamente representativos na constituição de uma amostra; por exemplo, seleccionar a população para estudo a partir de
doentes hospitalares, quando os de cuidados primários também são importantes; 6) viés
de detecção (detection bias): erro sistemático na verificação, diagnóstico e follow-up de
doentes num estudo; por exemplo, requerer exames analíticos em doentes estudados
no hospital e esquecer os doentes estudados em ambulatório; 7) viés de interpretação
(bias of interpretation): erro proveniente de inferências e especulações (não considerar
todas as possíveis interpretações consistentes para os factos, ou ignorar os casos de
excepção); 8) viés de amostragem (sampling bias): erro sistemático de estudo de uma
amostra não-aleatorizada da população; 9) viés de atrito (attrition bias): erro na comparação de resultados de doentes nos dois grupos de um RCT por diferenças de drop-outs
ou exclusão daqueles – por exemplo devido a efeitos secundários da droga experimental.
Dimensão da amostra: a determinação da dimensão da amostra é o processo matemático no qual se baseia a decisão, antes do início do ensaio clínico, de quantos doentes serão
estudados. Esta decisão baseia-se em diversos factores: 1) incidência ou prevalência da
patologia que se deseja estudar; 2) a força da relação (verdadeira ou putativa) entre as
variáveis incluídas no estudo; 3) o poder que se deseja que o estudo possua, isto é, a capacidade de demonstração de uma associação causal (se existente); 4) a dimensão permitida que o estudo possua em relação ao erro tipo I (rejeição da hipótese nula quando
tipo2
Norma
ela é verdadeira, isto é, afirmar que um tratamento é eficaz quando de facto o não é); 5) o
nível de significância; 6) os factores de confundimento existentes; 7) erros de classificação.
Critérios de inclusão e exclusão: são as características a que devem obedecer os sujeitos
para serem incluídos (critérios de inclusão) ou excluídos (critérios de exclusão) num estudo;
estes critérios são definidos a priori e são cruciais na definição das amostras, sendo especialmente importantes na aplicação dos resultados de um ensaio clínico ao doente individual no dia-a-dia (validade externa). A transposição da evidência científica de um RCT para
um gesto terapêutico implica um julgamento sobre a aplicabilidade daquela no doente
individual, e consegue-se respondendo às seguintes questões: 1) será o meu doente tão
diferente dos do ensaio que os resultados deste não lhe podem ser aplicados? 2) no contexto em que nos encontramos, será o tratamento exequível? 3) quais serão os benefícios
(e os perigos) do tratamento? 4) os valores (morais, práticos) do meu doente influenciarão
a decisão final?
Aleatorização (randomisation): é um método utilizado para geração de uma sequência
de distribuição ao acaso dos participantes num EAC-RCT; habitualmente consegue-se uma
aleatorização correcta utilizando uma tabela de números ao acaso ou gerada por computador, em que a cada sujeito é sequencialmente atribuído um código que define para que
grupo será incluído. Existem técnicas de aleatorização mais sofisticadas para casos especiais: 1) estratificação, em que os grupos são constituídos por possuírem em comum um
determinado factor de confundimento; 2) emparelhamento (matching) em que os sujeitos
de comparação são seleccionados pela sua similaridade – em relação a factores de confundimento específicos - com os sujeitos em estudo (que, num estudo retrospectivo, apresentam por exemplo um factor de risco determinado); e 3) técnicas de regressão multivariada,
em que a análise de um estudo define o resultado (outcome) como a variável dependente
da equação, incluindo nesta o factor putativo causal assim como os factores de confundimento.
Ocultação (blinding ou masking): manutenção do segredo sobre que grupo os participantes
de um RCT foram incluídos na aleatorização inicial; a ocultação pode ser simples (quando
os doentes desconhecem para que grupo foram distribuídos – experimental ou controlo),
dupla (além do doente, também o investigador desconhece que tipo de tratamento o
doente está a fazer) e tripla (o doente, o investigador e o estatista/investigador que analisa
os resultados desconhecem os grupos em estudo).
84
tipo2
Norma
85
Encobrimento da distribuição (concealment of allocation): é um processo utilizado para
impedir o conhecimento da distribuição dos sujeitos pelos grupos do ensaio; é diferente
da ocultação e consegue-se, por exemplo, fazendo com que o processo de aleatorização
seja feito por um investigador que não esteja envolvido no recrutamento dos participantes no ensaio, ou quando os envelopes com os códigos de aleatorização sejam opacos
à luz de maneira a que não se possa saber para que grupo vai um determinado doente.
Validade geral dos resultados de um estudo: é o grau de confiança que os resultados de
um ensaio clínico – especialmente quando se pretende generalizá-los para além da
população estudada – transmitem a quem os analisa, com base na análise metodológica
do estudo, na representatividade da amostra e na natureza da população da qual esta
provém. Existem dois tipos de validade: 1) validade interna: os dois grupos estudados –
experimental e controlo – são seleccionados e comparados de tal forma que as eventuais
diferenças encontradas nas variáveis estudadas só podem ser atribuídas ao efeito sob
estudo (ou eventual erro de amostragem); 2) validade externa (generalizabilidade, aplicabilidade): os resultados são aplicáveis a outras populações (que não a do estudo).
Análise com Intenção de Tratar (intention to treat analysis): é a que analisa todos os
participantes num ensaio segundo a intervenção para a qual tinham sido aleatorizados
no início, quer a tenham recebido ou não; por exemplo, um doente incluído no grupo
experimental será analisado no final como tendo feito o tratamento, mesmo que tenha
saído do estudo.
Design Factorial de um Ensaio: os participantes de um ensaio com design factorial 2X2
são distribuídos para quatro grupos: experimental I (com um tratamento determinado),
experimental II (com um segundo tratamento diferente), experimental III (ambos) e (experimental IV) nenhum. Por exemplo, na prevenção do AVC embólico em doentes com
fibrilhação auricular não-reumática, poderíamos testar um antiagregante plaquetário
(aspirina), um anticoagulante (varfina), ambos e nenhum.
tipo2
Norma
86
29.3.6 Termos gerais referentes a revisões sistematizadas e meta-análises
Revisão sistematizada: é uma revisão bibliográfica e científica sobre um determinado
tema, executada de tal maneira que os viéses se encontram reduzidos ao máximo. A característica fundamental de uma revisão sistematizada é a explicitação clara e não ambígua
dos critérios utilizados para a selecção, avaliação crítica e inclusão da evidência científica
naquela. Deste modo, uma revisão sistematizada apresenta objectivos formais e precisos
e os critérios de inclusão (e exclusão) dos estudos são explicitados detalhadamente.
A revisão sistematizada diferencia-se das revisões habituais (também designadas como
narrativas):
Diferenças entre revisões narrativas e sistematizadas
Questão/tema
Fontes e pesquisa
Selecção
Revisão narrativa
habitualmente alargada e abrangente
não especificadas (e portanto sujeitas a viéses)
não especificada (e portanto sujeitas a viéses)
Avaliação
Variável
Síntese
sumário qualitativo
Inferências e
recomendações
por vezes baseadas na evidência científica
Revisão sistematizada
habitualmente focalizada e precisa
fontes exaustivas e completas;
estratégia de pesquisa explícita
selecção baseada em critérios pré-definidos
e aplicados uniformemente
rigorosa e crítica
sumário quantitativo
(se incluir síntese estatística
é uma meta-análise)
sempre baseadas na evidência científica
Meta-análise: é uma técnica estatística que permite a combinação de resultados de
diferentes estudos (habitualmente RCTs) duma revisão sistematizada. A racionalidade
desta abordagem justifica-se pelo facto de que a maior parte dos ensaios não possuírem
poder suficiente de per si para responder eficazmente à questão colocada. As metaanálises possuem dois tipos de componentes estruturais: 1) qualitativos, com aplicação de critérios metodológicos de qualidade pré-definidos (ausência de viéses, grau de
disponibilidade dos dados, por ex.) e 2) quantitativos, que é a integração da informação
numérica. As meta-análises têm normalmente uma representação gráfica típica. Uma
meta-análise pode ser considerada uma revisão sistematizada com informação estatística formal.
tipo2
Norma
Heterogeneidade dos estudos para inclusão numa meta-análise: a heterogeneidade dos
estudos pode detectar-se em três campos: nos efeitos não homogéneos do tratamento
sob análise (heterogeneidade estatística), nas diferenças de design dos estudos (heterogeneidade metodológica) e nos grupos de doentes incluídos nos ensaios (heterogeneidade clínica); estas heterogeneidades devem ser sistematicamente analisadas antes
da inclusão dos estudos nas meta-análises, especialmente em situações onde existem
diferenças clínicas numerosas mas apenas um escasso número de ensaios disponíveis
para análise.
Meta-análise cumulativa: os estudos vão sendo adicionados um de cada vez por uma
determinada ordem (data de publicação, por ex.), mas os resultados vão sendo sumariados com cada novo estudo que vai sendo adicionado.
Gráfico em Funil (funnel plot): é uma representação gráfica comparando o tamanho
das amostras com a dimensão do efeito terapêutico, em estudos incluídos numa metaanálise; em determinadas circunstâncias, pode dar pistas para a determinação da ausência de estudos.
Taxa de Eventos Esperados no Doente (Patient Expected Event Rate - PEER):
é a probabilidade que o doente venha a demonstrar um evento determinado (por ex.
morte súbita) durante um intervalo de tempo específico.
Obtém-se através de estudos prognósticos, bases de dados ou experiência pessoal.
A importância dos resultados de uma revisão sistematizada baseiam-se na determinação
dos NNTs, utilizando os odds ratios (OR) - especialmente quando os resultados são binários
e os patient expected event rates (PEER); estes cálculos são diferentes conforme os ORs
sejam superiores ou inferiores a 1 (ver equações abaixo). No cálculo dos NNTs podem
também utilizar-se as seguintes tabelas (que se baseiam nas equações referidas):
87
tipo2
Norma
88
Para um OR<1: NNT = 1 – [PEER x (1 – OR)]/(1 – PEER) x PEER x (1 – OR). Os números do quadro são os NNTs para os correspondentes ORs no nível esperado de eventos para o doente específico (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um
evento adverso é evitado pela terapêutica.
PEER
do
doente
0.05
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.70
0.90
0.90
209
110
61
46
40
38
44
101
Odds Ratios
0.80
104
54
30
22
19
18
20
46
0.70
69
36
20
14
12
11
13
27
0.60
52
27
14
10
9
8
9
18
0.50
41
21
11
8
7
6
6
12
Nota: para um determinado OR o NNT é mais baixo quando PEER=0.50
Para um OR>1: NNT = 1 + [PEER x (OR – 1)]/(1 – PEER) x PEER x (OR – 1). Os números do quadro são os NNTs para os correspondentes ORs no nível esperado de eventos para o doente específico (PEER). Esta tabela aplica-se no caso em que um evento
benéfico é aumentado pela terapêutica e quando um efeito secundário é provocado por esta.
PEER
do
doente
0.05
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50‡
0.70
0.90
1.1
212
112
64
49
43
42
51
121
Odds Ratios
1.2
106
57
33
25
23
22
27
66
1.3
71
38
22
17
16
15
19
24
1.4
54
29
17
13
12
12
15
38
1.5
43
23
14
11
10
10
13
32
Nota: para um determinado OR o NNT é mais baixo quando PEER=0.50
O cálculo de um NNT a partir do Risco Relativo (RR) varia segundo este é maior ou menor
que 1:
Para um RR<1: NNT = 1/(1-RR) x PEER
Para um RR>1: NNT = 1/(RR-1) x PEER
tipo2
Norma
89
30 BIBLIOGRAFIA
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