Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato

Tratamento da
Anemia Ferropriva
com
Ferro Endovenoso
Rodolfo D. Cançado
Prof. Adjunto da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da F.C.M. da Santa Casa de São Paulo
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Limitações do Ferro oral
 Elevada frequência de eventos
adversos gastrointestinais1,2
 Baixa adesão ao tratamento1,2
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Limitações do Ferro oral
 Elevada frequência de eventos
adversos gastrointestinais1,2
 Baixa adesão ao tratamento1,2
 Absorção intestinal limitada1
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
A absorção de ferro VO é significativamente
menor em situação de inflamação
Luz Intestinal
Fe2+
Fe2+
Fe2+
Fe2+
DMT1*
Fe2+
Ferritina
DMT1: Divalent metal-ion transporter 1
Ferroportina
Crichton RR et al. Iron therapy with special emphasis
on intravenous administration. UNI-MED 2006
Limitações do Ferro oral
 Eventos adversos gastrointestinais1,2
 Absorção intestinal limitada1
 Baixa adesão ao tratamento1,2
Ferro EV é mais efetivo
e melhor tolerado
que o Ferro VO
1. Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009;69:739-56;
2. Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Ferro EV é mais eficaz que o Ferro VO
 Ferro Oral
 Ferro EV
*
*
Ferritina (µg/l)
50
*
40
30
20
10
0
* p < 0.01
0
5
14
40
Dias
Al RA et al. Obstet Gynecol 2005; 106:1135-40
Auerbach M & Ballaro H. Hematology, 2010; 338-347
Van Wyck DB et al. Transfusion. 2009;49(12):2719–2728
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
 Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
 Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
 Otimizar o uso de eritropoetina
(cancer, doença renal crônica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Uso de Ferro Sacarato EV em Pacientes
Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)
Teste
Pré
Pós
valor p
Hemoglobina
média (g/dl)
8,54
12,1
p<0,001
Ferritina média
(ng/ml)
7,6
99,0
p<0,0001
Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43
Uso de Ferro Sacarata EV em Pacientes
Intolerantes/Refratários ao Ferro Oral (n=86)
 Aumento médio da Hemoglobina
• 3,61g/dl ♂
• 4,83 g/dl ♀
 Número médio de ampolas de Ferro Sacarato
• 12,6 ampolas ♂
• 11,8 ampolas ♀
 Nenhum paciente recebeu transfusão de
hemácias
Cançado RD et al. Rev Bras Hematol Hemoter 2011:33(6):439-43
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
 Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
 Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
 Otimizar o uso de eritropoetina
(cancer, doença renal crônica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de
hemácias em pacientes com Cancer em QT
(estudo controlado, randomizado, n=75)
Tr a n sfu se d pa t ie n t s ( % )
80
p=0.04
6 4 .0 %
60
4 0 .0 %
40
20
0
N o a n a e m ia
t he r a py
I .V. ir on
Kim YT et al. Gynecol Oncol 2007;105:199
Tratamento com Ferro EV reduz > 50%
a necessidade de Transfusão de Sangue
% Patients
receiving transfusions
35
p=0.005
30
25
20%
20
9%
15
10
5
0
Standard
practice*
(n=196)
I.V. iron†
(n=200)
*No I.V. iron; †I.V. iron either as sodium ferric
gluconate complex in sucrose or as iron sucrose
injection
EOTP end of treatment period; RBC red blood cell
Bastit L et al. J ClinOncol 2008;26:1611
Transfused patients (%)
Ferro Sacarato EV reduz a necessidade de transfusão de
hemácias em pacientes com Cancer Ginecológico em QT
(estudo prospectivo randomizado, n=44)
80
63.6%
p<0.01
60
40
22.7%
20
0
oral iron
I.V. iron
Dangsuwan P et al. Gynecol Oncol 2010;116:522
Tratamento com Ferro Endovenoso – Objetivos
 Corrigir mais rapidamente a anemia
e os estoques de ferro
 Reduzir/eliminar a necessidade de
transfusão de sangue
 Otimizar o uso de eritropoetina
(doença renal crônica, cancer)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Principal fator que diminui a
resposta à eritropoetina
 Deficiência de ferro
EORTC, 2006, NCCN, 2007; ASH/ASCO, 2008
Em pacientes com Cancer em Quimioterapia:
Ferro EV + EPO é significativamente melhor
que Ferro Oral + EPO ou só EPO
% patients with
haemopoietic response
100
n=129
80
73%*
60
40
41%
45%+
+
p=0.67 oral versus no iron
* p<0.01 I.V. versus oral iron
20
0
EPO
EPO
EPO
+
+
Fe oral Fe EV
Henry DH et al. Oncologist 2007;12:231
Adição de Ferro EV reduz em até 25%
a dose de Eritropoetina
No iron (n=30)
I.V. iron (n=27)
60
*
Mean weekly
epoetin dose (IU)
50
44740 IU
40
33910 IU
30
20
*p<0.03
10
0
0
4
8
12
16
Time (weeks)
Hedenus M et al. Leukemia 2007;21:627
Indicações do Ferro EV
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Intolerância ao ferro oral
 Falha de resposta ao ferro oral
 Resposta terapêutica mais rápida
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Falha de resposta ao ferro oral
• Gastroplastia (cirurgia bariátrica)
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Falha de resposta ao ferro oral
• Continuidade da perda sanguínea
 puerpério, pós-aborto
 pré/pós-operatório
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Falha de resposta ao ferro oral
• Anemia da inflamação
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Hepcidina inibe a ferroportina em
situações de inflamação/cancer
Inflamação/Cancer
Fe
××
×
×
×
25 mg/dia
10-15 mg/dia
Macrófago
Fe
Transferrina
Plasmática
Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
O Ferro EV reduz a ação da
hepcidina sobre a ferroportina ?
Slow release compound
Fe
Macrophages
15 mg/dia
Fe
×
15 mg/dia
Fe
Aapro et al. Ann Oncol 2012;doi:10.1093/annonc/mds112
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Anemia da Inflamação
• Doença Inflamatória Intestinal
 Doença de Crohn
 Retocolite ulcerativa
• Cancer
• Doença Renal Crônica
• Insuficiência Cardíaca
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Tratamento com Ferro Endovenoso – Indicações
 Resposta terapêutica mais rápida
• Pré-operatório (cirurgia eletiva)
• Gestantes (>12a semana)
• Puerpério
Cook JD. Best Pract & Res Clin Haematol, 2005; 18:319-332
Alleyne M et al. Am J Med, 2008; 121:943-948
Condições para o
Uso de Ferro Endovenoso
Saturação da Transferrina < 20%
Ferritina <30 ng/mL
Anemia
Ferropriva
Ferritina
30-100 ng/mL
PCR elevada
Anemia
Ferropriva
+ Anemia da
Inflamação
Ferritina
>100 ng/mL
Anemia da
Inflamação
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Compostos com Ferro
para uso Endovenoso
 Soluções colóides de partículas esferoidais
com oxi-hidróxido férrico (núcleo)
 O que muda?
 composição da “capa” protetora,
tamanho das partículas (núcleo) e a
estabilidade do complexo
Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93.
Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54
Compostos com Ferro
para uso Endovenoso
 Ferro dextran de alto PM (1954)
• 1 publicação em 1980
 Ferro dextran de baixo PM (1991)
 Ferro gluconato (1999)
 Ferro sacarato (2000)
a
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9;
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60;
Aapro et al. Ann Oncol 2012; Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Risco de Toxicidade Aguda com Fe EV
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
Tratamento com Ferro Sacarato EV
 Cálculo da dose total de Ferro a ser reposta
(Fórmula de Ganzoni)
Deficiência de Fe (mg) =
(Hb desejada - Hb encontrada) x 2,4 + 500
• 1 ampola = 100 mg (5 ml)
• Dose máxima por dose = 200 mg
• Dose máxima por semana = 600 mg
• 2 ampolas =
± 0,5 g/dL da Hb
Ferro Sacarato Endovenoso
Novos Compostos com Ferro
para uso Endovenoso
 Carboximaltose férrica (Ferinject)
 Ferro isolmaltose (Monofer)
 Ferumoxytol (FeraHeme)
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60
Aapro et al. Ann Oncol 2012
Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Ferro EV em Altas Doses
 Carboximaltose férrica
Auerbach, M, Rodgers, GM. N Engl J Med 2007; 357:93.
Bailie GR et al. Hemodial Int 2010;14:47–54
Carboximaltose férrica
Infusão EV
Única dose de até 1000 mg
Em apenas 15 minutos
Não há necessidade de dose teste
15 minutos
Incorporação do Ferro administrado via EV
Macrófago
Ferro EV
Carboximaltose
férrica
Fe3+
Fe3+
Fe2+
Fe2+
Ferritina
Fe3+
Lisossomo
Fe2+
Fe2+
Fe3+
Transferrina
Geisser Pet al. Structure / Histotoxicity relationship of parental iron preparations.
Arzneim.-Forsch./Drug Res 1992;42:1439-1452
Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato
Variável
Dose máxima por aplicação
Carboximaltose
férrica
1000 mg
1x/semana
Ferro
Sacarato
200 mg
(máximo
3x/semana)
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756.
Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Variável
Dose máxima por aplicação
Necessidade de dose teste
Carboximaltose
férrica
1000 mg
1x/semana
Não
Ferro
Sacarato
200 mg
(máximo
3x/semana)
Não
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756.
Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Variável
Dose máxima por aplicação
Carboximaltose
férrica
1000 mg
1x/semana
Ferro
Sacarato
200 mg
(máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste
Não
Não
Velocidade de
1000 mg
200 mg
Infusão EV
em 15 min
em 30 min
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756.
Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Carboxymaltose férrica versus Ferro Sacarato
Variável
Dose máxima por aplicação
Carboximaltose
férrica
1000 mg
1x/semana
Ferro
Sacarato
200 mg
(máximo
3x/semana)
Necessidade de dose teste
Não
Não
Velocidade de
1000 mg
200 mg
Infusão EV
em 15 min
em 30-45 min
No de visitas / 1000 mg
1
5
Lyseng-Williamson KA et al. Drugs 2009; 69:739-756.
Geisser P. Port J Neprhol Hypert 2009;23:11–16
Auerbach M et al. N Engl J Med 2007; 357:93
Principais Estudos Clínicos Fase III/IV
com Carboximaltose férrica
 Anemia pós-parto1
 Doença Inflamatória Intestinal2,3
 Cancer4
 Gastroplastia5
 Doença Renal Crônica (pré-diálise)6
 Insuficiência Cardíaca7
1.Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73
2.Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008; 103:1182-92
3.Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
4.Steinmetz T et al. J Clin Oncol 2011; 29
5.Munoz M et al. Nutr Hosp 2009; 24:640-654
6.Tagboto S et al., Clin Nephrol 2009; 23:5-10
7.Anker S et al. N Engl J Med 2009; 361:2436-48
Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia
comparado ao Ferro VO
Tratamento
Tempo necessário
para correção da
Anemia
Sulfato ferroso VO
100 mg 2x/dia (n=117)
12 semanas
Carboximaltose férrica EV
- até max. 3 doses semanais
de 1000 mg (n=227)
2 semanas
Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73
Ferro EV é mais eficaz em corrigir a Anemia
comparado ao Ferro VO
Tratamento
Hb ≥ 2 g/dL
4a semana
Normalização
da Ferritina
12a semana Doença
Inflamatória
Intestinal1
Normalização
da Ferritina
12a semana Anemia
pós-Parto2
Ferro VO
18,2 %
3,3%
32,6%
Ferro EV
34,2%*
26,5%*
77,7%*
* p<0,05
1. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol, 2008: 103:1182-92
2. Breymann C et al. Int J Gynaecol, 2008: 101:67-73

Pacientes com Doença inflamatória intestinal crônica
Carboximaltose
Férrica
(n=218)
Ferro
Sacarato
(n=181)
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Carboximaltose é superior ao Fe Sacarato
p=0.019
p=0.004
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Desfechos secundários
Normalização
da Hb e
Ferritina
≥ 100 ng/mL
Carboximaltose
férrica
Ferro
Sacarato
p
31%
17%
<0.001
N. Médio de infusão:
Carboximaltose (2) versus Fe sacarato (6)
Carboximaltose férrica versus Ferro Sacarato
Qualquer EA
Ferro Sacarato
27 (11.3%)
Carboximaltose
34 (13.9%)
p=0.4
Evistatiev et al. 2011; 141:846-853
Cálculo da Dose de Carboximaltose
Hemoglobina
(g/dL)
Pacientes
> 35 e
< 70 Kg
Pacientes
≥ 70 Kg
< 10
1500 mg
2000 mg
≥ 10
1000 mg
1500 mg
Cálculo da Dose de Carboximaltose
Quantidade
de Ferro
Soro
Fisiológico
Tempo
mínimo de
Infusão
200 a < 500 mg
100 ml
6 minutos
≥ 500 a 1000 mg
250 ml
15 minutos
Não administrar mais de 20 ml
(1000 mg de ferro) EV por semana
Não administrar via IM
Cost Structure (of 1000 mg) of
IV Iron Preparations
Macdougall I et al. Hospital Pharmacy Europe, 2010; 51:27-29
O que torna um Ferro EV seguro ?
 Estabilidade
 Stress oxidativo
 Risco de anafilaxia
Cançado RD & Muñoz M. Rev Bras Hematol Hemoter 2011; 33(6):461-9
Gozzard D. Drug Design, Develop therapy 2011; 5:51-60
Aapro et al. Ann Oncol 2012
Cançado RD & Muñoz M. TATM, 2012
Lyseng-Williamson K et al. Drugs 2009; 69(6):739-756
Estabilidade do Complexo
(Carboximaltose ≈ Ferro dextran)
Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11
Stress Oxidativo
(Carboximaltose ≈ Ferro dextran e melhor que o ferro sacarato)2
2%-6% of iron rapidly dissociated from the complex and bound to transferrin (Tf)1
Ferric
Carboxymaltose
1. Van Wyck DB. J Am Soc Nephrol 2004;15:S107;
2. Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11
O Risco de reação alérgica está relacionada
ao dextran !!!
 urticária, angioedema
 reação anafilactóide
 anafilaxia
 choque e morte (dextran)
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
O que torna um Ferro EV seguro ?
Estabilidade do Complexo
Stress Oxidativo
(efeitos tóxicos do ferro livre)
Carboximaltose
férrica
Ferro
Gluconato
Ferro
Dextran
Risco de Anafilaxia
Ferro
Sacarato
Agenda
 Uso de Ferro Oral – limitações
 Objetivos do Ferro EV
 Indicações de Ferro EV
 Compostos de Ferro EV
 Vantagens do Ferro EV em altas doses
 Contra-indicações do Ferro EV
Ferro EV
Uso de Dose Excessiva/Produto Instável
Ferro em excesso
Ferro livre
não ligado à
transferrina
Hemácias
Macrófago
Transferrina
plasmática
Ferro EV
Uso de Dose Excessiva/Produto Instável
Ferro
em excesso
Reações
Adversas
Ferro livre
não ligado à
transferrina
Seguir as recomendações de bula de cada produto
Reações Agudas Não-Alérgicas estão
relacionadas ao ferro livre !!!!
Se Saturação da Transferrina > 45%
Não administrar
ferro EV

tremor, hipotensão, vômito

dor abdominal, gosto metálico
Chertow GM et al. NDT 2006;21:378
Contra-Indicações de Uso de Ferro EV
 Saturação de Transferrina > 45%
 Ferritina > 1000 ng/mL
 Infecção sistêmica ativa
 Disfunção grave (hepática ou cardíaca)
 Gestantes no 1º trimestre de gravidez
Conclusões
 O ferro EV confere correção mais rápida da
anemia e, sobretudo, dos depósitos de ferro
 A ferro EV é preferível ao ferro Oral
• casos mais graves de anemia ferropriva
• continuidade de sangramento
• anemia da inflamação
Conclusões
 O ferro EV reduz a necessidade de
transfusão de hemácias e de eritropoetina
 O ferro EV (sacarato e a carboximaltose)
apresenta excelente perfil de segurança
(bula)
Conclusões
 Carboximaltose férrica
• até 1000 mg de ferro em uma única aplicação
EV em 15 minutos
• confere melhor adesão ao tratamento (?)
• perfil de segurança ≥ ferro sacarato EV
Obrigado!
[email protected]
Referências Bibliográficas
Auerbach M et al. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety. Hematology Americam
Society Hematology Education Program. 2010. p. 338-47.
Cançado RD et al. Tratamento da anemia ferropriva com ferro via parenteral. Rev Bras Hematol Hemoter.
2010;32(supl.2):121-8.
Cançado RD & Muñoz M. Intravenous iron therapy: how far have we come? Rev Bras Hematol Hemoter,
2011;33(6):461-9.
Ganz T & Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta, 2012; (9):1434-43.
Chertow GM et al. J. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant.
2006;21(2):378-82.
Critchley J & Dunbar Y. Adverse events associated with intravenous iron infusion (low-molecular weight iron
dextran and iron sucrose): a systematic review. Transf Altern Transf Med. 2007;9(1):8-36.
Lyseng-Williamson KA & Keating G. Ferric carboxymaltose. A review of its use in iron-deficiency anaemia. Drugs,
2009; 69:739-756.
Kulnigg S et al. A novel intravenous iron formulation for treatment of anemia in inflammatory bowel disease: the
ferric carboxymaltose (FERINJECT) randomized controlled trial. Am J Gastroenterol. 2008;103(5):1182-92.
Evstatiev R et al. Efficacy and safety of standardised ferric carboxymaltose doses vs. individually calculated iron
sucrose doses for IBD-associated iron deficiency anemia: a multicentre, randomised controlled trial. Presented at
the 18th United European Gastroenterology Week, Barcelona, 2010: P0420.
Van Wyck DB et al. Intravenous ferric carboxymaltose compared with oral iron in the treatment of postpartum
anemia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2007; 110:267-278.
Van Wyck DB et al. Large-dose intravenous ferric carboxymaltose injection for iron deficiency anemia in heavy
uterine bleeding: a randomized controlled trial. Transfusion. 2009;49(12):2719-28.