Anestésicos

04/11/2015
Farmacologia dos
Anestésicos
DISCIPLINA: Farmacologia Neuroendócrina (noturno)
CÓDIGO: BMF320
Ano/período: 2015/2
Fernando C. Patrão Neto
Anestesiologia - Dados Históricos
A Cirurgia antes da Anestesia Inalatória
William Thomas Green Morton(1819-1868)
Éter Etílico
Massachusetts General Hospital - Boston, MA,
USA, 1846
Demonstração Pública
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Anestesiologia
INTRODUÇÃO & CONCEITO
Anestesiologia
INTRODUÇÃO & CONCEITO
2
04/11/2015
ANESTÉSICOS LOCAIS
INTRODUÇÃO & CONCEITO
Os Anestésicos Locais São Substâncias que Bloqueiam de
Forma Reversível a Ativação dos Canais de Sódio dos
Axônios, Impedindo a Gênese e propagação do Potencial de
Ação nos Axônios
+20
potencial de ação
canais de Na+
canais de K+
0
-20
40
-40
20
-60
0
-80
0
1
2
3
4
Tempo (ms)
ANESTÉSICOS LOCAIS
INTRODUÇÃO
DADOS HISTÓRIOCOS RELEVANTES
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04/11/2015
ANESTÉSICOS LOCAIS
ESTRUTURA
ANESTÉSICOS LOCAIS
ORIGEM E QUÍMICA
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Propriedade estruturais
Pot. Dur.
O
Cocaína
O
O
Lidocaína
N
O
2x M
N
4x M
NH
3x M
N
2x M
O
Prilocaína
H
N
O
O
Procaína
Pot. Dur.
H
N
O
N
1x C
Mepivacaína
H
N
H 2N
O
Bupivacaína
O
Tetracaína
O
N
16x L
N
H
(rac. e levo)
N
16x L
O
Etidocaína
Benzocaína
H
N
H
N
O
N
16x L
N
16x L
O
O
H 2N
uso
tópico
Ropivacaína
(levo)
H
N
O
Classes: a regra dos “is”
• Ésteres
• Amidas
Procaína
Lidocaína
Cloroprocaína
Bupivacaína
Tetracaína
Levobupivacaína
Benzocaína
Cocaína
Ropivacaína
Mepivacaína
Etidocaína
Prilocaína
Articaína
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Eliminação: biotransformação
O
Éster
N R
3
R2
O
H N
R1
Hidrólise (esterases)
Hidrólise
Amida
R1
H
N
Hidroxilação e
conjugação
R2
R3
N R4
N-desalquilação (e
ciclização)
O
ANESTÉSICOS LOCAIS
MECANISMO DE AÇÃO
Canal de Na+ Dependente de Voltagem
Journal of Neurochemistry, 2004, 88, 782–799 Boris S. Zhorov and Denis B. Tikhonov
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ANESTÉSICOS LOCAIS
MECANISMO DE AÇÃO
Uma molécula do AL Bupivacaína
liga--se entre os dois segmentos
liga
transmembrana denominados
"S6", e aí localizandolocalizando-se no
Domínio 1 (D1) e no domínio 4 (D4)
do canal de Sódio Sensível à
Voltagem
NH
N
O
Bupivacaína
ANESTÉSICOS LOCAIS
MECANISMOS DE AÇÃO
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ANESTÉSICOS LOCAIS
PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS
ANESTÉSICO
pKa
% IONIZADO (EM
pH=7.4)
COEFICIENTE DE
SOLUBILIDADE
LIGAÇÃO
PROTEICA
BUPIVACAÍNA
8,1
83
3420
95
ETIDOCAINA
7,7
66
7317
94
LIDOCAÍNA
7,9
76
366
64
MEPIVACAÍNA
7,6
61
130
77
PRILOCAÍNA
7,9
76
129
55
ROPIVACAÍNA
8,1
83
775
94
CLORPROCAÍNA
8,7
95
810
-
PROCAÍNA
8,9
97
100
6
TETRACAÍNA
8,5
93
5822
94
AMIDAS
ESTERES
Bloqueio dependente de uso
(freqüência)
Butterworth e Strichartz (1990) Anesthesiology 72:711
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ANESTÉSICOS LOCAIS
MECANISMOS DE AÇÃO
ANESTÉSICOS LOCAIS
ANATOMIA DO NERVO
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Bloqueio diferencial somatotópico
epineuro
perineuro
vasos
fascículos
Corte do nervo sural corado com azul de toluidina
http://missinglink.ucsf.edu/lm/ids_104_musclenerve_path/student_musclenerve/normal.html
ANESTÉSICOS LOCAIS
ASPECTOS CLÍNICOS: DINÃMICA DO BLOQUEIO
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ANESTÉSICOS LOCAIS
EFEITOS NOS DIFERENTES AXÔNIOS
ANESTÉSICOS LOCAIS
EFEITOS NOS DIFERENTES AXÔNIOS
Tipos de fibra nervosa e suscetibilidade ao bloqueio do AL
Classe Função
Calibre (µm)
Mielina
Tipo A
Vel.
(m/s)
Sensibilidade
ao bloqueio
alfa
propriocepção, motora
12-20
espessa
70-120
beta
tato, pressão
5-12
espessa
30-70
gama
fusos musculares
3-6
espessa
15-35
delta
dor, temperatura
2-5
espessa
5-25
pré-ganglionar SNA
<3
delgada
3-15
raiz dorsal dor
0,4-1,2
ausente
0,7-1,3
++++
simpático
0,3-1,3
ausente
0,1-2,0
++++
Tipo B
+
++
++
+++
++++
Tipo C
pós-ganglionar simp.
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ANESTÉSICOS LOCAIS
ELETROFISIOLOGIA: A PROPAGAÇÃO DO ESTÍMULO
NERVOSO
ANESTÉSICOS LOCAIS
ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DIFERENCIAL
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Calibre da fibra e sensibilidade ao
AL
anestésico
PA
40
P
A
B
0
C
D
–40
–80
0
1
Tempo (ms)
2
3
Progressão do bloqueio na fibra
Butterworth e Strichartz (1990) Anesthesiology 72:711
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ANESTÉSICOS LOCAIS
ASPECTOS CLÍNICOS: BLOQUEIO DECREMENTAL
ANESTÉSICOS LOCAIS
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNASPROTEÍNAS- ALBUMINA
fração ligada %
100
80
60
bupivacaína
etidocaína
40
mepivacaína
lidocaína
20
0
0,1
0,4
1
2
10 20
[base] µg/ml plasma
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ANESTÉSICOS LOCAIS
ionizada
ligada
a prot.
SANGUE FETAL
lidocaína
pKA 7,9
0,5
ionizada
ligada
a prot.
fração neutra
SANGUE MATERNO
PLACENTA
LIGAÇÃO ÀS PROTEÍNAS
0,4
tetracaína
pKA 8,6
0,3
0,2
dibucaína
pKA 8,8
0,1
procaína
pKA 9,1
0,0
6,6 6,8 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0
pH
ANESTÉSICOS LOCAIS
Níveis Plasmáticos
e Toxicidade Sistêmica
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ANESTÉSICOS LOCAIS
FATORES QUE INFLUENCIAM A ATIVIDADE DOS ANESTÉSICOS
LOCAIS
ANESTÉSICOS LOCAIS
Níveis Plasmáticos e Toxicidade Sistêmica
Efeitos
Cardiovasculares
&
Efeitos no SNC
Citotoxicidade
Efeitos Hematológicos
Reações Alérgicas
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Toxicidade dos Anestésicos Locais
• Central nervous system
– initially-- lightheadedness, circumoral numbness,
dizziness, tinnitus, visual change
– later-- drowsiness, disorientation, slurred speech,
loss of consciousness, convulsions
– finally-- respiratory depression
ANESTÉSICOS LOCAIS
TOXICIDADE: SNC
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ANESTÉSICOS LOCAIS
TOXICIDADE: CARDIOVASCULAR
Toxicidade dos Anestésicos Locais
• Hematológica - raro
– Metahemoglobinemia
• Reações Alérgicas- raro (menos de 1%)
– Preservativos e metabolitos dos esteres
– rash, broncoespasmo
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Prevenção e Tratamento da toxicidade
• Antecipação – Principalmente de injeção
intravascular inadvertida e dose excessiva
– Aspirar frequentemente e injeção lenta
– Pergunte sobre toxicidade do SNC
– Monitorização
– Ter material de PCR/RCP pronto
– ABC’s
Doses x Adjuvantes
Minor Nerve Blocks
Drug
Plain Solutions
Usual
Concentration
Usual Volume
(%)
Dosage (mg)
(mL)
Epinephrine-Containing
Solutions
Average
Average
Duration (min) Duration (min)
Procaine
2
5-20
100-400
15-30
30-60
Chloroprocaine
2
5-20
100-400
15-30
30-60
Lidocaine
1
5-20
50-200
60-120
120-180
Mepivacaine
1
5-20
50-200
60-120
120-180
Prilocaine
1
5-20
50-200
60-120
120-180
Bupivacaine
0.25-0.5
5-20
12.5-100
180-360
240-420
Ropivacaine
0.2-0.5
5-20
10-100
180-360
240-420
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Doses x Adjuvantes
Usual and Maximum Recommended Doses of Local Anesthetic for Conduction
Nerve Blocks (Excluding Bier Blocks and Spinal Anesthesia)
Local Anesthetics
Aminoesters
Procaine
Maximum Dose of
Usual Concentrations Plain Solutions
(mg/kg)
Maximum Doses with
Epinephrine (mg/kg)
1-2
7
10
2-3
7
10
0.25-2
5 (or 400 mg)
10 (or 700 mg)
Mepivacaine
0.25-2
5-7 (or 400 mg)
Not available
Bupivacaine
0.125-0.5
2 (or 150 mg)
3 (or 200 mg)
Levobupivacaine
0.125-0.5
3 (or 200 mg)
4 (or 250 mg)
0.1-10
3 (or 300 mg)
Not available (and not
recommended)
Chloroprocaine
Aminoamides
Lidocaine
Ropivacaine
ANESTÉSICOS LOCAIS
Usos Clínicos
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Anestesia Geral
• Objetivos:
“O objetivo da anestesia é criar um estado em que haja total ausência
de dor durante um ato operatório, exame ou curativo. A anestesia
pode ser geral, na qual o paciente dorme durante todo o
procedimento, ou regional, na qual apenas uma parte do corpo é
anestesiada, podendo o paciente dormir ou não”.
Perda da Consciência
Atenuação das respostas
autonômicas
Analgesia
Imobilidade
Amnésia
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CONCEITOS IMPORTANTES NA ANESTESIA
GERAL
Indução
Manutenção
Aprofundar
Superficializar
Monitorar o Estágio
Despertar
Mecanismo
de Ação
dos
Anestésicos
Gerais
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Mecanismo de Ação os Anestésicos Gerais
Fig. 3A, B Interactions of some general anaesthetics with the GABAA receptor. A Pharmacology of the GABAA
receptor. Binding sites for agonists {GABA, muscimol, 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo[ 5,4-c]pyridin-3-ol hydrochloride (THIP)},
benzodiazepines and general anaesthetics (steroid anaesthetics, barbiturates, volatile anaesthetics and alcohol) are
indicated. Benzodiazepines modulate the effects of agonists. General anaesthetics show modulatory actions and activate
GABAA receptors in the absence of GABA. Note that general anaesthetics do not act via a common binding site. B Effects of
some general anaesthetics on GABAA receptor-mediated postsynaptic events. Studies on the effects of general
anaesthetics on synaptic transmission at intact synapses showed that several agents alter the time courses of inhibitory
postsynaptic events in different ways, although the overall effect is enhancing. Postsynaptic events are characterised by a
rapid increase in GABAA receptor conductance and a decay that is best fitted with a single or two exponential decays,
depending on the subunit composition of the receptors. The illustration shows that halothane and propofol exclusively prolong
the current decays of these events, whereas enflurane and etomidate also affect the amplitude. Control traces are indicated
as broken lines
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Fig. 2 General anaesthetics
act on different levels of
neuronal information
processing. They decrease
presynaptic transmitter release,
affect postsynaptic receptors,
alter dendritic and somatic
integration or depress axonal
conductance of action
potentials. Halothane and
isoflurane, for example, reduce
presynaptic transmitter release
(–), enhance postsynaptic
GABAA receptor-mediated
currents (+), activate K+
selective channels (+), depress
Na+ channels (–) and reduce
axonal conductance (–). At
clinically relevant
concentrations, these agents do
not affect postsynaptic NMDA
and AMPA receptors (0). The
other anaesthetics were
selected in order to demonstrate
(1) that single agents can exhibit
multiple effects and (2) that
different agents can act via
different mechanisms.
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Fármacos Anestésicos
Inalatórios:
Éteres Halogenados,
Óxido Nitroso, Xenônio
Intravenosos
Hipnóticos, Benzodiazepínicos,
Opiódes, Relaxantes musculares
Anestésicos Gerais Inalatórios
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FAG (fluxo adicional de gases) é determinado pelo ajuste do vaporizador e dos rotâmetros
FI (concentração inspirada) é determinada por (1) valor do FAG, (2) volume do circuito e
(3) absorção pelo circuito.
FA (concentração do gás alveolar) é determinada por: (1) captação (captação=ls/g x C(A-V) x Q),
(2) ventilação e (3) efeito concentração
Fa (concentração do gás arterial) é afetada por distúrbios ventilação/perfusão
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Via Pulmonar - inalatória
Membrana alvéolo-capilar
FA (concentração do gás alveolar)
FI (concentração inspirada)
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Solubilidade no Sangue (coeficiente sangue:gás ou γ )
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30
04/11/2015
???
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Estágios & Planos da Anestesia Geral
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CAM - Concentração Alveolar Mínima
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Elimination routes of different
volatile anesthetics
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Figure 19–6.
Influence of inhalational
general anesthetics on the
systemic circulation. While all
of the inhalational anesthetics
reduce systemic blood
pressure in a dose-related
manner (top), the lower figure
shows that cardiac output is
well preserved with isoflurane
and desflurane, and therefore
that the causes of hypotension
vary with the agent. (Data
from Bahlman et al., 1972;
Calverley et al., 1978;
Cromwell et al., 1971; Stevens
et al., 1971; Weiskopf et al.,
1991).
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Parâmetros Respiratórios
Parâmetros Respiratórios
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Fármacos Anestésicos
Inalatórios:
Éteres Halogenados,
Óxido Nitroso, Xenônio
Intravenosos
Hipnóticos, Benzodiazepínicos,
Opiódes, Relaxantes musculares
ANESTÉSICOS GERAIS
INTRAVENOSOS
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40
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Meia-vida contexto-sensitiva
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Meia-vida contexto-sensitiva
Fármacos Intravenos Hipnóticos
Tiobarbital, Etomidate, Propofol & Ketamina
Características
Induz rápida perda de consciência.
Tempo da circulação braço cérebro ( 20 s ).
Duração de ação curta quando dado em bolus.
Em 5-10 min. o paciente desperta.
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Efeitos adversos
Barbitúricos – Porfiria
Propofol – Síndrome da Infusão Continua
Etomidato – Supressão Adrenal
Ketamina – Depressão Miocárdica
Anestesia Geral
• Objetivos:
“O objetivo da anestesia é criar um estado em que haja total ausência
de dor durante um ato operatório, exame ou curativo. A anestesia
pode ser geral, na qual o paciente dorme durante todo o
procedimento, ou regional, na qual apenas uma parte do corpo é
anestesiada, podendo o paciente dormir ou não”.
Perda da Consciência
Atenuação das respostas
autonômicas
Analgesia
Imobilidade
Amnésia
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