Câncer hereditário

Síndromes Hereditárias com
enfoque em câncer de mama
Dr Rodrigo Santa Cruz Guindalini
Câncer hereditário não se restringe a
síndromes raras e doenças
estereotipadas.
Sínd de Proteus
Sínd de Ehlers-Danlos
Neurofibromatose
Progéria
Sínd de Ambras
Google Images
1997
Ca renal
Ca gástrico
2002
Ca de próstata
2006
Sarcoma
Síndrome de Li-Fraumeni
ISTOÉ BRASIL N° Edição: 2160 | 01.Abr.11
Câncer hereditário é pouco frequente,
mas existe.
 Câncer: uma coleção de doenças genéticas
MUTAÇÕES SOMÁTICAS & MUTAÇÕES HEREDITÁRIAS
 Tumor é resultante de um processo, no qual alterações genéticas e
epigenéticas, levam à mudanças na sequência, estrutura, número de
cópias e expressão gênica.
PROTO-ONCOGENES & GENES SUPRESSORES DE TUMOR
Todos os cânceres
exceto ca de pele
Homens (%)
Mulheres (%)
14,79
13,07
Estimativa de incidência global (2007)= 12 milhões
5 a 10%
herança
1- GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon, France: IARC Press, 2004.
1966
primeiro estudo publicado por Henry Lynch sobre câncer familial
1953
descoberta a estrutura tridimensional da
molécula de DNA - a dupla hélice
James Watson e Francis Crick
1971
formulada a hipótese de Knudson
Henry T. Lynch
ALFRED G. KNUDSON, JR.PNAS 1971, 68 (4): 820-823
1986
Primeiro gene de susceptibilidade ao câncer
clonado – RB1
1994
clonado o gene BRCA 1
ALFRED G.NKNUDSON,
1971,
68 (4): 820-823
Engl J MedJR.PNAS
2008; 359:
2143
1. Idade ao diagnóstico => menor 50 a
2. Vários familiares com o mesmo câncer
3. Múltiplos cânceres primários no mesmo indivíduo
4. Apresentação não usual do câncer (ca de mama em homem)
5. Concentração de cânceres em uma família causada por
uma mutação única conhecida
6. Dados anátomo-patológicos (ca de mama triplo negativo)
7. Etnia (ancestralidade judaica)
História Familiar
Gregor Mendel
Concise Handbook of Familial Cancer Susceptibility
Syndromes
Second Edition
Noralane M. Lindor, Mary L. McMaster, Carl J. Lindor, Mark H. Greene
1. Ataxia Telangiectasia (includes Ataxia Telangiectasia 12
Complementation Groups A, C, D, E, Louis–Barr
Syndrome)
2. Basal Cell Nevus Syndrome, Nevoid Basal Cell 18
Carcinoma Syndrome, or Gorlin Syndrome
3. Beckwith–Wiedemann Syndrome 19
(Exomphalos–Macroglossia–Gigantism Syndrome)
4. Birt–Hogg–Dubé Syndrome 20
5. Bloom Syndrome 21
6. Breast/Ovarian Cancer, Hereditary (BRCA1) 22
7. Breast/Ovarian Cancer, Hereditary (BRCA2) 27
8. Carney Complex, Types I and II (formerly known as 30
NAME Syndrome [Nevi, Atrial Myxoma, Myxoid
Neurofi bromata, and Ephelides] and LAMB Syndrome
[Lentigines, Atrial Myxomata, Mucocutaneous Myxoma,
Blue Nevi])
9. Chordoma, Familial 31
10. Colon Cancer, Hereditary Nonpolyposis–Lynch 32
Syndrome (includes Lynch Syndrome, Hereditary
Mismatch Repair Defi ciency Syndrome, Muir–Torre
Syndrome, and a subset of Turcot Syndrome)
11. Costello Syndrome; Facio–Cutaneous–Skeletal Syndrome 35
12. Cowden Syndrome (Multiple Hamartoma Syndrome; 36
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome)
13. Dyskeratosis Congenita 38
14. Esophageal Cancer, Tylosis with; Keratosis Palmaris 39
et Plantaris with Esophageal Cancer; Howel–Evans
Syndrome
15. Exostosis, Hereditary Multiple (includes Type 1, 40
Type 2, Type 3, and Multiple Osteochondromas
(Enchondromatosis)
16. Fanconi Anemia 41
17. Gastric Cancer, Hereditary Diffuse 43
18. Gastrointestinal Stromal Tumor; also Multiple 45
Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumors
19. Hyperparathyroidism, Familial (includes Familial Isolated 46
Hyperparathyroidism and Familial Hyperparathyroidism
with Multiple Ossifying Jaw Fibromas (aka Hereditary
Hyperparathyroidism-Jaw Tumor Syndrome); Familial
Cystic Parathyroid Adenomatosis)
20. Leukemia, Acute Myeloid, Familial 47
21. Leukemia, Chronic Lymphocytic, Familial 47
22. Li–Fraumeni Syndrome, including Li-Fraumeni-Like 48
Syndrome
23. Lymphoma, Hodgkin, Familial 50
24. Lymphoma, Non-Hodgkin, Familial 51
25. Melanoma, Hereditary Multiple (includes Dysplastic 52
Nevus Syndrome, Familial Atypical Mole–Malignant
Melanoma Syndrome, Melanoma–Pancreatic Carcinoma
Syndrome, Melanoma–Astrocytoma Syndrome, Familial
Uveal Melanoma
26. Mosaic Variegated Aneuploidy 56
27. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1; Wermer 57
Syndrome; includes Zollinger–Ellison [Z–E]
Syndrome; also Multiple Endocrine Neoplasia Type 1B
[MEN 1B] noted)
28. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A, 2B 58
(Sipple Syndrome), and Familial Medullary Thyroid
Cancer
29. Multiple Myeloma, Familial 60
30. Neuroblastoma, Hereditary 61
31. Neurofi bromatosis Type 1 (NF1; includes von 61
Recklinghausen Disease)
32. Neurofi bromatosis Type 2 (sometimes called 63
Central Neurofi bromatosis or Bilateral Acoustic
Neurofi bromatosis)
33. Nijmegen Breakage Syndrome (formerly called 65
Ataxia Telangiectasia Variant or AT-V1; includes
Berlin Breakage Syndrome, formerly called AT-V2)
34. Pancreatic Cancer, Hereditary 66
35. Paraganglioma, Hereditary 67
36. Peutz–Jeghers Syndrome 69
37. Polyposis, Familial Adenomatous (includes 71
Gardner Syndrome, Familial Multicentric Fibromatosis
and/or Hereditary Desmoid Disease, and a subset of
Turcot Syndrome)
38. Polyposis, Familial Juvenile (includes Hereditary 73
Mixed Polyposis Types 1 and 2)
39. Polyposis, MYH-Associated (MAP) 74
40. Prostate Cancer, Hereditary 75
41. Renal Cell Carcinoma, Hereditary, with 76
Multiple Cutaneous and Uterine Leiomyomas (HLRCC;
Reed Syndrome)
42. Renal Cell Carcinoma, Hereditary (used here to 78
apply only to Familial Nonpapillary, Clear Cell or
Conventional Cell, or Clear Cell Adenocarcinoma
of the Kidney)
43. Renal Cell Carcinoma, Hereditary Papillary 78
44. Retinoblastoma, Hereditary 79
45. Rhabdoid Predisposition Syndrome (includes Brain 81
Tumors in Infancy, Familial Posterior Fossa Tumors,
and Renal Rhabdoid Tumors)
46. Rothmund–Thomson Syndrome 81
47. Simpson–Golabi–Behmel Syndrome (SGBS) 82
48. Testicular Germ Cell Tumor, Familial 83
49. Thyroid Carcinoma, Familial Non-medullary (includes 84
Papillary Thyroid Carcinoma with Papillary Renal Neoplasia)
50. Tuberous Sclerosis Complex 85
51. von Hippel–Lindau Syndrome 86
52. Waldenström Macroglobulinemia, Familial 88
53. Werner Syndrome (includes Adult Progeria) 89
54. Wilms Tumor, Familial (excludes Beckwith– 90
Weidemann Syndrome and Other Overgrowth
Syndromes)
55. Xeroderma Pigmentosum (DeSanctis–Cacchione 91
Syndrome; includes Complementation Groups A–G
and XP Variant)
Síndrome
Componentes tumorais
Li-Fraumeni
Sarcoma de partes moles,
Dominante p53
osteossarcoma, caNeurofibromatose
de mama,
leucemia, carcinoma de adrenal e ca
de SNC
Cowden
Ca de mama, tireóide e endométrio
Dominante PTEN
FAP
Ca de colon
Dominante APC
Peutz-Jeghers
Ca de colon, intest delgado, mama,
ovário e pâncreas
Dominante STK11
SíndromeHemangioblastomas
de Cowden de retina e SNC,
Von Hipple-Lindau
Herança
Gene
Dominante VHL
feocromocitoma e ca de rim
MEN2
Carcinoma medular de tireóide,
feocromocitoma e hiperplasia de
paratireóide
Dominante RET
Neurofibromatose 1
FAP
Neurofibrossarcoma,
feocromocitoma, Dominante NF1
glioma óptico, de
meningeoma
Síndrome
von Hippel Lindau
Stadler, ZK; J Clin Oncol 2010, 28: 4255-4267
Estamos vivendo a Era da Genômica,
teremos que saber adaptá-la à nossa
prática clínica.
23 PARES DE
CROMOSSOMOS
20-25.000 GENES
Início - 1990
Rascunho – 2001
Finalização Oficial – 2003
OBJETIVOS
Identificar e Mapear ~ “25 mil genes”
Determinar as seqüências dos 3 bilhões de pb
Armazenar em bancos de dados
Desenvolver ferramentas para análise
Permitir acesso público para
novas pesquisas biológicas
Há 15-20 anos os testes genéticos para câncer
eram incomuns e direcionados para raras
síndromes de câncer hereditário...
...atualmente os testes genéticos são
amplamente disponíveis e tornaram-se
ferramentas solicitadas na rotina para nortear
o manejo clínico do paciente oncológico e
seus familiares.
Stadler, ZK; J Clin Oncol 2010, 28: 4255-4267
Stadler, ZK; J Clin Oncol 2010, 28: 4255-4267
Nature Reviews Cancer 4, 769-780 (October 2004)
Foulkes, WD; N Engl J Med 2008, 359: 2143-2153
Translocações intercromossômica (roxo)
Translocações intracromossômicas (verde)
Amplificações (vermelhor)
Deleções (azul)
Mutações de nucleotídeos individuais não demonstradas.
E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792
Você (profissional da saúde) pode
mudar a vida dos portadores de
alterações genéticas hereditárias.
Stadler, ZK; J Clin Oncol 2010, 28: 4255-4267
• 12% das mulheres que viverem até 90 anos terão câncer de
mama
• 5 a 10% - associado a mutações genéticas
• 15 a 20% - história familiar positiva
• genes supressores de tumor = BRCA1/2
- 1538 mutações no BRCA1
- 1887 mutações no BRCA2
Risco estimado
durante a vida na
Tipo de câncer
Risco estimado durante a
vida em portadoras da
mutação BRCA 1
Risco estimado durante a
vida em portadoras da
mutação BRCA 2
Câncer de mama [2]
47 a 66 %
40 a 57 %
12.5 %
Câncer de mama contralateral [1]
> 65 %
> 50 %
0.5 a 1 %/ano
Câncer Ovário [2]
35 a 46 %
13 a 23 %
1.5 %
população geral
1. Data compiled from Ford, D, et al. Am J Hum Genet 1998; 62:676, Struewing, JP, et al. N Engl J Med 1997; 336:1401, Antoniou, A, et al.
Am J Hum Genet 2003; 72:1117, Brose, MS, et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1365, King, MC, et al. Science 2003; 302:643, Ford, D, et al.
Lancet 1994; 343:692, Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 1999; 91:1310, Thompson , D, et al. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1358,
Garber, JE, et al. J Natl Cancer Inst 2004; 96:2, and Liede,A, et al. J Clin Oncol 2004; 22:735.
2. Data from: Chen, S, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1329.
3. Data from: Tai, YC, et al. J Natl Inst 2007; 99:1811.
História pessoal e familiar para
câncer de mama e ovário
• Risco estimado > 10%
• Modelos matemáticos
– BRCAPRO - www4.utsouthwestern.edu/breasthealth/cagene
• Guidelines
– USPSTF
– Kaiser Permanent Health Plan
– The Manchester scoring system
Pena S, 2006. Revista Brasileira de Mastologia
Cirurgia
profilática
MELHOR
ESCOLHA
?
Aumento da
vigilância
Quimioprofilaxia
•
Impacto em sobrevida não é estabelecido
•
Recomendações diferem muito
•
MMG parece ter menor sensibilidade em portadoras da mutação BRCA 1/2
J Natl Cancer Inst 2003; 95:556
•
RNM de mama mais sensível e menos específico do que MMG
N Engl J Med 2004; 351:427
•
Exames de rastreamanto: pouca eficácia na detecção do CA de ovário
•
Doença de “intervalo”- aproximadamente 80%
• aos 18 anos
– auto-exame da mama
• aos 25 anos
– exame clínico – 2-4x / ano
– Mamografia (?) e RMN de mama anual* *baseado
na menor idade de incidência na família
• aos 35 anos
– screening com USG e CA 125 2x / ano
NCCN guidelines – baseado em opinião de especialista
• CA de mama – moduladores seletivos de receptor de
estrógeno
– TMX: redução de aproximadamente 50% na incidência em mulheres
de alto risco
– Não há provas que altera sobrevida
J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652
• CA de ovário – contraceptivo oral
– Diminui o risco na população geral
– Controverso redução de risco em portadoras de BRCA1/2
– Aumento do risco de CA de mama em portadoras de BRCA1/2?
• Mastectomia bilateral profilática
– Redução de risco de incidência de CA de mama em pelo
menos 90% em mulheres de alto risco
N Engl J Med 2001; 345:159
• Salpingo-ooforectomia bilateral profilática (SOBP)
Objetivo
Estimar redução de risco dos cânceres de mama e
ovário/tuba em portadoras do genes BRAC1/2 após
SOBP
Redução de risco de câncer de mama
em portadoras de BRCA 1/2
Redução de risco de câncer de ovário
em portadoras de BRCA 1/2
JNCI 2009, 101: 80-87
• 300 pacientes com diagnóstico de câncer de mama:
 170 pacientes: investigação do histórico familiar e avaliação do risco
(Frank, Evans e BRCAPRO)
 Risco > 10% - TESTE GENÉTICO  64 pacientes
• 10 indivíduos encaminhados de outros serviços:
 2 pacientes com câncer de ovário
 8 indivíduos sem câncer de com forte histórico familiar indicativo de
HBOC
• 6/9 mutações não eram fundadoras, sendo que uma nunca foi
descrita na literatura
 Importante rastrear todo o gene
265 pacientes
Adenocarcinoma
Ovário com resposta
parcial à QT/platina
129 observação
136 olaparib
400mg/12h
Sobrevida livre de
progressão 8.4m vs. 4.8m
(HR 0,35 p<0,001)
 Corresponde por cerca de 50% das síndromes de câncer de
mama/ovário hereditárias
 O sequenciamento completo do gene é fundamental
 Há estratégias de prevenção de câncer e diagnóstico precoce
 SOB – reduz incidência 50% ca de mama e 80% ca de ovário
 Mastectomia bilateral profilática - Redução de risco de incidência de
CA de mama em pelo menos 90% em mulheres de alto risco (N Engl J Med
2001; 345:159)
 quimioprofilaxia com tamoxifeno - redução de aproximadamente
50%na incidência em mulheres de alto risco (J Natl Cancer Inst 2005; 97:1652)
 Estão sendo desenvolvidas medicações específicas para este
subgrupo de pacientes
Câncer hereditário não se restringe a síndromes raras e doenças
estereotipadas.
Câncer hereditário é pouco frequente, mas existe.
Estamos vivendo a Era da Genômica, teremos que saber adaptá-la
à nossa prática clínica.
Você (profissional da saúde) pode mudar a vida dos portadores de
alterações genéticas hereditárias.
• Sinais de alerta devem levantar a suspeita de câncer
hereditário.
• Medidas preventivas podem reduzir mortalidade do
paciente e de seus familiares.
• O conhecimento sobre a hereditariedade do câncer
está avançando e provocando mudanças na rotina
clínica.