Therapie des Morbus Parkinson - Celenus Klinik für Neurologie

Therapie des Morbus Parkinson
Neues und Altbewährtes
31.10.2015
PD Dr. med. Sabine Skodda
Neurologische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum
Symptomverlauf beim Morbus Parkinson
Theoretische Therapieansätze beim Morbus Parkinson
!  kurativ, d.h. Heilung der Erkrankung
!  neuroprotektiv, d.h. Verhinderung des Fortschreiten der
Erkrankung
!  symptomatisch, d.h. Linderung der Krankheitssymptome
!  in den unterschiedlichen Stadien
!  motorische und nicht-motorische Symptome
medikamentöses Repertoire
!  l-Dopa in unerschiedlicher Galenik
!  MAO-B-Hemmer
!  Selegilin
!  Rasagilin
!  COMT-Hemmer
!  Entacapon
!  Tolcapon
!  Dopaminagonisten
! 
! 
! 
! 
Pramipexol
Ropinirol
Piribedil
Rotigotin-Pflaster
!  ältere (ergoline) Agonisten
!  Amantadin
!  Budipin
!  Anticholinergika
!  Apomorphin
!  Duodopa®
!  unterschiedliche Präparate
zur Behandlung nichtmotorischer Symptome
Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie 2012
Rasagilin
Agonisten – l-Dopa
Tiefe Hirnstimulation
Physiotherapie
„neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson
Marktzulassung
! 
! 
! 
! 
! 
! 
L-Dopa+Entacapon / Stalevo®
Rasagilin / Azilect®
Rotigotin / Neupro® -Pflaster
Piribedil / Clarium®
Ropinirol / Requip ModuTab®
Pramipexol / Sifrol retard®
2003
2005
2006
2007
2008
2009
!  Duodopa® -Pumpe
!  Apomorphin-Pumpe
2004
2005
!  Tiefe Hirnstimulation
1998
„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  „Neuroprotektion“ und symptomatische Wirkung von
Rasagilin / Azilect®
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„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  anhaltende symptomatische Wirkung von Rasagilin / Azilect®
im weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadium
„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin /
Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie)
Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS) subscale scores
at baseline and 3 months in patients with Parkinson’s
disease receiving rotigotine.
„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  Verbesserung von Schlafstörungen unter Rotigotin /
Neupro®-Pflaster (RECOVER-Studie)
„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  Verbesserung der Schlafqualität unter Tolcapon / Tasmar®
„neue“ Erkenntnisse bei „alten“ Präparaten
!  Verbesserung der Tagesmüdigkeit unter Piribedil / Clarium®
Epsworth Schläfrigkeits-Skala / ESS
„neue“ Medikamente bei Morbus Parkinson
Marktzulassung
! 
! 
! 
! 
! 
! 
L-Dopa+Entacapon / Stalevo®
Rasagilin / Azilect®
Rotigotin / Neupro® -Pflaster
Piribedil / Clarium®
Ropinirol / Requip ModuTab®
Pramipexol / Sifrol retard®
2003
2005
2006
2007
2008
2009
!  Duodopa® -Pumpe
!  Apomorphin-Pumpe
2004
2005
!  Tiefe Hirnstimulation
1998
unterschiedliche Phasen der
Arzneimittelentwicklung und testung
!  Entwicklung eines Präparates mit vermuteter
Wirkung bei bestimmter Erkrankung
!  Phase I: Test am Gesunden bzgl. Verträglichkeit,
Aufnahme, Wirkweise eines Medikaments
!  Phase II: Test an der Zielgruppe von Patienten mit
v.a. Frage nach Wirksamkeit, optimaler Dosis,
kurzfristigen Nebenwirkungen (im Vergleich zu
Kontrollgruppe)
!  Phase III: Nachweis von Wirksamkeit und
Verträglichkeit eines Medikaments, längerfristige
Nebenwirkungen („praxisnah“), Nutzen-RisikoAbwägung (im Vergleich zu z.B. Placebo oder
Standardtherapie)
mögliche neuroprotektive Substanzen
- 
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- 
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- 
Glutathion: früher Verlust von Glutathion bei MP, Problem der
Messung im Gehirn und der gezielten Verabreichung
Inosin: inverse Korrelation zwischen Urat und ParkinsonRisiko, Urat-Erhöhung (über Zugabe von Inosin) therapeutisch
wirksam ?
Pioglitazon: möglicher neuroprotektiver Effekt bei MP ?
GDNF: glial cell derived neurotrophic factor als Schutzfaktor
für dopaminerge Neurone ? Problem der gezielten
Verabreichung
…
Probleme:
- 
- 
- 
- 
- 
Michael J. Fox Foundation
Frage der pathophysiologischen Bedeutung
Übertragbarkeit von in vitro bzw. tierexperimenteller Daten
frühzeitige Verabreichung beim MP (in subklinischer Phase ?)
technische Probleme (Erzielung ausreichender Wirkspiegel am
Wirkort)
…
mögliche Substanzen zur Verbesserung
der Motorik
- 
Accordion Pill: gleichmäßige l-Dopa-Resorption aus GI-Trakt
durch besondere Tablettenform
ND0611/12: kontinuierliche subkutane l-Dopa-Gabe
Apomorphine Thin Film: Apomorphin-Schmelztablette als
„Notfallmedikament“ in Off-Phase
CVT-301: inhalatives Dopaminergikum mit raschem Wirkeintritt
…
AAV2-hAADC: Erhöhung eines Schlüsselenzyms der
Dopaminsynthese mittels viralem Gentransfer
…
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- 
- 
Probleme:
- 
- 
- 
Michael J. Fox Foundation
rein symptomatische Therapieansätze
Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Dyskinesien,
Freezing etc.) noch nicht vollständig geklärt
…
mögliche Substanzen zur Verbesserung
nicht-motorischer Symptome
Probleme:
- 
- 
- 
- 
Michael J. Fox Foundation
rein symptomatische Therapieansätze
Pathophysiologie mancher Phänomene (z.B. Impulskontrollstörungen etc.) noch nicht vollständig geklärt
steigende Menge „erforderlicher“ symptomatisch wirksamer
Medikamente
…
Safinamid / Xadago®
!  zugelassen seit Frühjahr 2015 als
add-on Medikation bei Patienten im
mittleren bis späten Stadium des
Morbus Parkinson
!  Ziele:
!  Verbesserung der Motorik
!  Verbesserung von Dyskinesien
!  Darreichungsform zur einmal
täglichen oralen Einnahme in
!  50 mg
!  100 mg
oder
Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von
motorischen Parkinson-Symptomen
! 
Safinamid setzt an multiplen NeurotransmitterSystemen an einschließlich:
!  dopaminerge Zielstrukturen
Monoaminooxidase B (MAO-B)
!  nicht-dopaminerge Zielstrukturen
Natriumkanäle
↓↓
Kalziumkanäle
↓↓
Glutamatfreisetzung
Safinamid ist eine einzigartige Option für
die Modulation dopaminerger und nichtdopaminerger Systeme bei der ParkinsonKrankheit.
Caccia C. et al., Neurology 2006, 67
SAFINAMID
Glutamaterge
Nervenendigung
Na+ Kanäle
Ca++ Kanäle
Dopaminerge
Nervenendigung
MAO B
SAFINAMID
MSN = „Medium Spiny“ Neurone
GABAerge MSN
Studie 016: Design
Studie 016
Studie 018
Primärer Endpunkt:
ON
ON-Zeit
Primärer Endpunkt
Dyskinesia Rating Scale (DRS)
Screening (10 Tage)
Behandlung mit
L-Dopa
222
L-Dopa
Stabilisations
phase
(4 Wochen)
223
224
Placebo
Placebo
Safinamid 50 mg/d
Safinamid 100 mg/d
6 Monate
669 Patienten
Optimierung der
Levodopa-Dosierung;
Fortsetzung anderen
ParkinsonMedikationen
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
197
197
175
201
189
196
180
Placebo
Safinamid 50 mg/d
Safinamid 100 mg/d
18 Monate
544 Patienten
142
148
150
Offene Verlängerungsphase
(doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)
Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien
! 
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! 
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! 
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! 
Männliche und weibliche Patienten
Alter: 30 bis 80 Jahre
Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium
Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika
52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7)
Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren
Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen
Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF)
Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
(mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit)
Safinamid
50 mg
Safinamid
100 mg
LS Mittelwert (LS = Least
Square)
1,23
1,28
LS Differenz vs. Placebo
0,51
0,55
95% CI der LS Differenz
( 0,07, 0,94)
( 0,12, 0,99)
0,0223
0,0130
p-Wert (vs. Placebo)
*ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesien
* EOS = End of Study (Studienende)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte
(mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts)
LS Mittelwert
LS Differenz vs. Placebo
95% CI der LS Differenz
p-Wert (vs. Placebo)
Safinamid 50 mg
-6,1
-1,8
( -3,3, -0,4)
0,0138
Safinamid 100 mg
-6,9
-2,6
( -4,1, -1,1)
0,0006
* EOS = End of Study (Studienende)
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2
Studie 018: Design
Studie 016
Studie 018
Primärer Endpunkt
ON
ON-Zeit
Primärer Endpunkt
Dyskinesia Rating Scale (DRS)
Screening (10 Tage)
Behandlung mit
L-Dopa
222
L-Dopa
Stabilisations
Phase
(4 Wochen)
223
224
Placebo
Placebo
Safinamid 50 mg/d
Safinamid 100 mg/d
6 Monate
669 Patienten
Optimierung der Levodopa-Dosis;
Fortsetzung anderer ParkinsonTherapien
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10
197
197
175
201
189
196
180
Placebo
Safinamid 50 mg/d
Safinamid 100 mg/d
18 Monate
544 Patienten
142
148
150
Offene Verlängerungsphase
(doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre)
Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt
!  In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRSGesamtwerts* im ON gegenüber Baseline
!  31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d
!  27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d
!  3% Reduktion - Placebo
!  Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78
betrug:
!  20,19 - Safinamid 50 mg/d
!  20,28 - Safinamid 100 mg/d
!  10,32 – Placebo
Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und
p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d)
DRS = dyskinesia rating scale
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10
Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei
Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien
!  Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder
milde Dyskinesien (DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für
Verbesserungen bestand.
!  Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242
Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie
016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRSGesamtwert > 4).
Dyskinesia Rating Scale
(DRS)-Wert in Monat 24
LS Diff vs. Placebo
p-Wert vs. Placebo
Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 10
Placebo
(n=69)
Safinamid
50 mg/Tag
(n=78)
Safinamid
100 mg/Tag
(n=74)
7,0 ± 3,53
0,0
N/A
6,6 ± 3,54
- 0,73
0,1999
6,4 ± 4,45
- 1,22
0,0317
Indikation und Dosierung von Safinamid
!  XadagoTM ist indiziert zur Behandlung erwachsener
Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im
mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von
Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis
von Levodopa (L-dopa) alleine oder in Kombination mit
anderen Anti-Parkinson-Medikamenten.
!  Startdosis: 50 mg/Tag
!  Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf
100 mg/Tag
Xadago SmPC
praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (I)
!  Vorteile:
!  sehr gute Verträglichkeit
!  keine relevanten Wechselwirkungen
!  einfache Eindosierung (1x/d)
!  Limitationen:
!  anhand der vorliegenden Daten wirksam, aber
!  nur moderate ON-Zeit-Verbesserung (< 1h/d) und UPDRS IIIVerbesserung (ca. 2 Punkte)
!  Reduktion, aber nicht völlige Unterdrückung von Dyskinesien
praktischer Einsatz von Safinamid / Xadago (II)
!  Kombination mit MAO-B-Hemmer und/oder Amantadin scheint
nicht sinnvoll
!  vermutlich nicht/gering psychotogen
!  vermutlich keine sedierenden NW
!  bislang keine ausreichenden Informationen/ Erfahrungen
hinsichtlich
!  Impulskontrollstörungen
!  langfristige Effekte
!  Neuroprotektion ?
!  „Prophylaxe“ vor Fluktuationen, Dyskinesien ?
Was hilft denn sonst noch …?
LSVT® BIG:
!  abgeleitet vom „Goldstandard“ der
Sprachtherapie bei Morbus Parkinson,
LSVT® LOUD
!  gezieltes Üben von
Bewegungen mit GROSSER
Amplitude zur Verbesserung
der Bewegungsabläufe
!  besonders in früher bis
mittlerer Krankheitsphase
geeignet
LSVT® BIG
!  Vergleich LSVT® BIG gegen Nordic Walking und gegen zuhause
selbständig durchgeführte Krankengymnastik (jeweils 20
Patienten pro Gruppe)
!  Kontrolle nach 16 Wochen:
!  Verbesserung der Motorik (UPDRS III) in
!  LSVT BIG um 5,05 ± 3,91 Punkte
!  leichte Verschlechterung in
!  Nordic Walking (0,58 ± 3,17 Punkte)
!  selbständige KG (1,68 ± 5,95 Punkte)
herzlichen Dank für
Ihre Aufmerksamkeit