- Sociedade Portuguesa de Hematologia

Simpósio
Internacional
deTrombose
de
Trombose
e Hemostase
Porto
Pousada do Freixo
31 de Março
e 1 de Abril
2011
ª reunião
do fórum
hematológico
do norte
5
Organização:
Forum
Hematológico
do Norte
Sociedade
Portuguesa
de Trombose
e Hemostase
Secretariado: skyros - congressos
Av. Antunes Guimarães, 554
4100-074 Porto
Tel. 226 165 450
Fax. 226 189 539
e-mail: [email protected]
www.skyros-congressos.com
Simpósio
Internacional
deTrombose
de
Trombose
e Hemostase
ª reunião
do fórum
hematológico
do norte
5
Porto
Pousada do Freixo
31 de Março
e 1 de Abril
2011
Organização
Comissão Organizadora
Serviço de Hematologia
Clínica CHP-Hospital
de Santo António
Presidente do Simpósio
Dr Manuel Campos
Forum Hematológico
do Norte
Sociedade Portuguesa
de Trombose
e Hemostase
Comissão Cientifica
Profª Graça Porto
Profª Eugénia Cruz
Profª Margarida Lima
Dra Sara Morais
Dr Jorge Coutinho
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Welcome
Dear colleagues and friends
It is with great pleasure that we invite you to the 13th International Symposium on Thrombosis and
Hemostasis organized by the Service of Clinical Haematology ,CHP-Hospital de Santo António Porto,
and Forum Hematológico do Norte to be held at "Pousada do Freixo "on 31st March 1st April.
The 1st Symposium organized in 1980, 31 years ago was an important mark for the beginning of
regular meetings in the area of thrombosis and haemostasis with the participation of the main
Portuguese centers, and others that deal with thrombotic and bleeding patients.
The stimulating and enthusiastic response to these meetings along with the motivating participation
of young physicians and biologists, is a guarantee of success for the now-called "Porto symposium"
It gives us great pleasure to have the presence of the Portuguese and European centers of Thrombosis
and Hemostasis represented by reference names in this area
With the scientific contribution of all we hope to have guaranted the success of the event
We would like to thank the public and private sponsors who have agreed to support this event, and
look forward to seeing all.
Welcome to Porto and to this charming place "Pousada do Freixo"
Dr Manuel Campos
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Programa
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31-03, Quinta Feira / Thursday
08.30 Abertura do Secretariado
Opening the Secretariat
09.00 Abertura do Simpósio
Opening the Symposium
09.15 - 11.15
HEMOFILIA
HEMOPHILIA
Moderadores / Chair
Dra Manuela Carvalho (H S.João )
Dr Miguel Galvão (H.Santa Maria )
09.15
Dra Cármen Altisent (Barcelona)
Novas estratégias terapêuticas na prevenção e tratamento de inibidores
New therapeutic approaches in the prevention and treatment of inhibitors in haemophilia
10.00
Dr Cedric Hermans (Bruxelas )
Profilaxia versus on demad no tratamento da Hemofilia
Prophylaxis versus on demand therapy in Hemophilia
10.45
Dra Isabel Pedroto( CHP.H.S.António)
Doença hepática na Hemofilia
Hepatic disease in Hemophilia
11.15 Coffee break
11.45 - 12.30
DOENÇA DE VON WILLEBRAND
VON WILLEBRAND DISEASE
Moderador / Chair
Dr Manuel Campos (CHP-H.Santo António)
Dr Augusto Federici (Milão)
Actualidades na doença de Von Willebrand
Current Challenges in Von Willebrand Disease
12.30 Almoço / Lunch
14.00
PLAQUETAS E DOENÇAS HEMORRÁGICAS
LABORATÓRIO EM TROMBOSE E HEMOSTASE
PLATELETS AND HEMORRHAGIC DISORDERS
LAB IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS
Moderador / Chair
Dr Jorge Coutinho (CHP-Hospital de Santo António)
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31-03, Quinta Feira / Thursday
14.00
Dr Joaquim Andrade (H.S.João)
Púrpura trombocitopénica autoimune. Novas estratégias terapêuticas
ITP.New therapeutic strategies
Moderador / Chair
Dra Eugénia Cruz (CHP-Hospital de Santo António)
14.45
Dr Jurgen Patzke (Alemanha)
Um novo método de avaliação da actividade do FvW baseado na ligação da GPIbα
na ausência de ristocetina
A new particle enhaced vWF activity assay based on GPIba binding with no need
of ristocetin
15.20
Dr Gines Escolar (Barcelona)
Novidades sobre o PFA.cartuchos P2Y e aproximação a possíveis controlos de qualidade.
News about PFA:new assays for P2Y and quality control
16.00 Coffee break
16.30 COAGULOPATIAS
COAGULOPATHIES
Moderador / Chair
Dra Natália Martins (CHC-Coimbra)
"Bleeding control" Mesa redonda sobre procedimentos de controlo de situações hemorrágicas
"Bleeding control "Management of acute bleeding
16.30
Dr Ramón Salvador (Coimbra)
Tratamento da hemorragia no trauma grave: Transfusão de componentes sanguíneos
16.45
Dra Manuela Carvalho (Hospital S. João E.P.E., Porto)
All bleeding stops…How we can help. Hemorragias incontroláveis e transfusão maciça. Qual o
papel dos concentrados de complexo protrombínico?
17.00
Dra Fernanda Leite (Porto)
Thromboelastometry for the assessment of coagulation abnormalities in acute bleeding
17.15
Dr António Robalo Nunes (Lisboa)
Concentrados de fibrinogénio no controlo das hemorragias agudas
17.30
Discussão
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31-03, Quinta Feira / Thursday
17.45 COMUNICAÇÕES ORAIS E POSTERS
ORAL COMUNICATIONS AND POSTERS
CO1; CO2; CO3; CO4; CO5
Moderador / Chair
Dra Graça Porto (CHP-H.S.António)
CO1 - Seráo as mutações para o factor v leiden e gene da protrombina, factores de risco para eventos
trombóticos arteriais?
Autores: Maria Coutinho*, Ana Spínola*, Mónica Pereira, Rui Matos, Sara Morais e Manuel Campos
Apresentadora: Ana Spinola
Instituição: Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
CO2 - Possível associação entre o polimorfismo VNTR da glicoproteína plaquetária GP Ib alfa e
enfarte agudo do miocárdio em indivíduos com menos de 45 anos de idade
Autores: Luís Pina-Cabral, Paulo Ferreira, Virgínia Carvalhais, Bárbara Mesquita, Cláudia Escórcio,
Maria do Céu Monteiro, António Almeida-Dias, Paula Pinto, Teresa Afonso, Begoña Criado.
Apresentador: Luís Pina-Cabral
Instituição: CITS-CESPU
CO3 - Activação de mecanismos protrombóticos nas NMP - correlação directa com a carga alélica
JAK2V617F
Autores: Margarida Coucelo, Teresa Sevivas, Gonçalo Caetano, Marta Duarte, Celeste Bento, M.Letícia
Ribeiro
Apresentadora: Margarida Coucelo
Instituição: Departamento de Hematologia - Centro Hospitalar de Coimbra
CO4 - Gémeas Monozigóticas portadoras de Hemofilia a com discordância Fenotípica
Autores: C. Silva Pinto, T. Fidalgo, T. Sevivas, M. Benedito, E. Gonçalves, D. Marques, P. Martinho,
R. Salvado, N. Martins e M.L. Ribeiro
Apresentador: C. Silva Pinto
Instituição: Departamento de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra, E.P.E.
CO5 - Utilização do Factor VII Recombinante Activado na Doença de von Willebrand com Aloanticorpos
em Histerectomia Electiva
Autores: Catarino C, Tavares A, Galvão M, Fidalgo T, Osório F
Apresentador: Catarino C
Instituição: Hospital de Santa Maria - Centro Hospitalar Lisboa Norte; Lisboa; Portugal
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1-4, Sexta-Feira / Friday
09.00 TROMBOEMBOLISMO E TERAPEUTICA ANTITROMBÓTICA
THROMBOEMBOLISM AND ANTITHROMBOTIC THERAPY
Moderador / Chair
Dr Luis Manuel Cunha Ribeiro
09.00
Dr Manuel Monreal (Barcelona)
Tratamento da TVP em situações particulares
VTE treatment in patients with special conditions
09.45
Dr Carlos Aguiar (Lisboa)
Novos anticoagulantes orais na patologia tromboembólica arterial
New oral anticoagulants in arterial thrombosis
10.30 -11.00
Coffee Break
11.00
Dr Abílio Reis (CHP.H.S.António)
Novos anticoagulantes na Patologia tromboembólica venosa
New oral anticoagulants in venous thrombosis
11.45
Dra Sara Morais (CHP.H.S.António)
Trombofilia e endotélio vascular na doença venosa
Thrombophilia and new endothelial markers in the venous thrombosis
12.30 Almoço / Lunch
14.00 LABORATORIO NA TROMBOSE E HEMOSTASE
LAB IN THROMBOSIS AND HEMOSTASIS
Moderador / Chair
Drª Eugénia Cruz (CHP.H.S.António)
Descentralização de consulta de monitorização dos anticoagulantes orais
Descentralization of oral anticoagulant monitoring
Dra Maria Constantina Silva (ARS Norte)
Rede de cuidados para os doentes hipocoagulados
Relationship between the Central Hospital consultation and the primary health care units
Dra Helena Oliveira (UCSP de Baião-ACES Baixo Tâmega)
Monitorização da anticoagulação oral a nível dos Cuidados de Saúde Primários
Monitorization of anticoagulant therapy at Primary Health Care
15.30 Coffee break
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1-4, Sexta-Feira / Friday
16.00 COMUNICAÇÕES ORAIS E POSTERS
ORAL COMUNICATIONS AND POSTERS
CO6; CO7; CO8; CO9; CO10
Moderadora / Chair
Dra Sara Morais (CHP-H.S.António)
CO6 - Consulta de hipocoagulação na US de Baião – Perspectiva dos utentes
Autores: Helena Maria de Lima Oliveira; Marc Frédéric da Costa Gomes; Joana Patrícia Pinto Teixeira
Carneiro
Instituição: UCSP Baião
CO7 - Avaliação da qualidade do controlo da terapêutica anticoagulante oral em
consulta hospitalar
Autores: Maria Coutinho(1), Ana Spínola(1), Cláudia Moreira(2), Sara Morais(1), Margarida Miranda(1),
Norival Pinho(1), Nilsa Seidi (1), Manuel Campos(1) e Eugénia Cruz(1)
Apresentadora: Maria Coutinho
Instituição: (1)Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
(2)Serviço de Onco-Hematologia, Instituto Português de Oncologia do Porto
CO8 - Descentralização parcial da consulta de coagulação: experiência do centro
hospitalar cova da beira
Autores: Jorge Martinez Marcos, Ana Cristina Ramalhinho
Apresentador: Jorge Martinez Marcos
Instituição: Centro Hospitalar Cova da Beira
CO9 - Implantación del control del tratamiento anticoagulante oral (TAO) mediante
punción digital en el Hospital de Cruz Roja de Gijón: calidad para pacientes y
profesionales
Autores: Corbillón M.L, Muñoz M.C, Blanco M, Paramio M, Martínez N.
Instituição: Servicio de Hematología Clínica.Hospital da Cruz Roja de Gijón, Asturias. España.
CO10 - Avaliação da incidência de hemorragias em doentes submetidos a
intervenções dentárias sob anticoagulação oral
Autores: Ana Spínola1, Paula Rocha2, Sara Morais1, Maria Coutinho1, Barbas do Amaral3; Eva
Pacheco3, Manuel Campos1 e Eugénia Cruz1
Instituições: 1Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
2
Serviço de Hematologia Clínica, Hospital de S. Teotónio, Viseu
3
Serviço Estomatologia, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
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Posters
PO1 - Variantes genéticas do receptor plaquetário do ADP P2Y12 na População
Portuguesa: resultados preliminares
Autores: Paula Salgado, Luís Pina-Cabral, Virgínia Carvalhais, Cláudia Escórcio, Bárbara Mesquita,
Maria do Céu Monteiro, António Almeida-Dias, Begoña Criado
Apresentador: Luís Pina Cabral
Instituição: CITS-CESPU
PO2 - Estudo comparativo da estabilidade dos reagentes de protrombina PTFibrinogen HS plus e Recombiplastin 2G da IL nos equipamentos ACL Top 500 e
Advance
Autores: Maria do Rosário Tello Gonçalves; Aurora Vilar e Paula Mendes
Apresentadora: Aurora Vilar
Instituição: Chmt - Unidade de Tomar
PO3 - Discrepância entre o genotipo e o fenotipo do factor v leiden pós-transplante
hepático
Autores: T. Araújo; A. Ribeiro; M. J. Marques; A. I. Fernandes; M. M. Campos; A. Cordeiro
Apresentador: T. Araújo
Instituição: Serviço de Imunohemoterapia - Hospital Curry Cabral, Lisboa
PO4 - Trombose arterial e venosa como manifestação catastrófica de Síndrome
Anti-Fosfolipídeo
Autores: Luís Loureiro; Joana Martins; Clara Nogueira; Carolina Vaz; Tiago Loureiro; Diogo Silveira;
Sérgio Teixeira; Rui Machado; Rui Almeida
Apresentador: Luís Loureiro
Instituição: Serviço de Angiologia e Cirurgia Vascular - Hospital de Santo António – CHP
PO5 - Cirurgia e Hemofilia A grave com inibidor. 4 casos clínicos
Autores: Alexandra Santos, Maria João Diniz e Margarida Antunes
Apresentador: Alexandra Santos
Instituição: Hospital São José
PO6 - Cirugía oflamológica de catara en pacientes en tratamiento con anticoagulantes
orales: experiencia de un centro
Autores: L. Corbillón *, R. Fau **, M.C. Muñoz *, J. Lorenzo **, G. Perez **, C. Cueto-Felgueroso ***
* Servicio de Hematología,**Servicio de Oftalmología,***Consulta Preoperatoria.
Instituição: Hospital da Cruz Roja de Gijón. Asturias, Españaa
PO7 - Choque Anafilático e Fibrinólise: Caso clínico
Autores: Diana Gonçalves; Graça Oliveira; Susana Fernandes; Carla Monteiro; Luis Manuel
Cunha Ribeiro
Apresentadores: Diana Gonçalves; Graça Oliveira
Instituição: Serviço de Imuno-Hemoterapia do Hospital de São João, EPE. Porto. Portugal
PO8 - Complexidade do Diagnóstico das Disfunções Plaquetares
Autores: Teresa Sevivas, Margarida Coucelo, Dalila Patrício, Elsa Gonçalves, Teresa Fidalgo, Ramón
Salvado, Natália Martins & M. Letícia Ribeiro
Apresentadora: Teresa Sevivas
Instituição: Departamento de Hematologia do Centro Hospitalar de Coimbra, EPE
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Posters
PO9 - Estudo multimérico e molecular em 38 indivíduos com DvW tipo 2 (2 N, 1/2E,
2M, 2U, 2B, 2A) e tipo 3
Autores: T. Fidalgo1, C. Silva Pinto1, D. Marques1, E. Gonçalves1, P.Martinho1, A. Tavares2, M. JDiniz3, T. Almeida4, L. Borges5, R. Salvado1, N. Martins1, ML Ribeiro1
Apresentador: T. Fidalgo1
Instituição: 1Departamento de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra, EPE, Coimbra - 2Serviço
ImunoHemoterapia Hospital Santa Maria-Lisboa, 3Serviço ImunoHemoterapia Hospital São José,
Lisboa; 4Serviço Pediatria, Hospital Estefânia- Lisboa; 5Serviço ImunoHemoterapia Hospital Infante
D. Pedro, Aveiro
PO10 - Associação portuguesa de coagulopatias congénitas
Autor: Pela APCC A.Tavares
Instituição: Associação Portuguesa de Coagulopatias Congénitas
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Programa Social
19.30 Saída de transfer da Pousada do Freixo para o jantar
Local: Fundação Museu de Serralves
20.30 JANTAR DO SIMPÓSIO
Local: Fundação Museu de Serralves
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Palestras
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New therapeutic approaches in the prevention and treatment of inhibitors in
haemophilia
Carmen Altisent, MD
Carmen Altisent completed her studies in Medicine and Surgery at the University of Barcelona, Spain, and
her specialty training in Internal Medicine, Haematology and Haemostasis. She has been on the staff of
the Haemophilia Unit at the Hospital Vall d’Hebrón in Barcelona since 1988.
The development of inhibitor to the infused
factor in patients with haemophilia remains the
most costly and problematic clinical complication.
Recent evidence suggests that, alongside the
strong genetic contribution to inhibitor formation,
there are a number of non-genetic factors which
promote inhibitor formation. Today, the
prophylactic use of factor concentrates to prevent
bleeds is state-of-the-art. However, recent data
also suggest that prophylaxis might modulate
the immune response when started at a young
age. For patients who develop inhibitor, it is
important to achieve reliable control of bleeding
episodes, and the principal issue is inhibitor
eradication. Whether prophylactic treatment with
bypassing agents could be useful in preventing
joint haemorrhage remains open to debate.
.................................................................................................
She has been involved in a number of clinical studies involving new forms of treatment for haemophilia
patients and has published a number of papers on this topic and others related to the field of hamophilia.
She serves as coordinator of the working group for the prevention and treatment of bleeding in
haemophilia with inhibitors from the Spanish Society of Thrombosis and Haemostasis and is a member
of the Scientific Committee of the Royal Victoria Eugenia Foundation.
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Prophylaxis versus on demand treatment of haemophilia
Professor Cedric Hermans, MD, PhD, MRCP (Lond), FRCP (Edin)
Individuals with severe haemophilia experience
recurrent hemorrhages leading to progressive
joint damage. They require life-long treatment
with expensive clotting factor concentrates given
on-demand or prophylactically. The benefits of
initiating regular prophylaxis therapy at an early
age have been well demonstrated. Large
retrospective, nonrandomized studies of patient
cohorts followed over decades have showed
that prophylaxis initiated at an early age before
the onset of recurrent bleeding reduces the
incidence of hemophilic arthropathy. Two recent
prospective, multicenter, randomized trials
conducted in Europe (the ESPRIT study) and the
USA (the Joint Outcome Study) confirm the
efficacy of prophylaxis in the prevention of
hemarthroses and arthropathy. Regular
prophylaxis initiated in early childhood enhances
the quality of life for patients with severe
hemophilia. Recent data also suggest that early
start of prophylaxis and the avoidance of intensive
treatment periods may protect patients from
inhibitor development. The 'optimal' regimen
for primary prophylaxis is still not identified and
barriers to prophylaxis implementation remain
relevant. Key issues include the optimal age at
prophylaxis onset, the optimal dosage/schedule,
the proper clinical and laboratory monitoring
and patients' compliance. A new generation of
young adults with zero to low Pettersson score
is now entering adulthood and may benefit from
protection from bleeding and progressive
arthropathy. Numerous guidelines advise
continuation of prophylactic treatment for life.
By contrast with primary prophylaxis, there is
much less evidence regarding the benefits of
secondary prophylaxis (begun after development
of some degree of hemophilic arthropathy) in
adult patients. A prospective clinical trial has
recently confirmed that late secondary prophylaxis
in adults with severe haemophilia reduces the
frequency of joint and other bleeds compared
to on-demand treatment. The impact of secondary
prophylaxis on improvement or stabilization of
20
.......................................................................................................................
Cliniques universitaires Saint-Luc
Brussels, Belgium
joint function remains remains to be studied.
Besides reduction of joint bleeds, several
arguments supports the use of prophylaxis in
adults : reduction of the risk of traumatic bleeding
and cerebral haemorrhage, improvement of the
quality of life, reduction of the pain derived
from bleeding, avoidance of bleedings derived
from co-morbidities and co-medication
(antithrombotics), reduction of osteoporosis. In
light of the numerous beneficial effects,
prophylaxis represents the first choice of
treatment in children with severe haemophilia
and should be continued in adulthood. There
are several reasons for an increasing use of
secondary prophylaxis in older adults.
Doença Hepática na Hemofilia
Isabel Pedroto
Em meados dos anos 70, os doentes hemofílicos,
tratados com factores derivados do plasma humano,
começaram a desenvolver evidência clínica e
bioquímica de hepatite. Na ausência de marcadores
para a hepatite A e B, esta foi chamada de hepatite
sérica não-A, não-B, até 1989, altura em que foi
identificado o agente responsável pela grande
maioria destas hepatites, o vírus da hepatite C
(VHC). E de facto, a infecção pelo VHC representa
actualmente uma causa major de morbilidade e
mortalidade nos doentes com distúrbios hereditários
da coagulação. O risco de mortalidade de causa
hepática em doentes hemofílicos é 16,7 vezes
superior ao da população geral . Em meados dos
anos 80 a hepatite vírica era a causa de 1/5 das
mortes em hemofílicos na Pennsylvania, tendo
descido para 4,3 % entre 1986 e 1991, coincidindo
com o dramático aumento nas mortes devido ao
vírus da imunodeficiência humana (VIH) . Após a
introdução da terapêutica "highly active antiretroviral
treatment" (HAART), a sobrevida global dos
doentes infectados com o VIH aumentou
substancialmente e a morbilidade e mortalidade
associadas à hepatite crónica C ganharam nova
ênfase nos doentes hemofílicos. Cerca de 10-20%
dos doentes infectados, elimina espontâneamente
o vírus, com evolução para a cura, demonstrado
pela presença de anticorpos anti-VHC e virémias
do VHC persistentemente negativas. Os restantes
80-90% evoluem para a cronicidade (hepatite
crónica C). A clearance viral ocorre habitualmente
1 a 2 anos após a infecção, sendo mais
frequentemente observada em doentes jovens,
com hemofilia leve a moderada, que não
necessitaram de tratamentos frequentes com
concentrados.
A população de doentes hemofílicos representa
....................................................................................................
Serviço de Gastrenterologia do Centro Hospitalar do Porto, Hospital de St.António.
Chefe de Serviço de Gastrenterologia
Sub-Especialidade de Hepatologia pela Ordem dos Médicos.
Pós-Graduação em Gestão para Médicos da Faculdade de Economia e Gestão da Universidade Católica
Portuguesa.
Competência de Gestão de Serviços de Saúde pela Ordem dos Médicos.
Assistente do Módulo de Gastrenterologia da Disciplina de Clínica Médica da Licenciatura de Medicina
do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar.
Aluna de Doutoramento do ICBAS.
um modelo único para o estudo da história natural
da infecção pelo VHC e suas complicações: a data
de contágio pode ser razoavelmente estimada
(correspondendo ao primeiro tratamento com
concentrados de factores); a longa duração da
infecção; o curso da doença hepática pode ser
determinado de forma precisa porque estes doentes
são observados com frequência nos centros de
hemofilia, com avaliações clínicas e analíticas
periódicas; a boa aderência às consultas e um
adequado follow-up. E sobretudo, representam
um grupo homogéneo de doentes, com a mesma
via de infecção e maioritariamente do sexo
masculino.Vários estudos publicados relatam a
história natural da infecção do VHC nos doentes
hemofílicos como o "Multicenter Hemophilia Cohort
study", publicado em 2002 e realizado em 16
centros de hemofilia (12 centros nos EUA e 4
centros na Europa). Aparentemente, com a duração
mais longa da infecção, o risco de cirrose e "endstage liver disease" nos doentes hemofilicos é
significativo, e o curso poderá não ser tão benigno
como inicialmente suspeitado. Na realidade, a
ausência de histologia na maioria dos cohorts
poderá ter subestimado a prevalência de
fibrose/cirrose. Embora pequenas séries demonstrem
que a biópsia hepática pode ser realizada de
forma segura em doentes hemofílicos após a
reposição dos factores de coagulação, o relato de
um caso de hemorragia fatal após biopsia hepática,
levanta a questão do risco/benefício deste
procedimento nos doentes hemofílicos. A maioria
dos grupos que segue estes doentes, como o
nosso, opta pela não realização da biópsia hepática,
utilizando exames analíticos e de imagem como
formas não invasivas da avaliação de fibrose. A
elastografia representa uma alternativa atractiva
21
22
............................................................................................................................................
para avaliação da fibrose neste grupo de doentes,
dada a facilidade e segurança do método. O
carcinoma hepatocelular constitui uma causa de
mortalidade cada vez mais frequente na população
de doentes hemofilicos. O seu diagnóstico numa
fase precoce permite a aplicação de tratamentos
potencialmente curativos. Um estudo prospectivo,
multicêntrico do "Study Group of the Association
of Italian Hemophilia Centers" descreve-nos os
resultados de um programa de surveillance anual
do carcinoma hepatocelular, iniciado em 1992 e
no qual foram incluidos 385 doentes hemofílicos
infectados com o VHC.
Os objectivos do tratamento da hepatite crónica
C são: atingir uma resposta virulógica sustentada
(RVS), prevenir a progressão para cirrose,
descompensação hepática, hepatocarcinoma e em
última análise a morte. A terapêutica combinada,
Interferão (IFN) com a ribavirina, e posteriormente
o uso do IFN Peguilado, aumentou de forma
significativa as taxas de RVS obtidas com IFN em
monoterapia, tornando-se a terapêutica "standard
of care" para estes doentes. A resposta ao
tratamento anti-viral da hepatite C nos doentes
hemofílicos, parece apresentar resultados
semelhantes aos doentes não hemofílicos, no
entanto os estudos publicados até agora são
limitados e incluem um número pequeno de
doentes. Em 1985, em Pittsburg, o grupo de Starzl
realizou o primeiro transplante hepático ortotópico
(THO) num doente hemofílico. Desde então muitos
casos foram relatados na literatura. A sobrevida
após THO nos doentes hemofílicos VIH negativos
é sobreponível às restantes séries de cirroses
virais em não-hemofílicos; contudo, a co-infecção
pelo VIH condiciona uma sobrevida
significativamente inferior. O transplante hepático
está indicado em doentes com cirrose
descompensada, sendo no caso dos doentes
hemofílicos também a cura da coagulopatia.
A gestão clínica integrada e multidisciplinar
constitui um imperativo neste grupo de doentes.
Desde 1996 que os Serviços de Hematologia Clínica
e de Gastrenterologia do CHP-HSA, protocolaram
o manuseamento clínico dos doentes hemofílicos
infectados com o VHC. O tratamento da hepatite
crónica C alcançou bons resultados, nomeadamente
com a terapêutica actual, PegIFN+ Ribavirina,
alterando eventualmente a história natural desta
doença. A participação e forte envolvimento destes
doentes (a motivação e o conhecimento da doença)
condicionaram uma boa adesão ao tratamento e
consequentemente os resultados obtidos. Um
doente foi submetido a THO por falência hepática
em 1998, encontrando-se clinicamente bem; 2
doentes faleceram no contexto de hemorragia
digestiva por rotura de varizes eso-gástricas e 1
doente de carcinoma hepatocelular multifocal. Dos
doentes que responderam ao tratamento, nenhum
evoluiu para cirrose.
Bibliografia:
Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley
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Goedert JJ, Eyster ME, Lederman MM, Mandalaki
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D, Hilgartner MW, Aledort LM, Kroner BL, Rosenberg
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Group of the Association of Italian Hemophilia
Centers. Blood. 1998 Feb 15;91(4):1173-7.
Moreira T., Mariz M., Pedroto I., Morais S., Campos
M., Areias J. The natural history of hepatitis c virus
infection in a cohort of hemophilic patients. Abstract
at the UEGW 2008, Gut/Endoscopy.
Current Challenges in Von Willebrand Disease
Augusto B. FEDERICI
Division of Hematology and Transfusion Medicine, L. SACCO University Hospital
Department of Internal Medicine, University of Milan, Milan, Italy
Background: despite its complex and
heterogeneous nature, nowadays von Willebrand
disease (VWD) can be efficiently diagnosed and
classified in most Western Countries. However,
an improved diagnosis and classification is still
required in many VWD cases in order to provide
the best therapeutic approach. The use of the
bleeding severity score at the time of diagnosis
is important to evaluate the potential risk of
bleeding of each VWD patient, as recently
proposed in several prospective studies. The
phenotypic diagnosis is still the most accessible
taking into account the difficulties and costs of
molecular diagnosis. The use of more sensitive
and precise assays for ristocetin cofactor
(VWF:RCo) activity now available can improve
the laboratory diagnosis of VWD especially in
patients with relatively low von Willebrand factor
(VWF) levels. An infusion trial with desmopressin
(DDAVP) should be always performed at
diagnosis, because it can provide additional
information on the VWF activities released from
endothelial cells and identify cases who can
benefit of this treatment. Molecular diagnosis
can be useful to confirm specific VWF defects
in VWD families, especially those with VWD2A,
VWD2B, VWD2M and VWD2N since mutations
are clustered in specific exons of VWF gene. In
VWD3 patients, no specific mutations can be
used as molecular markers for the disease;
however, large deletions should be searched
for, because they can be associated with the
appearance of allo-antibodies against VWF. In
VWD1, the probability of finding mutations within
the entire VWF gene is high only when VWF
levels are below 30 U/dL. For patients
.................................................................................................
2001-2005 Scientific Partner and Assistant Coordinator of the European Project entitled "Molecular
and clinical markers of diagnosis and management of type 1 von Willebrand disease"
2001-2002 Responsible of the Operative Unit Diagnosis and management of Disorders of Hemostasis,
IRCCS Maggiore Hospital, Milan
2002-2009 Associate Professor of Hematology , University of Milan, appointed to the Department to
IRCCS Maggiore Hospital of Milan
2009-pres Associate Professor of Hematology , University of Milan, appointed as Director of Division
of Hematology and Transfusion Medicine, L SACCO University Hospital
unresponsive to DDAVP, VWF concentrates are
the only form of available treatment. All VWF
concentrates with or without FVIII are safe and
effective in most VWD patients. A novel
therapeutic preparation of recombinant VWF is
currently on trial in clinical studies and it can
be available soon for patient care. Attempts to
partially correct VWD through gene replacement
therapy are still in progress.
Current challenges in VWD: differently from
hemophilia, clinical and laboratory data obtained
in VWD from retrospective studies and/or registries
are not always reliable due to the difficulties of
diagnosis and classification in several local
centers. Therefore, evidence-based
recommendations for VWD management should
be obtained only in prospective studies organized
in VWD patients characterized according to
centrally confirmed phenotype and genotype.
Several prospective studies with these methods
have been organized recently in VWD1, VWD2B,
VWD2A/2M and VWD3 and results are in
publication. Another important challenge for
VWD diagnosis is the development of more
"physiologic" assays to reproduce in vitro or
ex vivo the VWF activities which might be used
instead of the current specific test, i.e. the
VWF:RCo: however these novel assays should
be available not only in a few research laboratory
but also for routine diagnosis of VWD. Despite
DDAVP has been always considered the
treatment of choice in most VWD patients, this
therapeutic approach is not frequently used in
clinical practice especially during surgeries also
in patients previously proven to be responsive
after the infusion trial. The reasons of this
23
24
............................................................................................................................................
behavior are currently under investigation in a
large prospective trial in more than 200 patients.
Several VWF concentrates with or without FVIII
have been currently tested in prospective clinical
trials and all of them have been proven to be
safe and effective to treat bleeds, to prevent
bleeding in surgery and during secondary longterm prophylaxis. However, the dosage and the
frequency of administration of these VWF
concentrates are still under debate especially
when repeated injections are required after
major surgeries. Once patients with frequent
bleedings will be identified among the entire
VWD cohort, the use of prophylaxis versus
treatment on demand should be further
investigated as recently proposed by a few
prospective studies (PRO-WILL and VIP). Last
but not least, the diagnosis of the rare patients
showing anti-VWF inhibitors should be further
improved by using more sensitive assays and
these patients, once characterized by molecular
defects, should be exposed to different
therapeutic approaches in prospective clinical
trials.
Purpura Trombocitopenica autoimune (PTI). Novas estratégias terapeuticas
Joaquim José Aguiar Andrade
Hospital de S. João - Serviço de Hematologia Clinica
Porto - Portugal
Avanços recentes na compreensão da fisiopatologia
da PTI e a disponibilidade de novos fármacos,
com mecanismos de acção inovadores, tornaram
necessária uma reflexão sobre quando, e como,
tratar os doentes com PTI.
Surgiram assim novos consensos, com novas
respostas sobre o que podemos oferecer aos
doentes e estes esperar dos tratamentos.
Qu a n d o c o n s i d e r a r t ro m b o c i t o p e n i a ?
Mais de 90 % dos adultos saudáveis com
trombocitopenia (definida por plaquetas no
sangue periférico inferiores a 150 000 / mm3),
permaneceram, ao longo de mais de 10 anos
de seguimento, com contagens de plaquetas
sempre superiores a 100 000/mm3.
Consenso no diagnostico de PTI primária
PTI primária: doença auto-immune caracterizada
por trombocitopenia isolada (plaquetas no s.p.
< 100 000/ mm3), na ausencia de outras causas
ou doenças associadas com trombocitopenia.
Acima de que contagens os doentes estão
seguros?
Com contagens de plaquetas no sangue periférico
superiores a 30 000/ mm3, as hemorragias
espontâneas com necessidade de tratamento
são raras; pacientes com plaquetas superiores
a 50 000/ mm3 por regra são assintomáticos,
resultando o conhecimento da trombocitopenia
de hemogramas realizados por motivos não
relacionados
Qual a mor talidade associada com a
trombocitopenia em adultos?
Considerando a globalidade dos doentes com
PTI, e na ausência de outras co- morbilidades,
...............................................................................................
Licenciado (1972) na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Internato Geral (1973- 1976) no Hospital de S. João e Hospital de Vila Real (Serviço Médico à Periferia)
Internato de de Hematologia e Hemoterapia no Hospital de S. João (1976- 1980)
Especialista (Hematologia Clinica) no Instituto Português de Oncologia (1980- 1981) e no Hospital de
S. João (1981- 1993); Chefe de Serviço no Serviço de Hematologia Clinica do Hospital de S. João (1993
- presente)
Àreas de interesse actuais: diagnostico, tratamento e prevenção de doenças hematologicas em grávidas;
diagnostico e tratamento de trombocitopenias; tratamento de doenças linfoproliferativas
a morte por hemorragia é rara (1 /1 000 doentes
/ano); todavia, com contagens de plaquetas
inferiores a 30 000/ mm3 a mortalidade é bem
mais elevada (40 /1 000 dts/ ano), principalmente
em idades mais avançadas (> 60 anos: 130 /1
000 dts/ ano).
Qual a mortalidade por complicações do
tratamento?
Estão bem estabelecidas as complicações dos
tratamentos - particularmente as relacionadas com
a utilização de corticoides-, de que resultam taxas
de mortalidade elevadas (30 /1 000 dts/ ano).
Consenso sobre quando tratar um doente com
PTI:
1. Incontroverso na presença de sintomas
hemorrágicos;
2. Sugerido quando plaquetas inferiores a 30
000 /mm3, mesmo na ausencia de sintomas
hemorrágicos;
3. Caso a caso em situações bem definidas:
cirurgia, parto, trauma, etc.
Consenso sobre objectivos do tratamento das
PTI
1. Intervenções cirurgicas: pequena cirurgia: >
50 000 / mm3; cir. major: > 80 000 /mm3;
neurocirugia > 100 000/ mm3
2. Tratamentos dentários: extracções simples >
30 000/ mm3; extracções complexas: > 50 000/
mm3
3. Obstetricia: anestesia epidural / espinal: > 80
000/ mm3
ou seja, não é sempre necessário (ou possível)
normalizar as contagens de plaquetas
25
Agonistas dos receptores da trombopoietina
(romiplostim): tratamento semanal por via
parenterica, dose ajustada às contagens de
plaquetas; 70 - 80 % de respostas após 2
semanas; necessidade de tratamento continuado;
Dexametasona: 4 X 40 mg /dia, repetido na 2ª
(4ª) semanas, por 4 (6) ciclos; 90 % de respostas
após alguns dias, sustentadas em 50 - 80 %
dos doentes;
Esplenectomia: preferencialmente laparoscópica;
80 % de respostas, 2/3 das quais mantidas aos
10 anos; complicações imediatas muito
dependentes da experiencia cirurgica anterior;
considerar profilaxia do tromboembolismo
pulmonar;
Gamaglobulina anti-D: 50 - 75 ug/ Kg, dose
única; resposta rápida (2 - 3 dias) em mais de
80% dos doentes; raramente mantida após 4
semanas; só doentes Rh(D) positivos;
Gamaglobulina polivalente: 1 - 2 gr/ Kg, ao longo
de 1 - 5 dias; resposta rápida (frequentemente
menos de 24 horas) em mais de 80% dos
doentes, raramente mantida após 4 semanas;
Imunossupressores: azatioprina; ciclosporina;
ciclofosfamida; danazol; dapsona; micofenolato
de mofetil; rituximab; alcaloides da vinca;
resultados variaveis; inicio de resposta
habitualmente tardio; por vezes respostas
sustentadas
Metilprednisolona: 30 mg/ Kg/ dia por 4 (7)
dias; resposta rápida (4 - 5 dias) em mais de
90 % dos tratamentos, sustentada em 25% dos
doentes
Prednis(ol)ona: 0,5 - 2 mg/kg/ dia, continuado;
80 % de respostas em menos de uma semana,
sustentadas em 10 % dos doentes
Tratamentos adjuvantes: anti- fibrinolíticos, pensos
com fibrina, tratamentos hormonais, transfusão
com plaquetas, factor VII activado, etc
Consenso no tratamento inicial de doentes com
PTI de novo
1. Corticosteroides: dexametasona,
metilprednisolona, prednis(ol)ona
2. Gamaglobulina anti-D; Gamaglobulina
polivalente (IgGIV)
Consenso no tratamento de 2ª linha de doentes
com PTI
26
............................................................................................................................................
Como tratar doentes com trombocitopenia ?
1. cirurgico - esplenectomia
2. médico:
agonistas dos receptores da trombopoietina
imunossupressores
Bibliografia:
Standardization of terminology, definitions and
outcome criteria in immune thrombocytopenic
purpura of adults and children: report from an
international working group.
Blood. 2009;113:2386-2393
International consensus report on the
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thrombocytopenia.
Blood. 2010;115:168-185
A new particle enhanced VWF activity assay based on GPIbα binding with no need
of ristocetin*
Patzke J.1, Muth H.1, Wilkens M.1, Althaus H.1, Budde U.2, Schneppenheim R.3
1 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany
2 Hämostaseologie Medilys Laborgesellschaft mbH c/o Asklepios Klinik Altona, Hamburg, Germany
3 University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Department of Pediatric Hematology and Oncology,
Hamburg, Germany
Aim: For many years the gold standard for
measuring VWF activity has been the ristocetin
cofactor assay (VWF: RCo). The search for a
more precise and sensitive assay led to the
development of ELISAs using GPIbα -receptor
fragments as binding partners for VWF. We used
a recombinant gain-of-function GPIbα fragment
for the development of a fully automated particle
enhanced VWF activity assay that does not need
ristocetin.
Method: Polystyrene microparticles are coated
with a monoclonal mouse anti-GPIbα capture
antibody. The rGPIbα fragment with two gainof-function mutations is produced by transformed
HEK cells and purified before use in the assay.
Three liquid reagents containing the
microparticles, buffer and detergent and the
rGPIbα fragments are mixed with the sample by
the instrument. Sample predilution as well as
the dilution of the calibrator is performed using
Owrens Veronal Buffer. The VWF induced particle
agglutination is measured by turbidimetry.
Results: It was shown that the binding of VWF
to the mutant GPIbα is independent of ristocetin.
The assay was adapted on five fully automated
hemostasis instrument types. The reference
ranges of the different instrument types did not
differ significantly. For these studies, measuring
ranges from 4 to 600% (6-500% on Sysmex®
CA-560 System) were established. VWF results
of the VWF:Rco assay and the GPIbα binding
assay of normal and von Willebrand disease
type 1, 2A, 2B, 2M, 2N and type 3 samples were
nearly identical. The limits of detection were
..........................................................................................
1959 Born in Cloppenburg/Germany
1980-1984 University of Göttingen/Germany, biology studies
1985 Diplome d`Etude Approfondie, Université Pierre et Marie Curie, CNRS Gif-sur-Yvette, Paris, France
1989 Research stay in Stanford, Carnegie Institution of Washington, California, USA
1990 PhD natural sciences, University of Göttingen/Germany
1992 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg/Germany, Assay development
below 2.2 % VWF. Within-device coefficients of
variation were typically below 6%, even at low
levels of VWF. No recalibration was necessary
during the precision measurements over 20
days. No interference by rheumatoid factors was
observed. During a time period of more than
24 hours the level of VWF activity did not change
in fresh whole blood and citrated plasma.
Freezing did not change the VWF levels in plasma.
Conclusions: The new GPIbα based VWF activity
assay has the potential to replace the VWF:RCo
assay.
* Under development. Not available for sale.
27
New developments on the PFA-100: New P2Y cartridges an a possible approach to
the development of quality controls.
Novidades sobre o PFA.cartuchos P2Y e aproximação a possiveis controlos de
qualidade
The diagnose of disorders of primary hemostasis
relays on a carefully directed clinical history,
assessment of bleeding symptoms, performance
of bleeding tests and evaluation of specific
aspects of platelet function by aggregometry.
While several advances have been made in
scoring systems for the standardization of the
intensity of bleeding symptoms [1], little success
has been achieved in the standardization of the
available laboratory techniques. The in vitro
bleeding time performed in the PFA-100 with
the conventional Col-Epi and Col-ADP cartridges
has proven useful in the screening of platelet
disorders. This test has demonstrated an elevated
sensitivity for detecting mild forms of von
Willebrand´s disease [2] or congenital or acquired
defects of platelet secretion [3,4]. The reduced
specificity and the lack of quality controls for
the PFA-100 have limited its application to a
systematic screening of platelet disorders.
We have established technical conditions that
could help setting a quality control for the PFA100. Using a series of additives incorporated
into standard coagulation tubes (sodium citrate
109-129mM) we were able to reproduce four
characteristic response patterns in the PFA-100:
A) normal response to Col-Epi and Col-ADP
cartridges; B) ASA-like, prolonged closure time
(CT) with Col-Epi; C) mild-VWD, prolonged CT
with both cartridges; and D) severe disorder
with very prolonged CT with both cartridges, in
samples of blood drawn from ostensibly healthy
volunteers.
In recent years, the concept of resistance to
antiplatelet drugs has generated a widespread
debate [5,6]. There is clinical and laboratory
evidence on subsets of patients with elevated
cardiovascular risk that are hyporesponsive or
resistant to current antiplatelet therapy. Genetic
polymorphisms, underlying inflammatory
conditions and elevations in adhesive plasma
proteins, have been involved in these attenuated
responses to antiplatelet drugs. The PFA-100
with Col-Epi cartridges has proven effective in
28
.......................................................................................................................
Dr. Ginés Escolar G, Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. Hospital Clinic, Barcelona
the detection of patients with suboptimal
response to aspirin [7,8].
Recently developed INNOVANCE P2Y cartridges
for the PFA-100 [9] allow a clear discrimination
of patients hyporesponsive to clopidogrel treatment
using the PFA-100. Results of these P2Y cartridges
are not influenced by the concomitant use of
aspirin. The PFA-100 provides a fast, simple and
sensitive test for the detection of various
hemostatic disturbances and can be used for the
detection of antiplatelet hyporesponsiveness. The
combined use of bleeding scores with adequate
quality controls for the PFA-100 may facilitate an
oriented screening of bleeding disorders an
improve its specifity. Patients with suboptimal
responses to aspirin or clopidogrel seem to be
at increased cardiovascular risk. The PFA-100 with
Col-Epi and the new P2Y cartridges has an
interesting application in the detection of subsets
of patients who do not get full protection from
antiplatelet therapies.
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the diagnosis of type 1 von Willebrand disease:
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patients with congenital defects of platelet
secretion. Thromb Res 1999: 96:213-217.
4. Escolar G, Cases A, Vinas M et al.: Evaluation
of acquired platelet dysfunctions in uremic and
cirrhotic patients using the platelet function
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elevation. Haematologica 1999: 84:614-619.
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safety, and the issue of drug resistance.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004: 24:19801987.
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and clopidogrel response variability: review of
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7. Sambola A, Heras M, Escolar G et al.: The
PFA-100" detects sub-optimal antiplatelet
responses in patients on aspirin. Platelets 2004:
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8. Favaloro EJ: Clinical utility of the PFA-100.
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9. Elsenberg EH, van Werkum JW, van de Wal
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laboratory and inflammatory markers on 'high
on-treatment platelet reactivity' as measured
with different platelet function tests. Thromb
Haemost 2009: 102:719-727.
29
Tratamento da hemorragia no trauma grave: Transfusão de componentes sanguíneos
O trauma grave é um problema de saúde pública
com enorme peso social: é a primeira causa de
morte entre os 15 e 44 anos de idade e é
responsável por cerca de 10% de todas as
mortes ocorridas no mundo.
A hemorragia incontrolável é a principal causa
de morte "evitável" nas primeiras 24 horas
após a lesão e a sua severidade depende de
múltiplos factores, nomeadamente, da natureza
e intensidade da lesão vascular, da medicação,
das co-morbilidades prévias, e do
desenvolvimento de coagulopatia adquirida. O
sangramento da lesão vascular, em geral, pode
ser reparado cirurgicamente, no entanto, a
hemorragia relacionada com a coagulopatia
adquirida é multifactorial e muitas vezes difícil
de controlar. Pode estar associada ao consumo
e diluição das plaquetas e dos factores de
coagulação, a disfunção plaquetar, hiperfibrinólise,
hipotermia, acidose metabólica e coagulação
intravascular disseminada.
Um terço dos doentes com hemorragia póstrauma já apresenta uma coagulopatia aquando
da admissão no hospital, o que se associa a
uma frequência significativamente mais elevada
de falência multiorgânica e morte, quando
comparado com os doentes com lesões
traumáticas semelhantes sem coagulopatia
adquirida.
O diagnóstico e monitorização das alterações
hemostáticas baseiam-se na correlação dos
parâmetros clínicos e laboratoriais. Os testes
básicos, como os tempos de protrombina, de
tromboplastina parcial activado e de trombina,
o doseamento do fibrinogénio e a contagem de
plaquetas, têm várias limitações, necessitam de
amostras bem colhidas e em quantidade
adequada, nem sempre fáceis de obter, e são
demorados. As novas técnicas de
tromboelastografia/tromboelastometria
possibilitam a avaliação, em "tempo útil", das
principais etapas do processo da coagulação,
necessitam de uma quantidade menor de sangue,
são rápidas e têm-se revelado muito promissoras
no apoio a uma decisão terapêutica célere e
adequadamente dirigida.
30
............................................................................................................................
Ramón Salvado
Serviço de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra E.P.E.
O tratamento inicial dos doentes com hemorragia
incontrolável pós-trauma compreende a infusão
de grandes volumes de cristalóides e colóides,
seguida da transfusão de concentrados
eritrocitários (CE), com o objectivo de manter
um volume intravascular adequado e uma
perfusão tecidular suficiente. No entanto, os CE
contêm quantidades insignificantes de plaquetas
(não funcionais) e de plasma e contribuem, por
fenómeno de diluição, para o agravamento da
possível coagulopatia. Para minimizar este efeito,
a transfusão de CE deverá ser acompanhada de
transfusão de plasma fresco congelado (PFC),
de plaquetas e, se necessário, de concentrados
de factores da coagulação e/ou de outros agentes
hemostáticos. A relação entre o volume de
sangue perdido, o administrado e a diminuição
de plaquetas e factores da coagulação é difícil
de estabelecer. Num estudo realizado em 39
doentes com trauma grave transfundidos com
uma média de 21 unidades de CE, Martinowitz
et all verificaram que a média de fibrinogénio
perdido era de 1.5 g por litro-1.
Não existe consenso sobre as proporções óptimas
de cada um dos componentes sanguíneos a
administrar para atingir um efeito adequado em
cada doente e a monitorização com técnicas de
tromboelastografia/tromboelastometria pode ser
de grande ajuda na decisão. Não se devem
esquecer os possíveis efeitos negativos do
tratamento com CE sobre a evolução pós-lesão,
como por exemplo infecção ou falência
multiorgânica amplamente referidos por diferentes
autores.
O controlo efectivo da hemorragia aguda com
medidas locais, tratamento de reposição
adequado, controlo da hipotermia e da acidose,
entre outras, são estratégias para prevenir a
coagulopatia adquirida que reduzem a quantidade
de componentes sanguíneos a administrar,
contribuindo para a diminuição da mortalidade
e morbilidade dos doentes vítimas de trauma.
Armand R, JR Hess. Treating coagulopathy in
trauma patients: Transfus Rev Med 2003; 17
223 -31
Claridge JA, Sawyer RG, Schulman AM, McLemore
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1999; 178: 570-2
31
All bleeding stops…How we can help. Hemorragias incontroláveis e transfusão
maciça. Qual o papel dos concentrados de complexo protrombínico?
A hemorragia maciça é um dos desafios em
cuidados críticos, nos doentes com trauma,
cirúrgicos, obstétricos e com patologia
gastrointestinal. É definida como a perda de
uma volemia em 24 horas, 50% em 3 horas ou
uma velocidade de perda de 150 ml/minuto. A
definição usada de hemorragia maciça como
transfusões nas 24 horas, ignora o facto de que
80% de todas as transfusões maciças ocorrem
nas primeiras 6 horas de hospitalização, que é
o ponto em que, ou a hemorragia é controlada,
ou o doente não sobrevive. A hemorragia
incontrolável pós-traumática é a principal causa
de morte que potencialmente se pode prevenir
nos doentes com trauma e é responsável directa
por 40% das mortes relacionadas com o trauma.
É uma situação multifactorial que resulta da
combinação do choque, geração de trombina
relacionada com o tecido lesado pelo
traumatismo e a activação das vias anticoagulante
e fibrinolítica. Esta condição é influenciada por
factores ambientais e terapêuticos que
contribuem para a acidose, hipotermia, diluição,
hipoperfusão e consumo de factores
hemostáticos. A maior parte dos protocolos de
transfusão maciça não corrige adequadamente
a coagulopatia e a coagulopatia precoce não
corrigida é preditiva da mortalidade. A hipotermia
e a acidose devem ser prevenidas e tratadas
com a terapêutica do choque. Segundos alguns
autores, se houver transfusão maciça com plasma
fresco congelado (PFC) e concentrado de
eritrócitos (CE), deve ser atingida uma razão de
PFC/CE 1:2-1:1, baseada em estudos retrospectivos
militares nos Estados Unidos. Esta política,
chamada "damage control ressuscitation" envolve
a rápida correcção da hipotermia e acidose,
restrição de cristaloides, tratamento directo da
coagulopatia e transfusão precoce nos doentes
politraumatizados. Assume que os doentes com
hemorragias "life threatening" por coagulopatia
pós-traumática, devem receber terapêutica de
componentes na razão aproximada do sangue
total, com razões altas PFC/CE, com melhoria
na mortalidade e mais baixos consumos de
32
.........................................................................................................................
Manuela Carvalho
Instituição: S. Imuno-hemoterapia, Hospital S. João E.P.E., Porto
componentes no final. O que é geralmente
aceite, é que o fibrinogénio deve ser substituído
com concentrado de fibrinogénio ou na sua
indisponibilidade, crioprecipitados, quando os
níveis forem < 1.5g/L, uma vez que tem um papel
crítico na manutenção da hemostase,
particularmente nos défices adquiridos, como
é o caso da hemorragia maciça e o seu défice
precede o défice de plaquetas e de outros
factores. Os CE devem ser transfundidos com
Hb < 10g/L e o hematócrito alvo deve ser 30%.
O PFC é uma fonte de todos os factores da
coagulação e é necessário quando o tempo de
protrombina e o aPTT são > 1.5 vezes o controlo
normal. As plaquetas devem ser mantidas >
50x109/L. A cola de fibrina e outros hemostáticos
locais, o garrote e a desmopressina têm um
papel específico em algumas situações. Uma
grande limitação dos protocolos correntes de
transfusão maciça é a falta de acesso em tempo
real aos testes de rotina da coagulação, para
orientar a necessidade de substituição de
componentes sanguíneos. A tromboelastografia
ou tromboelastometria é recomendada para
servir de guia para o diagnóstico da alteração
da coagulação e terapêutica substitutiva, uma
vez que faz uma avaliação funcional global da
coagulação em tempo útil, e dirige a transfusão
maciça baseada nas necessidades individuais.
A tromboprofilaxia venosa standard deve ser
iniciada logo que a hemorragia estiver controlada,
uma vez que os doentes desenvolvem
rapidamente um estado pró-trombótico.
O uso de concentrados de complexo
protrombínico, que incluem os factores da
coagulação dependentes da vitamina K, está
recomendado para reversão urgente dos
anticoagulantes orais (grau 1B). O risco de
complicações trombóticas, historicamente
associados aos CCP pode estar aumentado pela
doença de base (motivo da terapêutica com
anticoagulantes), doses altas ou frequentes de
CCP ou CCP com constituintes pouco equilibrados.
Com a inclusão de inibidores da coagulação e
outros melhoramentos de fabrico, os CCP de
............................................................................................................................................
hoje são mais seguros que os de antigamente.
Com a esperança de vida a aumentar e o
envelhecimento da população, mais doentes
traumatizados aparecem a tomar anticoagulantes
orais. Embora haja algumas recomendações
clínicas do uso de CCP em situações que não
a reversão da anticoagulação, não há estudos
ainda que suportem uma recomendação.
É apresentada a experiência do Serviço de
Imuno-hemoterapia do Hospital de S. João,
E.P.E., com o uso de CCP em doentes que não
tomavam anticoagulantes orais, com hemorragia
activa, sendo na maioria das vezes não uma
terapêutica isolada, mas em conjunto com outros
componentes sanguíneos, de forma a ser atingido
mais rapidamente o controlo da hemorragia.
33
Thromboelastometry for the assessment of coagulation abnormalities in acute
bleeding
Thromboelastometry (TE) is a diagnostic point
of care test that measures multiple risk factors
for coagulation, including coagulation factor
defects, platelet function, abnormal fibrinogen
polymerisation, anticoagulant defects and
hyperfibrinolysis in a sample of whole blood. It
is used to assist with the diagnosis and
management of haemostasis disorders, primarily
during surgery that is associated with high blood
loss (e.g. cardiac surgery, liver transplantation).
It can differentiate whether excessive bleeding
is induced by surgery or by abnormalities in
haemostasis.
The ROTEM analyzer (Pentapharm GmbH, Munich,
Germany) is a TE measuring unit operated by
a laptop computer. There are four temperaturecontrolled measuring channels in which the
global assays are performed. The complete
results take up to 20 minutes to produce and
inform on the presence and type of coagulation
disorders. Treatment for such disorders may
involve the transfusion of red blood cells and
blood products. Timely and accurate diagnostic
information should allow clinicians to take
effective steps to manage the blood loss. Effective
treatment of a coagulation disorder depends
upon an accurate diagnosis of its cause. The
delay in obtaining laboratory results means that
often blood products are ordered in a
'prophylactic' fashion in case the patient
experiences excessive bleeding for an
unreasonable time. The literature search
established that TE is not useful pre-operatively
for identifying patients who would subsequently
experience excessive bleeding.
The information provided is also different from
standard laboratory tests (SLT) fibrinogen
concentration, prothrombin time (PT),
international normalised ratio (INR), platelet
count (PC) and activated partial thromboplastin
time (APTT) and thus TE is additional to standard
laboratory tests, not a replacement.
In our clinical experience in liver transplantation
we perform SLT, peripheral blood cell counting
and TE using ROTEM technology since April
2010. We believe that TE is a very sensitive
34
............................................................................................................................
Fernanda Leite, Cidália Silva, Eugénia Cruz, Manuel Campos
method for the diagnosis of blood clotting
factors and fibrinogen deficiency and for
fibrinolysis. TE study gives information concerning
time to clot formation to guide the use of fresh
frozen plasma, clot strength to judge platelet
infusion, degree of lysis to indicate the need
for antifibrinolytic therapy and the effect of
heparinase to assess the need for protamine.
Abnormal TE results haven´t prognostic value
for clinical bleeding during surgery in the same
way as SLT. The results from TE, together with
clinical judgement and SLT results should inform
transfusion decisions in accordance with validated
transfusion algorithms.
It will be presented clinical cases that illustrate
the role of TE in the management of acute
bleeding during liver transplantation at our
center.
Concentrado de fibrinogénio - que papel na hemorragia crítica?
Diversos cenários médico-cirúrgicos são
susceptíveis de se exprimir por quadros
hemorrágicos cuja amplitude, velocidade de
instalação ou local de ocorrência podem assumir
um carácter critico, com risco de vida. Tem-se
vindo a verificar um incremento neste tipo de
quadros, decorrentes nomeadamente de
intervenções cirúrgicas de grande complexidade,
complicações obstétricas, bem como em âmbito
de traumatismos major onde se aponta para
valores que podem atingir cerca de 80% de
choque hemorrágico no intra-operatório e 50%
de mortes nas primeiras 24 horas. É neste
âmbito que existem recomendações para a
concepção e implementação hospitalar de um
protocolo estruturado para a abordagem da
hemorragia crítica, assente na articulação de
respostas efectivas nos planos clínico, laboratorial
e logístico.
Para além das medidas de carácter geral de
controlo objectivo da hemorragia, avaliação
laboratorial básica, estabilização hemodinânica
pela administração de fluídos e, eventualmente,
componentes sanguíneos, torna-se relevante
não afastar nunca o juízo clínico do doente em
causa, uma vez que frequentemente os
indicadores laboratoriais são distorcidos pela
rapidez de instalação da hemorragia.
A incompetência hemostática num quadro de
hemorragia crítica depende do volume perdido,
da causa subjacente e da situação prévia do
doente. A intervenção precoce e enérgica no
sentido do restabelecimento ou melhoria do
equilíbrio, conduz amiúde a situações de
coagulopatia dilucional com descida da contagem
plaquetária e níveis de factores de coagulação
circulantes. Noutras situações de hemorragia
crítica, existe o risco de coagulopatia de consumo
e consequente compromisso hemostático sem
que se verifique diluição significativa, sendo
este cenário mais frequentemente associado a
hemorragias obstétricas (descolamento súbito
da placenta, embolia de líquido amniótico), em
doentes com by-pass cardiopulmonar, grandes
.......................................................................................................................
António Robalo Nunes
Médico Imunohemoterapeuta
Serviço de Imunohemoterapia do CHLN (Pólo Hospital de Pulido Valente) -Lisboa
Coordenador da Unidade de Medicina Transfusional do Hospital dos SAMS-SBSI
traumatismos com envolvimento cefálico e no
contexto de sépsis.
O Fibrinogénio ( Factor I), ocupa um papel de
importância relevante no sistema hemostático,
pelo seu papel de precursor da matriz de fibrina
como base do coágulo. Daí que nos quadros
de hemorragia seja de capital importância a sua
monitorização, uma vez que é um dos primeiros
a poder atingir níveis criticos e susceptíveis de
comprometer uma hemostase eficaz. A
monitorização concretiza-se por doseamento
dos níveis circulantes, bem como a noção da
sua articulação funcional balanceada na
performance global do sistema hemostático, é
actualmente possível com recurso a técnicas
viscoelastométricas (TEG, ROTEM), as quais
nem sempre estão disponíveis.
Actualmente, o produto de eleição para
intervenção substitutiva de deficiências de
fibrinogénio é o Concentrado de Fibrinogénio,
o qual se revela mais eficaz e seguro quando
comparado com as alternativas históricas do
Plasma Fresco Congelado e do Crioprecipitado,
por questões de volume e de segurança biológica
acrescida com os processos de inactivação.
O seu âmbito de aplicação cobre as situações
de deficiência congénita (extremamente raras)
e principalmente as situações de deficiência
adquirida - falência hepática, hiperfibrinólise
(primária ou secundária a coagulação intravascular
disseminada). Cenários de hemorragia associada
a traumatismo craneano, descolamento súbito
da placenta, cirurgia cardíaca, rotura de aneurisma
aórtico e leucemia aguda promielocítica, podem
cursar com quadros de fibrinólise e fibrinogenólise
desproporcionalmente elevadas.
Estudos disponíveis evidenciam de forma
consistente que o uso do Concentrado de
Fibrinogénio é eficaz no controlo de hemorragia
e na redução da necessidade de transfusão de
componentes sanguíneos. Adicionalmente há
evidências de toxicidade relativa baixa, alocando
os efeitos secundários principalmente quando
é aplicado em doentes com contra-indicação
35
36
............................................................................................................................................
formal prévia (por exemplo enfarte agudo de
miocárdio recente ou quadros trombo-embólicos).
A evolução futura do Concentrado de Fibrinogénio
como produto terapêutico, decorrente de estudos
que permitam optimizar o seu uso clínico com
base em algoritmos de monitorizaçao e
administração, antevê-se numa eventual alteração
das doses de apresentação, na segurança
biológica acrescida dos passos de inactivação
e no desenvolvimento de produto de tecnologia
recombinante.
Na comunicação integrada na presente mesa
redonda, a propósito da apresentação de casos
reais, pretende-se contribuir para a discussão
do tema, nomeadamente em questões relevantes
como o tempo apropriado de intervenção, nível
crítico e estratégias de monitorização.
Treatment of venous thromboembolism in patients with special conditions
Manuel Monreal, MD, Ph.D.
Head of Section, Department of Internal Medicine.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona). Spain.
Facultat de Medicina. Universitat Autónoma de Barcelona.
Manuel Monreal was born in Gerona (Spain) on April 4th, 1952.
Manuel Monreal, M.D., is Clinical Professor of Internal Medicine at the Facultad de Medicina, Universidad
Autónoma in Barcelona, and is Head of Section of Internal Medicine at the Hospital Universitari Germans
Trias i Pujol, in Badalona (Barcelona), Spain.
Dr. Monreal earned his M.S. at the Facultat de Medicina, Universitat Autónoma de Barcelona. He
completed his internship and residency in Internal Medicine at Hospital Universitari Vall d'Hebrón, in
Barcelona. He is Professor of Internal Medicine since 1984, and Head of Section of Internal Medicine
at the Hospital Universitari Germans Trias i Pujol in Badalona since 1983.
Dr. Monreal has authored or co-authored more than 200 articles, book chapters and abstracts and has
presented many lectures and exhibits on the study and treatment of venous thromboembolism, peripheral
artery disease, and related topics. His articles are published in J Thromb Haemost, Chest, Circulation,
Arch Intern Med, and Thromb Haemost, to name a few. He serves on the editorial board or as a reviewer
for J Thromb Haemost, Circulation, Thromb Haemost, Am J Med, and Med Clin, among others.
Anticoagulant therapy is the treatment of choice
for most patients with venous thromboembolism
(VTE). The proceedings of the American College
of Chest Physicians (ACCP) Consensus Conference
provide an extensive critical review of the
literature related to the management of patients
with VTE and lay the scientific groundwork for
the standard of care, based largely on data from
randomized controlled clinical trials. However,
a number of patients with VTE are often excluded
from clinical trials (for example due to pregnancy,
renal insufficiency or high risk of bleeding).
Thus, there is no evidence about what would
be the best therapeutic approach for these
patients.
The RIETE Registry was initiated in March 2001
to record current clinical management of VTE
within Spanish hospitals. Developed under the
guidance of a scientific advisory committee
comprising of leading physicians and scientists,
........................................................
He is a member of many societies, including the International Society on Thrombosis and Haemostasis
and the Mediterranean League against Thromboembolism. He is also a founding member and Trustee
of the Fundación pare el Estudio de la Enfermedad Tromboembólica (FUENTE), and Coordinator of the
Registro Informatizado de la Enfermedad Trombo Embólica (RIETE) and the Factores de Riesgo y
ENfermedad Arterial (FRENA) registries.
the registry is a multicenter, observational study
designed to gather and analyze data on treatment
patterns and outcomes in patients with
symptomatic VTE. In contrast to a randomized
controlled trial, there is no imposed experimental
intervention: management is determined solely
by physicians. Data captured and reported in
the registry will therefore reflect "real-world"
approaches and outcomes in the treatment of
VTE.
Physicians need to be aware of factors that
influence a patient's response to anticoagulant
therapy. Paradoxically, many VTE patients at
high risk to develop VTE recurrences or bleeding
complications are excluded from the randomized
clinical trials upon which the recommendations
for the treatment of VTE are based. By contrast,
the RIETE registry has already collected data on
VTE treatment in many of these patient
subgroups. The data already obtained indicate
37
As the RIETE database (or other, similar registries)
grows, these apparent treatment differences will
be clarified, providing physicians with outcomes
data based on "real-world" data, rather than
results of highly controlled clinical trials with
restricted study populations. The database will
provide information on the number of patients
treated, the mean daily dosage of therapies and
the frequency of associated patient outcomes
(hemorrhagic events, recurrent VTE, death) in
each instance. Data for different subgroups,
including those with malignancies, older patients,
and those with differing types and sites of
bleeding will be analyzed separately by the
website, allowing a simulation of many different
therapeutic situations.
In the RIETE registry, selection bias is avoided
by including consecutive patients with objectively
confirmed, symptomatic, acute VTE who were
referred to study centers. Enrolled patients are
treated according to standard practice, and
prospective follow-up is completed for all patients.
Objective criteria are strictly applied for the
diagnosis of initial and recurrent VTE, including
contrast venography and pulmonary angiography
if indicated, and major bleeding was classified
according to widely accepted and validated
criteria.
The main limitation lies on the likely
underestimated incidence rate of fatal pulmonary
embolism (PE) after discharge. Certainly, the
death of some patients at home or in long-term
care facilities may be due to PE, but these will
not be included since the Adjudication Committee
only accepts VTE events that have been
objectively confirmed.
38
............................................................................................................................................
that standard recommended therapy for VTE
(unfractionated heparin or low-molecular-weight
heparin during the acute phase followed by a
vitamin K antagonist for at least 3 months) may
not be optimal in some subgroups of patients.
Further, the risk of bleeding complications may
not be directly dose-related in certain patient
groups. Although patient numbers for many
subsets within the RIETE database are currently
small, numerical differences in outcomes suggest
the possibility of clinically relevant treatment
differences.
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2008; 100: 26-31.
39
Novos Anticoagulantes Orais na Patologia Tromboembólica Arterial
Carlos Aguiar
A fibrilhaçao auricular (FA) é a arritmia mais
comum na prática clínica. O risco de acidente
vascular cerebral (AVC) ou embolismo sistémico
está cinco vezes aumentado na FA; o risco
absoluto destas complicações varia
substancialmente, desde <1% a mais de 20%
por ano, dependendo da idade e do género do
doente e da presença de certas características
clínicas, particularmente a história prévia de
eventos tromboembólicos, a insuficiência
cardíaca, a hipertensão arterial, a diabetes
mellitus, a história prévia de enfarte do
miocárdio, a doença arterial periférica e a
presença de placas ateromatosas na aorta
torácica descendente.
Os antivitamínicos K e o ácido acetilsalicílico
(AAS) são actualmente, na Europa, as únicas
terapêuticas aprovadas para a prevenção
tromboembólica na FA. Os antivitamínicos K são
muito eficazes, reduzindo em 64% o risco de
AVC na FA. No entanto, apenas metade dos
doentes com FA elegíveis para anticoagulação
oral são tratados com um antivitamínico K e,
destes, apenas metade mantém os níveis de
INR dentro dos valores terapêuticos. Por outro
lado, metade dos doentes descontinuam a
terapêutica nos três a cinco anos a seguir à sua
iniciação.
A subutilização da anticoagulação oral deve-se
em parte às suas numerosas limitações e à
dificuldade em manter um controlo adequado
do efeito terapêutico e conduziu à procura de
novas estratégias antitrombóticas, que sejam
40
........................................................................................
• Licenciatura em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas de Lisboa, em 1993
• Grau de Especialista em Cardiologia, em 2002, sendo Assistente do Serviço de Cardiologia do Hospital
Santa Cruz, CHLO
• Assessor da Coordenação Nacional para as Doenças Cardiovasculares desde 2005, sendo um dos
redactores das "Recomendações Nacionais para a Terapêutica Antitrombótica na Fibrilhação Auricular"
• Coordenador do Grupo de Estudo de Cuidados Intensivos Cardíacos da Sociedade Portuguesa de
Cardiologia e do Registo Nacional de Síndromes Coronárias Agudas, no biénio 2007-2009
• Secretário Geral da Sociedade Portuguesa de Cardiologia, no biénio 2009-2011
• Fellow da European Society of Cardiology e membro do seu Working Group on Acute Cardiac Care,
membro do seu Working Group on Thrombosis e membro da sua Heart Failure Association
• Autor de 37 artigos originais publicados em revistas indexadas
• Áreas de maior interesse científico: aterotrombose, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca,
prevenção cardiovascular
pelo menos tão eficazes e seguras quanto os
antivitamínicos K, mas de aplicação mais fácil,
dispensando monitorização laboratorial. As
principais limitações dos antivitamínicos K são
a ocorrência de efeitos adversos fatais, a
interacção significativa com os alimentos e
outros fármacos, a janela terapêutica estreita e
semi-vida longa, a variabilidade genética da
resposta terapêutica, a obrigatoriedade de
monitorização laboratorial e ajustes posológicos
e a inconveniência para o doente. A percentagem
do tempo de seguimento durante o qual o
doente é mantido com níveis de INR terapêuticos
influencia a mortalidade e condiciona o risco
de AVC, embolismo sistémico e hemorragia
grave.
O anticoagulante oral ideal deve ter um regime
posológico simples; a sua eficácia não deve ser
influenciada pelas características do doente;
não deve interagir significativamente com os
alimentos e outros fármacos; a relação doseefeito deve ser previsível; o início de acção deve
ser rápido; a monitorização laboratorial por
rotina não deve ser necessária.
Os novos fármacos em estudo são inibidores
da trombina ou do factor Xa. Os resultados
promissores dos primeiros ensaios clínicos de
fase II e III permitem antever o potencial para
aumentar a proporção de doentes com FA
adequadamente anticoagulados, o que
representará um avanço significativo na prevenção
do AVC atribuível à FA.
Os inibidores da trombina foram a primeira
............................................................................................................................................
classe de novos anticoagulantes avaliados na
prevenção do AVC em doentes com FA. Três
inibidores directos da trombina orais foram
estudados até à data: ximelagatran, dabigatran
e AZD-0837.
No estudo RELY (Randomized Evaluation of Longterm anticoagulant therapY), 18113 doentes com
FA não valvular foram aleatorizados para varfarina
(para INR 2,0 a 3,0) ou uma de duas doses de
dabigatran (110 mg ou 150 mg, duas vezes por
dia). Todos os doentes incluídos tinham pelo
menos um outro factor de risco para AVC; cerca
de metade dos doentes estavam medicados
com antivitamínico K antes da inclusão; a média
do índice CHADS2 era 2,1. O objectivo primário
de eficácia foi a ocorrência de AVC ou embolismo
sistémico. O seguimento mediano foi de dois
anos.
Na dose de 150 mg, duas vezes por dia, o
dabigatran foi superior à varfarina na redução
do risco de AVC ou embolismo sistémico e não
aumentou o risco de hemorragia grave. Na dose
de 110 mg, duas vezes por dia, o dabigatran foi
não inferior à varfarina quanto à incidência de
AVC ou embolismo sistémico, mas reduziu em
20% o risco de hemorragia grave. A incidência
de AVC hemorrágico foi significativamente menor
nos doentes tratados com dabigatran,
independentemente da dose.
O rivaroxabano é o inibidor directo do factor
Xa mais estudado. No estudo ROCKET-AF
(Rivaroxaban Once daily, oral, direct factor Xa
inhibition Compared with vitamin K antagonism
for prevention of stroke and Embolism Trial in
Atrial Fibrillation), 14264 doentes com FA não
valvular e um índice CHADS2 ≥2 foram tratados
com rivaroxabano (20 mg uma vez por dia; 15
mg se a clearance de creatinina é 30 a 49
ml/min) ou varfarina (para INR 2,0 a 3,0), em
dupla ocultação. Cerca de 63% dos doentes
estavam medicados com antivitamínico K antes
da inclusão; a média do índice CHADS2 era 3,5.
O objectivo primário de eficácia foi a ocorrência
de AVC ou embolismo sistémico. O seguimento
mediano foi de 707 dias.
O rivaroxabano foi não inferior à varfarina na
redução do risco de AVC ou embolismo sistémico,
não aumentou o risco de hemorragia grave e
reduziu a incidência de AVC hemorrágico.
O apixabano, outro inibidor directo do factor
Xa, também está a ser avaliado para prevenção
tromboembólica em doentes com FA não valvular.
No estudo AVERROES, o apixabano (5 mg, duas
vezes por dia; 2,5 mg, duas vezes por dia em
doentes com idade ≥80 anos, peso ≤60 kg ou
creatinina ≥1,5 mg/dl) foi comparado com o AAS
(81 a 324 mg, uma vez por dia), em dupla
ocultação, em doentes nos quais a ACO é
considerada inapropriada. Este estudo foi
interrompida prematuramente devido à redução
de 54% do risco de AVC ou embolismo sistémico.
O estudo ARISTOTLE compara o apixabano (5
mg, duas vezes por dia) com a varfarina em
dupla ocultação em doentes com índice CHADS2
≥1. Os resultados deste estudo são esperados
em 2011.
O edoxabano, outro inibidor directo do factor
Xa, está a ser avaliado no estudo ENGAGE-AF
TIMI-48, um ensaio de fase III em cerca de 16500
doentes com FA não valvular e índice CHADS2
≥2, que compara duas doses do fármaco (30
mg ou 60 mg, uma vez por dia) com a varfarina.
O objectivo primário de eficácia é a ocorrência
de AVC ou embolismo sistémico. Os resultados
são esperados em 2011.
Entretanto ... no processo de definição do lugar
dos novos anticoagulantes orais na patologia
tromboembólica arterial, algumas questões que
merecem consideração:
• A ausência de monitorização afectará a
qualidade dos cuidados prestados a doentes
anticoagulados?
• Qual o melhor alvo terapêutico para os novos
anticoagulantes orais (factor Xa ou trombina)?
Qual deles é mais seguro?
• Como usar os novos anticoagulantes orais
nos insuficientes renais?
• Como se comparam com o encerramento do
AAE?
• Terão um lugar nos doentes estáveis sob
antivitamínico K?
• Terão um lugar num contexto de excelente
controlo dos INRs?
• Como torná-los custo-eficazes?
• O que mais se pode fazer para melhorar a
eficácia e a segurança dos antivitamínicos K?
41
Novos anticoagulantes orais na prevenção e tratamento do Tromboembolismo Venoso
O Tromboembolismo Venoso (TEV), nas suas
apresentações clínicas mais frequentes, Trombose
Venosa Profunda (TVP) e Embolia Pulmonar
(EP), mantem-se ainda hoje, um importante
problema de saúde pública a nível mundial,
pelo seu impacto em termos de morbilidade,
mortalidade e consumo de recursos. Estima-se
que o TEV provocará cerca de 540.000
mortes/ano, nos 25 países da UE, número
superior à soma das mortes provocadas pela
infecção pelo VIH, cancro da mama, próstata e
acidentes de viação. Nos hospitais americanos,
o TEV é a segunda complicação médica e a
causa de prolongamento de internamento mais
frequente, sendo, ainda, a terceira causa de
morte prevenível e de custos hospitalares
evitáveis. As consequências da TVP não tratada
- síndrome pós-flebítico, EP e hipertensão
pulmonar - frequentemente desvalorizadas,
contribuem significativamente para o impacto
da doença. Saliente-se, ainda, o facto, também
muitas vezes esquecido, de que boa parte destes
eventos ocorrem após o internamento hospitalar
e, por isso, poderem passar despercebidos.
Longe vão os tempos, anos 30 e 40, em que
após a descoberta da heparina, esta era
administrada em perfusão endovenosa para
prevenção do TEV no pós-operatório. Na década
de 80 surgiram os primeiros estudos
demonstrando a eficácia das Heparinas de Baixo
Peso Molecular (HBPM) na prevenção e
tratamento do TEV agudo. Posteriormente ficou
comprovada a sua superioridade, em relação à
heparina não fraccionada, em termos de eficácia
na prevenção, comodidade posológica,
complicações hemorrágicas e custos. Estas estão,
hoje, aprovadas na maioria dos países para a
prevenção primária e tratamento do TEV agudo,
sendo, ainda hoje, o comparador padrão para
qualquer anticoagulante a estudar para estas
situações.
A busca do anticoagulante ideal, tem levado à
descoberta de novas moléculas que se encontram
em fase adiantada de investigação, algumas já
42
......................................................................................................................
Abílio Reis
Chefe de Serviço de Medicina Interna
Clínica de Doentes Respiratórios
Hospital da Arrábida - Gaia
aprovadas e comercializadas. O Apixaban e
Rivaroxaban, inibidores directos e selectivos do
Factor Xa (FXa) e o Dabigatran, inibidor directo
da trombina (FIIa), são os mais estudados,
estando o segundo e terceiro já aprovados e
recomendados, para a tromboprofilaxia em
Ortopedia. Os bons resultados dos estudos
realizados, já concluídos e publicados, no
tratamento do TEV agudo com o dabigatran
(Re-COVER) e rivaroxaban (EINSTEN - DVT) fazem
prever a sua aprovação a curto prazo para esta
indicação.
As grandes vantagens destes fármacos são a
comodidade da via de administração e
posológica, a seletividade do mecanismo de
ação e a previsibilidade do seu efeito
anticoagulante, o que dispensa a monitorização
laboratorial.
Alguns inconvenientes permanecem ainda por
resolver, como sejam as limitações na avaliação
da atividade, por falta de testes laboratoriais
específicos e a inexistência de antídoto específico.
Trombofilia e Endotélio vascular na doença venosa
O tromboembolismo venoso (TEV) mantém-se
um grave problema de saúde pública,
constituindo uma importante causa de
morbilidade e mortalidade nos países
desenvolvidos. Ocorre habitualmente como
Trombose Venosa Profunda (TVP) dos membros
inferiores ou Embolia Pulmonar (EP), e com uma
incidência de 1-3/1000/ano dependente da idade.
De acordo com a tríade de Virchow, a trombose
venosa pode ocorrer quando há redução da
velocidade ou pulsatilidade do fluxo sanguíneo,
quando o balanço da hemostase é alterado, ou
quando há perda da integridade vascular. A
trombose venosa ocorre no contexto de um
sistema de baixa pressão e fluxo lento, em que
o ateroma não ocorre. Tipicamente envolve mais
do que uma anomalia da tríade de Virchow,
sendo que a estase não é por si só suficiente
para induzir trombose, requerendo alterações
simultâneas na função do endotélio e/ou
alterações da hemostase, das quais resultam
um coágulo obstrutivo no sistema venoso.
Factores adquiridos, transitórios ou crónicos,
para além de poderem actuar ao nível da estase
venosa (ex: imobilização), desempenham um
papel importante na perturbação da hemostase,
influenciando o risco de trombose. As alterações
da hemostase podem também ser geneticamente
determinadas. Em 1965, foi descrita, pela primeira
vez, uma associação entre deficiência de
antitrombina e trombose venosa, o que levou
ao reconhecimento da importância dos factores
de risco genéticos na trombose venosa. Estes
factores podem ser subdivididos em factores
de risco fortes (risco de trombose venosa 5 a
10 vezes aumentado) e que incluem as
deficiências dos anticoagulantes naturais
(mutações com perda de função da antitrombina,
proteína C e proteína S); factores de risco
moderados (aumento de risco 2 a 5 vezes)
incluem as mutações com ganho de função
factor V Leiden e e protrombina 20210A, grupos
sanguíneos não-O e fibrinogénio 10034T; e
factores de risco fracos (aumento de risco inferior
a 1.5) que incluem variantes de fibrinogénio,
..........................................................................................................................
Dra. Sara Morais
Trombose e Hemostase, Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do
Porto
factor XIII e factor XI. A maioria dos portadores
de factores de risco (incluindo factores de risco
moderados) nunca desenvolverão trombose, e
no caso de factores de risco fracos, a sua
utilidade clínica numa base individual, é mesmo
nula. De notar que, muitos dos factores
adquiridos se associam a um risco muito superior
de trombose venosa e sendo muitos deles
transitórios, conferem melhores oportunidades
de intervenção clínica.
O TEV é pois actualmente considerado uma
doença multi-causal, requerendo a presença
simultânea de vários factores de risco genéticos
e adquiridos. Embora os factores de risco
ambientais (que podem actuar em mais do que
um nível da tríade de Virchow) desempenhem
um papel indiscutivelmente importante, as
alterações genéticas desempenham um papel
fundamental, podendo mesmo levar a doença
trombótica aparentemente espontânea.
O terceiro componente da tríade de Virchow é
a alteração da integridade vascular. Um papel
fisiológico fundamental do endotélio vascular
é o de facilitar o fluxo de sangue, ao providenciar
uma superfície antitrombótica que inibe a adesão
plaquetária e a activação da coagulação. No
entanto, quando o endotélio é perturbado,
transforma-se numa superfície pró-trombótica,
sendo a indução do factor tecidular (FT) crucial
nessa transformação. A lesão franca do endotélio
venoso (mesmo com cirurgia) é rara, sendo mais
comum a sua activação por estase, hipoxia e/ou
mediadores inflamatórios.
Evidência recente sugere que na trombose
venosa a activação da coagulação mediada pelo
FT (hemostase secundária) precede a activação
plaquetária (hemostase primária). A fonte do FT
é matéria de debate, tendo sido sugerida a
expressão de FT pelas células endoteliais (CE)
ou pelas micropartículas em circulação.
Apesar de ainda não estar provado o papel do
endotélio na patogénese da trombose in vivo,
evidência crescente aponta no sentido da
desregulação da função da CE como primordial
no desenvolvimento de doença arterial, ou
43
Bibliografia:
Rosendaal FR and Reitsma PH. Genetics of
venous thrombosis. J Thromb Haemost 2009; 7
(Suppl 1): 301-304.
Aird WC. Vascular bed-specific thrombosis. J
Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl 1): 283-291.
Mackman N. The many faces of tissue factor. J
Thromb Haemost 2009; 7 (Suppl 1): 136-139.
Mackman N, Tilley RE, Key NS. Role of the
extrinsic pathway of blood coagulation in
Hemostasis and Thrombosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007; 27: 1687-1693.
Blann AD, Woywodt A, Bertolini F et al. Circulating
endothelial cells: biomarker of vascular disease.
Thromb Haemost 2005; 93: 228-235
44
............................................................................................................................................
noutras doenças sistémicas que envolvem lesão
vascular. Vários estudos encontraram um aumento
das células endoteliais circulantes (CEC) sendo
provável que esse aumento seja o resultado do
processo patológico que de forma irreversível,
lesiona o endotélio.
No sentido de detecção de activação endotelial
e de actividade pró-coagulante, quantificamos
as CEC por citometria de fluxo e avaliamos
marcadores de activação endotelial em doentes
com história de TEV espontâneo. Observamos
um aumento significativo no número de CEC,
um aumento de CEC activadas e um aumento
de CEC expressando FT (correlacionando-se este
último com o número de tromboses)
relativamente ao grupo controlo.
Rede de cuidados para os doentes hipocoagulados
Em 2007 a Coordenação Nacional para as
Doenças Cardiovasculares do Alto Comissariado
da Saúde lançou um desafio às Administrações
Regionais de Saúde no sentido de promoverem
o controlo da hipocoagulação oral nos Cuidados
de Saúde Primários, com sistemas "point of
care".
O objectivo último consistia na redução da
morbilidade e da mortalidade pelas doenças
cardiovasculares a nível nacional, nomeadamente
por AVC. Era, também, um desígnio da
Coordenação Nacional para as Doenças
Cardiovasculares alargar a prescrição médica de
anticoagulantes orais com segurança, evitando
deslocações frequentes aos Hospitais ou a
Laboratórios convencionados.
A população alvo seria os doentes com Fibrilação
Auricular não reumática, situação em que o
controlo da anticoagulação oral seria feito nos
Cuidados de Saúde Primários.
O Alto Comissariado da Saúde disponibilizou
às Administrações Regionais de Saúde
equipamento que permitisse o controlo da
terapêutica anticoagulante nos Cuidados de
Saúde Primários com sistemas "point of care".
A Administração Regional de Saúde do Norte
(ARS Norte, I.P.) aceitou o desafio e desenvolveu
um programa para implementar uma Rede de
Cuidados na área da hipocoagulação com os
objectivos de melhorar a articulação entre os
cuidados hospitalares e os cuidados de saúde
primários e permitir maior proximidade de
c u i d a d o s a o d o e n t e h i p o c o a g u l a d o.
Desconhece-se o número de casos de fibrilação
auricular que existem em Portugal, mas estimase que cerca de 40% dos doentes não faz
prevenção. A ARSN pretende alterar esta realidade
através da criação de uma Rede envolvendo o
Hospital e os Agrupamentos de Centros de
Saúde de referência.
A mudança teria de conferir confiança e
credibilidade aos utentes e aos profissionais.
Para a implementação no terreno do Projecto
de hipocoagulação, a ARS Norte, IP estabeleceu
que deveriam ser criadas Equipas: dois médicos
de medicina geral e familiar e dois enfermeiros
sendo um dos médicos o coordenador. As
...............................................................................................................................
Dra. Maria Constantina Silva (ARS Norte)
Equipas teriam a supervisão de médico
especialista de Imunohemoterapia do hospital
de referência. Por hospital e Equipas deveriam
ser criados um Manual de procedimentos, um
Protocolo de articulação e haver Formação.
Decorrente do desenho do programa, a ARS
Norte, I.P. adquiriu, por concurso público, um
Sistema para Determinação do Tempo de
Protrombina e Gestão da Terapêutica
Anticoagulante Oral (TAO), tendo sido adjudicado
à empresa "Roche Sistemas de Diagnóstico,
Lda".
Este sistema é constituído pelos aparelhos de
determinação de protrombina, respectivos
reagentes e "software" que permite a gestão
integrada das diversas consultas, "online", quer
nos Agrupamentos de Centros de Saúde (ACES)
quer nos Hospitais, havendo integração com o
R N U ( Re g i s t o Na c i o n a l d e Ut e n t e s ) .
A avaliação está prevista no programa elaborado,
sendo uma parte importante do programa de
Hipocoagulação. São os seguintes os itens a
avaliar:
1. Número de determinações /doente /ano.
2. Duração média da avaliação clínico-laboratorial
efectuada
3. Tempo médio de doente em margem
terapêutica
4. Número de episódios hemorrágicos / doente
/ tempo (major e minor)
5. Número de episódios trombóticos / doente
/ tempo (major e minor)
6. Mortalidade / doente / ano
7. Avaliação da satisfação dos doentes.
A implementação do Programa nos Cuidados
de Saúde Primários tem demorado um pouco
mais que o tempo previsto, que decorre da
reforma que está em implementação. Esperamos
para breve a generalização da sua implementação
na Região Norte.
45
Monitorização da anticoagulação oral ao nível dos Cuidados de Saúde Primários
A descentralização para os Cuidados de Saúde
Primários do controlo clínico-laboratorial da
anticoagulação oral surge como uma iniciativa
da Coordenação Nacional de Doenças
Cardiovasculares (subscrita pela ARSNorte)
e n q u a n t o e s t r a t é g i a p a r a re d u z i r a
morbimortalidade cardiovascular a nível nacional
e como modo de melhorar a acessibilidade ao
tratamento de referência na prevenção do
tromboembolismo sem diminuir a qualidade
desse mesmo controlo.
Os autores propõem-se avaliar a qualidade de
controlo da anticoagulação oral aos doentes
frequentadores da consulta de hipocoagulação
oral do Centro de Saúde de Baião (ACES Baixo
Tâmega) desde Março de 2010 a Fevereiro de
2011 inclusive, bem como a satisfação dos
doentes relativamente a este novo serviço.
A consulta começou em finais de Fevereiro de
2010, às Quartas-feiras de manhã, inicialmente
apenas com doentes transferidos da Consulta
de Hipocoagulação do CHP e posteriormente
também com doentes que faziam controlo de
RNI em laboratórios com postos de colheita de
análises clínicas locais ou nas consultas do
hospital de referência (CHTS). Nos últimos meses
começaram a ser integrados na consulta doentes
encaminhados pelos médicos de família ou
hospitalares para início de anticoagulação oral.
Atendendo à limitação funcional de vários
doentes foi possível implementar a determinação
do RNI (capilar) no domicílio do doente (7
doentes).
Durante o período em avaliação passaram pela
consulta 49 doentes, mantendo-se activos na
consulta 44. Foram considerados na análise de
resultados apenas os doentes a fazer
anticoagulação há mais de 8 semanas. Assim,
foram admitidos no estudo 41 doentes.
Atendendo ao pequeno nº, optou-se por avaliar
todas as consultas com determinação de RNI
realizadas aos 41 doentes seleccionados. No
caso de doentes previamente seguidos noutros
locais, foram excluídos da avaliação os valores
da primeira consulta por se considerarem
46
..........................................................................................................................
Helena Maria de Lima Oliveira (Médica de Família - UCSP de Baião), Joana Patrícia Pinto Teixeira
Carneiro (Interna do Ano Comum), Marc Frédéric da Silva Gomes (Interno de Medicina Geral e
Familiar), Maria Glória de Queiroz e Silva (Enfermeira - UCSP de Baião)
exteriores à consulta propriamente dita. Assim,
foram validadas 344 consultas com determinação
do INR aos 41 doentes com critérios para
integração no estudo.
Foram considerados fora do intervalo terapêutico
os valores de RNI±0.3 (abaixo ou acima do
intervalo terapêutico estabelecido para o doente).
Avaliando a população de doentes, verifica-se
um ligeiro predomínio no sexo masculino (53%;
n=23) com média de idades de 69 anos, com
predomínio de tratamento com acenocumarol
(68%; n=28), sendo a fibrilação auricular a
principal patologia de base (61%; n= 25).
Do total de consultas validado (n=344), 72%
(n= 248) estavam dentro do intervalo terapêutico.
Extraindo as 7 consultas fora do intervalo
terapêutico por preparação para cirurgias ou
procedimentos invasivos, verificou-se um total
de cerca de 26% (n=89) de desvio. Abaixo do
intervalo terapêutico excluindo preparação para
cirurgias ou procedimentos encontraram-se cerca
de 12,5% (n=43), sendo que 5% (n=18)
apresentaram RNI ≤ 1,5. Acima do intervalo
terapêutico encontravam-se 13,4% (n=46) e
destes, 2% (n=7) apresentavam valores de RNI
entre 5 e 8.
Com base num pequeno questionário de resposta
individual, confidencial, foi possível avaliar o
grau de satisfação dos utentes relativamente à
consulta. Os dados do inquérito serão objecto
de análise numa comunicação livre neste mesmo
Simpósio. Evidenciou-se um grau de satisfação
muito elevado (93%) por parte dos utentes, em
relação à globalidade da consulta de
hipocoagulação.
Ficou demonstrada a possibilidade de manter
uma boa qualidade de controlo da anticoagulação
ao nível dos Cuidados de Saúde Primários com
clara satisfação dos utilizadores relativamente
a este serviço de proximidade.
Palavras-chave: Cuidados de Saúde Primários;
Anticoagulação; Qualidade de controlo;
Satisfação.
Comunicações
Orais
47
48
CO 1 - Seráo as mutações para o factor v leiden e gene da protrombina, factores de
risco para eventos trombóticos arteriais?
As duas mutações mais comuns na trombofilia
hereditária, o factor V Leiden (FVL) (F5c.1691G>A)
e mutação do gene da protrombina (FII)
(F2g.10210G>A) , estão associados a um risco
aumentado de trombose venosa. Contudo a
associação com trombose arterial é mais
controversa, sendo aceite que a existir será
provavelmente associada a outros factores de
risco trombóticos.
O objectivo deste estudo foi determinar a
frequência do FVL e da mutação FII em doentes
com tromboembolismo arterial, comparando a
frequência destas mutações com uma população
controlo.
Foram estudados retrospectivamente 464 doentes
com eventos trombóticos arteriais (383 com
acidente vascular cerebral (AVC) isquémico, 67
com enfarte agudo do miocárdio (EAM) e 12
com trombose arterial periférica) que cumprissem
os seguintes critérios de inclusão: trombose
arterial em idade jovem (<50 anos), especialmente
sem factores de risco para doença arterial
ateromatosa proeminentes; e trombose arterial
recorrente apesar da terapia antitrombótica.
Foram usados também 347 controlos saudáveis
(dadores de sangue). A determinação do FVL e
da mutação FII foi efectuada por PCR em tempo
real (Nanogen KIT). Para a análise estatística foi
aplicado o teste do qui-quadrado.
Para o FVL, 15 de 464 pacientes e 7 de 203
controlos eram heterozigóticos, com frequências
alélicas de 1,61% e 1,72%, respectivamente (p
= 0.526). Para a mutação FII, de 453 doentes
16 eram heterozigóticos e 1 homozigóticos; e
de 347 controlos, 18 eram heterozigóticos. Estes
valores correspondem a frequências alélicas de
1,98% e 2,66%, respectivamente (p = 0,096).
Os doentes foram agrupados por categorias
major de diagnóstico de trombose arterial: nos
doentes com AVC isquémico, 10 (1,3%)
apresentaram FVL e 11 (1,43%) mutação FII (1
homozigótico); nos doentes com EAM, 4 (2,9%)
apresentaram FVL e 3 (2,2 %) mutação FII; nos
doentes com trombose arterial periférica, 1
.......................................................................................................................
Autores: Maria Coutinho*, Ana Spínola*, Mónica Pereira, Rui Matos, Sara Morais e Manuel Campos
Apresentadora: Ana Spinola
Instituição: Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
(4,1%) apresentou FVL e 3 (12,5%) apresentaram
mutação para FII. Apenas se verificou aumento
estatisticamente significativo da frequência alélica
do FII nos doentes com trombose arterial
periférica (p = 0,025).
Não foi verificada associação entre FVL e mutação
FII com eventos trombóticos arteriais no AVC
isquémico e no EAM. Apenas foi encontrado
uma associação entre a mutação do FII e
trombose arterial periférica. No entanto a amostra
de doentes que preenchiam estes requisitos era
reduzida. Terá interesse continuar a aumentar
a amostra para de futuro se tentar esclarecer
esta eventual associação.
49
CO2 - Possível associação entre o polimorfismo VNTR da glicoproteína plaquetária GP
Ib alfa e enfarte agudo do miocárdio em indivíduos com menos de 45 anos de idade
A glicoproteína (GP) Ib-V-IX é a proteína principal
ligada à fase de adesão plaquetária após a
lesão da parede do vaso. Esta glicoproteína é
constituída por quatro sub-unidades designadas
por GP Ib alfa, GP Ib beta, GP IX e GP V.
A sub-unidade GP Ib alfa apresenta um
polimorfismo VNTR (variable numbers of tandem
repeats – número variável de repetições em
tandem) que consiste na repetição de uma
sequência de 39 nucleotídeos que codificam
um segmento de 13 aminoácidos. Até à presente
data foram descritos 5 alelos ligados a este
polimorfismo. Os 5 alelos são designados
respectivamente por A, B, C, D e E. O alelo A
apresenta 4 repetições do segmento de 13
aminoácidos anteriormente referido. O número
de repetições vai decrescendo do alelo A até
chegar ao alelo E que não apresenta o segmento
de 13 aminoácidos. Conforme o número de
repetições aumenta, aumenta também o tamanho
da GP Ib alfa, fazendo com que o terminal
funcional da GP Ib alfa (local de ligação ao
factor de von Willebrand) fique mais exposto
ao meio exterior à célula.
Neste estudo foram calculadas as frequências
alélicas e genotípicas do polimorfismo VNTR
numa população de indivíduos que tinham
sofrido enfarte agudo do miocárdio (EAM) antes
dos 45 anos de idade. Comparando os resultados
obtidos com os de um grupo controlo (indivíduos
aparentemente sem problemas cardíacos ou
hemostáticos), verificou-se que a distribuição
alélica e genotípica diferia entre os dois grupos.
O alelo B (3 repetições) era mais comum no
grupo EAM (15.50%) do que no grupo controlo
(8.45%). O genótipo CC (normalmente associado
na literatura a um menor risco de doença
coronária apresentava uma menor incidência no
grupo EAM comparando com o grupo controlo
(60.60% vs. 69.80%). Por outro lado, o genótipo
BC apresentava uma maior incidência no grupo
EAM comparando com o grupo controlo (30.30%
vs. 16.40%).
50
.....................................................................................................................
Autores: Luís Pina-Cabral, Paulo Ferreira, Virgínia Carvalhais, Bárbara Mesquita, Cláudia Escórcio,
Maria do Céu Monteiro, António Almeida-Dias, Paula Pinto, Teresa Afonso, Begoña Criado.
Apresentador: Luís Pina-Cabral
Instituição: CITS-CESPU
Estes resultados sugerem que o polimorfismo
VNTR da sub-unidade GP Ib alfa poderá contribuir
ou acelerar o aparecimento de doença cardíaca,
nomeadamente enfarte agudo do miocárdio.
Agradecimentos: O presente estudo foi suportado
financeiramente pela CESPU, CRL (projecto
número 3221) e pela Comissão de Fomento da
Investigação em Cuidados de Saúde – Instituto
Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge
(86/2007).
CO3 - Activação de mecanismos protrombóticos nas NMP - correlação directa com
a carga alélica JAK2V617F
Introdução: As neoplasias mieloproliferativas,
nomeadamente, a Policitémia Vera (PV) e
Trombocitémia Essencial (TE), estão associadas
a uma elevada incidência de episódios
trombóticos e hemorrágicos. Alterações
qualitativas das plaquetas e leucócitos,
interacções celulares e a presença da mutação
JAK2V617F parecem ter um papel determinante
na fisiopatologia destas complicações.
Objectivo: Num grupo de doentes com NMP
avaliar a activação das plaquetas e dos leucócitos
e correlacionar o estado de activação com a
sua história trombótica e hemorrágica.
Métodos: Foram estudados 28 doentes com PV
com mutação JAK2V6127F, 45 com TE, dos quais
29 com a mutação JAK2V6127F, e um grupo
controlo (GC) de 47 indivíduos saudáveis. Dez
doentes com PV e 16 com TE tinham história
de trombose; e 6 PV e 10 TE tinham história
hemorrágica. Por citometria de fluxo foram
analisadas a expressão de P-selectina (CD62P)
e granulofisina (CD63) plaquetar, basal e após
estímulo com agonistas; capacidade de
captação/libertação de mepacrina nas plaquetas;
agregados plaqueta-leucócito (PLA) e expressão
de CD11b nos leucócitos e de factor tecidular
(FT) nos monócitos. A mutação JAK2V617F foi
quantificada por RQ-PCR.
Resultados: A carga alélica era significativamente
mais elevada nas PV do que nas TE (68% vs
31%; p<0.01). Todos os doentes apresentavam,
em relação ao GC: i) aumento basal de CD62P,
CD63 e de resposta ao ácido araquidónico
(p<0.01); ii) diminuição de resposta ao TRAP6
(p<0.01); iii) aumento de CD11b (p<0.01) e FT
nos monócitos (p<0.001) e de agregados PLA
(p<0.01). Em todos estes parâmetros não
encontrámos diferenças significativas entre os
grupos TE com e sem mutação JAK2V617F. Em
77% das PV e 50% das TE havia indicadores
de “storage pool disease”. Nas PV e TE JAK2
positivas encontrámos uma relação directa entre
carga alélica, expressão de CD11b nos monócitos
....................................................................................................................
Autores: Margarida Coucelo, Teresa Sevivas, Gonçalo Caetano, Marta Duarte, Celeste Bento, M.Letícia
Ribeiro
Apresentadora: Margarida Coucelo
Instituição: Departamento de Hematologia - Centro Hospitalar de Coimbra
e agregados plaqueta-leucócito e uma relação
inversa entre carga alélica e resposta ao TRAP6
(CD62P: r=-0.4; p<0.04; CD63: r=-0.5; p<0.01).
Nas PV encontrámos uma relação directa entre:
carga alélica e FT (r=0.7; p<0.001); carga alélica
e agregados plaqueta-neutrófilo (r=0.5; p<0.01),
expressão de CD11b nos monócitos e FT (r=0.6;
p<0.002). Nas TE foi encontrada correlação
estatisticamente significativa entre trombose
(n=16), mutação JAK2V617 (p<0.01) e carga
alélica>50% (p<0.05) e entre história hemorrágica
(n=10) e valores de carga alélica mais baixos
(p<0.02). Estas associações não foram
encontradas nas PV. Não foi encontrada
correlação entre “storage pool disease” e
hemorragia, tanto nas TE como nas PV.
Discussão: Os resultados apresentados
demonstram uma correlação directa entre a
carga alélica JAK2V617F e mecanismos que
favorecem a trombose, nomeadamente, activação
basal das plaquetas, monócitos e neutrófilos,
aumento de FT nos monócitos e de agregados
plaqueta-leucócito em circulação. A carga alélica
JAK2V617F parece ter maior influência na
activação dos monócitos, do que dos neutrófilos,
o que é evidenciado nas PV que associam uma
carga alélica mais elevada a uma maior activação
dos monócitos, com aumento de expressão do
CD11b e FT (vs TE). As TE com carga alélica mais
baixa têm mais frequentemente manifestações
hemorrágicas.
51
CO4 - Gémeas Monozigóticas portadoras de Hemofilia a com discordância Fenotípica
Introdução: A Hemofilia A (HA), coagulopatia
hemorrágica recessiva ligada ao cromosoma X
(CrX), é resultante de mutações no gene do FVIII
(F8). As mulheres são geralmente portadoras
assintomáticas, com níveis de FVIII:C dependentes
do padrão de inactivação do CrX. Para além de
casos raros de homozigotia ou heterozigotia
composta para mutações no F8, têm sido
descritos casos esporádicos de crianças do sexo
feminino com hemofilia por desvio extremo da
lionização do CrX ou em associação com
Síndroma de Turner (45,X). A isodissomia
uniparental, em que ambas as cópias de todo
ou de parte do cromossoma são herdadas do
mesmo progenitor, tem sido descrita em várias
patologias, mas não em mulheres com HA.
Objectivo: Elucidar o mecanismo genético que
condiciona níveis de FVIII:C de 29% e 94% em
2 gémeas monozigóticas monocoriónicas, com
5 anos de idade. Têm um irmão com HA ligeira
(FVIII:C 34%), a mãe e avó materna são
portadoras com FVIII:C 68 e 59%,
respectivamente, e o pai tem FVIII:C 97%.
Metodologia: DNA isolado a partir de sangue
periférico e cabelo. Por sequenciação foram
identificadas as mutações no gene F8, e no DNA
da gémea III.2 (FVIII:C 29%) foi feita a
sequenciação de todo o F8 e exões 18-27 do
gene do FvW (domínio de ligação ao FVIII).
Foram avaliados 15 micro-satélites de vários
cromossomas (AmpFl STR® Identifiler® Plus PCR
Amplification Kit, Applied Biosystems) e os
marcadores (AC)n e (CTT)n localizados 4.28kb
e 18.6 kb, respectivamente, a jusante do gene
G6PD. O grau de inactivação do CrX foi avaliado
pelo ensaio HUMARA; foram pesquisadas
mutações no gene XIST por sequenciação.
Resultados: O estudo do F8 revelou que ambas
gémeas são apenas portadoras da mutação
identificada na família: c.5738 A>G, p.Asn1913Ser,
no exão 17, com um padrão de sequenciação
com picos de intensidade semelhante do alelo
normal e do alelo mutado, no DNA extraído do
sangue periférico e do cabelo. Na gémea III.2
52
.......................................................................................................................
Autores: C. Silva Pinto, T. Fidalgo, T. Sevivas, M. Benedito, E. Gonçalves, D. Marques, P. Martinho,
R. Salvado, N. Martins e M.L. Ribeiro
Apresentador: C. Silva Pinto
Instituição: Departamento de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra, E.P.E.
foi excluída a DvW tipo 2N.
A monozigotia foi estabelecida com 99% de
probabilidade através da avaliação de 15
marcadores polimórficos; o ensaio HUMARA
mostrou em ambas um desvio de lionização
semelhante, no sentido do CrX materno - alelo
mutado (30:70); no gene XIST não foram
detectadas mutações. Os marcadores (AC)n e
(CTT)n apresentam um padrão de homozigotia
nas duas gémeas.
Discussão: Os dados apresentados demonstram
que os diferentes níveis de FVIII:C nestas duas
gémeas monozigóticas não é resultado de um
desvio da lionização do CrX, e suportam a
hipótese de o evento de separação ter ocorrido
após a inactivação do CrX. O Síndrome de Turner
está excluído porque estão presentes os dois
alelos. A hipótese de mosaicismo somático foi
excluída pela análise do padrão de sequenciação
que é semelhantes no DNA dos dois tecidos
analisados.
O mecanismo mais provável que poderá estar
na origem da discordância de fenótipo é a
isodissomia uniparental. A favor desta hipótese
está a homozigotia para os diferentes SNP’s do
F8 e dos marcadores (AC)n e (CTT)n. Está em
curso a análise dos SNPs F8 da outra gémea e
dos pais e um estudo mais detalhado do CrX
por microssatélites e por técnicas de FISH.
A existência de mosaicismo a nível hepático,
onde o FVIII é maioritariamente sintetizado, é
uma outra hipótese a considerar.
CO5 - Utilização do Factor VII Recombinante Activado na Doença de von Willebrand
com Aloanticorpos em Histerectomia Electiva
A Doença de von Willebrand (DvW) é a mais
frequente das coagulopatias congénitas e está
relacionada com uma alteração, quantitativa ou
qualitativa, do Factor de von Willebrand. O tipo
3 é uma forma grave da doença, caracterizandose por níveis muito baixos ou indetectáveis de
FvW no plasma e nas plaquetas e por
doseamentos baixos de Factor VIII (FVIII). A
terapêutica com concentrados de FVIII/FVW pode
levar, em cerca de 10% dos doentes, ao
desenvolvimento de aloanticorpos contra o FVW,
com a consequente ineficácia terapêutica e o
risco de reações anafiláticas relacionadas com
a formação de complexos imunes.
O Factor VII recombinante activado (rFVIIa) tem
sido utilizado com algum sucesso, no controlo
da hemostase em doentes com DVW e
aloanticorpos anti-FVW.
Apresentamos o caso de uma doente com DvW
tipo 3 seguida, desde a infância, no Centro de
Coagulopatias Congénitas do Hospital de Santa
Maria, com história de menometrorragias
frequentes tratadas com concentrados de
FVIII/FvW. Durante um internamento por
menorragias suspeitou-se, ao 5º dia de
terapêutica, por ausência de melhoria clínica e
resultados laboratoriais não coincidentes com
a terapêutica instituída, da presença de
anticorpos. A pesquisa de inibidores para o FVIII
foi negativa mas a presença de anticorpos para
o FvW foi desmonstrada laboratorialmente.Desde
essa data, o tratamento dos episódios
hemorrágicos agudos (menometrorragias,
hematúria) passou a ser realizado com rFVIIa
na dose de 115 µg/kg, com controlo da
hemorragia. Por apresentar menometrorragias
frequentes, com necessidade de múltiplos
internamentos, foi decidido em reunião
multidisciplinar realizar histerectomia electiva
por via laparoscópica.
Nesta intervenção foram efectuadas, pré e intraoperatoriamente, duas administrações de rFVIIa
na dose de 150 µg/kg com intervalo de 2H, que
foi mantido nas primeiras 48H com doses entre
.......................................................................................................................
Autores: Catarino C, Tavares A, Galvão M, Fidalgo T, Osório F
Apresentador: Catarino C
Instituição: Hospital de Santa Maria - Centro Hospitalar Lisboa Norte; Lisboa; Portugal
100 e 115 µg/kg. Até à data da alta, ao 8º dia,
os intervalos entre administrações foram
progressivamente alargados tendo sido mantida
a dose de 100 µg/kg. Efectuou, durante mais 2
dias, terapêutica domiciliária com 115 µg/kg de
12/12H. Ao 13º dia após a cirurgia, foi reinternada
por perdas vaginais que cederam à 2ª
administração de 115 µg/kg de rFVIIa.
A cirurgia ginecológica decorreu sem complicações
hemorrágicas e sem necessidade de transfusão
de outros componentes sanguíneos. Não se
observaram fenómenos de natureza tromboembólica
Concluímos que apesar de, neste caso, o rFVIIa
se ter revelado eficaz, será necessário avaliar,
num maior número de doentes, a eficácia e
segurança desta terapêutica de forma a definir
quais as doses e esquemas terapêuticos mais
adequados.
53
CO6 - Consulta de hipocoagulação na US de Baião – Perspectiva dos utentes
Introdução
O programa de descentralização da consulta de
hipocoagulação para as Unidades de Cuidados
de Saúde Primários, foi elaborado com a
finalidade de proporcionar uma maior
comodidade e acessibilidade aos seus utentes,
sem prejudicar a qualidade do controlo quando
equiparada ao Hospital de referência.
Conforme as orientações técnicas da ARS-Norte,
em Fevereiro de 2010, foi implementada a
respectiva consulta na US de Baião após um
período de formação em duas fases (teórica e
prática). Concomitantemente, é mantida uma
estreita articulação com o Serviço de Imunohemoterapia do Centro Hospitalar do Porto.
Objectivo
Avaliação da satisfação dos utentes no que
respeita à consulta da hipocoagulação, ao nível
dos Cuidados de Saúde Primários.
Métodos
Trata-se de um estudo descritivo e transversal.
A amostra, seleccionada através de um processo
não probabilístico, é constituída por 85% (n=41)
dos utentes da consulta de hipocoagulação de
Baião. Foi aplicado um inquérito de satisfação,
confidencial e individual, elaborado pelos autores
do estudo, no período de 04 a 23 de Fevereiro
de 2011.
Resultados
Os doentes da consulta de hipocoagulação da
US de Baião estão, de um modo geral, muito
satisfeitos (93%; n=38). Todos os utentes
mencionam o Centro de Saúde como sendo o
local de preferência para a realização desta
consulta, quando comparado com os locais
anteriores de controlo (hospital, laboratório). A
proximidade, foi destacada como sendo o aspecto
mais positivo (84%; n=31). Apenas 1 em cada
3 utentes (n=14) considera a existência de
pontos desfavoráveis, relativos à consulta.
Destes, 72% (n=10) mencionam as condições
físicas da sala de espera como aspecto mais
negativo.
54
..........................................................................................................................
Autores: Helena Maria de Lima Oliveira; Marc Frédéric da Costa Gomes; Joana Patrícia Pinto Teixeira
Carneiro
Instituição: UCSP Baião
Conclusão
Evidenciou-se um grau de satisfação muito
elevado por parte dos utentes, em relação à
globalidade da consulta de hipocoagulação.
Ficou demonstrada a importância da
descentralização desta consulta para os seus
usuários. Este estudo alerta, ainda, para a
necessidade de desenvolver condições físicas
adequadas, principalmente ao nível da sala de
espera, considerado um elemento para a
obtenção de um maior grau de satisfação.
Palavras-chave: Cuidados de Saúde Primários;
Hipocoagulação; Satisfação dos utentes.
Anticoagulation Monitorization in Baião´s Primary
Care Center – The outpatient’s view
Background
Decentralization program of anticoagulation
control in Primary Care Centers was developed
as a way to provide accessibility and welfare to
patients in need of this special health care,
without jeopardizing the follow-up quality when
compared with reference hospital.
Following ARS-Norte orientations, in February
2010, the anticoagulation consult started in
Baião after a two-steps learning process under
the coordination of the CHP Imuno-hemotherapy
team. This supervising and counseling is kept
online whenever we need it and reassures our
team.
Objective
To evaluate the satisfaction of patients with the
anticoagulation consult at Primary Health Care
level.
Methods
This is a descriptive and cross-sectional study.
The sample, selected through a non probabilistic
process, represents 85% (n=41) of outpatients,
who were followed in Baião´s anticoagulation
Results
The patients are, in general, very satisfied (93%;
n=38) with the health cares provided. All patients
assumed to prefer the follow up in Baião´s
Primary Health Care to the previous places
(Hospital, lab). The proximity was highlighted
as being the most positive point (84%; n=31).
One third (n=14) of outpatients considered the
existence of somewhat negative features. The
most criticized aspect (72% of those) was the
physical conditions of the waiting area.
Conclusion
It was evident the very high degree of satisfaction
felt by patients, towards the anticoagulation
service. There is no doubt about the importance
of this service decentralization for Baião´s
outpatients. This study emphasizes the
importance of appropriate waiting conditions
(seats for all, less cold) as an element to achieve
an ideal degree of satisfaction.
Key-words: Primary Health Care; Anticoagulation;
Patient Satisfaction.
............................................................................................................................................
practice. The authors prepared a satisfaction
inquiry, confidentially and individual, to be
answered by each patient, during the period of
04 to 23 of February 2011.
55
CO7 - Avaliação da qualidade do controlo da terapêutica anticoagulante oral em
consulta hospitalar
A anticoagulação oral (ACO) é a terapêutica mais
utilizada na profilaxia de eventos
tromboembólicos. O seu uso apresenta-se como
um desafio na prática clínica diária devido aos
inúmeros factores de interferência, tais como
janela terapêutica estreita, variabilidade
interpessoal significativa na dose-resposta e
interacção medicamentosa e dietética.
O objectivo deste estudo foi a avaliação da
qualidade do controlo da terapêutica de ACO
no Centro Hospitalar do Porto.
Procedeu-se à análise da proporção de valores
de RNI (Razão Normalizada Internacional) dentro
do intervalo terapêutico, em doentes em regime
de ambulatório, durante 2 meses. Foram apenas
incluídos doentes a fazer controlo de ACO há
mais de 8 semanas, sendo considerados fora
do intervalo terapêutico aqueles com RNI +/0.3 do intervalo definido para cada doente.
Foram avaliados os controlos de 1067 doentes,
com média de idades de 69 +/- 13 anos, sendo
que 54% (n=576) eram do sexo feminino. Os
principais motivos de ACO encontrados foram
fibrilação auricular (44%), cardiopatia (14%),
trombose venosa profunda (14%) e prótese
valvular mecânica (10%).
Do total da amostra, 71% (n=756) dos doentes
apresentavam valores dentro do intervalo
terapêutico. Fora do intervalo terapêutico
encontraram-se 27% (n=287) dos doentes, após
exclusão dos doentes com cirurgia ou
procedimentos invasivos programados. Abaixo
do intervalo terapêutico encontravam-se 13.8%
(n=148), sendo que 8.6% (n=92) apresentavam
RNI inferior a 1.5. Acima do intervalo terapêutico
encontravam-se 13.2% (n=139) e destes 4.4%
(n=46) apresentavam RNI entre 5-8 e 0.3%
(n=4) RNI ≥8. Não foram encontradas diferenças
significativas nas características epidemiológicas
e principal motivo de ACO entre o grupo de
doentes com RNI fora do intervalo terapêutico
e o total da amostra.
56
.................................................................................................................
Autores: Maria Coutinho(1), Ana Spínola(1), Cláudia Moreira(2), Sara Morais(1), Margarida Miranda(1),
Norival Pinho(1), Nilsa Seidi (3), Manuel Campos(1) e Eugénia Cruz(1)
Apresentadora: Maria Coutinho
Instituição: (1)Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
(2)Serviço de Onco-Hematologia, Instituto Português de Oncologia do Porto
A avaliação da qualidade do controlo da
terapêutica de ACO é extremamente importante
para garantir uma eficaz monitorização dos
doentes. Os resultados encontrados no estudo
estão de acordo com os 15 mais recentes artigos
nesta área (vêr revisão Wan et al., Circ Cardiovas
Qual Outcomes, 2008). Esta avaliação torna-se
extremamente importante para se poder
assegurar uma boa qualidade da monitorização
desta terapêutica, tendo em conta o crescente
aumento do controlo da terapêutica ACO a nível
dos cuidados de saúde primários.
CO8 - Descentralização parcial da consulta de coagulação: experiência do centro
hospitalar cova da beira
A Consulta da Coagulação do Centro Hospitalar
Cova da Beira tem por objectivo prestar serviços
de saúde à população da área geográfica dos
concelhos da Covilhã, Fundão e Belmonte,
actuando na vertente dos doentes
hipocoagulados com Varfarina sódica e
Acenocumarol para evitar o risco trombótico. A
população que acorre a esta Consulta é
maioritariamente envelhecida e provém de
freguesias que podem distar mais de 50 km do
Hospital. De maneira a manter a equipa hospitalar
habitualmente envolvida com o utente, e a
possibilidade de num Centro de Saúde “âncora”,
localizado num ponto geográfico central
equidistante a várias freguesias, serem reunidos
doentes de vários Centros de Saúde do
Agrupamento numa mesma sessão de consultas,
criou-se uma colaboração entre o Agrupamento
de Centros de Saúde da Cova da Beira e a
equipa do Serviço de Imunohemoterapia do
CHCBeira, descentralizando os procedimentos
de análise capilar implementados no Hospital.
A consulta concretiza-se com a deslocação de
um enfermeiro ao Centro de Saúde, que é
responsável por executar os procedimentos
técnicos inerentes à avaliação de INR
(International Normalized Ratio) capilar e por
registar e enviar online todas as informações
necessárias à interpretação do valor de INR pelo
médico, que acompanha remotamente a consulta
no Hospital. É da responsabilidade do médico
interpretar o valor de INR capilar, definir a
dosificação terapêutica, marcar a consulta
subsequente e enviar estas informações para o
Centro de Saúde, onde são recebidas pelo
enfermeiro e explicadas ao utente. A
descentralização da consulta de coagulação
iniciou-se em Março de 2009 no Centro de Saúde
de Belmonte. Até Dezembro de 2009 foram
feitas 448 consultas e em 2010 realizaram-se
887 consultas. Seguiu-se Silvares em Outubro
de 2009 e até final desse ano foram efectuadas
neste centro 152 consultas, tendo sido realizadas
1071 durante o ano de 2010. Tortosendo iniciou-
.......................................................................................................................
Autores: Jorge Martinez Marcos, Ana Cristina Ramalhinho
Apresentador: Jorge Martinez Marcos
Instituição: Centro Hospitalar Cova da Beira
se em Dezembro do mesmo ano e durante o
ano 2010 realizaram-se 1156 consultas neste
centro. Teixoso foi o último centro a ser
implementado, em Julho de 2010, e foram
realizadas 359 consultas. A implementação deste
projecto visou sempre a manutenção dos
requisitos de qualidade exigidos pela norma NP
EN ISO 9001 e pela Joint Comission International.
Neste momento, cerca de 27% dos utentes da
consulta hospitalar são beneficiados com a
descentralização da consulta e prevê-se que
cerca de 33% dos utentes possam ser atendidos
num Centro de Saúde da sua aérea de residência
quando o projecto estiver totalmente
implementado com os últimos centros, Unhais,
em Março, e Alpedrinha, em Julho de 2011. O
índice de satisfação global dos utentes da
consulta descentralizada é de 93%. Com o
desenvolvimento da Descentralização Parcial da
Consulta de Coagulação foi possível conseguirse uma melhoria da acessibilidade dos utentes
à Consulta de Coagulação, a melhoria da sua
satisfação, a redução de tempos de espera e a
optimização dos recursos da instituição.
57
CO9 - Implantación del control del tratamiento anticoagulante oral (TAO) mediante
punción digital en el Hospital de Cruz Roja de Gijón: calidad para pacientes y
profesionales
OBJETIVO
Mejorar el servicio a los pacientes sometidos a
TAO ofreciéndoles un método fiable, menos
invasivo, que no incremente sustancialmente
los costes del proceso y que suponga una
reducción significativa del tiempo de espera en
el Hospital, conservando en todos los casos la
consulta con el hematólogo como punto final
del proceso.
METODOLOGIA Y RESULTADOS
Para la validación de resultados: plan de muestreo
simple por atributos AQL (Aceptable Quality
Level) según las normas UNE 66.020 y UNE
66.030 (tablas de la MIL-STD-105D) comparando
el resultado del INR obtenido en cada paciente
mediante determinaciones simultáneas en sangre
venosa y en sangre capilar.
Para el estudio económico: cuenta analítica de
resultados de explotación de la Consulta del
Tratamiento Anticoagulante Oral (TAO) de la
Dirección de Gestión del Hospital.
Para el estudio de tiempos: tabla de muestreo,
comparativa de tiempos de espera desde
obtención de muestra hasta entrada en consulta
en ambos casos.
RESULTADOS
El estudio de validación de los resultados
obtenidos mediante Hemochron (punción digital)
versus obtenidos mediante CA-1500 (punción
venosa) demostró la equivalencia de resultados
entre las dos técnicas en un 96% de los casos
y permitió establecer criterios de control fiables
para el 4% restante.
El estudio de costes demostró que la introducción
del sistema de determinación capilar del INR
no incrementa significativamente los costes.
Capilar 10,91 € por consulta versus venosa
10,63 € (Incremento del 2,6%).
El estudio de tiempos de espera realizado
demostró que la espera del paciente se reduce
en un promedio de 33 minutos en cada control
mensual (4' de espera en consulta con
58
........................................................................................................................
Autores: Corbillón M.L, Muñoz M.C, Blanco M, Paramio M, Martínez N.
Instituição: Servicio de Hematología Clínica.Hospital da Cruz Roja de Gijón, Asturias. España.
determinación capilar versus 37' de espera en
consulta por determinación venosa).
CONCLUSIONES
El control del tratamiento anticoagulante oral
mediante la determinación del tiempo de
protombina (INR) con sangre capilar es una
técnica fiable, menos invasiva para el paciente,
que no incrementa los costes del proceso de
forma sustancial y que permitirá incrementar la
productividad. La determinación en sangre capilar
supone una reducción del tiempo de espera en
consulta muy significativa para los pacientes,
hecho a tener en cuenta ya que el control se
debe realizar con una periodicidad media
mensual durante largos periodos de tiempo. EL
Hospital de Cruz Roja ha establecido desde
septiembre de 2009 que la determinación del
INR en sangre capilar es la técnica de elección
para el control del TAO con las excepciones
establecidas por protocolo, permitiendo
establecer un doble control en sangre venosa
a criterio del especialista, para los casos fuera
de rango de aceptación (4%).
CO 10 - Avaliação da incidência de hemorragias em doentes submetidos a intervenções
dentárias sob anticoagulação oral
O uso de anticoagulantes orais (ACO) está associado
ao aumento do risco hemorrágico, principalmente
após procedimentos invasivos, como intervenções
dentárias. A suspensão dos ACO antes das
intervenções dentárias é prática cada vez menos
comum, dado o risco trombótico associado à
suspensão desta medicação. O protocolo
estabelecido no nosso centro preconiza a realização
de procedimentos dentários até valores de RNI
(Razão Normalizada Internacional) ≤3.5, sem
interrupção da terapêutica ACO.
O objectivo deste estudo foi avaliar os episódios
hemorrágicos em doentes sob terapêutica ACO
submetidos a intervenção dentárias em função do
RNI na data da intervenção e do tipo de intervenção
dentária.
Dois tipos de estudos foram efectuados: estudo
retrospectivo de 155 intervenções dentárias
(correspondendo a 64 doentes) através de inquérito
aos doentes e consulta do processo clínico após
a realização do procedimento; e estudo prospectivo
de 62 intervenções dentárias (correspondendo a
46 doentes) através de inquérito fornecido aos
doentes no dia do procedimento.
No total foram analisadas 217 intervenções dentárias
que corresponderam a 110 doentes (1.94
intervenção/doente), 68 mulheres e 42 homens
com média de idades 64±13 anos (máx. 87, min.
24). Todos estavam hipocoagulados há mais de
12 meses, pelos motivos principais de: fibrilação
auricular 32%, tromboses venosas profundas 21%,
próteses valvulares mecânicas 21% e cardiopatias
16%. As intervenções dentárias realizadas foram:
136 extracções dentárias (114 simples, 21 duplas
e 1 de 4 dentes), 78 destartarizações, 2 dentisterias
e 1 endodontia.
Ocorreram hemorragias em 6.4% (n=14) das
intervenções, sendo que 0.9% (n=2) foram
moderadas/graves, com necessidade de reversão
da hipocoagulação com vitamina K (1 caso, com
RNI=2.90) e concentrado de complexo
protrombínico (outro caso com RNI=2.17), sem
..................................................................................................................
Autores: Ana Spínola1, Paula Rocha2, Sara Morais1, Maria Coutinho1, Barbas do Amaral3; Eva Pacheco3,
Manuel Campos1 e Eugénia Cruz1
Instituições: 1Serviço de Hematologia Clínica, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
2
Serviço de Hematologia Clínica, Hospital de S. Teotónio, Viseu
3
Serviço Estomatologia, Hospital Santo António, Centro Hospitalar do Porto
necessidade de transfusão de glóbulos rubros.
Em 3.7% (n=8) dos casos os doentes recorreram
ao Serviço de Urgência (SU) com necessidade
apenas de compressão local com tampão de
antifibrinolítico. Para analisar os episódios
hemorrágicos em função do RNI à data da
intervenção dentária foram definidos 3 grupos:
Grupo I RNI≤1.5 (n=14), Grupo II RNI>1.5-≤2.5
(n=114), Grupo III RNI>2.5-≤3.5 (n=89). Ocorreram
hemorragias em 7.1% (1/14) das intervenções no
Grupo I, em 7.9% (9/114) no Grupo II e em 4.5%
(4/89) no Grupo III (n.s.). Dos 8 doentes que
necessitaram de assistência no SU, 1 era do Grupo
I, 5 do Grupo II e 2 do Grupo III. Relativamente
ao tipo de intervenção dentária, as 14 hemorragias
ocorreram após extracções dentárias
Em conclusão os episódios hemorrágicos após
procedimentos dentários em doentes com RNI
terapêuticos (≤3.5) são pouco frequentes (6%) e
as moderadas a graves são raras (<1%). Estas, não
têm relação com o RNI. De salientar que as
intervenções dentárias sujeitas a hemorragias são
apenas as extracções dentárias. Não ocorreram
episódios de hemorragias após destartarizações.
Assim, doentes com RNI terapêutico podem efectuar
tratamentos dentários com relativa segurança pelo
que não se justifica a interrupção/alteração da
ACO no caso de tratamentos dentários descritos.
59
60
Posters
61
62
PO1 - Variantes genéticas do receptor plaquetário do ADP P2Y12 na População
Portuguesa: resultados preliminares
A activação plaquetária resulta da interacção
entre agonistas activadores da função plaquetária
e receptores específicos para esses agonistas.
Um dos principais agonistas activadores da
função plaquetária é o ADP libertado pelas
próprias plaquetas após a sua activação, o que
desencadeia um mecanismo de feedback positivo
que promove a agregação plaquetária. O primeiro
receptor do ADP descrito (P2Y1) é responsável
pelo aumento de Ca++ citosólico, enquanto o
segundo (P2Y12) leva à diminuição de AMPc
intracelular. Outra das acções importantes
resultante da ligação do ADP ao receptor P2Y12
é a activação da GPIIb-IIIa responsável pela
agregação plaquetária. Ambos os receptores
estão ligados a proteínas G, Gq no P2Y1 e Gi
no P2Y12.
O receptor P2Y12 apresenta-se assim como um
importante alvo na terapia antiplaquetária. A
variação da resposta interindividual a
medicamentos antiplaquetários que actuam
neste receptor, como por exemplo o prasugrel,
poderá dever-se a variações genéticas existentes
no gene P2RY12 (gene codificante do receptor
P2Y12).
No presente trabalho calcularam-se as frequências
alélicas e genotípicas de três polimorfismos
SNP’s (single nucleotide polymorphisms) ligados
ao gene P2RY12, nomeadamente o rs2046934,
o rs6801273 e o rs6798347 numa amostra
representativa da população de Portugal.
Os três polimorfismos estudados apresentavamse dentro do equilíbrio de Hardy-Weinberg e
não diferiam significativamente de outros
resultados obtidos noutras populações
Caucasianas (não Portuguesas) já previamente
estudadas. Esta análise será importante para
futuros estudos ligados à resposta individual
antiplaquetária.
....................................................................................................................
Autores: Paula Salgado, Luís Pina-Cabral, Virgínia Carvalhais, Cláudia Escórcio, Bárbara Mesquita,
Maria do Céu Monteiro, António Almeida-Dias, Begoña Criado
Apresentador: Luís Pina Cabral
Instituição: CITS-CESPU
63
PO2 - Estudo comparativo da estabilidade dos reagentes de protrombina PT-Fibrinogen
HS plus e Recombiplastin 2G da IL nos equipamentos ACL Top 500 e Advance
O parâmetro tempo de protrombina, é importante
quer como avaliador da hemostase (via
extrínseca), quer como parâmetro de
monitorização de pacientes sujeitos a terapêutica
anticoagulante oral, e portanto muito requisitado
pelo corpo clínico do nosso Hospital. Por isso,
a sua execução merece-nos cuidado e atenção
desde a fase pré analítica até à fase pós analítica.
Portanto, é um parâmetro para o qual o binómio
aparelho/ reagente, deve expressar sensibilidade,
precisão e exactidão, de modo a fornecermos
ao clínico um resultado que melhor expresse ,
a situação clínica (in vivo) do paciente. Para
que se cumpram estes requisitos e se melhore
a qualidade da nossa resposta, fizemos um
estudo de 2 tromboplastinas, com boa
sensibilidade e acreditadas no mercado
fornecedor.
Para este estudo fizemos 100 determinações,
em plasmas de população saudável,
socorrendo-nos para isso dos dadores de sangue
do nosso Hospital.
Concluimos:
Os dois reagentes têm um bom desempenho.
A tromboplastina PT – Fibrinogen HS plus,
apresenta um valor médio (14.8 segundos) e
uma dispersão de resultados superiores aos
resultados obtidos com a tromboplastina
Recombiplastina 2G,( valor médio da
recombiplastina 11,5 segundos). A
Recombiplastina mostrou-se mais estável a
bordo no aparelho do que o reagente PTFibrinogen HS plus, por outro lado, apresenta
menor variabilidade de resultados, o que nos
dá garantia de melhoria de desempenho. Estas
vantagens, devem-se ao facto de apresentar na
sua constituição factor recombinante do tecido
humano (RTF), fosfolípidos sintéticos, cloreto
de cálcio, tampão e conservante.
64
........................................................................................................................
Autores: Maria do Rosário Tello Gonçalves; Aurora Vilar e Paula Mendes
Apresentadora: Aurora Vilar
Instituição: Chmt - Unidade de Tomar
PO3 - Discrepância entre o genotipo e o fenotipo do factor v leiden pós-transplante
hepático
INTRODUÇÃO: A trombose da artéria hepática
ou da veia porta são as complicações vasculares
mais frequentes pós-transplante hepático, e das
principais causas de perda do enxerto e de
mortalidade pós-transplante. A avaliação de
factores de risco protrombóticos inclui o estudo
genético do doente com a pesquisa das mutações
do factor V Leiden e da protrombina G20210A.
Contudo nos doentes transplantados hepáticos,
o genotipo, avaliado no DNA dos linfocitos do
doente, pode não corresponder ao fenotipo
expresso pelos hepatocitos do orgão
transplantado, podendo resultar em discrepância
entre o genotipo e o fenotipo do doente.
MÉTODOS: Efectuámos a pesquisa da resistência
à proteína C activada (APCR) em 126 doentes
consecutivos, submetidos a transplante hepático
entre Março 2007 e Junho 2008.
No pré-transplante hepático encontrámos uma
APCR positiva em 5 doentes. Estes doentes
foram retestados após o transplante hepático
e avaliados com estudo genético. Um destes 5
doentes, com o diagnóstico de paramiloidose
familiar, doou o seu fígado a outro doente num
transplante sequencial. O doente receptor era
APCR negativo pré-transplante e também foi
retestado pós transplante com APCR e estudo
genético.
RESULTADOS: Os 5 doentes que apresentavam
APCR positiva pré-transplante hepático revelaramse negativos pós-transplante, embora o estudo
genético efectuado fosse positivo para a mutação
do Factor V Leiden. O doente APCR negativo
pré-transplante hepático que recebeu o fígado
do dador APCR positivo, passou a testar APCR
positivo no pós-transplante hepático, apesar do
estudo genético se revelar negativo para a
mutação do Factor V Leiden.
CONCLUSÃO: Estes casos ilustram as dificuldades
que podem surgir na avaliação do risco
trombofílico do doente submetido a transplante
.......................................................................................................................
Autores: T. Araújo; A. Ribeiro; M. J. Marques; A. I. Fernandes; M. M. Campos; A. Cordeiro
Apresentador: T. Araújo
Instituição: Serviço de Imunohemoterapia - Hospital Curry Cabral, Lisboa
hepático, devido a possíveis discrepâncias entre
o genotipo e a expressão fenotípica de algumas
proteínas da coagulação.
65
PO4 - Trombose arterial e venosa como manifestação catastrófica de Síndrome AntiFosfolipídeo
O síndrome anti-fosfolipídeo é classificado como
a presença de um anticorpo antifosfolipídeo e
uma manifestação clínica da doença (um ou mais
episódios de trombose arterial, venosa ou de
pequenos vasos, ou então, morbilidade associada
à gravidez).
Apresentamos o caso de um doente do sexo
masculino, 31anos, fumador, sem outros factores
de risco pró-trombóticos conhecidos, que se
apresentou no Serviço de Urgência com isquemia
sub-aguda do membro inferior direito, com 5
d i a s d e e vo l u ç ã o. Fo i s u b m e t i d o a
t ro m b o e m b o l e c t o m i a t r a n s p o p l í t e a e
hipocoagulado com heparina não-fraccionada.
No dia seguinte voltou a ter trombose das
artérias da perna direita, sendo submetido a
tromboembolectomia transpoplítea, fibrinólise
intra-arterial e hipocoagulado com dose mais
elevada de heparina não fraccionada. Apesar
de níveis de aPTT elevados desenvolveu uma
trombose venosa ileo-femoro-poplitea direita
ao 13ºdia de internamento. Ao 17ºdia
diagnosticou-se tromboembolismo pulmonar,
tendo-lhe sido colocado um filtro na veia cava
inferior por via femoral esquerda. Seis dias após
este procedimento teve trombose do eixo venoso
ileo-femoro-poplíteo esquerdo até ao filtro da
veia cava. Durante o internamento desenvolveu
trombocitopenia, tendo passado para
hipocoagulação oral com acenocumarol, com
níveis de INR entre 3-4. Realizou estudo
imunológico que mostrou IgG anti-beta 2 –
glicoprotéina 1 positivos e homozigotia para o
gene da protrombina. O estudo imunológico foi
repetido cerca de 3 anos depois com resultados
sobreponíveis.
Trata-se desta forma de uma primeira
manifestação catastrófica de síndrome antifosfolipídeo, num doente do sexo masculino,
de difícil tratamento, tendo sido necessário
recorrer ao todo o armamentarium da Angiologia
e Cirurgia Vascular, Hematologia Clínica e
Imunologia Clínica.
66
....................................................................................................................
Autores: Luís Loureiro; Joana Martins; Clara Nogueira; Carolina Vaz; Tiago Loureiro; Diogo Silveira;
Sérgio Teixeira; Rui Machado; Rui Almeida
Apresentador: Luís Loureiro
Instituição: Serviço de Angiologia e Cirurgia Vascular - Hospital de Santo António – CHP
PO5 - Cirurgia e Hemofilia A grave com inibidor. 4 casos clínicos
INTRODUÇÃO
Os doentes com hemofilia e inibidores têm um
risco hemorrágico acrescido no caso de trauma
ou cirurgia. Os agentes de bypass, correntemente
utilizados no tratamento de episódios
hemorrágicos e com eficácia demonstrada mesmo
em contexto cirúrgico, não fazem a substituição
directa da proteína coagulante em falta (factor
VIII ou IX). Deste modo, a cirurgia no doente
com hemofilia e inibidores apresenta-se como
um desafio, existindo um risco acrescido de
hemorragia intra e pós-operatória.
O objectivo deste trabalho é apresentar as
cirurgias efectuadas nos últimos dois anos no
Hospital São José em doentes com hemofilia A
grave e inibidores do FVIII.
MATERIAL E MÉTODOS
Revisão dos processos clínicos dos doentes com
hemofilia A grave e inibidores do FVIII que foram
submetidos a um procedimento cirúrgico no
Hospital de São José, no período compreendido
entre Janeiro de 2008 e Janeiro de 2011.
RESULTADOS
Foram identificados 4 doentes adultos com
hemofilia A grave submetidos a 4 cirurgias major:
duas em contexto de urgência (apendicectomias)
e duas electivas (colecistectomia laparoscópica
e nefrectomia total). A terapêutica de bypass
usada foi rFVIIa (NovoSeven®) em duas cirurgias,
CCPa (FEIBA®) numa outra e terapêutica com
ambos na quarta. Todas as cirurgias decorreram
sem complicações hemorrágicas relevantes. O
resultado hemostático global foi considerado
bom.
CONCLUSÃO
O ganho de experiência na cirurgia no doente
com hemofilia A e inibidor permite afirmar que
esta situação clínica não é, per se, uma contraindicação para cirurgia electiva. Os agentes de
bypass revelam ser eficazes na hemostase
durante os procedimentos. No entanto, o risco
hemorrágico pós cirúrgico é elevado, com
.........................................................................................................................
Autores: Alexandra Santos, Maria João Diniz e Margarida Antunes
Apresentador: Alexandra Santos
Instituição: Hospital São José
potencial aumentado de re-sangramento, pelo
que a duração do tratamento substitutivo deve
ser prolongada.
Não foram registados fenómenos
tromboembólicos.
67
PO6 - Cirugía oflamológica de catara en pacientes en tratamiento con anticoagulantes
orales: experiencia de un centro
En los últimos años, un número importante de
pacientes de edad avanzada se somete a cirugía
de catarata ocular. Muchos de ellos se encuentran
en tratamiento con anticoagulantes orales. No
obstante, gracias a los avances de la cirugía
oftalmológica podemos realizar este tipo de
cirugía sin modificar su pauta de tratamiento y
así evitar los riesgos que conlleva la substitución
o supresión del mismo.
Objetivo: Determinar la tasa de complicaciones
hemorrágicas intraoperatorias y postoperatorias
de los pacientes que mantienen el tratamiento
anticoagulante durante la cirugía de catarata
simple para lo que efectuamos un estudio
retrospectivo de las cirugías realizadas en nuestro
hospital durante el año 2007.
Material y métodos: Realizamos una revisión
de un total 103 cirugías que correspondieron a
62 pacientes en su mayoría sometidos a cirugía
bilateral. La edad de estos pacientes estaba
comprendida entre 70-90 años en el 87,1% de
los casos. En la consulta preoperatoria no se
modificó la pauta de tratamiento anticoagulante
oral habitual del paciente. El protocolo del
servicio de Hematología incluye un estudio de
coagulación con valor de INR (Sysmex® CA1500, Siemens) aproximadamente dos horas
antes de la cirugía. Como técnica quirúrgica para
la cirugía de catarata simple se realiza la
facoemulsificación con implantación de lente
intraocular con anestesia tópica/intracamerular.
El protocolo del servicio de Oftalmología incluye
una revisión postoperatoria al día, semana y
mes siguiente a la cirugía.
Resultados: Analizamos el valor de INR del
propio día de la cirugía con el siguiente resultado:
en el 11,25% de los casos presentaron un valor
de INR: 1,5-1,7, el 30% un valor de INR:1,7-1,99,
el 47,5% tenían un INR dentro del rango
terapéutico y en un 11,25% de los casos el
valor fue superior a 3. Estos pacientes que
68
.......................................................................................................................
Autores: L. Corbillón *, R. Fau **, M.C. Muñoz *, J. Lorenzo **, G. Perez **, C. Cueto-Felgueroso ***
* Servicio de Hematología,**Servicio de Oftalmología,***Consulta Preoperatoria.
Instituição: Hospital da Cruz Roja de Gijón. Asturias, Españaa
presentaron un resultado superior a 3,5 también
fueron sometidos ese mismo día a la cirugía,
sin corrección del INR, salvo en un caso en que
la cirugía se aplazó para el día siguiente. En
ningún caso se registraron complicaciones
hemorrágicas intraoperatorias y solamente un
paciente (0,9%) presentó una hemorragia
subconjuntival durante el postoperatorio. No
hay registros de otras complicaciones como
equimosis, hifema, hemorragia retrobulbar o
supracoroidal.
Conclusiones: En nuestra experiencia la cirugía
de catara simple que realizamos en nuestro
hospital mediante la técnica de facoemulsificación
con implantación de lente intraocular con
anestesia tópica e intracamerular resulta una
intervención segura y eficaz en los pacientes
que se encuentran en tratamiento con
anticoagulantes orales. Al igual que en otras
series publicadas, la hemorragia subconjuntival
ha sido la complicación hemorrágica más
frecuente. Nuestro protocolo también ha resultado
eficiente puesto que durante el período analizado
solamente fue necesario aplazar una intervención
q u i r ú rg i c a
lo que no incrementó
substancialmente los costes hospitalarios.
PO7 - Choque Anafilático e Fibrinólise: Caso clínico
Introdução:
Hiperfibrinólise é um termo aplicado a casos de
coagulopatia intravascular disseminada em que
as manifestações clínicas e laboratoriais são
dominadas pelos efeitos da fibrinólise. Estes
casos são caracterizados por hipofibrinogenemia
marcada, níveis de d-dímeros elevados e em
muitos casos por hemorragias catastróficas. São
raros os casos descritos de anafilaxia e
hiperfibrinolise.
Caso clínico:
Doente de 27 anos, sexo masculino, com
diagnóstico de Doença de Crohn, deu entrada
no Serviço de Urgência do Hospital de São João,
em Junho de 2010, por agravamento do quadro
clínico. Para estadiamento da doença efectuou
entero-TAC com produto de contraste: Xenetix®
300. Durante a realização deste, iniciou quadro
de dispneia, vómitos, movimentos tónico-clónicos
do membro superior direito e midríase. Foi
activada equipa de reanimação intra-hospitalar
por peri-paragem Deu entrada na Sala de
Emergência com diagnóstico de provável choque
anafilático ao produto de contraste. Por
persistência do quadro clínico, o doente foi
sedado, submetido a entubação endotraqueal
e colocado em ventilação mecânica. O estudo
analítico mostrou: Hemoglobina - 11,6 g/dL;
Plaquetas - 96 x 109/L; aPTT – 85,7 seg.; T.
Quick – 40,3 seg.; Fibrinogénio – 18 mg/dL;
Antitrombina - 0,37 U/mL e D-Dímeros > 200
microg/mL. Atendendo ao elevado risco
hemorrágico, o doente foi transfundido com: 5
plasmas frescos (1000mL), 2g de fibinogénio e
2.000UI de antitrombina. Efectuou TAC cerebral
que não revelou hemorragia intra-craniana. A
terapêutica de substituição revelou-se eficaz
sem manifestações hemorrágicas e normalização
dos parâmetros laboratoriais.
Discussão:
Várias abordagens terapêuticas estão descritas
nesta situação clínica. Apesar de existirem casos
.......................................................................................................................
Autor(es): Diana Gonçalves; Graça Oliveira; Susana Fernandes; Carla Monteiro; Luis Manuel
Cunha Ribeiro
Apresentadores: Diana Gonçalves; Graça Oliveira
Instituição: Serviço de Imuno-Hemoterapia do Hospital de São João, EPE. Porto. Portugal
de reversão espontânea das alterações da
coagulação, no caso supra-citado optou-se pela
correcção dos valores anormais a fim de prevenir
hemorragias life-threatening.
69
PO8 - Complexidade do Diagnóstico das Disfunções Plaquetares
Introdução: As disfunções plaquetares hereditárias
são um grupo de patologias com uma clínica
hemorrágica de severidade heterogénea. Os
defeitos dos receptores de membrana, como a
Síndrome de Bernard-Soulier e a Trombastenia
de Glanzman, são os mais fáceis de caracterizar
a nível laboratorial, mas são também os mais
raros. Todas as outras entidades têm grande
complexidade diagnóstica, com testes
laboratoriais de difícil execução e interpretação,
sendo, por isso, subdiagnosticadas. Estima-se
que algumas formas têm uma prevalência
semelhante à Doença de von Willebrand tipo 1.
Uma história de tendência hemorrágica (pessoal
e familiar), com testes de screening de coagulação
- número e morfologia das plaquetas, tempo
de protrombina (TP) e tromboplastina parcial
activado (TTPa) normais, levam à suspeição do
diagnóstico, no entanto, não existe um teste
único que permita diferenciar os diversos tipos
de disfunção plaquetar.
O PFA permite avaliar de forma global a função
plaquetar; testes mais diferenciados, como
estudos de agregação plaquetar (AP), testes de
secreção, citometria de fluxo (CF) e microscopia
electrónica, podem possibilitar uma caracterização
mais específica, mas nem sempre garantem um
diagnóstico exacto.
Objectivo: Descrever 4 casos clínicos de crianças
com disfunção plaquetar da nossa consulta e
ilustrar a complexidade do diagnóstico.
Caso 1: menino actualmente com 14 anos,
sintomatologia hemorrágica desde o primeiro
ano de vida, história de epistaxis abundantes
repetidas, equimoses e hematomas fáceis, que
motivaram várias idas ao Serviço de Urgência
e internamentos, com anemia sideropénica
secundária às hemorragias. Descartada causa
local pela ORL. Sem história familiar de diátese
hemorrágica.
Caso 2: menina de 13 anos com antecedentes
de hemangioma da face com necessidade de
múltiplas cirurgias. História de bolhas
hemorrágicas no local da cicatriz. Sem história
70
.......................................................................................................................
Autores: Teresa Sevivas, Margarida Coucelo, Dalila Patrício, Elsa Gonçalves, Teresa Fidalgo, Ramón
Salvado, Natália Martins & M. Letícia Ribeiro
Apresentadora: Teresa Sevivas
Instituição: Departamento de Hematologia do Centro Hospitalar de Coimbra, EPE
familiar de tendência hemorrágica.
Caso 3: menino de 3 anos, história de epistaxis
frequentes desde os 18 meses, sem causa local
ORL. Pai com história de epistaxis frequentes,
mãe e irmã com história de equimoses fáceis.
Caso 4: menina de 12 anos, antecedentes de
trissomia 21 e CAV completo com hipertensão
pulmonar, operada anteriormente sem
complicações hemorrágicas, a aguardar cirurgia
cardíaca de revisão. Sem história familiar de
hemorragia.
Metodologia: Em todos os doentes foi feito
Hemograma, TP e TTPa, PFA, doseamento de
FVIII e FvW e quantificação de glicoproteínas
de membrana por CF. Foram feitos estudos de
activação plaquetar (CD 62p e CD63) e
captação/libertação da mepacrina por CF nos
casos 2, 3 e 4. Os estudos de AP foram realizados
em todos os casos, excepto no caso 3 dada a
idade da criança.
Resultados: Em todos os doentes as plaquetas
tinham número e morfologia normais, o TP e
TTPa eram normais, foi excluída DvW e o PFA
estava prolongado em Col/Epi e Col/ADP, excepto
no caso 2 que tinha um PFA normal.
Caso 1: AP com ausência de resposta ao ADP,
Colagéneo e Epinefrina. Suspeitado diagnóstico
de Trombastenia de Glanzmann, que foi
confirmado pela diminuição dos marcadores
para a GpIIb/IIIa por técnicas de CF.
Caso 2: AP com resposta diminuída à Epinefrina;
diminuição da expressão da P-selectina em
resposta ao mesmo agonista por CF. Provável
Deficiência de receptores alfa-adrenérgicos.
Caso 3: Diminuição do número de sites per cell
de GpIa por CF, de acordo com o diagnóstico
de Deficiência de Glicoproteína Ia.
Caso 4: AP sem alterações. Na CF foram
detectadas alterações da activação, modificação
conformacional da GpIIb/IIIa e de
captação/libertação à estimulação com TRAP-6.
Diagnóstico de Provável Alteração das vias de
sinalização.
Conclusões: Nos casos descritos o fenótipo
............................................................................................................................................
hemorrágico é heterogéneo - mais grave na
Trombastenia de Glanzmann e muito ligeiro nos
restantes. O PFA está alterado em 3 dos casos,
confirmando a sua importância como teste de
screening, no entanto, um PFA normal não exclui
disfunção plaquetar. As técnicas de CF são uma
mais-valia no estudo de disfunções plaquetares.
Têm particular interesse na criança, dado que
a volémia limita a realização de testes que
requerem grandes quantidades de amostra. Nos
defeitos dos receptores de membrana
(Trombastenia de Glanzmann e Deficiência de
Glicoproteína Ia, nos casos descritos) a CF tem
a vantagem de permitir um estudo quantitativo.
As alterações das vias de sinalização são as
mais difíceis de caracterizar em termos
laboratoriais, com resultados muitas vezes difíceis
de interpretar, sendo apenas possível um
diagnóstico de presunção.
71
PO9 - Estudo multimérico e molecular em 38 indivíduos com DvW tipo 2 (2 N, 1/2E,
2M, 2U, 2B, 2A) e tipo 3
A DvW, fenotipicamente heterogénea, é
classificada em 3 grandes tipos (Scientific
Subcommittee do FvW da International Society
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)), com
base em critérios clínicos e laboratoriais: tipo
1 – deficiência quantitativa parcial, tipo 2 –
deficiência qualitativa, e tipo 3 – ausência total
do FvW do plasma. Não existe um teste
laboratorial único, suficientemente sensível e
específico, para detectar os diferentes tipos de
DvW, sendo necessário recorrer a vários testes
de avaliação.
As alterações qualitativas reflectem anomalias
nos diferentes domínios funcionais da proteína
e podem ser confirmadas por análise em
electroforese de SDS dos perfis multiméricos
do FvW. A presença ou ausência dos multímeros
de alto peso molecular (APM), a presença de
multímeros aberrantes e o padrão de distribuição
permite uma melhor elucidação do subtipo e
orientam o estudo molecular. A presença de
determinado tipo de mutações correlaciona-se
com alterações de clearance, de secreção ou de
aumento de susceptibilidade à proteólise, com
implicações no padrão de resposta ao DDAVP.
Com o objectivo de providenciar o diagnóstico
e tratamento mais correctos, efectuamos o
estudo multimérico e molecular de 38 indivíduos
(25 famílias) observados e/ou estudados no
nosso Serviço: 25 famílias com DvW tipo 2 e 2
famílias com DvW tipo 3 (ISTH).
Metodologia: Estudos funcionais: FvW:Ag,
FvW:Rco, FvW:CB e FvW:VIIIB por ELISA;
agregação plaquetar induzida por ristocetina
(RIPA) e a estrutura multimérica do FvW por
electroforese em agarose-SDS; PCR/sequenciação
nucleotídica directa dos exões 18-27 (domínio
D’-D3), exão 28 (domínio A1-A2) do gene do
FvW.
Resultados e Discussão: Na tabela 1 são
72
............................................................................................................
Autores: T. Fidalgo1, C. Silva Pinto1, D. Marques1, E. Gonçalves1, P.Martinho1, A. Tavares2, M. J-Diniz3,
T. Almeida4, L. Borges5, R. Salvado1, N. Martins1, ML Ribeiro1
Apresentador: T. Fidalgo1
Instituição: 1Departamento de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra, EPE, Coimbra - 2Serviço
ImunoHemoterapia Hospital Santa Maria-Lisboa, 3Serviço ImunoHemoterapia Hospital São José,
Lisboa; 4Serviço Pediatria, Hospital Estefânia- Lisboa; 5Serviço ImunoHemoterapia Hospital Infante
D. Pedro, Aveiro
apresentados os estudos funcionais e
moleculares. Nas 2 famílias DvW tipo 3 foi
encontrada a mutação nonsense Q1556X (não
descrita), em homozigotia. O estudo multimérico
corroborou a subclassificação das DvW tipo2,
efectuada com base nos ratios FvW:RCo/FvWAg,
FvW:CB/FvWAg e FVIII/FvW:FVIIIB, em todos os
doentes excepto 1 que foi reclassificado como
DvW tipo 1 ligeiro. Este doente é heterozigótico
para a mutação Y1584C associada a aumento
de susceptibilidade à proteólise pela ADAMTs13
e, referida como modulador negativo para níveis
de FvW. Nas restantes famílias com DvW tipo
2 foram detectadas 15 mutações diferentes. Oito
famílias confirmadas com DvW tipo 2N,
distribuição multimérica normal e mutações no
domínio de ligação ao FVIII (D’): a heterozigotia
para a R816W tem níveis de FVIII muito baixos
e ausência de FvW:VIIIB, o que sugere a existência
um alelo nulo em trans; a heterozigotia para
H817Q está associada a 2 mutações C1142S e
P1162L, em homozigotia, localizadas numa região
que codifica o domínio D3, e que embora por
si só não causem DvW tipo 2N, podem contribuir
para os níveis baixos de FVIII. Três doentes (1
família) apresentaram um perfil multimérico com
estrutura em triplete aberrante característica da
mutação de cisteína C1130R que afecta o domínio
D3. Este perfil, proposto por alguns autores
como DvW1/2E, é caracterizado por défice de
clearance-multimerização-secreção; o doente
com a mutação T1156M, não-cisteina, tem as
mesmas características mas com perfil multimérico
normal. As 2 famílias (5 doentes) DvW tipo 2B
têm a mesma mutação no domínio A1, que é
usualmente associada a trombocitopenia
moderada a ligeira, no entanto, apenas uma (2
doentes) tem trombocitopenia (54±20x109). Num
doente foi identificada uma nova mutação 2A
C1272F em heterozigotia, localizada na primeira
grande auxiliar na orientação do estudo molecular.
....................................................
cisteína do loop C1272-C1458, uma região crítica
para a interacção entre o FvW e a GPIbα, onde
já foram descritas outras mutações em doentes
com fenótipo semelhante a este doente. Dos 5
doentes com níveis de FvW:RCo baixos e FvW:CB
normais, 2 apresentaram multimeros normais,
DvW 2M/2U (n=2) - R1374C, R1379C, F1369I; os
outros 3 doentes apresentam um perfil
multimérico de smear, portadores da mutação
R1399C. Dos 8 doentes DvW 2A - 2 apresentam
padrão multimérico característico do grupo 2A/I
e a mutação S1506L, associada a um fenótipo
mais severo; 6 têm o padrão multimérico
característico do grupo 2A/II e a mutação I1628T,
associada a um fenótipo mais ligeiro.
O estudo multimerico revelou uma excelente
concordância entre o tipo de alteração observado
e as anomalias estruturais encontradas nos
domínios da proteína e demonstrou ser um
Tabela 1- DvW tipo 2 (2 N, 1/2E, 2A, 2B, 2M) tipo 1 e tipo 3 -Dados Laboratoriais
Família/
FVIII:C
Doentes (n) (%)
6/8
1/1
21 -33
PFA®100
N
32
1/1
5
1/3
32-38
1/2
80-100
1/1
22
2/5
18-50
1/1
48
1/1
45
2/3
80-94
2/2
27-28
3/6
34-49
1/1
60
2/3
0-2
Ratios
-
FVIII/
FvW:Ag
<0.5
N
-
FvW:Co/
FvW:Ag
0.14-0.6
-/
FvW:Co/
FvW:Ag
0.20-0.6
e
FvW:CB/
0.8-1
FvW:Co/
FvW:Ag
0.1-0.6
-
PM
Exão/
Domínio
Mutação
N
20/D'
R854Q
Hmz
19/D'
26/D3
H817Q
C1142S
P1162L
Hmz
N
19/D'
R816W
Htz
2N /
alelo nulo?
Ab/IIE
26/D3
C1130R
Htz
1/2E
N
N
Htz
2N
2N + 1/2E
26/D3
T1156M
Htz
1/2E ligeira
MAPM
28/A1
C1272F
Htz
2A
MAPM
28/A1
R1306W
Htz
2B
F1369I
Htz
2M/2U
N
28/A1
R1379C
Htz
N
28/A1
R1374C
Htz
2M
smear
MAPM
2A/I
MAPM
2A/II
28/A1
R1399C
Htz
2M/2U
28/A2
S1506L
Htz
2A
28/A2
I1628T
Htz
2A
28/A2
Y1584C
Htz
Tipo 1
28/A2
Q1556X
Hmz
3
FvW:Co/
FvW:Ag Normal
0.6
0
Tipo
DvW
ausentes
PM - Perfil multimérico; MAPM- multimeros de alto peso molecular; N- Normal; Hmz- homozigótico;
Htz- heterozigótico
73
PO10 - Associação portuguesa de coagulopatias congénitas
A Associação Portuguesa de Coagulopatias
Congénitas recentemente criada é o resultado
da vontade de um grupo de médicos, que
trabalham nos Centros de Hemofilia de maior
relevância a nível nacional, nomeadamente:
Hospital Dona Estefânia, Hospital Geral de
Coimbra, Hospital de Santa Maria, Hospital de
São João, Hospital de São José e Hospital de
Sto António
Desde há muito se sentia a necessidade de
formar uma organização que possibilitasse o
diálogo entre os médicos que prestam cuidados
de saúde a doentes com coagulopatias
congénitas, de modo a poder contribuir para a
investigação clínica e laboratorial destas
patologias, a avaliar e reconhecer os problemas
existentes e promover cuidados de saúde de
excelência a estes doentes.
Após vários anos de reuniões, em Maio de 2009
foi finalmente lavrada a escritura desta Associação
Científica.
A APCC tem como principais tarefas entre outras,
a promoção de reuniões, conferências, colóquios,
seminários, congressos ou quaisquer tipos de
eventos para exposição e discussão da actividade
científica relacionada com o problema de saúde
das coagulopatias congénitas e suas
consequências.
Neste ano de 2011, na 1ª quinzena de Outubro,
irá ter lugar o 1º Simpósio Nacional da APCC,
no qual contamos desde já com a presença de
todos os colegas interessados.
Visite-nos em www.parceiro-base.pt
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Autor: Pela APCC A.Tavares
Instituição: Associação Portuguesa de Coagulopatias Congénitas
Sponsors
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Major Sponsors
A comissão organizadora agradece
a colaboração das seguintes empresas:
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Sponsors
BAXTER
BAYER
BOEHRINGER INGELHEIM
CSL BEHRING
GRIFOLS PORTUGAL
KEDRION PORTUGAL
SANOFI AVENTIS
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