Dokument_1. - OPUS Würzburg

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Chirale 9-Oxabispidine −
Design, enantioselektive Darstellung und
Anwendung in der asymmetrischen Synthese
Dissertation
zur Erlangung des
naturwissenschaftlichen Doktorgrades
verfasst an der Fakultät für Chemie und Pharmazie der
Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg
vorgelegt von
Melanie Steiner
aus
Tegernsee
Würzburg 2010
Eingereicht am:
bei der Fakultät für Chemie und Pharmazie
1. Gutachter:
2. Gutachter:
der schriftlichen Dissertation
1. Prüfer:
2. Prüfer:
3.Prüfer:
des öffentlichen Promotionskolloquiums
Tag des Promotionskolloquims:
Doktorurkunde ausgehändigt am:
Meinen Eltern und Christian
Phantasie ist wichtiger als Wissen, denn Wissen ist begrenzt.
Albert Einstein
I
Inhaltsverzeichnis
I
PUBLIKATIONEN
III
II
ABKÜRZUNGEN
IV
III ZUSAMMENFASSUNG
VI
IV SUMMARY
XI
1
Einleitung
Kenntnisstand: Stereoselektive Synthesen Kern-chiraler Bispidine und
9-Oxabispidine
2.1
Darstellung chiraler Bispidine
2.2
Bekannte Syntheserouten zu 9-Oxabispidinen
1
2
6
6
14
3
Enantioselektive Synthese chiraler 9-Oxabispidine und Darstellung eines
meso-9-Oxabispidins
3.1
2-Endo-substituierte 9-Oxabispidine
3.1.1
Retrosynthese
3.1.2
Epichlorhydrin-Aminodiol-Route
3.1.2.1
Retrosynthese und Kenntnisstand
3.1.2.2
Stereoselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen
3.1.2.3
Das tricyclische 9-Oxabispidin 26
3.1.3
3N-Boc-9-oxabispidin-2-on als zentrale Zwischenstufe
3.1.3.1
3.1.3.2
Synthese
3.1.4
Morpholin-2-carbonitrile als zentrale Zwischenstufen
3.1.4.1
Retrosynthese
3.1.4.2
Synthese
3.2
Synthese des achiralen 9-Oxabispidins 235
3.2.1
3.2.2
Synthese
3.3
Zusammenfassung
17
17
17
18
18
20
25
32
32
34
41
41
42
48
49
50
52
4
Bekannte Anwendungen chiraler Bispidine in der asymmetrischen Synthese
4.1.1
Die enantioselektive α-Funktionalisierung von N-Boc-Pyrrolidin
4.1.2
Studien zu anderen chiralen Diaminen
54
58
60
5
Anwendungen der chiralen 9-Oxabispidine in der Asymmetrischen Synthese
5.1
Motivation
5.2
Enantioselektive Deprotonierungen
5.2.1
Kenntnisstand und Motivation
5.2.2
Eigene Ergebnisse
5.2.3
Zusammenfassung
5.3
Desymmetrisierung prochiraler Anhydride durch nukleophile Addition von
Grignard-Verbindungen
5.3.1
5.3.2
Eigene Ergebnisse
64
64
65
65
67
76
76
76
78
II
5.3.3
5.4
5.4.1
5.4.2
5.4.3
5.5
5.5.1
5.5.2
5.5.3
5.6
5.7
6
Zusammenfassung
Oxidative kinetische Racematspaltung sekundärer Alkohole
Eigene Ergebnisse
Zusammenfassung
Henry-Reaktionen
Eigene Ergebnisse
Zusammenfassung und Ausblick
Polymerisation von D,L-Lactid
Zusammenfassung
Ausblick
7
Experimentalteil
7.1
Allgemeine Angaben
7.2
Enantioselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen
7.3
Studien zur Synthese von 26 aus dem Homopipecolinester 146
7.4
Studien zur Synthese von 26 aus dem benylierten Epoxyalkohol 155
7.5
Synthese von 26 aus dem silylierten Epoxyalkohol 163
7.6
9-Oxabispidine über das Imid 107 als Schlüsselintermediat
7.7
Studien zur Synthese von 9-Oxabispidinen über das Morpholin-2-carbonitril
rac,cis-111
7.8
9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac-113 als
Schlüsselintermediat
7.9
9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac,cis-114 als
Schlüsselintermediat
7.10
7.11
Deprotonierung der 9-Oxabispidine mit Organolithium-Verbindungen
7.12
Desymmetrisierung von meso-Anhydriden in Gegenwart chiraler
9-Oxabispidine
7.13
9-Oxabispidin/Pd(II)-katalysierte oxidative kinetische Racematspaltungen
sekundärer Alkohole
8
Kristallstrukturen
VI Anhang
Literaturverzeichnis
Danksagung
80
80
80
83
87
88
88
89
94
94
96
98
100
100
101
107
110
112
116
125
128
130
131
135
142
144
146
III
I
PUBLIKATIONEN
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Februar 2005 bis April 2009 am Institut für
Organische Chemie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg angefertigt.
Teile dieser Dissertation wurden bereits in den folgenden Publikationen veröffentlicht:
[P1]
Convenient multigram synthesis of (R)-homopipecolic acid methyl ester, M. Breuning,
M. Steiner, Synthesis 2006, 1386–1389.
[P2]
Efficient one-pot synthesis of enantiomerically pure 2-(hydroxymethyl)morpholines,
M. Breuning, M. Winnacker, M. Steiner, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2100–2106.
[P3]
Enantioselective synthesis of 2-phenyl-9-oxabispidines, M. Breuning, M. Steiner,
Synthesis 2007, 1702–1706.
[P4]
Chiral Bispidines, M. Breuning, M. Steiner, Synthesis, 2008, 2841–2867.
[P5]
Enantioselective total synthesis of the tricyclic 9-oxabispidine (1R,2S,9S)-11-methyl13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecane, M. Breuning, M. Steiner, Tetrahedron:
Asymmetry 2008, 19, 1978–1983.
[P6]
A Flexible Route to Chiral, 2-Endo-Substituted 9-Oxabispidines and their Application
in the Enantioselective Oxidation of Secondary Alcohols, M. Breuning, M. Steiner, C.
Mehler, A. Paasche, D. Hein, J. Org. Chem. 2009, 74, 1407–1410.
[P7]
Chiral 2-endo-Substituted 9-oxabispidines: Novel Ligends for Enantioselective
Copper(II)-Catalyzed Henry Reactions, M. Breuning, D. Hein, M. Steiner, V. H.
Gessner, C. Strohmann, Chem. Eur. J. 2009, 15, 12764−12769.
[P8]
Bridgehead Lithiated 9-Oxabispidines, M. Breuning, M. Steiner, D. Hein, C. Hörl, P.
Maier, Synlett 2009, 2749–2754.
[P9]
Unexpected activity of novel 9-oxabispidine zinc complexes in lactide polymerization,
J. Börner, U. Flörke, A. Döring, D. Kuckling, M. D. Jones, M. Steiner, M. Breuning,
S. Herres-Pawlis, Inorg. Chem. Commun. 2010, 13, 369−371.
IV
II
ABKÜRZUNGEN
In der vorliegenden Arbeit wurden folgende Abkürzungen verwendet:
abs.
Ac
All
aq.
Äquiv.
Ausb.
ax
Bispidin
Bn
Boc
Bu
Bz
CAN
Cbz
CSA
Cy
DBU
DCC
DDQ
DEAD
DIAD
DMAP
DMF
DMP
DMSO
EDCI
El
eq
Et
ges.
h
HMPA
Kat.
absolut
Acetyl
Allyl
wässrig
Äquivalente
Ausbeute
axial
3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan
Benzyl
tert-Butyloxycarbonyl
n-Butyl
Benzoyl
Cerammoniumnitrat [Ce(NH4)2(NO3)6]
Benzyloxycarbonyl
Camphersulfonsäure
Cyclohexyl
1,3-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecan
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon
Diethylazodicarboxylat
Diisopropylazodicarboxylat
4-Dimethylaminopyridin
Dimethylformamid
Dess-Martin-Periodinan
(1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on
Dimethylsulfoxid
N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid
Elektrophil
äquatorial
Ethyl
gesättigt
Stunde
Hexamethylphosphorsäuretriamid
Katalysator
V
konz.
LDA
LiHMDS
Lsg.
Me
min
Ms
nbd
Oct
PDC
Ph
PMB
Piv
Pr
R
Ref.
RT
t
TBAF
TBS
Temp.
TFA
TFAA
THF
TMEDA
TMS
Tf
Ts
V
∆
konzentriert
Lithiumdiisopropylamid
Lithiumhexamethyldisilazan
Lösung
Methyl
Minute
Mesyl
Norbornadienyl
n-Octyl
Pyridiniumdichromat
Phenyl
4-Methoxybenzyl
Pivaloyl
n-Propyl
Alkyl- oder Arylsubstituent
Referenz
Raumtemperatur
Zeit
Tetrabutylammoniumfluorid
tert-Butyldimethylsilyl
Temperatur
Trifluoressigsäure
Trifluoressigsäureanhydrid
Tetrahydrofuran
Tetramethylethylendiamin
Trimethylsilyl
Trifluormethylsulfonyl
Tosyl
Versuch
Erhitzen auf Siedetemperatur
VI
ZUSAMMENFASSUNG
III
Der wohl bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinen-Alkaloid (–)-Spartein (5), das
vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Zu
seinen Anwendungsgebieten gehören auch eine ständig wachsende Anzahl an Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen Umsetzungen.[P4] Neben dem tricyclischen (+)-Spartein-Ersatzstoff 19 gibt es allerdings nur wenige weitere synthetische Vertreter der Substanzklasse
der Bispidine (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonane), da bisher keine Darstellungsmethoden
existieren, die einen flexiblen Zugang zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Substituenten oder anellierten Ringen in 2-endo-Position erlauben. So war bislang ein zielgerichtetes Design solcher Verbindungen nur sehr eingeschränkt möglich.[P4]
Die Ziele der vorliegenden Arbeit waren daher die Etablierung einer neuen Substanzklasse,
der 9-Oxabispidine des Typs 24, deren enantioselektive Darstellung und deren Einsatz als chirale Liganden in der asymmetrischen Synthese. Das Sauerstoffatom in der Brücke sollte dabei
die Synthese stark vereinfachen. Zur Anwendung der 9-Oxabispidine als Auxiliare in asymmetrischen Umsetzungen war nichts bekannt.
N
NMe
N
N
(–)-Spartein (5)
NR''
NH
O
NH
Bispidin
(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan)
19
NR'
R
24
9-Oxabispidine –
die Zielmoleküle dieser Arbeit
Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese
von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen 24 entwickelt. Zunächst ist die sehr kurze und
direkte Route zu den 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten 25 mit diversen Resten R' an der
'südlichen' Stickstoff-Funktion zu nennen.[P3] Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglycidol (129) wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol (130) dargestellt, das in einer
Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin (83) kondensiert und zum all-ciskonfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin 135 mesyliert wurde. Die finale
Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen
25 in insgesamt drei bis fünf Stufen und 35–41% Gesamtausbeute (Kap. 3.1.2.1).
Cl
O
OH
Ph
129
a
98%
BnNH
OH
Ph
OH
130
O
83
b, 46%
OMs
BnN
Ph
c (d,e)
O
135
78−96%
OMs
Reagenzien: a) BnNH2. b) LiClO4, dann KOtBu, dann MsCl. c) RNH2.
NR
O
NR'
Ph
25
R = H, Me,
Bn, nBu,
(CH2)2OH,
(CH2)2NH2
R' = H, Me, Bn
VII
Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26, dem 9-Oxa-Derivat des bekannten (+)Spartein-Ersatzstoffs 19 von O'Brien,[29–32] gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll
aus dem chiralen Epoxid (2R,3R)-3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol
(163, sieben Stufen, 11% Ausbeute, Kap. 3.1.2.5).[P5]
TBSO
O
a,b−d
18%
OH
163
NMe
O
NBn
e−g
OTBS
61%
167
NMe
O
N
26
Reagenzien: a) BnNH2. b) LiClO4, 83, dann KOtBu. c) MsCl. d) MeNH2. e) TBAF. f) H2, Pd(OH)2/C. g) PPh3,
DIAD.
In Kooperation mit Malte Winnacker wurde die einstufige Umsetzung von (S)-Epichlorhydrin
(83) mit chiralen β-Aminoalkoholen weiterhin zu einer einfachen Darstellungsmethode für 2Hydroxymethyl-substituierte Morpholine und Piperazine ausgebaut (Kap. 1.1.2.2).[102,P2]
Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde
zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on (107) als Schlüsselintermediat ausgewählt (Kap. 3.1.3.2).[P6] Die Darstellung des Imids gelang in sieben Stufen
aus (R)-Epichlorhydrin (ent-83) und racemischem Glycidsäuremethylester (rac-182, 12%
Ausbeute). Die Überführung von 107 in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition,
Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cyclisierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. Auf
diesem Weg wurden das enantiomerenreine 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin 25b
und der Tricyclus 26 in nur drei Stufen und 51% Ausbeute bzw. in fünf Stufen und 35% Ausbeute synthetisiert (Kap. 3.1.3.2).[P6]
Cl
O
MeO2C
rac-182
ent-83
O
NMe
O
7 Stufen, 12%
107
NBoc
O
a−e
NMe
O
N
35%
26
Reagenzien: a) TBSO(CH2)4MgBr. b) TBAF. c) PPh3, CCl4. d) TFA, dann basisches Al2O3. e) NaBH4.
Ein größeres Potenzial besitzt jedoch der primär von David Hein[121] parallel zu den eigenen
Arbeiten entwickelte Zugangsweg über das cis-konfigurierte 6-(N-Boc-Aminomethyl)morpholin-2-carbonitril (114) als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab
problemlos aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) und 2-Chloracrylnitril (210) erhältlich war
(fünf Stufen, 30% Ausbeute bzw. sieben Stufen, 46% Ausbeute, Kap. 3.1.4.2).[P7] Die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer
Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert [u.a. 25b und 26, 42% bzw. 52% Ausbeute ausgehend
von 114, Kap. 3.1.4.2].[P7,121] Die zu 114 alternativen Synthesebausteine cis-6-tert-Butyldimethylsiloxymethyl-4-methyl-morpholin-2-carbonitril (111) und cis-6-Brommethyl-4-methyl-
VIII
morpholin-2-carbonitril (113) waren hingegen nur sehr eingeschränkt als 9-Oxabispidinvorläufer nutzbar (Kap. 3.1.4.2); lediglich 113 konnte in das 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin überführt werden.
Cl
H2N
BocHN
210
NC
HO
OH
172
O
a−e ( bzw. a−g)
30% bzw. 46%
114
h−j
NMe
NMe
O
N
52%
NC
26
Reagenzien: a) Boc2O. b) TsCl. c) NaH. d) MeNH2. e) 210, dann KOtBu. f) KOtBu. g) TFAA.
h) TBSO(CH2)4MgBr. i) TFA, dann basisches Al2O3. j) NaBH4.
Das achirale 9-Oxabispidin 235 wurde nach mehreren erfolglosen Anläufen schließlich in insgesamt vier Stufen und 18% Ausbeute ausgehend vom Morpholin-2-carbonitril rac,cis-220
gewonnen (Kap. 3.2.2).
HO
O
NMe
a
18%
NMe
O
NMe
NC
rac,cis-220
235
Reagenzien: a) MsCl, dann H2, PtO2, dann NaHCO3, dann MeI.
Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden fünf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktionen.
Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die eigenen 9-Oxabispidine 25c, 26 und 305 als ungeeignet, da sie selbst durch die
Organolithiumbase in Brückenkopfposition metalliert wurden.[P8] Während bei den bicyclischen 9-Oxabispidinen selektiv das weniger sterisch gehinderte Proton abstrahiert wurde,
lieferte die Lithiierung des tricyclischen Derivats 26 ein 45:55-Gemisch der Regioisomere
1-Li-26:9-Li-26. Die Stabilität der resultierenden α-Lithioether war unerwartet hoch; sie
ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen (mit
MeOD zu 1-D-26 und 9-D-26 bzw. mit MeI zu 306A und 306B). Umlagerungen traten erst
beim Aufwärmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung stand. Als
definierte Produkte wurden dabei die Ring-kontrahierten N,O-Acetale 315A/B erhalten.[P8]
Die Stabilisierung der Anionen wird vermutlich durch negative Hyperkonjugation zwischen
den elektronenarmen σ*-Orbitalen der benachbarten C–N-Bindungen mit dem benachbarten
elektronenreichen σ(C–Li)-Orbital verursacht. Bemerkenswert war auch der hohe kinetische
Isotopeneffekt (kH/kD > 15.7), der sich bei der Zweitdeuterierung von 1/9-D-26 zu 1,9-D2-26
zeigte.
IX
NMe
H 9
O
H
26
b
78%
46%
O
N
306A
O
Me
+
≈ 1:1
+
N
9-D-26
c
NMe
NMe
Me
O
85%
N
1
306B
≈ 1:1
O
D
kH/kD > 15.7
1-D-26
6
+
N
315A
≈ 1:1
O
Me
O
D
79%
N
NMe
Li
O
N
315B
NMe
D
a
NMe
Me
O
N
NMe
NMe
D
a
5
N
1,9-D2-26
7
N
Me
H
4 3
Li-24
NR'
R
Li
6
7
N
O
5
C-4
Reagenzien: a) sBuLi, -78 °C, dann MeOD. b) sBuLi, -78 °C, dann MeOD. c) sBuLi, -78 °C → RT.
Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine
erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Beispielsweise lieferte
die Umsetzung aus 15 mit PhMgBr in Gegenwart des tricylischen 9-Oxabispidins 26 die
Ketosäure ent-16 in 70% Ausbeute und guten 69% ee (vgl. 5: 82% ee;[24] 19: 78% ee[62]).
O
O
O
O
a
HO2C
NMe
O
Ph
26
70%, 69% ee
N
ent-16
15
Reagenzien: a) PhMgBr (1.1 Äquiv.), 26 (1.1 Äquiv.), Toluol, -78 °C, 16 h.
Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole
konnten mit dem Katalysator 340b Selektivitätsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (–)Spartein (5) und dem Bispidin 19 erzielt werden [z.B. für 4-Methoxyphenylethanol (rac334b): s = 19[P6], vgl. 5: s = 17[231] und 19: s = 19[231]]. Die Ursache für die geringere Reaktivität der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gemäß quantenchemischen Berechnungen in der
Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom
verringert. Diese Untersuchungen belegen zudem eine N,N-Komplexierung des Metalls; eine
konkurrierende Chelatisierung unter Beteiligung des Sauerstoffs konnte ausgeschlossen
werden.
OH
R
R'
rac-334
OH
a
R
R'
(R)-334
O
+
R
R'
335
NMe
Pd
N
O
340b
OH
Br
R'''
R'
Br
R''
rac-334
334
a
b
c
d
R''
R'''
R'
H
H Me
OMe H Me
OMe OMe Me
H
H Et
s
12
19
12
10
Reagenzien: a) 340b (5 Mol-%), 26 (7 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT, 18−60 h.
In Kooperation mit David Hein[121] wurde der 9-Oxabispidin-abgeleitete Cu-Katalysator 354
entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromatische und aliphatische Aldehyde 352 und 11 exzellente Enantioselektivitäten im Bereich von
91–97% [vgl. (–)-Spartein (5): 79–97% ee][22] lieferte.[P7] Mit den bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57% ee
X
erreicht − bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplementären βNitroalkohole ent-353. Als ausschlaggebend für die Richtung der asymmetrischen Induktion
wurde das Vorhandensein des axial-ständigen Protons 5-Hax im tricyclischen 9-Oxabispidin
26 diskutiert.
Ed
O
R
H
OH
a
+ Me-NO2
N
NO2
R
353 oder 12
352 oder 11
Me
Cu Cl
Cl
N
O
R
354
Ausbeute ee
[%]
[%]
352b 2-O2N-Ph
11 2-MeO-Ph
352d 4-Cl-Ph
2-Furyl
352l
n-Oct
352o
94
91
81
85
44
97
96
95
92
95
und weitere Beispiele
Reagenzien: a) 354 (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), MeNO2/MeOH 10:1.
Mit dem 9-Oxabispidin-Zink(II)acetat-Komplex 361 wurde in Zusammenarbeit mit Janna
Börner[263] aus der Arbeitsgruppe der Privatdozentin S. Herres-Pawlis[264] der erste chirale,
neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid
(357) entwickelt.[P9] Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte
ohne Lösungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, käuflichem Lactid 357 durchgeführt
werden.[P9,263]
O
Me
O
O
Me
O
357
a
O
O
Kat.*:
N
O
N
Me
358
361
Me
Zn
OAc 29% Ausbeute
OAc Mw = 21 000 g/mol
PD = 1.93
Pr = 0.50
Reagenzien: a) Katalysator 360 (0.2 Mol-%), 150 °C, 48 h.[P9,263]
Fazit: Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass 9-Oxabispidine des Typs 24 mit
frei wählbaren 2-endo-Substituenten einfach darstellbar sind und großes Potenzial als chirale
Liganden besitzen, vor allem in enantioselektiven Übergangsmetall-katalysierten Transformationen.
XI
SUMMARY
IV
The most famous representative of the bispidines is the lupine alkaloid (–)-sparteine (5),
which is the ligand of choice in almost all enantioselective deprotonations. Further
applications of 5 are transition metal catalyzed asymmetric transformation reactions.[P4]
Besides the tricyclic (+)-sparteine surrogate 19, there are only a few other synthetic bispidines
(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes) known, since there is no general approach that allows a
flexible access to enantiomerically pure bispidines with variable substituents or annelated
rings in the 2-endo position. This strongly hampered a directed design of such compounds so
far.[P4]
This work was aiming at the establishment of 9-oxabispidines of type 24, a closely related,
but almost unknown class of substances, their enantioselective preparation and their
application in asymmetric synthesis. The oxygen atom in the bridge of 24 should simplify
their accessibility.
N
NMe
NH
N
N
(–)-sparteine (5)
NR''
O
NH
bispidine
(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane)
19
NR'
R
24
9-oxabispidines −
the target molecules of this work
Three strategically different enantioselective routes to the 2-endo-substituted 9-oxabispidines
24 were developed. The 2-endo-phenyl-substituted derivatives 25 were available by a very
short and direct approach.[P3] Starting with the commercially available (R,R)-phenyl glycidol
(129) and benzylamine, (S,S)-3-benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol (130) was prepared,
condensed with (S)-epichlorohydrin (83) in a three-step one-pot protocol, and mesylated to
give the all-cis-configured 2,6-dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholine 135. Final cyclization
of 135 with primary amines afforded a series of 2-endo-phenyl-9-oxabispidines 25 in totally
three to five steps and 35–41% yield (chapter 3.1.2.1).
Cl
O
OH
Ph
129
Reagents:
a
98%
BnNH
OH
Ph
OH
130
O
83
b, 46%
OMs
BnN
Ph
c (d,e)
O
135
78−96%
OMs
NR
O
NR'
Ph
25
R = H, Me,
Bn, nBu,
(CH2)2OH,
(CH2)2NH2
R' = H, Me, Bn
a) BnNH2. b) LiClO4, then KOtBu, then MsCl. c) RNH2.
The tricyclic 9-oxabispidine 26, which is the 9-oxa derivative of the known (+)-sparteine
surrogate of 19,[29–32] was analogously synthesized starting with the chiral epoxide (2R,3R)-3[4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (163, seven steps, 11% yield, chapter
3.1.2.5).[P5]
XII
TBSO
O
a,b−d
18%
OH
163
Reagents:
NMe
O
NBn
e−g
OTBS
61%
NMe
O
167
N
26
a) BnNH2. b) LiClO4, 83, then KOtBu. c) MsCl. d) MeNH2. e) TBAF. f) H2, Pd(OH)2/C. g) PPh3,
DIAD.
In cooperation with Malte Winnacker, the one-step condensation of (S)-epichlorohydrin (83)
and chiral β-amino alcohols was extended to a simple method for the preparation of enantiomerically pure morpholin-2-methanols and piperazin-2-methanols 137 (chapter 1.1.2.2).[102,P2]
Enantiomerically pure 3N-Boc-7N-methyl-9-oxabispidin-2-one (107) was choosen as the key
intermediate for an efficient preparation of 9-oxabispidines by variation of the 2-endo
substituent at a late stage of the synthesis (chapter 3.1.3.2).[P6] The imid was prepared in seven
steps either from (R)-epichlorhydrin (ent-83) and the racemic ester rac-182 in 12% yield. The
conversion of 107 into the 9-oxabispidines was achieved by Grignard addition, cleavage of the
amino group fom the resulting N-Boc amino ketone, cyclization to the imine 112, and exoselective reduction or hydrogenation. In this manner the enantiomerically pure 2-endo-phenylsubstituted 9-oxabispidine 25b and the tricycle 26 were synthesized in three steps and 51%
yield or five steps and 35% yield, respectively (chapter 3.1.3.2).[P6]
Cl
ent-83
O
MeO2C
NMe
O
O
7 steps, 12%
107
rac-182
NMe
a−e
NBoc
O
N
35%
O
26
Reagents: a) TBSO(CH2)4MgBr. b) TBAF. c) PPh3, CCl4. d) TFA, then basic Al2O3. e) NaBH4.
An even more efficient route to 9-oxabispidines was developed from 114, by D. Hein in
parallel to the own work.[121] The chiral key intermediate, the cis-configured nitrile 114 was
easily accessible from the chiral amino diol 172 and 2-chloroacrylonitrile (210) in just five
steps, 30% yield, or seven steps, 46% yield (chapter 3.1.4.2).[P7] The general applicability and
flexibility of this approach was demonstrated in the synthesis of a set of 9-oxabispidines, i.a.
233 and 26 (42% and 57% yield from 114, chapter 3.1.4.2).[P7,121]
Cl
H2 N
NC
HO
OH
172
Reagents:
BocHN
210
a−e ( or a−g)
30% or 46%
O
114
NC
NMe
h−j
NMe
O
N
52%
26
a) Boc2O. b) TsCl. c) NaH. d) MeNH2. e) 210, then KOtBu. f) KOtBu. g) TFAA. h)
TBSO(CH2)4MgBr. i) TFA, then basic Al2O3. j) NaBH4.
XIII
The applicability of related morpholin-2-carbonitriles such as O-TBS-protected 6-hydroxymethyl-morpholin-2-carbonitrile (111) and 6-bromomethyl-morpholin-2-carbonitrile (113) as
9-oxabispidine precursors was limited (chapter 3.1.4.2). Only the intermediate 113 could be
converted into the 2-endo-phenyl-substituted 9-oxabispidine 25b.
The achiral 9-oxabispidine 235 was prepared in 4 steps and 18% overall yield starting from
the morpholin-2-carbonitrile rac,cis-220 (chapter 3.2.2).
HO
O
NMe
a
NMe
O
NMe
18%
NC
rac,cis-220
235
Reagents: a) MsCl, then H2, PtO2, then NaHCO3, then MeI.
The chiral 9-oxabispidines prepared were evaluated in five different areas of asymmetric
synthesis: organolithium and organomagnesium mediated transformations as well as Pd(II),
Cu(II), and Zn(II) catalyzed reactions.
The 9-oxabispidines were not suited as chiral ligands in enantioselective deprotonations of
weakly C-H-acidic molecules with sBuLi, since they were lithiated at the bridgehead
positions themselves.[P8] While the sterically less hindered proton was removed selectively in
the bicyclic diamines, the lithiation of the tricycle 26 resulted in a mixture of regioisomers
(1-Li-26:9-Li-26 = 45:55). The unusual high stability of the anions allowed to trap them with
electrophiles at -78 °C in good yields (e.g., with MeOD to give 1-D-26 and 9-D-26 or with
MeI to afford 306A and 306B). Rearrangements of the lithiated 9-oxabispidines occurred only
upon warming in the absence of an electrophile delivering the ring contracted N,O-acetals
315A/B.[P8] The high stability of the anions is probably caused by negative hyperconjugation
between the neighboring electron poor σ*-orbitals of the C–N-bonds and the electron rich
σ(C–Li)-orbital. The high kinetic isotope effect (kH/kD > 15.7) in the second deuteration of
1/9-D-26 to give 1,9-D2-26 was remarkable.
NMe
H 9
O
H
N
1
85%
26
b
Me
O
306A
78%
N
46%
NMe
NMe
+
≈ 1:1
O
Me
306B
N
c
O
N
9-D-26
Me
O
NMe
NMe
D
a
+
≈ 1:1
O
D
N
NMe
315A
N
6
+
≈ 1:1
O
Me
NMe
315B
N
O
D
79%
kH/kD > 15.7
1-D-26
Li
O
NMe
D
a
5
Li-24
N
1,9-D2-26
7
N
Me
H
4 3
NR'
R
Li
6
7
N
O
5
C-4
Reagents: a) sBuLi, -78 °C, then MeOD. b) sBuLi, -78 °C, then MeOD. c) sBuLi, -78 °C → rt.
In the presence of Grignard reagents, which are less basic than organolithium compounds, the
9-oxabispidines were successfully applied in the desymmetrization of meso-anhydrides. For
XIV
example, ring opening of 15 with PhMgBr in the presence of the tricylic 9-oxabispidine
delivered ent-16 in 70% yield and good 69% ee (cp. 5: 82% ee;[24] 19: 78% ee[62]).
O
O
O
O
a
HO2C
15
NMe
O
Ph
26
70%, 69% ee
N
ent-16
Reagents: a) PhMgBr (1.1 equiv.), 26 (1.1 equiv.), toluene, -78 °C, 16 h.
In Pd(II)-catalyzed oxidative kinetic resolutions of secondary alcohols good to excellent
selectivity factors s, comparable to those obtained with (−)-sparteine (5) and 19 were achieved
with the catalyst 340b [e.g., for 4-methoxyphenylethanol (rac-334b): s = 19[P6], vs. 5: s =
17[231] and 19: s = 19[231]].[P6] According to quantum chemical calculations, the lower
reactivity of the 9-oxabispidine complexes can be explained by the higher electronegativity of
the bridgehead oxygen, which decreases the electron density at the Pd atom. Furthermore,
these investigations support an N,N-complexation of the metal; a competing N,Ocomplexation can be excluded.
OH
R
OH
a
R
R'
rac-334
R'
O
+
R
(R)-334
O
R'
335
OH
NMe
Pd
N
Br
R'''
R'
Br
R''
340b
334
rac-334
R''
R'''
R'
H
H Me
OMe H Me
OMe OMe Me
H
H Et
a
b
c
d
s
12
19
12
10
Reagents: a) 340b (5 mol-%), 26 (7 mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, mol sieves 3Å, CHCl3, rt, 18−60 h.
In cooperation with David Hein[121] the 9-oxabispidine-derived Cu-catalyst 354 was
developed, which gave excellent enantioselectivities in the range of 91–97% in the addition of
nitromethane to several aromatic, heteroaromatic, and aliphatic aldehydes 352 and 11 [cp.
with (–)-sparteine (5): 79–97% ee].[22,121,P7] The analogous catalysts with bicyclic, 2-endosubstituted 9-oxabispidines as the chiral ligands surprisingly provided the
enantiocomplementary β-nitro alcohols ent-353, albeit in 33–57% ee. The axially aligned proton 5-Hax in the tricyclic 9-oxabispidine 26 seemed to be decisive for the high asymmetric
inductions achieved with 354.
Ed
O
R
H
352 or 11
+ Me-NO2
OH
a
R
N
NO2
353 oder 12
O
N
354
R
Me
Cu
Cl
Cl
352b 2-O2N-Ph
11 2-MeO-Ph
352d 4-Cl-Ph
2-furyl
352l
n-Oct
352o
yield
[%]
ee
[%]
94
91
81
85
44
97
96
95
92
95
and other examples
Reagents: a) 354 (20 mol-%), NEt3 (3 mol-%), MeNO2/MeOH 10:1.
In cooperation with Janna Börner[263] of the group of S. Herres-Pawlis[264] the 9-oxabispidinezinc(II)acetato-complex 361 was applied as a catalyst in the ring-opening polymerisation of
XV
(357).[P9] This diamino-zinc complex 361 is the first chiral and neutral catalyst
that requires no anionic additive and allows solvent-free conditions.[P9,263]
D,L-lactide
O
Me
O
O
Me
O
357
a
O
O
cat.*:
N
O
N
Me
358
361
Me
Zn
OAc 29% yield
OAc Mw = 21 000 g/mol
PD = 1.93
Pr = 0.50
Reagents: a) catalyst 361 (0.2 mol-%), 150 °C, 48 h.[P9,263]
In summary, within this work it was shown that 9-oxabispidines of type 24 with a flexible
substitution pattern in 2-endo position are easily accessible and promising chiral ligands
especially for enantioselective transition metal catalyzed reactions.
1. EINLEITUNG
1
1
EINLEITUNG
Als molekulares Strukturelement spielt Chiralität die entscheidende Rolle in zahlreichen biologischen Prozessen.[1] So unterscheiden viele Enzyme zwischen Enantiomeren, da sie selbst
aus chiralen Bausteinen, den Aminosäuren, aufgebaut sind.[2] Auch können die spiegelbildlichen Isomere eines Wirkstoffs im Organismus differenziert metabolisiert werden: Dabei
reicht das Spektrum von der Inaktivität des unerwünschten Enantiomers [Bsp. Ibuprofen (1),
Abb. 1, links][3,4] bis hin zur Toxizität [Bsp. Penicillamin (2), Abb. 1, rechts].[5]
σ
Me
Me
S CO2H
σ
Me
Me
HO2C R
Me
Me
Me
HS
Me
R CO2H
Me
HO2C S
NH2
Me
SH
NH2
(S)-1
(R)-1
(R)-2
(S)-2
aktives
Antirheumatikum
inaktiv
toxisch
wirksam
z.B. bei Schwermetallvergiftungen
Ibuprofen
Abb. 1.
Penicillamin
Die enantiomeren Formen der Wirkstoffe Ibuprofen (1) und Penicillamin (2) und deren
unterschiedliche Aktivität.
Die selektive Darstellung von Enantiomeren ist einer der Schwerpunkte der modernen organischen Chemie, denn einer nicht-stereoselektiven Synthese muss eine chemische bzw. enzymatische Racematspaltung folgen, bei der normalerweise das unerwünschte Enantiomer als
Abfallprodukt anfällt.[6,7] Häufig werden enantiomerenreine Naturstoffe aber auch aus dem
"chiral pool", z.B. aus Zuckern oder Aminosäuren, gewonnen[8] oder es wird auf Auxiliarvermittelte diastereoselektive Synthesen zurückgegriffen,[6] bei denen die Konfiguration der
neuen Stereozentren durch das chirale Auxiliar vermittelt wird.[9] Die enantioselektive
Katalyse als die wohl eleganteste Möglichkeit nutzt in vielen Fällen einen Übergangsmetallkomplex mit einem chiralen und in katalytischen Mengen einsetzbaren Liganden als
Katalysator.[10]
Für die Anwendung enantioselektiver Reaktionen in großtechnischen Produktionen müssen
chirale Liganden auch wirtschaftliche Anforderungen erfüllen, wie eine effiziente, kostengünstige Verfügbarkeit sowie eine hohe Leistungsfähigkeit bezüglich Ausbeute, Selektivität
und Variabilität. In der Übergangsmetall-Katalyse gewinnen dabei chirale Amin- und
Diaminliganden im Vergleich zu Phosphinen immer mehr an Bedeutung.[11] Neben der
leichten Zugänglichkeit aus natürlichen Quellen in Form von Aminosäuren oder Alkaloiden
ist sicherlich die größere Stabilität der stickstoffhaltigen Verbindungen von Vorteil.[12] Die
Möglichkeit einer nicht-kovalenten Bindung zwischen Stickstoff-Metallkomplexen und einer
festen bzw. flüssigen Phase erleichtert auch die Abtrennung und Reisolierung der oft teuren
Katalysatoren.[13] Zudem können die koordinierenden Eigenschaften der Amine sowohl durch
die Substituenten am Stickstoff als auch durch den Hybridisierungszustand gesteuert werden.
1. EINLEITUNG
2
Entscheidend für den Chiralitätstransfer ist vor allem die Rigidität von Liganden. Abbildung 2
zeigt typische chelatisierende Stickstoffliganden der asymmetrischen Synthese,[14–16] die ein
Metallzentrum mit einem konformativ fixierten, organischen Gerüst umgeben können, so dass
bei der Übertragung der chiralen Information auf den Reaktionsort im Idealfall nur ein
einziger, definierter Übergangszustand ausgebildet wird, aus dem schließlich ein hochgradig
Enantiomeren-angreichertes Produkt hervorgeht.
NMe2
O
N
NMe2
N
N
Ph
Ph
(–)-Spartein (5)
4
3
Abb. 2.
N
O
N
Diamin-abgeleitete Chelatliganden in der asymmetrischen Synthese.
Neben dem Cyclohexyldiamin 3[14] oder dem Pyboxliganden 4[15] ist auch das kommerziell
erhältliche Lupinen-Alkaloid (–)-Spartein (5)[P4,17], das ein chiral modifiziertes Bispidingerüst
(Namensgebung von Bispiperidin,[18] 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan) als zentrales Strukturelement aufweist, in der Lage, eine stark asymmetrische Umgebung zu induzieren.[16] Bereits
1968 wurde versucht – wenn auch noch wenig erfolgreich – Organolithium- oder Organomagnesiumverbindungen in Gegenwart von 5 stereoselektiv an Carbonyle zu addieren.[19]
Den Durchbruch erzielten Hoppe und Mitarbeiter 1990, als sie mit Hilfe von (–)-Spartein (5)
O-Alkylcarbamate wie 6 mit sBuLi enantioselektiv deprotonierten (Schema 1).[P4,20] Das
chirale Carbanion 8 wurde mit diversen Elektrophilen zu den α-substituierten Produkten 9 in
exzellenten Enantiomerenüberschüssen von >95% abgefangen (52–86% Ausbeute).
HR
HS
R
O
O
Li
sBu NR2
N
N
7
O HS HR
O
N
O
- sBuHS
Et2O, -78°C
Me
Me
= NR2
R
(–)-Spartein (5)
sBuLi
6
O
El
O
N
El
O
R
Me
Me
N
N
Li
O
HR NR
2
O
9
52–86%, >95% ee
R
8
Schema 1.
R = Me, nPr, nHex, iPr
El = TMS, CO2H, Me3Sn, Me
Enantioselektive Deprotonierung von O-Alkylcarbamaten nach Hoppe et al.[20]
Dieses neuartige Reaktionsprinzip ließ sich unter anderem auf kinetisch kontrollierte Deprotonierungen prochiraler O- und N-Organylcarbamate, meso-Epoxide, Ferrocenyle und Phos-
1. EINLEITUNG
3
phin-Boran-Addukte übertragen.[16] Desweiteren waren dynamisch kinetische Racematspaltungen konfigurativ labiler Carbanionen sowie Additionen von Organolithium-Verbindungen an C=C- und C=N-Doppelbindungen möglich.[16]
Aber (–)-Spartein (5) ist nicht nur mit Organolithiumverbindungen, sondern auch mit anderen
Metallionen kombinierbar (Schema 2). So gelangen beispielsweise mit Kupfer(II)-Komplexen
dynamisch thermodynamische Racematspaltungen von Biaryldiolen [rac-10→(P)-10][21] oder
asymmetrische Henry-Reaktionen (11→12).[22] Palladium(II)-Komplexe des (–)-Sparteins (5)
wurden erfolgreich in kinetischen oxidativen Racematspaltungen sekundärer Alkohole
eingesetzt (rac-13→13),[23] während sich meso-Anhydride mit Grignard-Reagenzien in
Gegenwart von 5 desymmetrisieren ließen (15→16).[24] Mit 5 als chiralem Auxiliar wurden
ebenfalls enantioselektive Reformatsky-Reaktionen realisiert (17→18).[25] Cyclopropanierungen oder Hydrierungen sowie Aldol- oder Mannich-Reaktionen stellen weitere Anwendungsfelder von Diaminliganden mit einem chiral modifizierten Bispidingerüst dar.[P4,26]
Dynamische thermodynamische Racematspaltungen
OH
OH
Cu2+
rac-10
Henry-Reaktionen
O
MeO
MeO
H
11
97%
92% ee
OH
OH
(P)-10
Zn2+
Reformatsky-Reaktionen
OH
OH O
O
NO2
R
>95%
97% ee
P
N
N
12
Br
OMe
17
95%
89% ee
Ph
OMe
S
18
(−)-Spartein
(5)
Pd
2+
OH
OH
S
rac-13
Schema 2.
Desymmetrisierungen
von Anhydriden
Oxidative kinetische
Racematspaltungen
30%
94% ee
krel = 8.3
O
O
O
+
Ph
R
O
O
(S)-13
Mg2+
14
15
77%
82% ee
S
16
CO2H
Weitere Beispiele für enantioselektive, durch (–)-Spartein (5) vermittelte Umsetzungen.[21–25]
Das enorme Potenzial von (–)-Spartein (5) als chiralem Auxiliar wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass sein Enantiomer (+)-Spartein (ent-5) nicht ebenso einfach aus natürlichen
Quellen zugänglich ist.[27,28] Daher beschäftigten sich diverse Arbeitsgruppen mit der Entwicklung geeigneter Ersatzstoffe für 5 und vor allem ent-5, was allerdings meist ineffiziente,
lange und aufwändige Synthesen erforderte.[P4] Mit dem tricyclischen Bispidin 19 jedoch
(Schema 3), das formal aus dem Naturstoff 5 durch Spiegelung [→ (+)-Spartein (ent-5)] und
1. EINLEITUNG
4
Entfernen des exo-anellierten Rings hervorgeht, gelang der Arbeitsgruppe von O'Brien ein
wichtiger Durchbruch.[29–32] Beispielsweise verläuft die enantioselektive Deprotonierung/Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20) zu 22 in Gegenwart von 19[33] nahezu ebenso
erfolgreich wie mit (–)-Spartein (5) selbst (84%, 90% ee vs. 87%, 96% ee), nur eben zum
enantiomeren Produkt.[34,36] Damit kann der Tricyclus 19 als erster wirklicher Ersatzstoff für
(+)-Spartein (ent-5) angesehen werden.[29–32]
Das Potenzial diverser Bispidine wurde anhand der beschriebenen Vorzeigereaktion sowohl
experimentell[33–37] als auch rechnerisch[35,36,38] untersucht, um Aussagen über den Zusammenhang struktureller Merkmale und der erzielten Selektivität bzw. Reaktivität treffen zu
können [Schema 3; zur Übersicht und besseren Vergleichbarkeit sind alle Reaktionen ausgehend von (+)-Spartein (ent-5) gezeigt]. Die wesentlich schlechteren Ergebnisse mit dem tricyclischen Bispidin 23, das lediglich einen exo-anellierten Ring besitzt, belegen eindrucksvoll
die Bedeutung des endo-anellierten Rings im Chiralitätstransfer, was die Vorhersagen und die
quantenchemischen Berechnungen bestätigt.[35–39]
Bispidin
sBuLi
N
(je 1.3–1.5 Äquiv.)
Boc
Et2O, -78 °C
R2
N
* Li
N
Boc
20
N
R2
21
dann
TMSCl
R
N
Boc
TMS
22
Bispidin:
exo
2
NMe
N
N
N
N
NMe
endo
19
84%, 90% ee
(+)-Spartein
(ent-5)
23
31%, 21% ee
87%, 96% ee
Schema 3.
Die chiralen Bispidine 19 und 23 als Ersatzstoffe für (+)-Spartein (ent-5) in der enantioselektiven Deprotonierung/Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20).[29–38]
Variationen an dem essentiellen endo-anellierten Ring sind bislang noch unbekannt, wohl aufgrund der aufwendigen Synthese solcher chiraler Bispidine.[P4] Daher sind auch keine genaueren Kenntnisse über die optimale Beschaffenheit dieses Substituenten vorhanden.
In der vorliegenden Arbeit sollte ein vollkommen neuer Lösungsansatz für diese Problematik
erarbeitet werden. Der formale Austausch der Methylenbrücke in den Bispidinen durch ein
Sauerstoffatom führt zu den strukturell nahe verwandten 9-Oxabispidinen 24, die aufgrund
der vergleichbaren Architektur ähnliche koordinierende Eigenschaften besitzen sollten wie die
Bispidine (Abb. 3). Untersuchungen zur Eignung von 9-Oxabispidinen als chirale Auxiliare
existieren bisher noch nicht. Allerdings sollte das Heteroatom bezüglich der Retrosynthese
neue Schnittstellen bieten und somit eine einfachere Darstellung erlauben – ein immenser
1. EINLEITUNG
5
Vorteil, den die Substanzklasse der 9-Oxabispidine gegenüber den wesentlich bekannteren
Bispidinen besitzen müsste.
NR''
NR''
O
NR'
R
R–R'' = Alkyl
24
Abb. 3.
O
NR'
Ph
R', R'' = Alkyl, H
25
NMe
NMe
O
N
26
O
NMe
R
R = Alkyl, Aryl
27
Die 9-Oxabispidine 24, speziell 25–27 als Zielmoleküle dieser Dissertation.
Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag zunächst auf der Entwicklung enantioselektiver Zugangsrouten zu 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen, vor allem der folgenden Systeme:
•
2-endo-Phenyl-9-oxabispidine des Typs 25: In ihnen sollte die Phenylgruppe als
Chiralitäts-transferierender Substituent genutzt werden. Durch Variation der Substituenten
R' und R'' an den Stickstoffatomen sollte eine Vielzahl von Derivaten darstellbar sein.
•
Das tricyclische 9-Oxabispidin 26: Dieses 9-Oxa-Derivat des bekannten tricyclischen
Diamins 19 sollte einen direkten Vergleich zwischen Bispidinen und den neuen 9-Oxabispidinen ermöglichen. Ein eventueller Einfluss der Etherbrücke sollte evaluiert werden.
•
2-endo-Alkyl- bzw. 2-endo-Aryl-9-oxabispidine des Typs 27: Zielstellung war hier die
Entwicklung eines effizienten und zugleich flexiblen Zugangswegs, mit dem eine große
Zahl chiraler 9-Oxabispidine aus einem einzigen, weit fortgeschrittenen Schlüsselintermediat synthetisiert werden könnte. Damit wäre die Grundlage für tiefgehende StrukturSelektivitäts-Untersuchungen gelegt.
Weiterhin sollte das Potenzial der chiralen Diamine als Liganden evaluiert werden, wobei Anwendungen in fünf verschiedenen Gebieten der asymmetrischen Synthese im Vordergrund
standen:
•
Das Verhalten der 9-Oxabispidine gegenüber Organolithium-Verbindungen sollte im Hinblick auf deren Einsatz in enantioselektiven Deprotonierungen untersucht werden.
•
In Verbindung mit Grignard-Reagenzien sollten prochirale Anhydride desymmetrisiert
werden.
•
9-Oxabispidin-abgeleitete Pd(II)-Katalysatoren sollten in oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole eingesetzt werden.
•
Das Potenzial der 9-Oxabispidine als chirale Liganden in Cu(II)-katalysierten HenryReaktionen sollte evaluiert werden.
•
9-Oxabispidine sollten als chirale Liganden in Zink(II)-Komplexen zur Polymerisation
von Milchsäurediestern genutzt werden.
2. BEKANNTE SYNTHESEROUTEN
6
2
KENNTNISSTAND: STEREOSELEKTIVE SYNTHESEN
KERN-CHIRALER BISPIDINE UND 9-OXABISPIDINE
2.1
Darstellung chiraler Bispidine
Wie in der Einleitung beschrieben, wäre es aufgrund der schlechten Verfügbarkeit von (+)Spartein (ent-5) von großem Interesse, einen enantioselektiven synthetischen Zugang zu beiden Enantiomeren von 5 oder geeigneten Ersatzstoffen zu finden. Im Gegensatz zu den zahlreichen Totalsynthesen von racemischem Spartein (rac-5)[40–42] gab es bislang allerdings nur
wenige Ansätze zur stereoselektiven Darstellung Kern-chiraler Bispidine.[P4,32,43,44] Diese sind
im folgenden Kapitel beschrieben, wobei mit den weniger aufwendigen bicyclischen Bispidinen begonnen und zu immer komplexeren Systemen übergegangen wird. Bispidine, deren
stereochemische Information lediglich in den N-Seitenketten an den Stickstoffatomen sitzt,[P4]
wurden nicht berücksichtigt.
Kozlowski et al. stellten 2004 die Synthese des enantiomerenreinen N,N'-2-endo-Trimethylbispidins (31) vor (Schema 4).[35] Nach Aufbau des achiralen Bispidins 29 durch doppelte
Mannich-Reaktion des Piperidinons 28 und Einführung der Boc-Gruppe (zum gleichzeitigen
Schützen und Aktivieren der Aminofunktion) wurde der 2-endo-Substituent durch α-Lithiierung mit sBuLi/TMEDA und anschließendem elektrophilem Abfang mit Methyliodid eingeführt. Die Racematspaltung erfolgte nach Entschützung und Amidbildung mit einer chiralen
Aminosäure durch chromatographische Trennung der entstandenen Diastereomere. Saure
Spaltung des Amids und Methylierung lieferten schließlich das Zielmolekül 31 in insgesamt
zehn Stufen und 5% Ausbeute.
O
a−d
28
N
Me
40%
NBoc
NMe
29
e, f
74%
NH
Me
NMe
rac-30
g−j
18%
NMe
Me
NMe
31
Schema 4. Synthese von N,N',2-endo-Trimethylbispidin (31) nach Kozlowski et al.[35]
Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, (CH2O)n, AcOH, HCl, MeOH, ∆. b) N2H4·H2O, KOH,
Diethylenglycol, ∆. c) H2, Pd/C, HOAc, H2O, RT. d) Boc2O, CH2Cl2, RT. e) sBuLi, TMEDA,
Cyclopentan, -78 °C, dann MeI. f) TFA, CH2Cl2, RT. g) (S)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthylessigsäure, EDCI, CH2Cl2, RT, dann chromatographische Trennung der Diastereomere. h) HCl, HOAc,
∆. i) Boc2O, CH2Cl2, RT. j) LiAlH4, THF, ∆..
Eine konvergente Synthese des C2-symmetrischen 2,6-diendo-Diphenylbispidins 37 gelang D.
Hein in unserer Arbeitsgruppe mit einer anti,anti-selektiven Michael-Addition als Schlüsselschritt (Schema 5).[45,46] Das Startmolekül 33 wurde entsprechend einer Methode von Davies
et al. aus lithiiertem N-Benzyl-(S)-phenylethylamin und (E)-Zimtsäuremethylester (32) gewonnen.[47] Der Michael-Akzeptor 35 war sowohl durch eine Hydroxymethylierungs-Elimi-
7
nierungs-Sequenz aus 33 erhältlich als auch aus dem bekannten Zimtsäurederivat 34 durch
Veresterung und Umsetzung mit lithiiertem N-Benzyl-(S)-phenylethylamin.[48] Die MichaelAddition von 33 an 35 lieferte bei Verwendung von LDA in n-Hexan den anti,anti-konfigurierten Bis(β-aminoester) 36 als Hauptprodukt (dr = 70:30), der nach Entschützung,
Reduktion und Mesylierung zum Bispidin 37 cyclisiert wurde. Allerdings führten sämtliche
Versuche zur reduktiven oder hydrogenolytischen Abspaltung der Schutzgruppe nicht zum
Bispidin 38, sondern unter Öffnung des Bispidingerüsts ausschließlich zum C2-symmetrischen Diamin 39.
b, c
48%
Me
Me
Ph
CO2Me
a
Ph
91%
NBn
Ph
32
Ph
e
CO2Me
CO2Me
Ph
33
d, a
NBn
70%
OMe
35
52%
CO2H
Ph
34
Me
Ph
anti
NBn
CO2Me
Ph
Ph
MeO2C
anti
BnN
36
Ph
Me
f−h 41%
Ph
Ph
NH
NH
Ph
38
i
N
N
Ph
37
Ph
Me
Me
Ph
i
50−75%
Me
Ph
Ph
N
H
Ph
N
H
Me
Ph
39
Schema 5. Konvergente Darstellung des 2,6-diendo-Diphenyl-substituierten Bispidins 37 nach Breuning und
Hein.[45]
Reagenzien und Bedingungen: a) N-Benzyl-(S)-phenylethylamin, nBuLi, THF, -78 °C. b) LDA,
THF, -78 °C, dann ZnBr2, dann (CH2O)gas. c) MsCl, DBU, Dioxan, ∆. d) SOCl2, MeOH, RT. e)
LDA, n-Hexan, -30 °C. f) CAN, MeCN, H2O, RT. g) LiAlH4, THF, RT. h) MsCl, NEt3, CH2Cl2, ∆.
i) Verschiedene Hydrierbedingungen oder Na, NH3, -78 °C.
Corey und Chau stellten eine andere Route zu 2,6-diendo-Diphenylbispidinen des Typs 44
vor (Schema 6).[49] Aus der Umsetzung von Propiophenon (40) mit wässrigem Formaldehyd
und anschließender Vollacetalbildung resultierte rac-41, das bei Kristallisation zu spontaner
Racematspaltung neigte. Verwendete man enantiomerenreine Impfkristalle, so konnte 41 nach
Umkristallisation in >98% ee erhalten werden. Nach Acetalhydrolyse, Bildung des Bisoxims
42 und Mesylierung erfolgte ein doppelter Ringschluss zum Bispidin 43. Das Zielmolekül 44,
8
an dem wahlweise selektiv eines oder auch beide Stickstoffatome methyliert waren, wurde
nach Reduktion in insgesamt zehn Stufen und <23% Gesamtausbeute erhalten.
EtO
O
Me
Ph
a−d
< 47%
O
Me
Me
EtO
40
Ph
Ph
O
Ph
41
e, f
86%
NOMe
g, h
OH
OH
70%
NOMe
Me
Me
Ph
HO
Me
HO
42
Ph
NOMe
Me
NOMe
Ph
43
Ph
i, j
82%
Me
NH
Me
NH
Ph
44
Schema 6. Synthese des 2,6-diendo-Diphenyl-substituierten Bispidins 44.[49]
Reagenzien und Bedingungen: a) (CH2O)aq, NaOH, EtOH, 70 °C. b) (CH2O)aq, NaOH, EtOH, 50
°C. c) H2SO4, EtOH, CHCl3, ∆. d) fraktionierende Kristallisation durch Animpfen mit enantiomerenreinem 41 (keine Ausbeute angegeben). e) H2SO4, Aceton, THF, H2O, ∆. f) MeONH2·HCl,
Pyridin, ∆. g) MsCl, NEt3, CH2Cl2, -30 °C. h) NEt3, DMF, H2O, ∆. i) NaBH3CN, MeOH, HCl. j) Li,
NH3, THF, -33 °C.
Lesma et al. entwickelten eine interessante Synthese zu den enantiomerenreinen Bispidinlactamen 49 und ent-49,[50] die als flexible Bispidinvorstufen von großem Interesse sein
könnten (Schemata 7 und 8).[51] Achirales N-Cbz-Piperidin-cis-3,5-dimethanol (meso-45)
wurde mit Hilfe des Enzyms Pseudomonas fluorescens Lipase enantioselektiv zur Zwischenstufe 46 monoacetyliert,[52] die wiederum über vier Stufen in den N-Boc-Aminoalkohol 47
überführt werden konnte (Schema 7). Die Umsetzung ins Zielmolekül 49 gelang nach SwernOxidation und Halbaminalbildung (→ 48) durch Entschützen und nochmalige Oxidation mit
PDC.
Cbz
N
Cbz
N
a
78%
OH
OH
meso-45
Cbz
N
b−e
80%
OAc
OH
46
>98% ee
f
90%
OH
NCbz
OH
NBoc
NHBoc
47
48
NCbz
g, h
55%
O
NH
49
Schema 7. Aufbau des Bispidinlactams 49 nach Lesma et al.[50]
Reagenzien und Bedingungen: a) Vinylacetat, Pseudomonas fluorescens Lipase, RT. b) MsCl,
Pyridin, RT. c) NaN3, DMF, ∆. d) SnCl2, MeOH, RT. e) Boc2O, NaOH, THF, RT. f) (COCl)2, NEt3,
CH2Cl2, -78 °C. g) TFA, dann NaOH, RT. h) PDC, CH2Cl2, RT.
Für die Darstellung des enantiomeren Bispidinlactams ent-49 wurde die gleiche chirale Vorstufe 46 benutzt, die in drei Stufen in das Amid 50 überführt wurde (Schema 8).[50] Nach ODeacetylierung und Oxidation folgte die Halbaminalbildung zu 51, das schließlich reduziert
wurde. Nachteilig an beiden Syntheserouten ist, dass die Darstellung des achiralen Startmaterials meso-45 (vgl. Schema 7) vier zusätzliche Stufen benötigte und in nur <32%
Ausbeute gelang.[53]
Cbz
N
Cbz
N
a−c
O
74%
OAc
OH
46
>98% ee
OAc
NCbz
OH
NH
d, e
75%
NH2
9
NCbz
f
52%
NH
O
51
50
O
ent-49
Schema 8. Umsetzung von 46 zum enantiomeren Bispidinlactam ent-49.[50]
Reagenzien und Bedingungen: a) KMnO4, Aceton, RT. b) SOCl2, ∆. c) NH3, Dioxan, RT. d) NaOH,
THF, RT. e) DMP, CH2Cl2, RT. f) Et3SiH, BF3·OEt2, CH2Cl2, RT.
Auf Grundlage dieser Dissertation wurde erst kürzlich von A. Müller in unserem Arbeitskreis
eine nicht-enzymatische Methode zu dem verwandten Bispidinimid 55 entwickelt.[54] Diastereoselektive α-Funktionalisierung der chiral modifizierten Aminosäure 52 mit nachfolgender Entschützung der N-Boc-Gruppe induzierte den Ringschluss zur zentralen
Zwischenstufe, dem chiralen Piperidin 54 (Schema 9). Die Nitrilfunktion in 54 wurde durch
Reduktion in das entsprechende Amin überführt, das im basischen Millieu zum Lactam cyclisierte. Mit Boc2O gelang schließlich die Aktivierung zum Imid 55.[54]
Ph
Ph
Me
O
O
Me
NBoc
N
Me O 52
Ψ*
Me
NBoc
a
59%
Ψ
b, c
*
CN
O
Me
N
53
>98% de
43%
Ψ∗
CN
O
54
NMe
d, e
61%
O
NBoc
55
Schema 9. Synthese des Bispidinlactams 55 nach Breuning und Müller.[54]
Reagenzien und Bedingungen: a) LiHMDS, α-(Brommethyl)acrylnitril, THF, -78 °C → RT. b)
TFA, CH2Cl2, RT. c) LiClO4, MeCN, RT, dann chromatographische Trennung der Diastereomere
(dr = 58:42). d) NaBH4, NiCl2·6H2O, MeOH, 0 °C. e) nBuLi, THF, -78 °C, dann Boc2O, -78 °C.
Der erste Versuch, das tricyclische Bispidin 59, das einen endo-anellierten Fünfring trägt, zu
synthetisieren, wurde 1999 von O'Brien et al. unternommen und sollte über eine diastereoselektive Mannich-Reaktion an einem chiralen 4-Piperidon 58 als Schlüsselumformung verlaufen. (Schema 10).[55] Das Edukt 58 wurde ausgehend von der Aminosäure (S)-Prolin (56)
in acht Stufen dargestellt: Schützen der Aminofunktion, Arndt-Eistert Homologisierung, Entschützung und Umsetzung mit Acrylsäuremethylester ergaben den Aminodiester 57, der
durch Dieckmann-Kondensation in das Keton 58 überführt wurde (90% ee). Unter den extremen Bedingungen der folgenden Mannich-Reaktion (refluxieren in Essigsäure/Methanol) trat
jedoch eine vollständige Äquilibrierung am Stereozentrum von 58 ein, so dass 59 nach WolffKishner-Reduktion nur als Racemat erhalten wurde. Retro-Michael- oder Retro-MannichReaktionen, die nicht ungewöhnlich für β-Aminoketone sind,[56] führten wahrscheinlich über
die achiralen Zwischenstufen 60 und 61 zum Verlust der Stereoinformation.
10
CO2H
HN
a−e
O
CO2Me
H
MeO2C
N
81%
56
f−h
H
29%
90% ee
N
57
OH
H
N
20%
100% de
58
O
NMe
i, j
rac-59
O
oder
N
N
ent-58
NH
61
60
Schema 10. Gescheiterte enantioselektive Synthese des tricyclischen Bispidins 59 nach O'Brien et al.[55]
Reagenzien und Bedingungen: a) Boc2O, NEt3, CH2Cl2, RT. b) iBuOCOCl, NEt3, Et2O, dann
CH2N2, RT. c) AgOBz (kat.), NEt3, MeOH, Lichtausschluss, RT. d) TFA, CH2Cl2, RT. e) Acrylsäuremethylester, FeCl3, NEt3, CH2Cl2, RT. f) NaH, NaOMe, Xylol, RT. g) KOH, MeOH, ∆. h)
LDA, THF, -78 °C, dann 6 N HCl, ∆. i) MeNH2, (CH2O)n, AcOH, MeOH, ∆. j) N2H4·H2O, KOH,
Diethylenglycol, ∆.
Die erste Darstellung eines Enantiomeren-angereicherten tricyclischen Bispidins gelang ebenfalls O'Brien et al. (Schema 11).[29,57] Das bekannte racemische Bispidin rac-19,[58] das in
sechs Stufen und 23% Ausbeute aus dem Pyridinderivat 62 via 63 über eine doppelte Mannich-Reaktion gewonnen wurde, konnte durch Bildung einer Einschlussverbindung mit dem
acetylenischen Alkohol 64 in seiner optischen Reinheit angereichert werden, allerdings nur
mit mäßigem Erfolg (60% ee, 23% Ausbeute).[29,57]
Ph OH
O
CO2Et
N
60%
62
NMe
e, f
a−d
N
63
N
39%
rac-19
64
g Cl
23%
60% ee
NMe
N
19
Schema 11. Erste Darstellung des tricyclischen Bispidins 19 in Enantiomeren-angereicherter Form.[29,57]
Reagenzien und Bedingungen: a) H2, PtO2, 6 N HCl, EtOH, RT. b) Acrylsäureethylester, NEt3,
EtOH, RT. c) LiHMDS, THF, -78 °C. d) 6 N HCl, ∆. e) MeNH2, (CH2O)n, AcOH, MeOH, ∆. f)
N2H4·H2O, KOH, Diethylenglycol, ∆. g) Racematspaltung mit 64, Aceton, RT, dann 2 N HCl.
Direkter und einfacher ist die ebenfalls von O'Brien entwickelte Partialsynthese von 19 ausgehend vom Alkaloid (–)-Cytisin (65)[59] (Schema 12),[30] das durch Totalsynthese[60] oder −
ökonomischer − in großen Mengen aus den Samen des Gemeinen Goldregens (Laburnum
anagyroides cytisus) gewonnen werden kann.[29,31,60,61] Acetylierung der Aminofunktion in
65, katalytische Hydrierung von 66 und Reduktion mit LiAlH4 führten in nur drei Stufen und
49% (25 mmol-Maßstab) bzw. 79% (5 mmol-Maßstab) Ausbeute zum Bispidin 19 mit einer
Enantiomerenreinheit von größer 95%.[29−31] Mit Hilfe einer solchen Dreistufen-Synthese war
neben der Darstellung von 19 auch die einiger anderer Derivate 67 mit verschiedenen Alkylresten am 'nördlichen' Stickstoff im Gramm-Maßstab möglich.[62–65]
NH
N
O
a oder b
NR'
65-98%
N
65
35
NR
c, d
O
N
57-92%
>95% ee
11
19: R = Me
67: R = Et, nBu,
CH2cPr, CH2tBu,
iPr, cHex, Bn
19, 67
66 (R' = Acyl, Alkyl)
Schema 12. Partialsynthese der tricyclischen Bispidine 19 und 67 aus dem Naturstoff (–)-Cytisin (65).[30,31,62–65]
Reagenzien und Bedingungen: a) Säurechlorid, Base, CH2Cl2, RT. b) Keton, NaBH(OAc)3, THF,
RT. c) H2, PtO2, AcOH, MeOH oder EtOH, RT. d) LiAlH4, THF, ∆.
Etwa zeitgleich wurde von Lesma et al. eine Totalsynthese des Enantiomers ent-19 sowie des
Epimers ent-23 veröffentlicht, die auf einer Imino-Diels-Alder-Reaktion basierte (Schema
13).[37] Ausgehend vom cis-Piperidin-3,5-dimethanol meso-45 wurde das Dihydropyridon 68
als 1:1-Diastereomerengemisch in vier Stufen erhalten, durch Bisacetylierung, enzymatische
Desymmetrisierung mit Pseudomonas fluorescens Lipase, Oxidation zum Aldehyd, Iminbildung und Scandiumtriflat-katalysierte Cycloaddition mit dem Danishefsky-Dien.[52] Verseifung der Acetatschutzgruppe, Aktivierung der entstandenen Hydroxyfunktion als Mesylat
und hydrogenolytische Spaltung der Benzylfunktion mit gleichzeitiger Absättigung der
Doppelbindung führten unter Ringschluss zu 69. Wolff-Kishner-Reduktion und Methylierung
ergaben ein 1:1-Gemisch aus ent-19 und ent-23, das durch Chromatographie getrennt werden
musste. Das Bispidin ent-19 mit dem endo-anellierten Sechsring ist nach dieser Route −
einschließlich der Eduktsynthese[53] − in insgesamt 13 Stufen und 2% Ausbeute zugänglich.
N
NMe
Cbz
N
OH
OH
meso-45
a−d
50%
0% de
H
N
Cbz
N
O
e−g
H
h, i
49%
H
NBn
H
OAc
68
+
NMe
N
O
ent-19 (29%)
69
N
ent-23 (33%)
Schema 13. Umsetzung von meso-45 zu den enantiomerenreinen tricyclischen Bispidinen ent-19 und ent-23.[37]
Reagenzien und Bedingungen: a) Ac2O, DMAP, Pyridin, ∆. b) Pseudomonas fluorescens Lipase,
Phosphatpuffer, RT. c) Swern-Oxidation. d) BnNH2, MgSO4, MeCN, RT, dann Danishefsky-Dien,
Sc(OTf)3 (kat.), RT. e) NaOH, MeOH, RT. f) MsCl, NEt3, CH2Cl2, RT. g) H2, Pd/C, HCl, EtOH,
RT, dann NEt3, THF, ∆. h) TsNHNH2, EtOH, ∆, dann NaBH4, THF, H2O, ∆. i) CH2O(aq),
NaBH3CN, THF, RT.
In einer weiterentwickelten Version dieser Route zu 19 wurde der endo-anellierte Ring
stufenweise aufgebaut (Schema 14).[66] Swern-Oxidation an enantiomerenreinem 46 (Schema
7) und stereoselektive Allylierung lieferten den Alkohol 70,[67] der in das korrespondierende
Azid überführt wurde. Nach Reduktion, N-Schützung, Allylierung, Ringschluss-Metathese
und Entfernung der Schutzgruppen wurde der Aminoalkohol 71 erhalten. Die Cyclisierung
12
zum Bispidin erfolgte nach Mesylierung der Hydroxyfunktion durch Erhitzen. Die finalen
Schritte zum Zielmolekül 19 bestanden aus der Hydrierung der Doppelbindung mit
gleichzeitiger Freisetzung der sekundären Aminfunktion und N-Methylierung derselben. Im
Vergleich zum Imino-Diels-Alder-Weg wurden zwar mehr Stufen benötigt (19 Stufen, <2%
Gesamtausbeute), die Abtrennung eines unerwünschten Diastereomers aber entfiel.
Cbz
N
OAc
Cbz
N
a, b
OH
46
69%
82% de
Cbz
N
c−j
H
H
29%
OAc
70
OH
OH
H
HN
71
k−n
NMe
26%
N
19
Schema 14. Weiterentwickelte Strategie zum tricyclischen Bispidin 19 von Lesma et al.[66]
Reagenzien und Bedingungen: a) Swern-Oxidation. b) (–)-B-Methoxydiisopinocamphenylboran,
AllylMgBr, Et2O, -78 °C, dann NaOH, H2O2. c) MsCl, NEt3, CH2Cl2, RT. d) NaN3, DMF, ∆. e)
PPh3, THF, RT, dann H2O. f) Boc2O, NEt3, CH2Cl2, RT. g) NaH, Allylbromid, DMF, RT. h)
Grubb's Katalysator, CH2Cl2, RT. i) TFA, CH2Cl2, RT. j) 0.5 N NaOH, THF, RT. k) MsCl, NEt3,
CH2Cl2, RT. l) NEt3, CH2Cl2, ∆. m) H2, Pd/C, EtOAc, RT. n) CH2O(aq), NaBH3CN, THF, RT.
Auf Basis der Strategie, die O'Brien et al. für die Synthese von (–)-Spartein (5) benutzten
(vgl. Schema 19),[68] wurde auch der tricyclische (–)-Spartein-Ersatzstoff ent-19 dargestellt
(Schema 15).[69] Der Schlüsselschritt war die anti-selektive Addition von α-(Brommethyl)acrylsäureethylester an den β-Aminoester 72, der in vier Stufen und 57% Ausbeute aus 5Chlor-1-iodpentan und (S)-Phenylethylamin dargestellt wurde. Das Produkt 73 wurde einer
Michael-Addition mit N-Methylhydroxylamin von 74 unterworfen; 74 entstand dabei als ein
1:1-Diastereomerengemisch an C-2, wobei allerdings nur das (2R)-Isomer nach Entschützung
cyclisieren konnte. Abschließende Reduktion ergab das Bispidin ent-19 in insgesamt acht Stufen und 15% Gesamtausbeute.
Ph
N
72
a
Me
CO2Et 93%
N
73 anti
Ph
EtO2C
Ph
Ph
Me
CO2Et
CO2Et
b
N
85%
74
Me
CO2Et
2
=
CO2Et
Me
N
OH
NMe
EtO2C
(2R)-74
c, d
N
33%
NMe
ent-19
NMe
OH
Schema 15. Totalsynthese des tricyclischen Bispidins ent-19 nach O'Brien et al.[69]
Reagenzien und Bedingungen: a) LiHMDS, α-(Brommethyl)acrylsäureethylester, THF, -78 °C →
RT. b) MeNHOH·HCl, NEt3, THF, RT. c) NH4HCO2, Pd(OH)2/C, EtOH, ∆. d) LiAlH4, THF, ∆.
(+)-Spartein (ent-5), ebenfalls ein Naturstoff, der allerdings nicht genauso leicht in großen
Mengen verfügbar ist wie sein Enantiomer,[70] konnte bis vor wenigen Jahren nur durch
Racematspaltung von rac-Lupanin (rac-75) und anschließende Reduktion hergestellt werden
(Schema 16).[71]
N
O
N
a, b
N
9%
N
13
ent-5
rac-75
Schema 16. Racematspaltung und Reduktion des Naturstoffs rac-75 zu (+)-Spartein (ent-5).[71]
Reagenzien und Bedingungen: a) Kristallisation mit D-CSA, Aceton, RT, dann KI, H2O, dann KOH.
b) LiAlH4, THF, ∆.
Auch das C2-symmetrische α-Isospartein (76)[72] wurde partialsynthetisch aus dem Naturstoff
(–)-Spartein (5) gewonnen (Schema 17). Die Epimerisierung wurde durch Erhitzen mit Aluminiumtrichlorid[73] oder durch eine Oxidations-Reduktions-Sequenz[74] erreicht.
N
N
a oder b, c
N
N
22% bzw. 11%
5
76
Schema 17. Isomerisierung von (–)-Spartein (5) zu α-Isopartein (76).[73,74]
Reagenzien und Bedingungen: a) AlCl3, ∆. b) Hg(OAc)2, Ac2O, H2O, ∆. c) NaBH4, MeOH, ∆.
Die erste enantioselektive Totalsynthese des Tetracyclus (+)-Spartein (ent-5), bei der die
anellierten Ringe sukzessive durch Ringerweiterungsreaktionen aufgebaut wurden, wurde
2002 von Aubé et al. publiziert (Schema 18).[75] Die Darstellung des enantiomerenreinen Norbornan-2,5-dions 78 erfolgte durch asymmetrische Hydrosilylierung und Oxidation aus 77.[76]
Monoacetalisierung, Aldolkondensation, Hydrierung und Azidierung unter Mitsunobu-Bedingungen lieferten 79, das nach Entschützen der Ketofunktion einer Schmitt-Umlagerung
unterworfen wurde. Der exo-positionierte Ring wurde über das Iodid 80 aufgebaut. Nitronbildung, Photo-Beckmann-Umlagerung und LiAlH4-Reduktion ergaben das Zielmolekül ent-5 in
18 Stufen und <8% Ausbeute.
O
a−c
O
<70%
77
78
d−i
O
O
O
50%
H
79
N3
j−n
H
O
46%
N
80
I
o−r
N
51−67%
N
ent-5
[75]
Schema 18. Totalsynthese von (+)-Spartein (ent-5) nach Aubé et al.
Reagenzien und Bedingungen: a) HSiCl3, [PdCl(Allyl)]2 (kat.), (M)-2-Methoxy-2'-diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl (kat.), RT. b) KI, KHCO3, H2O2, MeOH, THF, RT. c) Swern-Oxidation.
d) Ethylenglykol, TsOH, THF, ∆. e) LDA, BnO(CH2)3CHO, THF, -78 °C →0 °C. f) MsCl, NEt3,
CH2Cl2, RT. g) DBU, THF, ∆. h) H2, Pd/C, Pd(OH)2, Al2O3, EtOH, RT. i) PPh3, DEAD,
Zn(N3)2·2Pyridin, Benzol, RT. j) TiCl4, CH2Cl2, RT. k) Lawesson's Reagenz, Benzol, ∆. l) RaneyNi, EtOH, RT. m) LDA, I(CH2)4Cl, THF, -78 °C → 0 °C. n) NaI, Aceton, ∆. o) BocNHOBoc,
K2CO3, DMF, RT. p) TFA, 4Å MS, CH2Cl2, RT. q) hν (254 nm), Benzol, RT. r) LiAlH4, THF, ∆.
Die Totalsynthese von enantiomerenreinem (–)-Spartein (5) nach O'Brien et al. erwies sich
als kürzer und ökonomischer. Als Schlüsselschritt diente eine syn,anti-selektive Michael-
14
Addition des β-Aminoesters 72 an das enantiokomplementäre α-Methylenderivat 81 (Schema
19, vgl. auch Schema 15).[68] Das Produkt 82 konnte aber trotz 100-prozentiger Diastereoselektivität in diesem entscheidenden Schritt nicht aufgereinigt werden. Beim nachfolgenden
Entschützen der Stickstoffe in 82 trat eine doppelte Cyclisierung zum Dilactam ein, das
schließlich zu (–)-Spartein (5) reduziert wurde. Ausgehend von käuflichen Chemikalien wurden insgesamt zehn Stufen bei einer Ausbeute von 9% benötigt.
Ph
N
81
EtO2C
Me
72
Ph
Me
CO2Et
Me
CO2Et
anti
N
a
+
syn
EtO2C
Me
N
82
EtO2C R∗
N
=
EtO2C
N
NR∗
b, c
N
32%
(über 3 Stufen)
N
5
82
Ph
Ph
Schema 19. Finale Schritte der Totalsynthese von (–)-Spartein (5) nach O'Brien et al.[68]
Reagenzien und Bedingungen: a) LDA, THF, -78 °C → -30 °C. b) NH4HCO2, Pd(OH)2/C, EtOH,
∆. c) LiAlH4, THF, ∆.
2.2
Bekannte Syntheserouten zu 9-Oxabispidinen
Über die Synthese von 9-Oxabispidinen, auch in achiraler Form, findet man in der Literatur
nur wenig. Ein Zugang zu dieser Subsanzklasse gelang über das Diazocin 85 (Schema 20),
das in zwei Stufen aus racemischem Epichlorhydrin (rac-83) und den Stickstoffnukleophilen
Phenylsulfonsäureamid und Benzylamin über die Zwischenstufe 84 gewonnen wurde.[77] Die
intramolekulare Cyclisierung von 85 zu 86 erfolgte nach Aktivierung einer der beiden
Hydroxygruppen durch Mesylierung. Ein Nachteil dieser Syntheseroute beteht jedoch in der
unvermeidbaren Bildung des ungewollten cis-Isomers von 85, was eine Isomerentrennung erfordert und die mäßige Gesamtausbeute von 9% erklärt.
OH
O
Cl
a
O
PhSO2N
O
rac-83
84
b
PhSO2N
NBn
HO
85
c
9%
(über alle Stufen)
NSO2Ph
O
NBn
86
Schema 20. Aufbau des meso-9-Oxabispidins 86 über das Diazocin 85.[77]
Reagenzien und Bedingungen: a) PhSO2NH2, NaOH, H2O, 40 °C. b) BnNH2, MeOH, ∆. c) Ms2O,
Toluol, 110 °C.
Auf einem vergleichbaren Weg wurde aus 2-Methylepichlorhydrin (87) auch das ditosylierte
9-Oxabispidin 89 mit zwei Methylgruppen an den Brückenkopfpositionen dargestellt
(Schema 21).[78]
Me
O
Me
Cl
a
Me
OH
b
TsN
NTs
27%
Me
87
OH
15
TsN
NTs
70%
Me
88
NTs
Me
O
O
Me
=
NTs
89
89
Schema 21. Darstellung des trans-Diazocins 88 und Cyclisierung zum meso-9-Oxabispidin 89.[78]
Reagenzien und Bedingungen: a) KOH, EtOH, ∆. b) Ac2O, Pyridin, ∆.
Allerdings war das eigentliche Zielmolekül der obigen Synthese ein Azetidin, das Diazocin
88 also nur ein unerwartetes Nebenprodukt. Tatsächlich liefern derartige Reaktionen in den
meisten Fällen Vierringe, wie auch die in Schema 22 gezeigte Umsetzung von Epichlorhydrin
(rac-83) mit Benzhydrylamin, die in 51% Ausbeute zum Azetidin 90 führte.[79]
OH
a
O
Cl
51%
Ph2CHN
90
rac-83
Schema 22. Umsetzung von Epichlorhydrin (rac-83) zum Azetidin 90.[79]
Reagenzien und Bedingungen: a) Ph2CHNH2, MeOH, ∆.
Zum ersten Mal wurden 9-Oxabispidine 1963 von Stetter et al.[80] erfolgreich synthetisiert
(Schema 23). Ausgehend von dem geschützten Diallylamin 91 wurde das Morpholinderivat
92 durch Oxymercurierung unter simultanem Ringschluss dargestellt (relative Stereochemie
unbekannt). Nach Substitution des Quecksilberacetats gegen Iodid (→ 93) gelang der zweite
Ringschluss zum N-Benzolsulfonyl-9-oxabispidin (94) in 40% Ausbeute. Dieses wurde mit
Lithiumaluminiumhydrid zum freien 9-Oxabispidin (95) reduziert. Eine weitere Funktionalisierung an den Stickstoffatomen zu 96 wurde mit Benzoylchlorid oder Natriumnitrit erreicht.
HgOAc
PhSO2N
a
PhSO2N
RN
O NR
O
82%
77%
92
91
e oder f
HN
I
b
PhSO2N
HgOAc
O NH
93
d
O
I
c
40%
O NH
PhSO2N
55%
96a: R = Bz
96b: R = NO
95
94
Schema 23. Synthese der meso-9-Oxabispidine 94–96 über das difunktionalisierte Morpholin 93.[80]
Reagenzien und Bedingungen: a) Hg(OAc)2, H2O, RT. b) I2, CHCl3, H2O, ∆. c) NH3, EtOH, ∆. d)
LiAlH4, THF, ∆. e) BzCl, K2CO3, Benzol, ∆. f) NaNO2, HCl, H2O, ∆.
Mit den vorgestellten Methoden waren allerdings ausschließlich achirale meso-9-Oxabispidine zugänglich. Zu Beginn der eigenen Arbeiten gab es noch keine literaturbekannten Syntheserouten zu Kern-chiralen 9-Oxabispidinen, weder in racemischer noch in enantiomeren-
16
reiner Form. Der einzige Zugangsweg, der grundsätzlich das Potenzial dazu besaß, wurde von
Gill in einem Patent aus dem Jahr 2003 vorgestellt (Schema 24).[81] Aus dem racemischen
Epoxid rac-97 wurde in 5 Stufen über rac-99 die 2,3-Dihydromorpholin-Zwischenstufe rac100 aufgebaut, die anschließend durch N-Benzylierung und Kondensation mit methanolischem Paraformaldehyd in das Halbaminal rac-101 überführt wurde. Nachfolgende
Hydrierung lieferte das achirale 9-Oxabispidin 102 in insgesamt acht Stufen und 4% Gesamtausbeute.
O
PhthN
rac-97
+
MeO
NHBn
MeO 98
H2N
PhthN
a, b
O
96%
c–e
NCbz
O
46%
MeO
rac-99
Phth = Phthaloyl
MeO
NCbz
f, g
NCbz
O
10%
rac-100
h
NBn
96%
NH
O
NBn
102
rac-101
Schema 24. Aufbau des N-Benzyl-9-oxabispidins (102) nach Gill.[81]
Reagenzien und Bedingungen: a) EtOH, ∆. b) pTsOH, CH2Cl2, ∆. c) CbzCl, CH2Cl2, RT. d)
pTsOH, Molsieb 3Å, Soxhlet, Toluol, ∆. e) H2NNH2, THF, RT. f) PhCHO, MeOH, 50 °C, dann
NaBH4, 50 °C. g) H2C(OMe)2, MeCN, ∆, dann (CH2O)n, pTsOH, MeOH, ∆. h) H2 (2 bar), Pd/C,
MeOH, RT.
Eine Erweiterung dieser Sequenz zur stereoselektiven Darstellung der bi- und tricyclischen 9Oxabispidine 27 und 26 erfolgte parallel zu den eigenen Arbeiten und ist nur sehr grob in
einem Vortragsabstract des 2006er ACS-Meetings skizziert (Schema 25).[82] Schlüsselschritte
waren dabei die Kondensationen von jetzt enantiomerenreinem 100 mit (vermutlich aromatischen) Aldehyden zu 103 und mit dem Benzotriazol-Addukt von 5-Tosyloxypentanal zu
104. Allerdings wurden keine Angaben zu den Substituenten R in 27 und zu den Ausbeuten
im Allgemeinen gemacht. Bedenkt man aber, dass die Umsetzung von rac-100 nach rac-101
in nur 10% Ausbeute gelang (vgl. Schema 24),[81] so ist es naheliegend, dass auch die entsprechenden Reaktionen von enantiomerenreinem 100 nach 103 bzw. 104 in nicht allzu guter
Ausbeute verliefen. Der große Vorteil dieser Syntheseroute liegt sicherlich in der möglichen
Variation des endo-Substituenten R in 27 auf später Stufe, was auch eines der Hauptziele der
eigenen Arbeit darstellte.[82]
NMe
O
NMe
R
27
c, d
MeO
O
NCbz
NH
R
103
a, b
H2N
e, b
O
NCbz
100
MeO
O
NCbz
N
104
d
NMe
O
N
26
keine weiteren Daten gegeben
Schema 25. Enantioselektive Version der Syntheseroute von Gill.[82]
Reagenzien und Bedingungen: a) RCHO, MgSO4, CH2Cl2. b) TfOH, CH2Cl2, MeOH, -20 °C bzw.
RT. c) NaH, CbzCl. d) LiAlH4, THF. e) TsO(CH2)4CHO, Benzotriazol, MgSO4, CH2Cl2.
3. SYNTHESE CHIRALER 9-OXABISPIDINE
3
17
ENANTIOSELEKTIVE SYNTHESE CHIRALER 9-OXABISPIDINE UND DARSTELLUNG EINES MESO-9-OXABISPIDINS
3.1
2-Endo-substituierte 9-Oxabispidine
3.1.1
Retrosynthese
Die Synthese der chiralen 9-Oxabispidine 24 sollte auf unterschiedlichen Wegen möglich
sein, wie zur besseren Übersicht stark vereinfacht in Schema 26 dargestellt ist. Die direkteste
und kürzeste retrosynthetische Zerlegung der Zielmoleküle 24 beginnt mit dem Heraustrennen
der 'nördlichen' Aminofunktion (Route 1, grün). Die cis-konfigurierte Morpholin-Zwischenstufe 105 wäre durch Cyclisierung eines 1,2,3-trifunktionalen C3-Bausteins wie (S)-Epichlorhydrin (83) mit einem 3-Amino-1,2-diol des Typs 106 zugänglich, weshalb auch im Folgenden die Bezeichnung "Epichlorhydrin-Aminodiol-Route" verwendet wird.
NR''
Route 1
O
H
R''NH2
Route 4
N_R'
R
1. 'H '
2. 'R'
24
Route 2
Route 3
'H
OH
R'N
R
NMe
O
O
OH
105
107
Route 2a
Cl
O
R'NH
R
'
'
NMe
NMe
O
O
NBoc
O
N
NR'
110
R
112
R
1. RMgX
2. H2NR'
Route 2b
83
TBSO
O
H2NR''
OH
NMe
'R
'
NC
111
OH
106
HO
OH
O
H2N
NMe
O 108
HN
O
O
109
Boc
HN
Br
O
OH
NC
NMe
113
O
NC
NMe
114
Schema 26. Vereinfachte Übersicht über die verschiedenen retrosynthetischen Strategien zu chiralen 9-Oxabispidinen der allgemeinen Struktur 24.
18
Ausgehend von der chiralen 9-Oxabispidinon-Zwischenstufe 107 (Route 2, orange) wäre über
vier Stufen (Addition, Entschützung, Reduktion und N-Alkylierung) eine effiziente und
variable Einführung eines 2-endo-Substituenten R sowie eines Restes R' am "südlichen"
Stickstoffatom möglich.[83] Das Imid 107 könnte zum einen aus dem Morpholin-2-carbonsäureamid 108 durch Lactambildung (Route 2a), zum anderen aus dem cis-konfigurierten 3Morpholinon 109 durch Cyclisierung mit Methylamin aufgebaut werden (Route 2b).
Als Schlüsselintermediate ohne 9-Oxabispidinskelett erschienen die N-methylierten Morpholin-2-carbonitrile 111, 113 und 114 geeignet, die sich nur anhand der funktionellen Gruppe
am 6-Methylen-Substituenten unterscheiden. Aus dem O-TBS-Derivat 111 könnten sich die
gesuchten 9-Oxabispidine nach folgender Sequenz darstellen lassen: Addition eines GrignardReagenzes und Desilylierung ergäben Hydroxyketone, die nach OH-NR'-Austausch die 9Oxabispidiniumsalze 110 liefern sollten, welche abschließend zu 24 reduziert werden müssten
(Weg 3, blau).
Aus 6-Brommethylmorpholin-2-carbonitril (113) wären nach Grignard-Addition, gefolgt von
einer intramolekularen Substitution des Bromids durch das entstehende Imid (Reaktionsmechanismus durch gestrichelte Pfeile angedeutet), direkt die 2,3-Didehydro-9-oxabispidine 112
erhältlich (Route 4a, rosa),[84] die durch Reduktion und N-Alkylierung in die Zielmoleküle 24
überführt werden könnten. Auch das N-Boc-geschützte Nitril 114 sollte sich nach Grignardreaktion und Entschützen der Aminofunktion in die Iminvorstufen 112 transferieren lassen
(Route 4b).
3.1.2
Epichlorhydrin-Aminodiol-Route
3.1.2.1
In einer sehr kurzen retrosynthetischen Zerlegung der chiralen 9-Oxabispidine 24 führt ein
Herausschneiden der 'nördlichen' Aminofunktion zu der cis-konfigurierten Morpholin-2,6-dimethanol-Zwischenstufe 105 (Schema 27, vgl. Schema 26, Route 1, grün). Diese Verbindung
wäre durch Cyclisierung eines stereochemisch einheitlichen 3-Amino-1,2-diols 106 mit einem
1,2,3-trifunktionalen C3-Baustein wie Epichlorhydrin (83) zugänglich. Das Edukt 106 könnte
z.B. durch nukleophile Ringöffnung eines Epoxyalkohols 115 mit einem primären Amin oder
aus einem β-Aminoester 116 durch α-Hydroxylierung aufgebaut werden.
NR''
O
OH
R''NH2
NR'
R
24
R'N
Cl
O
83
R'NH
R
115
OH
OH
105
106
Schema 27. 'Erste' retrosynthetische Zerlegung der 9-Oxabispidine 24.
OH
R
OH
O
R
R–R''' = Alkyl
O
X
R'NH2
R'NH
"HO
"
R
CO2R'''
116
19
Der Schlüsselschritt dieser Sequenz ist der Aufbau des all-cis-konfigurierten Morpholins 105.
Trotz der großen Bedeutung von Morpholinen als wichtige Intermediate für pharmazeutisch
wirksame Substanzen gibt es nur wenige stereoselektive Routen zu 2-Hydroxymethylmorpholinen des Typs 119 (Schema 28),[85,86] die alle auf der Kondensation eines β-Aminoalkohols
mit aktivierten Glycerolen,[87] Glycidolen,[88] Chloracetylchlorid,[89] 4-Brom-2-butensäuremethylester[90] oder 1,3-difunktionalisierten 2-Butenen[91] basieren.
In der Eintopfreaktion zum Aufbau von racemischem Morpholin-2-methanol von Buriks und
Lovett reagiert rac-83 mit einem Molekül des β-Aminoalkohols 117a/b unter zunächst neutralen, dann basischen Bedingungen zu dem Epoxid rac-118 (Schema 28), das abschließend
einem 6-exo-tet-Ringschluss zu den 2-Hydroxymethyl-substituierten Morpholinen rac-119
unterliegt (blau angedeuteter Reaktionsmechanismus).[92]
7-endo
RNH
OH
117a/b
+
Cl
O
rac-83
117−120: a: R = Me; b: R = (CH2)2OH
a (→ 119a/120a)
38%
b (→ 119b/120b)
71%
6-exo
RN
OH
OH
O
OH
rac-118a/b
RN
O
rac-119a/b
+
RN
O
rac-120a/b
geringe Selektivität
Schema 28. Aufbau der Morpholin-2-methanole rac-119a/b nach Lovett.[92]
Reagenzien und Bedingungen: a) H2O, <35 °C, dann NaOH, <35 °C. b) <38 °C, dann iPrOH, KOH,
<28 °C.
Als Nebenprodukte entstehen dabei allerdings in nicht geringer Menge die 1,4-Oxazepane
rac-120a,b (7-endo-tet-Cyclisierung, grün). In Anlehnung an dieses Ergebnis sollte in der
eigenen Arbeit mit enantiomerenreinen Verbindungen gearbeitet werden. (S)-Epichlorhydrin
(83) stellt dabei das wohl wichtigste Reagenz dar, weshalb hier auf dessen grundsätzliches
Reaktionsverhalten eingegangen werden soll (Schema 29). Prinzipiell kann an allen Kohlenstoffatomen von 83 ein nukleophiler Angriff stattfinden, wobei die Ringöffnung von Epichlorhydrin mit Nukleophilen[93] in Gegenwart von Lewissäuren wie MgSO4, BF3·OEt2 oder
LiClO4 mit großer Selektivität an C-3 verläuft (Schema 29, blauer Reaktionsweg).[94] Dies ist
für die eigene Synthese von enormer Bedeutung, denn ein kompetitiver Angriff von 121 am
Chlor-tragenden, terminalen Kohlenstoffatom von 83 würde für achirale β-Aminoalkohole
zum enantiomeren Epoxid ent-123 und damit zu einem verringerten Enantiomerenüberschuss
im Produkt 123 führen (Schema 29, rosa). Im Falle eines chiralen β-Aminoalkohols 121 ließe
sich eine solche Konkurrenzreaktion an der Diastereomerenreinheit der Epoxide (→ epi-123)
bzw. Morpholine (→ epi-124) erkennen. Weiterhin sollte der abschließende 6-exo-tet-Ringschluss von 122 zu 123 unter den Lewis-sauren Reaktionsbedingungen stark bevorzugt
sein,[95,96] die ungewollte Bildung von 1,4-Oxazepanen des Typs 125 also vermieden werden
(7-endo-tet-Ringschluss), wie sie u.a. in der verwandten Morpholinsynthese nach Lovett aufgetreten war (Schema 29, grün, vgl. Schema 28).[92] In Gegenwart von Basen würde man
prinzipiell die umgekehrte Regioselektivität erwarten.[95]
20
OH
OH
RNH ( ) OH
*
R' 121
epi-124
oder ent-124
+
3
O
2
1
Cl
RN
83
( )
*
R'
+
O
124
RN
125
( )
*
R'
O
Cl
RN
O
OH
( )
*
R'
epi-123
oder ent-123
+
RN
OH
OH
( )
*
R' 122
RN
( )
*
R'
O
OH
123
Schema 29. Geplante Eintopfsynthese zur stereoselektiven Darstellung von Morpholin-2-methanolen 124.
Eine Gefahr stellt außerdem die mögliche Racemisierung von (S)-Epichlorhydrin (83) dar
(Schema 30).[97] In wässrig-saurem Millieu kann 83 zum Dialkohol 126 geöffnet werden und
unter Freisetzung von HCl zum entsprechenden Glycidol 127 weiterreagieren. Mit dem Chlorid, das nun als Nukleophil zur Verfügung steht, bildet sich außerdem die achirale Verbindung 128, die zu rac-83 cyclisieren kann und somit zum Einbruch der Enantiomerenreinheit
führt. Um dies zu vermeiden, sollte bevorzugt mit Lewissäuren in organischen Solventien anstelle von Protonensäuren in wässrigem Medium gearbeitet werden.[97]
±HCl
Cl
±H2O, H+
HO
O
O
127
Cl
HO
83
HO
±HCl
126
±H2O
Cl
±HCl
Cl
HO 128
Cl
O
rac-83
Schema 30. Racemisierung von (S)-Epichlorhydrin (83) in wässrig-saurem Millieu.[97]
3.1.2.2
Stereoselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen
Als erste Zielmoleküle wurden die 2-endo-Phenyl-substituierten 9-Oxabispidine 25 (vgl. Abb.
3, Kapitel 1) gewählt, da so mit dem kommerziell erhältlichen (R,R)-Phenylglycidol (129) gestartet werden konnte.[P3,P4] Mit Benzylamin in siedendem Methanol wurde das Epoxid 129 in
98% Ausbeute regioselektiv am Phenyl-substituierten Kohlenstoffatom C-3 zu 130 geöffnet
(Schema 31).
O
OH
Ph
129
a
98%
BnNH
OH
Ph
OH
130
Schema 31. Erster Syntheseschritt zur Darstellung der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 aus käuflichem (R,R)Phenylglycidol (129).
Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, MeOH, ∆, 24 h.
21
Die Addition von 130 an (S)-Epichlorhydrin (83) zum Chlordiol 131 gelang in Gegenwart
äquimolarer Mengen LiClO4[98] in Toluol (Schema 32). Da bei dieser Umsetzung kein Epoxid
epi-132 detektiert wurde und das Produkt 131 gemäß dem 1H-NMR-Spektrum diastereomerenrein war, musste der nukleophile Angriff auf 83 hochgradig regioselektiv an C-3 erfolgt
sein (Reaktion ausschließlich entsprechend den roten Elektronenpfeilen).
Cl
Cl
BnNH
OH
Ph
O
83
a
OH
130
OH
OH
BnN
76%
Ph
+ RN
O
OH
Ph
OH
131
OH
epi-132
Schema 32. Regioselektive Addition des Aminodiols 130 an (S)-Epichlorhydrin (83).
Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, Toluol, 70 °C, 5 h.
Allerdings erwies sich die folgende Cyclisierung von 131 zum Epoxid 132 als mühevoll, da
dieses in situ langsam weiterreagierte und so nur im Gemisch mit Folgeprodukten und dem
Edukt 131 in 79% Ausbeute erhalten wurde (Schema 33, links). Aufgrund der geringen Stabilität von 131 wurde versucht, 132 zum auch direkt aus den Edukten 130 und 83 darzustellen
(Schema 33, rechts). Um eine vollständige Cyclisierung zum Epoxid 132 zu forcieren, wurde
in diesem Schritt zusätzlich KOtBu als Base verwendet. Schließlich wurde 132 in guten 73%
Ausbeute isoliert.
Cl
OH
OH
BnN
Ph
131
OH
a
79%
BnN
Ph
O
OH
132
OH
b
73%
BnNH
OH
Ph
OH
130
Schema 33. Darstellung des Epoxids 132 aus 131 sowie aus 130.
Reagenzien und Bedingungen: a) KOtBu, Toluol, RT, 6 h. b) LiClO4, 83, Et2O, ∆, 13 h, dann
KOtBu, RT, 2 h.
Für die folgende Reaktion von 132 zum Morpholin 133[99] war ein 6-exo-tet-Angriff der Hydroxygruppe auf das innere Kohlenstoffatom der Epoxidfunktion nötig (vgl. Schema 29,
blauer Reaktionsweg). Eine solche Cyclisierung sollte unter protischen oder lewissauren Bedingungen begünstigt sein. Die Umsetzungen von 133 mit Camphersulfonsäure in Dichlormethan, Et2O oder Toluol[100] oder mit LiClO4 in Et2O oder Toluol ergaben allerdings
Produktgemische, die zu einem großen Teil aus dem Oxazepan 134 bestanden (Tabelle 1, V1
und V2). Auch mit DBU als schwacher Base[101] erhielt man hauptsächlich das 7-endo-tetRingschlussprodukt 134 (V3, vgl. Schema 24, grüner Reaktionsweg). Die Umsetzung zum
Morpholin 133 gelang aber überraschenderweise in guter Selektivität (80:20) mit KOtBu in
tBuOH und Toluol (V4), wobei 133 als Hauptprodukt in 81% Ausbeute isoliert werden
konnte.
22
Tabelle 1.
Cyclisierung des Epoxids 132 zum Morpholin 133 und zum Oxazepan 134.
OH
OH
O
OH
BnN
Ph
Versuch
V1
V2
132
Reagenz
O
OH
Ph
OH
134
T [°C]
t [h]
133a [%]
134a [%]
20
16
50
15
Et2O oder Toluol
∆
20
20
80
EtOH
∆
5
20
80
tBuOH/Toluol
∆
3
80 (81)c
20
Reagenz (Äquiv.)
Solvens
CSA
CH2Cl2 oder Et2O
(0.1 oder 1.0)
oder Toluol
LiClO4b (1.0)
KOtBu (2.5)
BnN
133
(1.0 oder 3.5)
V4
+
O
Ph
OH
DBU
V3
BnN
a
Geschätzte Umsätze nach DC-Kontrolle. b Entsprechende Ergebnisse wurden auch mit LiClO4 oder Mg(ClO4)2
in CH3CN oder auch 1 M HCl in Et2O erzielt. c Isolierte Ausbeute.
Unter Anwendung der optimierten Bedingungen für die drei Schritte der Synthesesequenz
vom Aminoalkohol 130 zum Morpholin 133 wurde nun eine Eintopfreaktion ohne Isolierung
der einzelnen Zwischenstufen realisiert. Dabei gab man die Reaktanden sukzessive zum
Reaktionsgemisch, nachdem mit Hilfe von DC-Kontrollen der vollständige Umsatz des jeweiligen Intermediats detektiert worden war (Schema 34, links). Zweifache Mesylierung des
Diols 133 lieferte in quantitativer Ausbeute die aktivierte Schlüsselverbindung 135. Auch
diese Stufe ließ sich noch mit in die Eintopfsynthese integrieren, sodass 135 ohne aufwendige
Aufreinigungsschritte von polaren Intermediaten aus 130 in 46% Ausbeute zugänglich war
(Schema 34, rechts).
OMs
OH
BnNH
OH
Ph
OH
130
a
52%
Ph
b
O
BnN
133
99%
OH
BnN
Ph
c
O
135
46%
OMs
BnNH
OH
Ph
OH
130
Schema 34. Direkte Darstellung des Morpholins 133 aus 130 und Aktivierung zum Mesylat 135 sowie Eintopfreaktion von 130 zu 135.
Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, 83, Toluol, 65 °C, 6 h, dann KOtBu, RT, 17 h; neben 133
wurde 22% 134 isoliert. b) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 2 h. c) LiClO4, 83, Toluol, 65 °C, 6 h,
dann KOtBu, RT, 17 h, dann MsCl, NEt3, 0 °C → RT, 2 h.
Die Anwendungsbreite der entwickelten Methode konnte in Zusammenarbeit mit Malte Winnacker[102] unter Beweis gestellt werden, indem eine Reihe an chiralen Morpholin-2-methanolen und Piperazin-2-methanolen synthetisiert wurde (Schema 35).[P2] Hier erwies sich
NaOMe in Methanol als die Reagenzienkombination der Wahl zur Cyclisierung über das Epoxid zum Morpholin. Eine konkurrierende Reaktion von Natriummethanolat oder Methanol
mit Methansulfonylchlorid war in diesem Projekt keine Gefahr (wie eben bei der Dreistufen-
23
Eintopf-Reaktion zu den aktivierten Morpholinen 135, vgl. Schema 34). Als Substrate wurden
sowohl der unsubstituierte β-Aminoalkohol 136a als auch dessen Derivate mit Alkyl-, Dialkyl- und Phenylsubstituenten in α-Position zum Stickstoffatom toleriert (136a–d → 137a–
d), ebenso das Anilin-Derivat 136e (→ 137e). Die N-Benzylgruppe, die weitere Manipulationen am Stickstoffatom nach hydrogenolytischer Debenzylierung ermöglicht,[103] war nicht
notwendig, wie am N-Methyl-Derivat 136h zu sehen ist. Da auch die relative Konfiguration
der Reaktanden zueinander keinen Einfluss auf die Produktbildung hatte, ließen sich neben
cis- auch trans-2,5-disubstituierte Morpholine wie 137f und 137g in guter Ausbeute erzeugen.
Die Darstellung von 137i und dem bicyclischen 137j bestätigte die Anwendbarkeit der Methode auf die Synthese von Hydroxymethyl-substituierten Piperazinen.[102]
OH
RNH
XH
Cl
+
R'
136
BnN
BnN
Me
137a (59%)
O
R'
Ph
137f (72%)
O
R
Me
O
BnN
NBn
137e (67%)
OH
OH
OH
BnN
OH
137i (42%)
137c (R = iPr: 63%)
137d (R = tBu: 60%)
137b (57%)
O
BnN
O
137
OH
OH
BnN
OH
BnN
83
OH
O
X
RN
O
X = O, NR''
OH
a
MeN
O
Ph
Ph
137g (77%)
137h (61%)
BnN
H
NBn
H
137j (48%)
Schema 35. Darstellung der Morpholin-2-methanole 137a–h und der Piperazin-2-methanole 137i, j.[P2,102]
Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, Toluol, RT oder 50 °C, 14–48 h, dann NaOMe, MeOH,
RT oder 50 °C, 14–72 h.
Im finalen Syntheseschritt zu den 9-Oxabispidinen 25 musste jetzt noch der zweite Morpholinring durch ein primäres Amin geschlossen werden. Dies gelang durch nukleophile Substitution der beiden Mesylatfunktionen in 135 (Schema 36).
So wurden durch einfaches Erhitzen mit dem entsprechenden Amin verschiedene Zielmoleküle 25 mit zwei tertiären Aminofunktionen in guten Ausbeuten erhalten (→ 25a, d, f, h, i).
Zudem erlaubte die anfänglich mit dem β-Aminoalkohol 130 eingeführte Benzylschutzgruppe
die Darstellung von 9-Oxabispidinen mit sekundären Aminofunktionen durch hydrogenolytische Abspaltung (→ 25b, e, g). Dadurch war auch eine späte Variation der Substituenten an
den Stickstoffen durch Alkylierung möglich (→ 25c). Durch Reaktion der dimesylierten
Zwischenstufe 135 mit Ethylendiamin oder Ethanolamin konnte eine zusätzliche Aminobzw. Hydroxyfunktion eingebaut werden (→ 25h, i).
24
OMs
NMe
O
25a: R = Bn
25b: R = H
25c: R = Me
BnN
a
90%
NR
Ph
b (98%)
Ph
d
c (92%)
O
25d: R = Bn
25e: R = H
N
25i
96%
NnBu
O
25f
b (90%)
NBn
Ph
NH2
f
e 95%
87%
NR
Ph
O
91%
OMs
135
NR
O
g
N
O
NR
Ph
25f: R = Bn
25g: R = H
NBn
Ph
OH
25h
b (97%)
Schema 36. Darstellung der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 aus dem Schlüsselintermediat 135.
Reagenzien und Bedingungen: a) MeNH2, H2O, 50 °C, 36 h. b) H2 (3 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 45
°C, 20 h. c) MeI, K2CO3, CH2Cl2, RT, 3 h. d) BnNH2, Toluol, ∆, 24 h. e) nBuNH2, Toluol, ∆, 20 h.
f) 2-Aminoethanol, Toluol, ∆, 19 h. g) Ethylendiamin, Toluol, ∆, 19 h.
Die Röntgenstrukturanalyse eines Einkristalls des N,N'-dibenzylierten 9-Oxabispidins 25d[104]
lieferte erste Informationen über die Konformation von 9-Oxabispidinen im Kristall. Zum
Einfluss des Sauerstoffatoms in der Brücke gab es bislang keine Untersuchungen. In kristallinen Bispidinen dagegen wurde die Doppelsessel-Konformation gefunden.[105−107] Die
leichte energetische Begünstigung dieser Konformation in Bispidinen verglichen mit der
Sessel-Boot-Konformation kann durch folgende Faktoren begründet werden:[108] Verglichen
mit einfachen sechsgliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffen führt die transannulare
Abstoßung zwischen den Substituenten oder den freien Elektronenpaaren an den Stickstoffen
zu einer Destabilisierung der Sessel-Sessel-Konformation in Bispidinen. Liegt das Molekül
als Sessel-Boot vor, tritt an die Stelle dieser Wechselwirkung die 1,4-Abstoßung zwischen
den Substituenten oder den freien Elektronenpaaren an den Stickstoffen und einem Wasserstoffatom der Methylenbrücke, die im allgemeinen jedoch stärker ist, so dass die Doppelsessel-Konformation normalerweise dominiert. Die Größe dieser Interaktionen ist weiterhin
auch von zusätzlichen Substituenten am Bispidin abhängig.[108]
Aus der Röntgenstrukturanalyse des N,N'-dibenzylierten 9-Oxabispidins 25d wird die
Doppelsessel-Konformation deutlich (Schema 37), wie sie auch bei den entsprechenden Bispidinen gefunden wurde. Weiterhin wurde eine Kristallstruktur des Aminals 138 erhalten, das
bei der Debenzylierung von 25d als Nebenprodukt anfiel. Das vorliegende 6-Oxa-1,3-diazaadamantan-Gerüst von 138 wies keinerlei Besonderheiten auf.
Die entwickelte Synthesesequenz eröffnet nun erstmals einen Zugang zu der noch unbekannten Substanzklasse der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25. Ausgehend von käuflichem
(R,R)-Phenylglycidol (129) und (S)-Epichlorhydrin (83) wurde eine Reihe an Derivaten 25 in
nur drei bis fünf Stufen und 35–41% Ausbeute erhalten. Eine mögliche Variation der Substituenten an den Stickstoffatomen auf später Stufe stellt einen weiteren großen Vorteil der
25
Methode dar. Diese sollte prinzipiell auch auf die Synthese von 9-Oxabispidinen 24 mit
anderen endo-Substituenten in 2-Position übertragbar sein, wenn man von den entsprechenden Epoxyalkoholen startet, die wiederum durch Sharpless-Epoxidierung zugänglich sein
sollten (vgl. Schema 27).
NBn
O
NBn
Ph
a
N
NH
O
25d
NH
Ph
25e (26%)
+
O
N
Ph
138 (32%)
138
25d
Schema 37. Bildung des Aminals 138 und die Kristallstrukturen von 25d und 138.
Reagenzien und Bedingungen: a) H2 (3 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 45 °C, 12 h.
3.1.2.3
Das tricyclische 9-Oxabispidin 26
Zur Evaluierung der 9-Oxabispidine in der asymmetrischen Synthese und zur Klärung des
Einflusses des Brückensauerstoffs wäre ein direkter Vergleich mit den entsprechenden, strukturell nahe verwandten Bispidinen von enormer Wichtigkeit. Aus diesem Grund sollte das tricyclische 9-Oxabispidin 26, das 9-Oxa-Derivat des bekannten Tricyclus 19 (siehe u.a. Schema 3 und Abb. 3), in Anlehnung an die Synthese der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 enantioselektiv dargestellt werden.
In Schema 38 sind die beiden prinzipiellen Optionen gezeigt, die sich bezüglich der Reihenfolge im Aufbau des 9-Oxabispidin-Grundkörpers und des endo-anellierten Rings boten:
Einerseits könnte der anellierte Ring bereits im Startmaterial vorhanden sein, wie es im bekannten Aminodiol 139[109] (Reaktionspfad A, links) zu finden ist, andererseits könnte der
Aufbau des Rings erst nach der Cyclisierung zum 9-Oxabispidin, z.B. zu 140 erfolgen, das
wiederum aus einem Aminodiol wie 141 zugänglich sein sollte (Reaktionspfad B, rechts).
NH
OH
NMe
A
O
N
OH
139
26
RO
NMe
B
O
NBn
140
Schema 38. Optionale Synthesewege zum tricyclischen 9-Oxabispidin 26.
H
BnN
OH
OR
141
OH
26
3.1.2.4
Versuch der Synthese von 26 über das Aminodiol 139
Beim Aufbau von 26 über das Aminodiol 139, bei dem der später anellierte Ring bereits zu
Beginn der Synthese eingeführt wird, würde die sukzessive Cyclisierung von 139 mit (S)Epichlorhydrin (83) und einem primären Amin direkt den gesuchten Tricyclus liefern (vgl.
Schema 38 links, Reaktionspfad A). Als Ausgangspunkt für diese Route wurde der Homopipecolinester 146 gewählt, dessen Enantiomer ent-146 schon im Rahmen eines anderen
Projekts im Arbeitskreis synthetisiert worden war.[110] Allerdings sollte der Zugang zu 146 für
die aktuelle Problemstellung noch optimiert werden (Schema 39), denn die literaturbekannten
Verfahren[111] waren nicht zur präparativ einfachen und kostengünstigen Darstellung von 146
und 2-epi-146 in großem Maßstab geeignet. Zudem sollten beide Diastereomere gleichzeitig
zugänglich gemacht werden, sodass folgende Strategie entwickelt wurde (Schema 39).[P1,110]
Ph
O
a, b
H2N
OMs
69%
142
Me 145
N
c (79%)
CO2Me
Ph
Ph
2
Me
CO2Me
2-epi-146
143
N
Me
CO2Me
2-epi-146
(20%, >98% de)
Ph
+
N
2
Me
CO2Me
146
(68%, >98% de)
Me
CO2Me
146
28 : 72 dr
d
Ph
N
+
Me
Me
O
SO3H
147
Schema 39. Enantioselektive Synthese der Homopipecolinester 146 und 2-epi-146 und deren Trennung durch
fraktionierte Kristallisation mit (−)-Campher-10-sulfonsäure (147).[P1]
Reagenzien und Bedingungen: a) HCl, H2O, 0 °C, 3 h, dann (MeO)2P(O)CH2CO2Me, K2CO3,
DMSO, 50 °C, 12 h. b) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C, 2 h. c) 145, NEt3, 50 °C, 36 h. d) fraktionierte
Kristallisation mit 147, EtOH/Et2O.
Der Schlüsselschritt der Synthese war eine nur mäßig stereoselektive, nukleophile Addition
von (R)-Phenylethylamin (145) an den α,β-ungesättigten Ester 143[112] (82:18-Gemisch der
E/Z-Isomeren, 143 wurde in 2 Stufen aus 142 gewonnen).[110,113,114] Da die säulenchromatographische Trennung der Diastereomere 146 und 2-epi-146 zwar möglich, im großen Maßstab
(eigenes Experiment: 78.5 g) aber nicht mehr praktikabel war, wurde ein Protokoll zur
fraktionierten Kristallisation entwickelt.[P1] Bei Zugabe einer ethanolischen Lösung von (−)Campher-10-sulfonsäure (147) (1.3 Äquivalente bzgl. der Menge an 146) zu einem Gemisch
aus 2-epi-146 und 146 in Et2O wurde die sofortige Bildung eines Niederschlags beobachtet,
der das Addukt 2-epi-146·147 in 82% de enthielt. Die Mutterlauge lieferte 146 in 68% Ausbeute und >98% de nach basischer Extraktion. Erneute Kristallisation des Präzipitats nach
Entfernen von 147 mit nun 0.95 Äquivalenten an 147 (bezüglich der Menge an 146) führte zu
einem Niederschlag aus 2-epi-146·147 in >98% de und 20% Ausbeute. Mit dieser Methode
konnte das Diastereomerengemisch aus 146 und 2-epi-146 also in nur zwei Kristallisationsschritten ohne aufwendige Chromatogaphie aufgetrennt werden.
27
α-Funktionalisierungen von Homopipecolinestern verlaufen normalerweise hochgradig antiselektiv.[115,116] Daher sollte auch die Einführung der benötigten Alkoholfunktion an 146 nach
Deprotonierung mit LiHMDS und Zugabe eines OH+-Übertragungsreagenzes mit guter
Stereokontrolle gelingen. Bei Verwendung von (1R)-(–)-(Campherylsulfonyl)oxaziridin (148)
als Elektrophil erhielt man erwartungsgemäß den diastereomerenreinen α-Hydroxyester 149
in 80% Ausbeute (Schema 40).
Ph
N
Ph
a
Me
CO2Me
2
N
80%
2
Me
CO2Me
=
Me
OH
N
149 OH
146
Me
Ph
149
Me
N
CO2Me
O S
O2 148
Schema 40. Anti-diastereoselektive α-Hydroxylierung von 146.
Reagenzien und Bedingungen: a) LiHMDS, THF, 0 °C, 30 min, dann 148, -78 °C → RT, 16 h.
Reduktion des Esters 149 zu 150 und hydrogenolytische Entfernung der chiralen Schutzgruppe am Stickstoff lieferten das Aminodiol 139[109] in 61% Ausbeute (Schema 41).
Ph
Me
OH
N
a
150
OH
OMs
Cl
b
O 83
c
Me
OH
a, b oder b, a
NH
CO2Me
139
OH
O 83
NH
151
OH
a
N
OMs
26
c
Cl
b
O
OH
61% bzw. 54%
149
NMe
O
152
Ph
N
N
NMs OMs
OMs
153 (10%)
CO2Me
Schema 41. Gescheiterte Synthese von 26 aus dem Aminodiol 139.
Reagenzien und Bedingungen: a) LiAlH4, THF, -20 °C → RT, 4 h. b) H2 (3 bar), Pd/C, MeOH, 40
°C, 3–7 h. c) 83, LiClO4, Toluol, 70 °C, 16 h, dann KOtBu, tBuOH, RT °C, 23 h, dann MsCl, NEt3,
RT, 16 h.
Vertauscht man die Reihenfolge der beiden Schritte, so erhält man 139 in nur 51% Ausbeute.
Die nachfolgende Cyclisierung von 139 mit 83 führte leider weder zum gesuchten Produkt
152 noch zu Vorstufen davon, was im Gegensatz zu den bereits vorgestellten, erfolgreichen
Morpholinsynthesen aus (S)-Epichlorhydrin (83) und einer Reihe von β-Aminoalkoholen
steht (vgl. Schemata 28, 34 und 35). Dabei war es auch nicht von Bedeutung, ob die Reaktion
als Eintopfreaktion oder stufenweise geführt wurde. Scheinbar ist eine Addition des PiperidinStickstoffs in 139 an 83 durch den Piperidinring in 139 aus sterischen oder elektronischen
28
Gründen nicht mehr möglich. Diese Annahme wurde durch die Isolierung der trimesylierten
Verbindung 153 als einziges Nebenprodukt der versuchten Eintopfreaktion bestätigt.
Auch der Versuch, den entschützten Homopipecolinester 151 direkt mit (S)-Epichlorhydrin
(83) zu 154 zu cyclisieren, gelang nicht (Schema 42).
OMs
b
NH
OH
151
N
CO2Me
NMe
O
O
154
CO2Me
N
26
Schema 42. Versuchte Synthese von 26 via dem Homopipecolinester 151.
Reagenzien und Bedingungen: a) H2 (3 bar), Pd/C, MeOH, 40 °C, 3–7 h. b) 83, LiClO4, Toluol,
70 °C, 16 h, dann KOtBu, tBuOH, RT °C, 23 h, dann MsCl, NEt3, RT, 16 h.
3.1.2.5
Synthese des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 über das Bispidin 140
Für die Synthese von 26 via 140 (vgl. Schema 38), in welcher der anellierte Ring erst nach
Aufbau des 9-Oxabispidin-Skeletts geschlossen werden sollte, wurde der literaturbekannte Obenzylierte Epoxyalkohol 155[117] gewählt, um die Zahl an verschiedenen Schutzgruppen
möglichst gering zu halten (Schema 43).
BnO
H
BnN
OH
Cl
BnO
a
O
155
OH
OH
O
156 (82%)
83
+
b
25%
BnO
OH
H
NBn
OMs
BnO
BnN
c
O
158
OMs
NMe
O
NBn
90%
OBn
159
OH
157 (14%)
(vermutliche Struktur)
Schema 43. Darstellung der 9-Oxabispidin-Zwischenstufe 159 aus dem chiralen Epoxyalkohol 155.
Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, LiClO4, MeCN, 65 °C, 16 h. b) 83, LiClO4, Toluol,
70 °C, 27 h, dann KOtBu, tBuOH, 110 °C, 8 h, dann MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 2 h. c)
MeNH2, H2O, 50 °C, 36 h.
In Gegenwart von LiClO4 wurde das Oxiran 155 mit Benzylamin zu 156 geöffnet, das
allerdings als 85:15-Gemisch mit einem Isomer, vermutlich dem Regioisomer 157, entstand.
Die Cyclisierungs- und Mesylierungssequenz mit (S)-Epichlorhydrin (83) ergab das vollständig cis-konfigurierte aktivierte Morpholin 158 in 32% Ausbeute. Das zweifach Benzylgeschützte 9-Oxabispidin 159 (=140 in Schema 38 mit R = Bn) wurde in 90% Ausbeute durch
Erhitzen in wässrigem Methylamin erhalten.
Die Entfernung der beiden Benzylschutzgruppen aus 159 sollte gleichzeitig erfolgen und zum
bicyclischen Aminoalkohol 162 führen (Tabelle 2).
Tabelle 2.
29
Entschützungsversuche am 9-Oxabispidin 159.
NMe
O
NMe
O
NBn
NH
OBn
NMe
160
O
NH
OBn
NMe
159
O
NBn
OH
162
OH
161
161
162
[%]
%]
[%]
5
71
–
–
40
24
70
–
–
THF
50
21
–
–
50a
MeOH
20
24
–b
–b
–b
Reagenz
Solvens
T [°C]
t [h]
V1
Pd(OH)2/C, H2 (1 bar)
EtOAc
20
V2
Pd(OH)2/C, H2 (3.5 bar)
EtOAc
V3
Pd/C, H2 (5 bar)
V4
a
160
Versuch
Pd/C, H2 (3.5 bar)
V5
Pd/C, NH4CO2
MeOH
65
24
–b
–b
–b
V6
CAN
MeCN/H2O
20
2
–b
–b
–b
V7
DDQ
MeCN/H2O
50
20
–b
–b
–b
V8
Na, NH3
tBuOH/THF
-78 → 20
16
–
75
–
V9
Pdblack, HCO2H
MeOH
20
48
–
–
90a
Das Ergebnis erwies sich als nicht reproduzierbar. b Es wurde Zersetzung beobachtet.
Leider lieferten alle getesteten hydrogenolytischen, oxidativen oder auch reduktiven Entschützungsbedingungen nicht das gewünschte Ergebnis. Bei Verwendung von Pd(OH)2/C in
EtOAc ließ sich die N-Benzylfunktion schon bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre zum Zwischenprodukt 160 abspalten (V1), aber weder eine Erhöhung des Drucks
noch der Temperatur erlaubten eine Weiterreaktion von 160 zu 162 (V2). Ein Grund für das
"Stehenbleiben" der Reaktion auf der Stufe von 160 könnte eine Vergiftung des PalladiumKatalysators durch das entstehende Amin sein. Mit Pd/C in heißem THF gelang zwar einmal
die doppelte Debenzylierung zu 162, jedoch war dieses Ergebnis nicht reproduzierbar (V3).
Beim Wechsel des Lösungsmittels zu Methanol wurde ausschließlich eine Zersetzung von
159 festgestellt (V4), wie auch mit Ammoniumformiat als Wasserstoffquelle (V5) oder in den
Versuchen zur oxidativen Abspaltung der Benzylgruppen mit CAN und DDQ (V6 und V7).
Die O-Benzylgruppe ließ sich selektiv mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfernen (→
161, V8). Die optimierten Bedingungen schienen schließlich mit dem System Ameisensäure /
Palladiumblack / Methanol / Raumtemperatur gefunden zu sein (V9, gelb hinterlegt). Das gute
30
Ergebnis (90% Ausbeute an 162) ließ sich leider mit einer neuen Katalysator-Charge nicht
bestätigen.
Wegen der großen Probleme bei der Entfernung der OBn-Schutzgruppe entschlossen wir uns,
die Strategie zu ändern und die Hydroxyfunktion als OTBS-Ether zu maskieren. Analog zu
vorheriger Sequenz führte die LiClO4-assistierte Ringöffnung des literaturbekannten OTBSgeschützten Epoxyalkohols 163[118] mit Benzylamin erneut zu einem 85:15-Isomerengemisch
aus dem Aminodiol 164 und dem Regioisomer 165 (vermutete, jedoch nicht völlig
abgesicherte Struktur, Schema 44).[P5] Die Cyclisierung mit (S)-Epichlorhydrin (83) und
anschließende Mesylierung zu 166 gelangen in 30%, der Aufbau des 9-Oxabispidins 167
durch Erhitzen mit ethanolischem Methylamin in 75% Ausbeute.
TBSO
TBSO
a
O
163
OH
H
BnN
OH
164 (70%)
+
TBSO
OH
OH
Cl
O
83
OMs
TBSO
BnN
b, c
30%
H
NBn
166
NMe
d
O
OMs
O
NBn
75%
OTBS
167
OH
165 (12%)
(vermutete Struktur)
Schema 44. Darstellung der 9-Oxabispidin-Zwischenstufe 167 aus dem chiralen Epoxyalkohol 163.[P5]
Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, LiClO4, MeCN, 65 °C, 16 h. b) 83, LiClO4, Toluol,
70 °C, 22 h, dann KOtBu, tBuOH, RT, 24 h. c) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 4 h. d) MeNH2,
EtOH, 50 °C, 36 h.
Durch Desilylierung von 167 zu 161 und Debenzylierung wurde 162 in >90% Reinheit und
77% Ausbeute erhalten (Schema 45).
NMe
O
a
NBn
167
OH
161
85%
NMe
O
NBn
b
90%
NMe
O
OTBS
b
99%
NH
a
NMe
O
NH
84%
OH
162
OTBS
168
Schema 45. Entschützung des 9-Oxabispidins 167 zu 162.[P5]
Reagenzien und Bedingungen: a) TBAF, THF, RT, 36–48 h (162 fällt dabei als 1:1.7-Gemisch mit
nBu4N+-Salzen an). b) H2 (1 bar), Pd(OH)2/C, EtOAc, RT, 5–14 h.
Erfolgten die Entschützungsschritte in umgekehrter Reihenfolge via 168, verhinderte die hohe
Polarität des Produkts 162 eine saubere und vollständige Abtrennung der bei der Desilylierung gebildeten nBu4N+-Salze, weshalb letztere Route weniger geeignet ist.
31
Für die fehlende Cyclisierung zum bicyclischen 9-Oxabispidin 26 wurden verschiedene
Methoden getestet (Tabelle 3). Die Umsetzung mit NEt3 und MsCl führte zu einem Produktgemisch, in dem 26 nicht gefunden wurde (V1). Keine Reaktion wurde bei dem versuchten
Ringschluss in Gegenwart von Ru(PPh3)Cl2 beobachtet (V2).[119] Unter Appel-Bedingungen
war das Produkt 26 in nur 20% Ausbeute zugänglich (V3), allerdings gelang die Darstellung
des Zielmoleküls schließlich in zufriedenstellender Menge durch Mitsunobu-Reaktion mit
DIAD und PPh3 in Toluol 26 (80%, V5).[120]
Tabelle 3.
Ringschlus zum tricyclischen 9-Oxabispidin 26.
NMe
O
NMe
Reagenz
O
NH
N
OH
162
26
Versuch
Reagenz
Solvens
T [°C]
t [h]
26 [%]
V1
NEt3, MsCl
CH2Cl2
0 → 20
1.5
–
V2
Ru(PPh3)Cl2[119]
Dioxan
170
24
–
V3
CBr4, PPh3
CH2Cl2
20
5
20
V4
DEAD, PPh3[120]
Toluol
20
24
66
V5
DIAD, PPh3[120]
Toluol
20
24
80
Die Enantiomerenreinheit von 26 wurde auf der Vorstufe 168 durch Überführung in die (S)und (R)-Mosher-Amide 169 bewiesen (Schema 46). Mit Hilfe der 19F-NMR-Spektren wurde
der Diastereomerenüberschuss zu >98% bestimmt, was einem ee von >98% für 26 entspricht.
Eine Racemisierung auf den letzten beiden Zwischenstufen kann ausgeschlossen werden.
NMe
O
NH
168
a
OTBS
37−73%
>98% ee
NMe PhOMe
∗ CF3
N O
OTBS
O
169
Schema 46. Bildung der Mosher-Amide 169 von 168.[P5]
Reagenzien und Bedingungen: a) (S)-Mosher-Chlorid bzw. (R)-Mosher-Chlorid, NEt3, DMAP,
CH2Cl2, RT, 5 h.
Damit wurde das enantiomerenreine tricyclische 9-Oxabispidin 26, das dem literaturbekannten (+)-Spartein-Ersatzstoff 19 (vgl. Kapitel 1)[29–32] entspricht, in insgesamt sieben Stufen und 11% Gesamtausbeute aus dem bekannten Epoxyalkohol 163 synthetisiert.[P5] Wieder
war dabei eine Cyclisierung eines Aminodiols mit (S)-Epichlorhydrin (83) zu einem Morpholin-2,6-dimethanol der entscheidende Schritt der Sequenz.
32
3.1.3
3N-Boc-9-oxabispidin-2-on als zentrale Zwischenstufe
3.1.3.1
Bedenkt man die wenigen benötigten Stufen, so ist die vorgestellte Epichlorhydrin-Aminodiol-Route für kommerziell erhältliche oder einfach zugängliche chirale Aminodiole unbestritten die Methode der Wahl, um zu enantiomerenreinen 9-Oxabispidinen zu gelangen (vgl.
Schema 26, Route 1, grün). Soll allerdings eine Vielzahl von 9-Oxabispidinen mit verschiedenen 2-endo-Substituenten synthetisiert werden, so wird die Schwäche dieses Darstellungswegs offenbar, denn für jedes Zielmolekül muss von einem anderen Aminodiol ausgegangen
und die komplette Sequenz durchlaufen werden. Eine wirklich effiziente Variation wäre nur
über eine endo-selektive Einführung eines beliebigen Rests an einer enantiomerenreinen,
späten Zwischenstufe möglich, die bereits das 9-Oxabispidinskelett enthält, wie beispielsweise das chirale 3N-Boc-9-oxabispidin-2-on (107) (Schema 47, vgl. Schema 26, Route 2,
orange).[P6] Dieses Imid könnte zum einen aus einem Morpholin-2-carbonsäureamid 108
durch Lactambildung und anschließende Einführung der N-Boc-Gruppe aufgebaut werden
(Schema 47, Route A, blau). Die Vorstufe 108 wäre wiederum über die "Aminodiol-Epichlorhydrin-Route" zugänglich, wobei ein Isoserin-Derivat wie 170 und (R)-Epichlorhydrin (ent83) als Edukte verwendet werden müssten. Ein alternativer Weg zur zentralen Zwischenstufe
107 könnte sich auch über das 3-Morpholinon-2,6-dimethanol (109) durch Cyclisierung mit
Methylamin und Imidbildung realisieren lassen (Schema 47, Route B, grün). Für den Ringschluss zum Morpholinon 109 sollte eine O-geschützte α-Brom-β-hydroxypropionsäure des
Typs 171 mit käuflichem (R)-3-Amino-1,2-diol (172) zur Reaktion gebracht werden.
Cl
HO
NMe
O
NR'
R
24
'R
'
H2N
NMe
O
107
ent-83 O
O
A
HO
NHMe
NMe
H2N
108
O
NBoc
O
170
OH
O
OH
H2NMe
B
HN
O
H2 N
172
OH
HO
Br
O
O
109
OH
OBn
171
Schema 47. Flexiblere retrosynthetische Zerlegung der 9-Oxabispidine 24 mit dem chiralen Imid 3N-Boc-9Oxabispidin-2-on (107) als zentraler Zwischenstufe.
Aufgrund der aziden Protonen an C-2 in 108 und 109 böte sich für beide Strategien auch die
Option, die Amidkomponente als Racemat einzusetzen (Schema 48): Bei den Umsetzungen
von rac-170 mit ent-83 bzw. von rac-171 mit 172 entstünden jeweils Gemische aus den
gesuchten cis-Morpholin(on)en 108 und 109 und den entsprechenden trans-konfigurierten
Diastereomeren 2-epi-108 und 2-epi-109. Allerdings können nur die cis-konfigurierten Epimere zum 9-Oxabispidin 107 cyclisieren; die trans-Isomere hingegen würden nicht weiterrea-
33
gieren, sollten sich jedoch im basischen Millieu in die gewünschten cis-Diastereomere 108
bzw. 109 überführen lassen.
OH
HO
OH
Cl
O
O
H2N
ent-83
+
HO
H2N
+
O
NMe
O
NMe
108
O
±H+
NBoc
O
+
OH
azide
O
NMe
2
H
H2N
O 2-epi-108
rac-170
172
+
107
HN
2
OH
H2N
OH
109
±H+
O
HO
NHMe
O
HN
O
HO
azide
Br
OBn
O
rac-171
H
OH
O
2-epi-109
Schema 48. Geplante Darstellung des chiralen Imids 3N-Boc-9-Oxabispidin-2-on (107) aus den racemischen
Edukten rac-170 und rac-171.
Da beide Routen zu 107 ein ähnliches Potenzial zu besitzen schienen, wurden sie parallel
untersucht. Die von David Hein evaluierte Sequenz B über das 3-Morpholinon 109 wird
gegen Ende des Kapitels diskutiert, um einen Vergleich der beiden Reaktionswege zu ermöglichen.[121]
In der später entscheidenden nukleophilen Addition, z.B. eines Grignard-Reagenzes, sollte
das chirale Imid 107 bevorzugt an der sterisch weniger gehinderten Acyleinheit angegriffen
werden, also am Bispidinkörper selbst und nicht an der tert-Butoxycarbonylfunktion (Schema
49). Entsprechendes ist in der Literatur bereits für nukleophile Angriffe von Metallorganylen
auf unsymmetrische Imide mit einer N-Boc-Gruppe, wie z.B. 173, bekannt.[122,123] Als Produkte wurden dabei ausschließlich die N-Boc-substituierten Halbaminale 174 gefunden oder,
wenn eine Spaltung des Halbaminals auftrat, die offenkettigen Aminoketone 175.
R
R
NMe
O
R
N
O
O
107
OtBu
R
O
O
N
173
RM
OtBu
R OH
NBoc
174
O
R
NBoc
H
175
Schema 49. Das Imid 107 und die Regioselektivität bei Organometall-Additionen an das unsymmetrische
N-Boc-Imid 173.[122,123]
Übertragen auf 107 sollte demnach als Produkt das N-Boc-substituierte Halbaminal 176 oder
das N-Boc-Aminoketon 177 entstehen (Schema 50). Nach Entfernen der N-Boc-Gruppe
müsste unter den sauren Bedingungen eine in-situ-Dehydratisierung zum Imin 112 eintreten,
aus dem durch exo-Hydrierung oder exo-Reduktion 178 und abschließende N-Alkylierung die
gesuchten Bispidine 24 resultieren sollten.
Ausgehend von der zentralen chiralen 9-Oxabispidin-Zwischenstufe 107 wäre so über nur
vier Stufen (Addition, Entschützung, Reduktion und N-Alkylierung) neben einer Variation
34
des Restes R' am 'südlichen' Stickstoffatom vor allem eine effiziente Einführung verschiedener 2-endo-Substituenten R möglich.
NMe
O
R
NMe
O
NBoc
'R
'
NBoc
OH
NMe
176
TFA
oder
O
NMe
O
NMe
107
O
R
exo
NHBoc
O
N
'H
NMe
'
O
oder H2
R 112
'R' '
NH
R
H
178
O
NR'
R
24
177
Schema 50. Anvisierte Vierstufen-Sequenz zu den bi- oder tricyclischen 9-Oxabispidinen 24 ausgehend vom
3N-Boc-9-Oxabispidin-2-on (107) als Schlüsselintermediat.
Essentiell für die beschriebene Synthesesequenz ist neben der Regioselektivität bei der
Grignard-Addition auch die Stereoselektivität im Hydrierungs- oder Reduktions-Schritt
(Schema 50): Der Angriff des Wasserstoffs bzw. des Hydrids muss in 112 ausschließlich von
der exo-Seite erfolgen, denn nur so wäre die gewünschte endo-Anordnung des zuvor eingebrachten Substituenten R in 178 und 24 gewährleistet. Gemäß bekannten nukleophilen Angriffen auf Bispidin-abgeleitete Imine sollte diese Bedingung erfüllt sein. Beispielsweise
zeigten Blakemore et al. in der Synthese von racemischem α-Isospartein (rac-76, Schema
51),[42b,51] dass nach Grignard-Reaktion am Diimid 179 (→ 180), Ringschluss-Metathese und
Absättigung der entstandenen Doppelbindung die intermediäre Acyl-Bispidiniumverbindung
181 ausschließlich von der sterisch weniger gehinderten exo-Seite zu rac-76 reduziert wurde.
exo
O
O
O
exo
O
O
N
a
N
77%
N
OH
OH
N
O
179
exo O
b, c
N
d
N
35%
über 3 Stufen
exo O
180
181
H
H
N
N
rac-76
Schema 51. Exo-selektive Reduktion von 179 in der Synthese von racemischem α-Isospartein (rac-76) nach
Blakemore et al.[42b]
Reagenzien und Bedingungen: a) Allylbromid, Mg, Et2O, THF, -78 °C. b) Grubbs-Katalysator I,
CH2Cl2, RT. c) Pd/C, H2, MeOH, H2O, RT. d) BH3·THF, THF, 0 °C.
3.1.3.2
Synthese
Das zur Synthese von 107 über die Zwischenstufe 108 benötigte Edukt (R)-N-Methylisoserinamid (170) (vgl. Schema 47, Route A, blau) sollte durch Öffnung des Epoxids in (R)-Glycidsäuremethylester (182, Schema 52) mit Methylamin (→ 183), analog zu den literaturbekannten Umsetzungen von 182 mit Anilinen,[124] und anschließende Amidbildung mit
Ammoniak dargestellt werden. Allerdings wurde bei der Aminolyse des Oxirans als Neben-
35
reaktion eine Amidbildung infolge eines nukleophilen Angriffs von Methylamin auf die
Estergruppe befürchtet,[125] was auch unter sämtlichen Bedingungen in vorgezogenen Testreaktionen beobachtet wurde. Das unerwünschte Hauptprodukt 184, das Methylamid des NMethylisoserins, war für den weiteren Aufbau von 107 nicht geeignet, da der amidische NMethyl-Substituent später unter hohem Syntheseaufwand in eine N-Boc-Gruppe transformiert
hätte werden müssen.
H
NMe
HO
H2 N
HO
b
H
NMe
a
MeO
O
170
O
a
O
H
MeN
MeO2C
183
H
NMe
HO
182
O
184
Schema 52. Unerwünschte Bildung des Amids 184 aus 182.
Reagenzien und Bedingungen: a) MeNH2, H2O, RT → ∆, 5 h. b) geplant: NH3, H2O, ∆.
Eine Lösung dieses Problems bot das Derivat 185 mit zwei abspaltbaren PMB-Schutzgruppen, das quantitativ aus 182 und 4-Methoxybenzylamin erhalten wurde (Schema 53).[P6]
Anwendung des Protokolls zur Dreistufen-Eintopf-Cyclisierung (vgl. Kap. 2.1.2) von 185 mit
(R)-Epichlorhydrin (ent-83) lieferte in nur mäßigen 19% Ausbeute das mesylierte Morpholin
186, das sich aber mit KOtBu in Toluol/tBuOH bereits bei Raumtemperatur quantitativ zum
9-Oxabispidinlactam 187 ringschließen ließ.
Cl
O
MeO2C
a
99%
HO
H
NPMB
ent-83
O
b
H
PMBN
19%
O 185
182
MsO
O
NPMB
H
PMBN
O
c
99%
NPMB
O
186
NPMB
O 187
Schema 53. Darstellung des 9-Oxabispidinlactams 187 aus (R)-Glycidsäuremethylester (182) und ent-83.
Reagenzien und Bedingungen: a) PMBNH2, 60 °C, 6 h. b) ent-83, LiClO4, Toluol, 70 °C, 26 h, dann
KOtBu, tBuOH, RT, 18 h, dann MsCl, NEt3, 0 °C → RT, 1 h. c) KOtBu, tBuOH, Toluol, RT, 15 h.
Zur Überprüfung, ob auch das epimere Mesylat unter Isomerisierung an C-2 zur Bildung von
187 befähigt wäre, wurde (S)-Glycidsäuremethylester (ent-182) mit para-Methoxybenzylamin
und anschließend (R)-Epichlorhydrin (ent-83) umgesetzt (Schema 54). Dabei wurde epi-186
in 29% Ausbeute erhalten. Die angestrebte nachfolgende Cyclisierung zu 187 wurde mit
KOtBu in Toluol/tBuOH unter Rückfluss erreicht. Die Isomerisierung an C-2 war also wie
geplant gelungen (vgl. Schema 48).
Cl
O
MeO2C
ent-182
a
99%
HO
H
NPMB
H
PMBN
ent-83
O
b
29%
O ent-185
MsO
O
H
PMBN
NPMB
2
O
epi-186
c
92%
NPMB
O
NPMB
O 187
Schema 54. Darstellung des 9-Oxabispidinlactams 187 aus (S)-Glycidsäuremethylester (ent-182) und ent-83.
KOtBu, tBuOH, RT, 18 h, dann MsCl, NEt3, 0 °C → RT, 1 h. c) KOtBu, tBuOH, Toluol, ∆, 19 h.
36
Folglich war für die absolute Konfiguration in 187 ausschließlich das Stereozentrum von Bedeutung, das über (R)-Epichlorhydrin (ent-83) eingeführt wurde. Daher konnte auch auf racemisches Startmaterial bezüglich des Glycidsäuremethylesters (rac-182) zurückgegriffen
werden (Schema 55), das mit ent-83 ein 1:1-Gemisch von 186 und 2-epi-186 in 31% Ausbeute lieferte und sich ohne aufwendige Trennung in exzellenten 95% Ausbeute in das
Lactam 187 überführen ließ.
Cl
O
MsO
ent-83
O
a, b
MeO2C
MsO
O
31%
H
PMBN
rac-182
NPMB
2
O
+
O
H
PMBN
186
2
O
NPMB
c
NPMB
O
95%
NPMB
O 187
epi-186
Schema 55. Darstellung des 9-Oxabispidinlactams 187 aus rac-182 und ent-83.
KOtBu, tBuOH, RT, 18 h, dann MsCl, NEt3, 0 °C → RT, 1 h. c) KOtBu, tBuOH, Toluol, ∆, 19 h.
Die gleichzeitige Abspaltung beider PMB-Gruppen mit CAN gelang nicht, weshalb entschieden wurde, die Amin- bzw. die Amidfunktion sukzessive zu entschützen (Schema 56).
Hierzu wurde 187 zunächst zum sekundären Amin 188 hydriert und zu 189 N-methyliert.
NPMB
O
a
99%
NPMB
O
187
NH
O
NPMB
NMe
b
O
85%
NPMB
O
189
O
188
Schema 56. Entschützung und Methylierung der Aminofunktion in 187.
Reagenzien und Bedingungen: a) H2 (3.5 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 50 °C, 22 h. b) MeI, K2CO3,
Cs2CO3, CH2Cl2, ∆, 27 h.
Die Entfernung des amidischen PMB-Substituenten stellte sich als nicht trivial heraus
(Tabelle 4).
Tabelle 4.
Versuche zur Entfernung der amidischen PMB-Funktion in 189.
NMe
O
Reagenz
NPMB
189 O
a
NMe
O
NH
190 O
Versuch
Reagenz
Solvens
T [°C]
t [h]
190 [%]
V1
H2, Pd/C, HCl
EtOH
20 → ∆
72
–a
V2
CAN
CH3CN/H2O
0 → 20
3.5
–b
V3
nBuLi/O2
THF
-78 → 20
1
–b
V4
TFA
CHCl3
20
2
–b
V5
MsOH
Toluol
∆
24
71
Keine Umsetzung. b Zersetzung.
37
Etliche Bedingungen scheiterten und zeigten entweder keine Reaktion (Tabelle 4, V1) oder
hatten die Zersetzung der Verbindung zur Folge (V2–4). Erst die Umsetzung von 189 mit
Methansulfonsäure in refluxierendem Toluol war erfolgreich (V5).[126] Aufgrund der hohen
Wasserlöslichkeit von 190 wurde eine Soxhlet-Extraktion der eingedampften Wasserphase
durchgeführt, aus der das Produkt 190 schließlich in 71% Ausbeute isoliert wurde.
Zur Einführung der N-Boc-Gruppe und somit zur Aktivierung des Amids 190 zur entscheidenden Zwischenstufe 107 musste in Pyridin gearbeitet werden, da 190 in den üblichen Solventien wie Dichlormethan oder THF nicht löslich war. Durch sukzessive Zugabe eines Überschusses an Boc2O wurde 107 in 58% Ausbeute (71% unter Berücksichtigung des reisolierten
Startmaterials) erhalten (Schema 57). Damit ist 107 über sieben Stufen und 12% Ausbeute
ausgehend von rac-182 in enantiomerenreiner Form zugänglich.[P6]
NMe
O
a
NH
O
58%
190 O
NMe
b−h, a
NBoc
12%
über 7 Stufen
107 O
O
MeO2C
rac-182
Schema 57. Darstellung des 3N-Boc-9-oxabispidin-2-ons (107) aus 190 und die Gesamtsequenz ausgehend vom
Glycidsäuremethylester (rac-182).[P6]
Reagenzien und Bedingungen: a) Boc2O, DMAP, Pyridin, RT, 17 h. b−h) vgl. Schemata 55, 56 und
Tabelle 4, V5.
Die von meinem Kollegen David Hein parallel entwickelte, alternative Route zu 107 über das
Morpholinon 109 startete mit käuflichem 2,3-Dibrompropionsäureethylester (rac-191, Schema 58).[121]
OH
OH
EtO
Br
O
Br
a
X
92%
O
rac-191
b
93%
Br
H2N
OBn
OH 172
O
HN
c
52%
OH
d
96%
OBn
O
193 (67:33 dr)
rac-171: X = OH
rac-192: X = Cl
HN
O
OH
O
109/2-epi-109
(55:45 dr)
e 79%
NMe
O
NBoc
O
107
OMs
g
58%
(71%)
HN
O
O
195 (34%)
NMe
+
O
NH
O
190 (33%)
OMs
f
HN
O
OMs
O
194 (55:45 dr)
Schema 58. Alternative Synthese von 107 ausgehend von rac-191 und (R)-3-Aminopropan-1,2-diol (172) nach
D. Hein.[P6,121]
Reagenzien und Bedingungen: a) NaOBn, BnOH, 0 °C, 2 h, dann 5 N NaOH, 0 °C → RT, 1 h.[126] b)
SOCl2, 60 °C, 5 h. c) 172, NEt3, MeOH, MeCN, 0 °C → RT, 4 h, dann evaporieren, dann KOtBu,
tBuOH, Toluol, 0 °C → RT, 16 h. d) H2 (4 bar), Pd/C, MeOH, 50 °C, 3.5 h. e) MsCl, NEt3, DMF,
MeCN, 0 °C → RT, 16 h (194 fällt dabei als 1:2-Gemisch mit DMF an). f) MeNH2, THF, 50 °C,
40 h. g) Boc2O, DMAP, Pyridin, RT 17 h (vgl. Schema 57).
38
Der Überführung in das Säurechlorid 192 über die bekannte Carbonsäure rac-171[126] folgte
der Ringschluss zu 193 mit (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) (44% Ausbeute über 3 Stufen).
Nach Hydrierung und Mesylierung erhielt man ein 1:1-Gemisch der Epimere 194, das in
leider nur 33% Ausbeute zum gesuchten 9-Oxabispidin 191 cyclisiert werden konnte. Als
Nebenprodukt entstand zu 34% das α,β-ungesättigte Amid 195. Die Transformation von 190
in das Imid 107 erfolgte wiederum mit Boc2O in Pyridin (vgl. Schema 57).
Über diese Route konnte das Schlüsselintermediat 107 in insgesamt sieben Stufen und 9%
Ausbeute synthetisiert werden, was in etwa den Ergebnissen der eigenen, zuvor beschriebenen Route entspricht (vgl. Schema 57, sieben Stufen, 12% Gesamtausbeute). Letztere bietet
allerdings den Vorteil eines deutlich niedrigeren experimentellen und chromatographischen
Aufwands.[P6,121]
Die entscheidende Umsetzung des gesamten Zugangswegs (zur Übersicht vgl. Schema 47),
die endo-selektive Einführung von Substituenten R, wurde mit PhMgBr getestet (Schema 59).
Wie erwartet erfolgte der nukleophile Angriff hochgradig positionsselektiv auf die Carbonylgruppe im 9-Oxabispidin-System und man erhielt nach Ringöffnung des primär gebildeten
Halbaminals das Aminoketon 196 in exzellenten 99% Ausbeute. Nach saurer Entfernung der
N-Boc-Gruppe und Basifizierung der Reaktionsmischung bildete sich das Imin 197, das in
52% Ausbeute über beide Stufen und wiederum, den Erwartungen entsprechend, ausschließlich von der exo-Seite zu 25b hydriert wurde.
NMe
O
NBoc
a
BocN
H
O
NMe
b
99%
Ph
O
O
107
NMe
O
N
NMe
O
NH
Ph
52%
über beide Stufen
Ph
196
c
25b
197
Schema 59. Darstellung des 9-Oxabispidins 25b aus dem 3N-Boc-9-oxabispidin-2-on 107.
Reagenzien und Bedingungen: a) PhMgBr, THF, -78 °C, 4 h. b) TFA, 0 °C, 4.5 h, dann NaOH, 0 °C
→ RT, 15 min. c) H2 (1 bar), Pd(OH)2/C, konz. HCl, EtOH, RT, 20 h.
Zur Darstellung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 wurde das terminal funktionalisierte
Grignard-Reagenz TBSO(CH2)4MgBr[127] an das aktivierte Imid 107 addiert, woraus das
Aminoketon 198 in 74% Ausbeute resultierte (Schema 60).
O
107
O
NMe
a
NBoc
74%
BocHN
TBSO
O
198
NMe
O
Schema 60. Grignard-Reaktion des Imids 107 mit TBSO(CH2)4MgBr.
Reagenzien und Bedingungen: a) TBSO(CH2)4Br, Mg, THF, ∆, 1.5 h, dann 107, -78 °C, 1.5 h.
39
Da die gleichzeitige Abspaltung der N-Boc- und der O-TBS-Gruppe in 198 mit TFA zu 199
oder 200 ein untrennbares Produktgemisch (Schema 61) lieferte, wurde zunächst nur eine Desilylierung von 198 zum Hydroxyketon 201 vorgenommen, das als 20:40:40-Gemisch mit
seinen diastereomeren Halbacetalen 202 anfiel.
NMe
NMe
O
O
NH
a
BocHN
TBSO
O
OH
N
BocHN
HO
b
NMe
BocHN
O
NMe
O
O
O
198 O
199
200
NMe
86%
OH
201 O
202
Schema 61. Versuchte saure Entschützung der Amino- und der Hydroxygruppe an 198 und Desilylierung von
198 zu 201 202.
Reagenzien und Bedingungen: a) TFA, CH2Cl2, -15 °C → RT, 3–16 h, dann Filtration durch basisches Al2O3. b) TBAF, THF, RT, 2.5 h.
Durch Substitution der Hydroxygruppe mit Bromid- bzw. Chlorid gelangte man zu 203 bzw.
204 (Schema 62). Die Abspaltung der N-Boc-Gruppe aus 204 lieferte zunächst das Morpholiniumsalz 205, das bei der nachfolgenden Chromatographie über basisches Aluminiumoxid
(Aktivitätsstufe V) vermutlich via dem Imin 206 einer zweifachen Cyclisierung zum tricyclischen Iminumsalz 207b unterlag.
NMe
O
c
BocHN
Br
a
O
N
NMe
BocHN
HO
BocHN
O
56%
NMe
O
Br
O
O 203
207a
201
O
NMe
b
BocHN
Cl
O
76%
OH
202
O 204
c
NMe
O
HMBC:
NMe
3.71
O
H
187.2
H/DAustausch
in CD3OD
D
D
55.3
N
Cl
H
H
Cl
87%
TFA
H2N
O
Cl
N
NMe
206
NHMe
205
O
3.84
54.7
29.3
D2-207b
NMe
O
207b
N
3
Cl
NMe
d
84%
O
N
26
Schema 62. Synthese des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 aus 201 202, sowie die NMR-spektroskopische
Aufklärung der Struktur von D2-207b.[P6]
Reagenzien und Bedingungen: a) PPh3, CBr4, CH2Cl2, RT, 2 h. b) PPh3, CCl4, CH2Cl2, RT → ∆,
5 h. c) TFA, CH2Cl2, -15 °C → RT, 3–16 h, dann Filtration durch basisches Al2O3. d) NaBH4,
MeOH, -10 → 0 °C, 4 h.
40
Die Bestätigung der Struktur von 207b erfolgte NMR-spektroskopisch über Verschiebungen
und HMBC-Wechselwirkungen. Auch der schnelle H/D-Austausch an C-3 unter Bildung von
3,3'-D2-207b in CD3OD, also das Verschwinden der betroffenen Signale im 1H-NMRSpektrum, sprach eindeutig für das Vorliegen einer kationischen Iminium-Spezies. Die analoge Entschützungs-Cyclisierungs-Sequenz am reaktiveren Bromid 203 zu 207a scheiterte. Es
wurden nur Zersetzungsprodukte gefunden. Die abschließende Reduktion der Doppelbindung
in 207b gelang mit NaBH4 in Methanol unter ausgezeichneter exo-Selektivität, was die gesuchte endo-Orientierung des anellierten Rings sicherstellte. Damit war das tricyclische 9Oxabispidin 26 in nur fünf Stufen und insgesamt 35% Ausbeute ausgehend von 107 zugänglich.[P6]
Durch die stereoselektive Darstellung der Zielverbindungen 25b (Schema 59) und 26 (Schemata 60–62) wurde deutlich gezeigt, dass die entwickelte Syntheseroute zu enantiomerenreinen 9-Oxabispidinen erstmals eine flexible Einführung eines endo-ständigen Substituenten
in 2-Position auf später Stufe erlaubt.[P6] Das Schlüsselintermediat, das 9-Oxabispidin-abgeleitete Imid 107, war in sieben Schritten und 12% Ausbeute aus Glycidsäuremethylester
(rac-182) und (R)-Epichlorhydrin (ent-83) bzw. in sieben Schritten und 9% Ausbeute aus Dibrompropionsäureethylester (rac-191) und (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) zugänglich.
Grignard-Addition, Entfernen der N-Boc-Gruppe und abschließende Hydrierung oder
Reduktion erlaubten einen effizienten Zugang sowohl zu bicyclischen als auch tricyclischen
2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen.
41
3.1.4
Morpholin-2-carbonitrile als zentrale Zwischenstufen
3.1.4.1
Retrosynthese
Aufbauend auf der Beobachtung, dass das Imid 107, das zentrale Schlüsselintermediat der
gerade vorgestellten Route, bei Grignard-Additionen unter Ringöffnung zu den 2-Acylmorpholinen 179 reagierte, wurde nach einer leichter verfügbaren Vorstufe gesucht. Beispielsweise könnte der aufwendige, aber doch nur zwischenzeitliche Aufbau des Bicyclus in 107
umgangen werden, wenn man auf strukturell einfachere Morpholin-2-carbonitrile zurückgreift
(vgl. Schema 26, Route 3, blau und Route 4, rosa). Wie die Übersicht in Schema 63 zeigt,
sollten sich aus 111, 113 und 114, die sich nur in der funktionellen Gruppe am 6-MethylenSubstituenten unterscheiden, mit metallorganischen Reagenzien ebenfalls die entsprechenden
acylierten Verbindungen 208 oder 177 bzw. die 9-Oxabispidinimine 112 oder –iminiumsalze
110 erzeugen lassen.
Durch einen Grignard-Angriff auf das O-TBS-Derivat 111 und Desilylierung würden die
Hydroxyketone 208 aufgebaut, die nach Aktivierung der Hydroxyfunktion mit einem primären Amin zu den 9-Oxabispidiniumsalzen 110 cyclisieren sollten. Eine exo-selektive Reduktion würde zu den gesuchten Zielverbindungen 24 führen. Weiterhin könnte aus dem OTBS-Derivat 111 durch Entschützen und Hydroxy/Halogen-Austausch auch das 6-Brommethylmorpholin-2-carbonitril 113 dargestellt werden. So wären nach Grignard-Addition mit
nachfolgender intramolekularer Substitution des Bromids durch das entstehende Imid direkt
die 2,3-Didehydro-9-oxabispidine 112 zugänglich.[84] Reduktion und N-Alkylierung sollten
die Synthese von 24 abrunden (vgl. Schemata 59 und 61). Bei Verwendung des N-Boc-geschützten Aminonitrils 114 ergäbe die Reaktion mit Organometall-Verbindungen die bekannten Aminoketone 177, die bereits in der Imid-Route durch Entschützen, Reduktion und NAlkylierung in die Zielverbindungen 24 und 25b überführt wurden (vgl. Schemata 59, 61 und
62).
NMe
O
'H
NMe
O
H
NR'
R
24
1. 'H
2. 'R'
'
110
'
O
NR'
O
NMe
R
'R
'
'R
TBS
O
208
O
Br
NC
'
O
N
'
NMe
R
R
O
112
HO
H2NR'
NC
NMe
NMe
111
113
Boc
HN
Boc
HN
O
NMe
R
'R
'
O
NC
O
177
NMe
114
Schema 63. 'Dritte' retrosynthetische Zerlegung von 24 zu den Morpholin-2-carbonitrilen 111, 113 und 114.
42
Die drei vorgestellten Sequenzen unterschieden sich vor allem im Ursprung des 'südlichen'
Stickstoffs in den 9-Oxabispidinen 24 (grün hervorgehoben). Bei der Route über 208 stammt
er aus dem externen primären Amin, bei den Wegen über 113 und 114 aus der Vorstufe
selbst. Dabei ist in 113 die Nitrilgruppe die Stickstoff-Quelle, in 114 hingegen der Aminomethyl-Substituent an C-6.
In Anlehnung an literaturbekannte Reaktionen von 210 mit Ethanolaminen[128], 2-Aminophenolen[129] oder 2-Amino-3-hydroxypyridinen[130] sollten sich die Morpholin-2-carbonitrile
111, 113 und 114 aus 2-Chloracrylnitril (210) und einem chiralen Aminodiol des Typs 209
bzw. 211 dargestellen lassen (Schema 64). Dabei muss allerdings von einer nicht-stereoselektiven Bildung von cis/trans-Gemischen ausgegangen werden.
Boc
HN
TBS
O
HO
HO
NMe
H
209
211
Cl
Cl
NC 210
NC 210
TBS
O
±H+
azide
O
NMe
2
H
NC epi-111
TBS
O
Boc
HN
Br
O
2
NC
O
NMe
NC
111
HO
+
±H
O
NMe
H
R C epi-208
O
2
NMe
113
±H+
O
2
NC
NMe
azide
114
±H+
+R
azide
NMe
H
HO
O
R
O
NMe
208
azide
O
H
NC
+
±H
O
NMe
epi-113
O
H
NC
2
NMe
epi-114
+R
Boc
HN
Br
Boc
HN
R
O
NMe
177
azide
Boc
HN
O
NMe
H
R C
epi-177
O
Schema 64. Aufbau der Morpholin-2-carbonitrile 111, 113 und 114 und Möglichkeiten für eine basische Epimerisierung der Verbindungen an C-2.
Allerdings sollte wegen des aziden Protons an C-2, wie in der Synthese des Imids 107 (vgl.
Schemata 48, 55, 57 und 58), eine Isomerisierung zu den thermodynamisch stabileren cis-Epimeren möglich sein. Ein Recycling der nicht benötigten trans-Verbindungen könnte sowohl
auf der Stufe der Nitrile 111, 113 und 114 als auch auf der der Ketone 208 und 177 erfolgen.
3.1.4.2
Synthese
Die Synthese des Silyl-geschützten 6-Hydroxymethylmorpholin-2-carbonitrils 111 und
dessen weitere Überführung in die 9-Oxabispidine wurde mit racemischen Edukten durchge-
43
führt (Schema 65). Das O-silylierte Glycidol rac-212[131] wurde mit wässrigem Methylamin in
Ethanol umgesetzt, wobei ein 87:13-Gemisch aus dem Aminoalkohol rac-209 und dem Diaddukt 213 erhalten wurde. Auf eine mögliche, jedoch aufwendige Trennung wurde verzichtet
und das Gemisch nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum ohne weitere Aufreinigung einer Aza-Michael-Addition mit 2-Chloracrylnitril (210) unterworfen. Zugabe von
KOtBu induzierte die Cyclisierung der im ersten Schritt erzeugten Zwischenstufe 214. Das
Morpholin 111 fiel dabei als 70:30-Diastereomerengemisch zugunsten des gesuchten Epimers
rac,cis-111 an, das nach chromatographischer Trennung in zwei Stufen und 40% Ausbeute
ausgehend von rac-212 erhalten wurde. Die Konfiguration des Schlüsselintermediats 111
wurde eindeutig über die Kopplungskonstanten im 1H-NMR-Spektrum nachgewiesen (rot
markiert). Eine zusätzliche Bestätigung der diäquatorialen Anordnung der beiden Substituenten an C-2 und C-6 in rac,cis-111 erfolgte über die NOE-Wechselwirkungen der entsprechenden axialen Protonen (blau gezeichnet). Eine Basen-induzierte Isomerisierung des
nicht benötigten Nebenprodukts rac,trans-111 stellte sich als schwierig heraus und ergab ein
konstantes 70:30-Verhältnis von rac,trans-111 zu rac,cis-111. Auch mehrtägiges Rühren mit
0.2 Äquivalenten KOtBu in tert-Butanol führte zu keiner Veränderung der Gleichgewichtslage, in der das trans-Isomer von 111 begünstigt ist. Die Ursache hierfür ist vermutlich der
anomere Effekt[132] der Nitrilgruppe, die gemäß den 1H-NMR-Kopplungskonstanten auch
axial positioniert ist.
Cl
a
TBSO
O
HO
rac-212
TBSO
+
HO
NHMe
rac-209
87 : 13
1
NOESY:
H-NMR:
9.9 Hz H
TBSO
TBSO
6
O
NC
2
5
H
3
NMe
H
H 11.1 Hz
H
TBSO
6
N
Me
213
b
HO
Cl
OH
NC
2
O
H
NMe
H
5
3
H
H
1.4 Hz
rac,trans-111
NMe
214
TBSO
O
CN H
3.6 Hz
rac,cis-111
OTBS
TBSO
210
TBSO
10.4 Hz H
H
NC
NMe
O
+
70 : 30
NC
rac,cis-111
(40% aus rac-212)
NMe
NC
rac,trans-111
(18% aus rac-212)
30:70
c (83%)
Schema 65. Synthese der racemischen Morpholin-2-carbonitrile rac,cis-111 und rac,trans-111 und Isomerisierungsversuch.
Reagenzien und Bedingungen: a) MeNH2, EtOH, H2O, RT, 4 h. b) 210, THF, RT, 12 h, dann
KOtBu, -10 °C → RT, 6 h. c) KOtBu, THF, tBuOH, RT, 3 d.
Die Grignard-Reaktion von rac,cis-111 mit MeMgI führte zum cis-konfigurierten Keton
rac,cis-215 in 84% Ausbeute (Schema 66). Auch mit rac,trans-111 gelang die entsprechende
Umsetzung in 64% Ausbeute. Das erhaltene trans-Produkt rac,trans-215 war aber konfigurativ nur mäßig stabil und isomerisierte bereits unter milden Bedingungen an C-2 zu
44
rac,cis-215, beispielsweise durch NaOMe in Methanol oder bei Chromatographie über Kieselgel. Im Gegensatz zu den Morpholin-2-carbonitrilen 111 ist also bei den 2-Acylmorpholinen 215 das cis-Epimer thermodynamisch bevorzugt, was auch den Erwartungen an diäquatorial substituierte "Sechsringe" entsprach. So ist eine zeit- und arbeitsintensive Epimerentrennung auf der Stufe von 111 nicht notwendig; das cis/trans-Gemisch kann direkt mit
Grignard-Reagenzien umgesetzt und dann isomerisiert werden.
b
80%
90:10
TBSO
TBSO
O
NMe
2
a
O
+
NMe
2
TBSO
O
Me
NC
84%
rac,cis-111
rac,trans-111
NMe
Me
O
rac,cis-215
111
2
O
rac,trans-215
100 : 0
18 : 82 (Rohmischung)
73 : 27 (nach Chromatographie)
63%
Schema 66. Grignard-Reaktion an rac,cis-111 und rac,trans-111 sowie Isomerisierung von rac,trans-215 zu
rac,cis-215.
Reagenzien und Bedingungen: a) MeMgI, THF, 0 °C → RT, 17 h. b) NaOMe, MeOH, RT, 16 h.
Die Abspaltung der O-TBS-Gruppe zu rac-216 mit TBAF unter Standardbedingungen gelang
zwar, allerdings erwies sich die Abtrennung der entstandenen Tetrabutylammoniumsalze von
rac-216 als problematisch, weshalb auf protische Bedingungen (konz. HCl in Methanol) gewechselt wurde (36% vs. 63% Ausbeute, Schema 67). Die Mesylierung der Hydroxygruppe
lieferte rac-217, das schließlich mit Methylamin zum bicyclischen Iminiumsalz rac-218 cyclisiert und zu rac-219 hydriert werden sollte. Dabei wurde jedoch ein Produktgemisch erhalten, in dem rac-219 nicht detektiert werden konnte. Auch Versuche, das Iminiumsalz rac218 zu isolieren, scheiterten. Vermutlich wurde dieses Intermediat nicht gebildet, auch wenn
in der Synthese von 26 eine vergleichbare Reaktion über die tricyclische Verbindung 207b
beobachtet worden war (vgl. Schema 62).
TBSO
O
NMe
a (36%)
oder
b (63%)
d
O
NMe
Me
Me
O
rac,cis-215
RO
c
72%
O
rac-216: R = H
NMe
NMe
O
NMe
Me
rac-218
O
NMe
Me
rac-219
rac-217: R = Ms
Schema 67. Gescheiterte Darstellung des 9-Oxabispidins rac-219 über das 9-Oxabispidinium-Salz rac-218.
Reagenzien und Bedingungen: a) TBAF, THF, RT, 2.5 h (rac-216 fiel als 85:15-Gemisch mit
nBu4N+-Salzen an). b) Konz. HCl, MeOH, 0 °C → RT, 1.5 h. c) MsCl, Pyridin, 0 °C → RT, 4 h. d)
MeNH2, EtOH, RT, 4 d, dann einengen, dann H2 (1 bar), Pd(OH)2/C, EtOH, konz. HCl, RT, 15 h.
45
Desilylierung von rac,cis-111 zu rac-220 und Austausch der Hydroxygruppe gegen ein Bromid lieferten in 37% Ausbeute eine weitere angedachte potenzielle Zwischenstufe, das 6Brommethylmorpholin-2-carbonitril (rac-113, Schema 68). Die nachfolgende Sequenz aus
Grignard-Addition mit in-situ-Substitution des Halogenids durch die entstandene Imidfunktion und NaBH4-Reduktion wurde zunächst mit PhMgBr getestet und sollte das bekannte
9-Oxabispidin rac-25b ergeben. Bei der Reaktion entstand neben dem Zielmolekül rac-25b
(38% Ausbeute) auch das diastereomerenreine Aminomorpholin rac-223 (22% Ausbeute),
dessen relative Konfiguration in der C-2-Seitenkette allerdings nicht aufgeklärt wurde. Der
folgende Mechanismus erklärt die Existenz beider Verbindungen: Der primäre Angriff von
PhMgBr auf die Nitrilgruppe von rac-113 führte zum Imid rac-221, das auch die erwartete
Ringbildung zum Imin rac-197 einging. Andererseits muss aber auch das Bromid in rac-221
durch PhMgBr substituiert worden sein, woraus rac-223 hervorging. Nach der Reduktion
beider Intermediate wurden schließlich rac-25b und rac-223 erhalten. Bei der analogen Umsetzung von rac-113 zu rac-224 mit MeMgI wurden allerdings keine definierten Produkte gefunden. Ein Grund für das Scheitern könnte die höhere Basizität der Alkyl-Grignard-Verbindung sein, die Nebenreaktionen wie beispielsweise Eliminierungen begünstigt.
TBSO
HO
O
a
NMe
O
87%
NC
rac-25b
(38%)
43%
rac-113
H2N
Ph
NMe
O
NMe
H
Ph
rac-223
(22%, 100% de)
*
O
NMe
NC
Ph
+
NMe
c
O
rac-220
NMe
NH
Ph
NMe
NC
rac,cis-111
O
Br
b
O
N
Ph
rac-197
rac-224
c
Ph
Br
O
+
NH
Me
NMe
N
O
NMe
N
Ph
rac-222
Ph
rac-221
Schema 68. Grignard-Additionen an das Morpholin-2-carbonitril rac-113 und reduktive in-situ-Cyclisierung
zum 9-Oxabispidin rac-25b.
Reagenzien und Bedingungen: a) TBAF, THF, RT, 4 h. b) PPh3, CBr4, CH2Cl2, RT, 1 d. c) PhMgBr
(→ rac-25b) bzw. MeMgI, THF, RT → 60 °C, 6 h, dann NaBH4, MeOH, RT, 16 h.
Die Synthesesequenz über das Morpholin-2-carbonitril rac,cis-113 eröffnet somit einen weiteren Zugang zu 9-Oxabispidinen, der allerdings auf 2-endo-Aryl-substituierte Derivate wie
rac-25b beschränkt ist. Um zu enantiomerenreinen Produkten zu gelangen, müsste optisch
reines Glycidol 212 eingesetzt werden (vgl. Schema 65).
Die Synthese der Morpholin-Zwischenstufe 114 wurde erneut parallel von David Hein bearbeitet (Schema 69).[121,P7] Der dafür benötigte chirale Aminoalkohol 211 wurde in Anlehnung
an die Literatur[133] aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) durch Überführung in das N-BocCarbamat 225, Tosylierung zu 226, Epoxidbildung zu 228 und Umsetzung mit wässrigem
Methylamin in Ethanol dargestellt.[134] Dabei wurde im Tosylierungsschritt ein 90:10-
46
Gemisch aus 226 und ditosylierten Derivat 227 erhalten, deren chromatographische Aufreinigung jedoch sehr aufwendig war. Eine wesentliche Erleichterung, vor allem im größeren
Maßstab, wurde durch die direkte Umsetzung des Gemisches 226/227 mit NaH in THF
erreicht. Das Epoxid 228 konnte aus dem erhaltenen Rohproduktgemisch aus 227 und 228 in
guten 68% Ausbeute isoliert werden. Nach der Cyclisierung von 215 mit 2-Chloracrylnitril
(210) wurde das gesuchte Morpholin 114 in 45% Ausbeute, das trans-Epimer 2-epi-114 in
39% Ausbeute erhalten. Im Gegensatz zu den Reaktionen mit rac,trans-111 (vgl. Schema 66)
scheiterten sämtliche Grignard-Additionen am trans-konfigurierten Epimer 2-epi-114. Es
entstanden undefinierte Produktgemische, weshalb eine Trennung von 114 und 2-epi-114
unvermeidbar war.
b, d (68%)
RHN
HO
a
99%
BocHN
BocHN
b
c
+
OH
HO
172: R = H
225: R = Boc
OTs
O
228
90 : 10
226(59%)
90%
OTs
TsO
BocHN
227 (2%)
e 99%
BocHN
Cl
BocHN
O
45%
114 NC
NMe
+
O
39%
2-epi-114
NC
2
NMe
NC
210
f
BocHN
HO
NHMe
211
Schema 69. Synthese des Morpholin-2-carbonitrils 114 aus dem chiralen Aminodiol 172 und 2-Chloracrylnitril
(210).[133,121,P7]
Reagenzien und Bedingungen: a) Boc2O, NEt3, MeOH, CH2Cl2, RT, 16 h. b) TsCl, Pyridin, -10 °C
→ RT, 3.5 h. c) NaOMe, MeOH, RT, 3 h. d) NaH, THF, 0 °C → RT, 2 d. e) MeNH2, EtOH, H2O,
RT, 4 h. f) 210, THF, RT, 16 h, dann KOtBu, -15 °C → RT, 3 h.
Bei der angedachten Isomerisierung von 2-epi-114 unter thermodynamischen Bedingungen
mit KOtBu in tert-Butanol wurde ein unerwartetes Produkt isoliert, das cis-konfigurierte
Amid 230 (Schema 70). Vermutlich addierte zunächst tert-Butanolat an die Nitril-Funktion
und das primäre Produkt 2-epi-229 epimerisierte zu 229. Letztere Verbindung lagerte über
Hetero-Retro-En-Reaktion unter Freisetzung von Isobuten in 230 um. Da keines der postulierten Intermediate 2-epi-229 oder 229 detektiert wurde, konnte der vorgeschlagene Mechanismus allerdings nicht abgesichert werden. Eine Isomerisierungs-Hydrolyse-Sequenz von 2epi-114 zu 230 ist ausgeschlossen, da unter strengem Wasserausschluss gearbeitet wurde. In
der Literatur findet man ausreichend Beispiele für Additionen von primären und sekundären
Alkoholaten an Nitrile, eine Addition von KOtBu ist aber nur an Trichloracetonitril als Substrat bekannt.[135,136] Durch Dehydratisierung von 230 mit TFAA in THF wurde das cis-konfigurierte Morpholin 214 insgesamt 62% Ausbeute über beide Stufen erhalten. Damit war ausgehend von 172 der Zugang zum Schlüsselintermediat 114 auch im großen Maßstab (> 10 g)
in nur fünf Stufen und 30% Ausbeute möglich (bzw. unter Recycling des trans-Diastereomers
2-epi-114 in sieben Stufen und 46% Ausbeute).[P7,121]
Boc
HN
O
Boc
HN
NMe
2
a
O
63%
NC
Boc
HN
2
NMe
O
tBuO
2-epi-229
2-epi-114
NMe
O
Me
N
H
Boc
HN
Boc
HN
O
Me
Me
N
47
b
O
99%
O
Me
229
NMe
NMe
NC
NH2
230
114
Schema 70. Isomerisierung von 2-epi-114 zu 114 über das Amid 230.[P7,121]
Reagenzien und Bedingungen: a) KOtBu, tBuOH, 55 °C, 16 h. b) TFAA, NEt3, THF, -20 °C → RT,
16 h.
Die eigene Arbeit wurde mit der Grignard-Addition von TBSO(CH2)4MgBr[127] an 114 fortgesetzt (Schema 71), die in 56% Ausbeute zum 2-acylierten Morpholin 198 führte. Dieses
wurde wie bereits in Kap. 3.2.3 (vgl. Schemata 61 und 62) beschrieben in 204 und schließlich
in 26 transformiert (fünf Stufen, 27% Gesamtausbeute). Ein einfacherer und direkterer Zugang wurde mit Cl(CH2)4MgBr[137] als Grignard-Reagenz gefunden, das direkt die Zwischenstufe 204 in 71% Ausbeute lieferte. Das tricyclische 9-Oxabispidin 26 war somit aus 114 in
nur drei Stufen und guten 52% Gesamtausbeute erhältlich.[P7]
Boc
HN
Boc
HN
O
Cl
a
NMe
O
71%
NC
O
TBSO
b
O
56%
NMe
e, f
O
N
73%
Boc
HN
114
NMe
NMe
204
26
c, d
65%
O 198
Schema 71. Darstellung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 aus der zentralen Zwischenstufe 114.[P7]
Reagenzien und Bedingungen: a) 1-Chlor-4-iodbutan, tBuLi, Et2O, -78 °C, 2.5 h, dann MgBr2·Et2O,
-78 → 0 °C, 2 h, dann 114, THF, 0 °C, 8.5 h. b) TBSO(CH2)4Br, Mg, THF, ∆, 1.5 h, dann 114, 0 °C
→ RT, 2 h. c) TBAF, THF, RT, 2.5 h. d) PPh3, CCl4, CH2Cl2, RT → ∆, 5 h. e) TFA, CH2Cl2,
-15 °C → RT, 3–16 h, dann Filtration über basisches Al2O3. f) NaBH4, MeOH, -10 → 0 °C, 4 h.
Das 2-Acylmorpholin 196 wurde aus 114 durch Umsetzung mit PhMgBr dargestellt (Schema
72, vgl. auch Schema 59), das nach saurer Entschützung der Aminofunktion und Cyclisierung, die bei der Chromatographie über basisches Aluminumoxid (Aktivitätsstufe V) eintrat,
das Imin 197 lieferte.[P7]
Boc
HN
O
NMe
a
BocN
H
O
NMe
81%
Ph
NC
114
O
b
NMe
O
N
Ph
196
197
c
52%
über beide Stufen
NMe
O
NH
Ph
25b
Schema 72. Synthese von 25b über die Zwischenstufe 114.[P7]
Reagenzien und Bedingungen: a) PhMgBr, THF, 0 °C → RT, 4 h. b) TFA, CH2Cl2, -15 °C → RT, 3
h, dann Filtration über basisches Al2O3. c) NaBH4, MeOH, -10 → 0 °C, 4 h.
48
Reduktion ergab schließlich 25b in 42% Ausbeute ausgehend von 114.[P7]
Die breite Anwendbarkeit dieser Route zur Synthese von 9-Oxabispidinen mit verschiedenen
2-endo-Substituenten wurde weiterhin von David Hein[121] durch Darstellung der 2-endoAlkyl-Derivate 231, 232 und 233 belegt (Schema 73).[P7]
Boc
HN
O
NMe
NC
114
a−c
78%
a−c
a−c
NMe
O
NH
Et
231
45%
45%
NMe
NMe
O
NH
iPr
232
O
NH
Cy
233
Schema 73. Das Morpholin-2-carbonitril 114 als zentrale Vorstufe für die 9-Oxabispidine 231-233.[P7,121]
Reagenzien und Bedingungen: a) Für 231: EtMgBr, THF, 0 °C → RT; für 232: iPrMgBr, THF, 0 °C
→ RT; für 233: CyMgBr, THF, 0 °C → RT. b) TFA, 0 °C → RT, dann Filtration über basisches
Al2O3. c) NaBH4, MeOH, 0 °C.
Während sich die Morpholin-2-carbonitrile 111 und 113 nicht oder nur bedingt als Intermediate für die Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen eigneten, erwies sich das
enantiomerenreine N-Boc-geschützte 6-Aminomethylmorpholin-2-carbonitril (114) als nahezu ideale Zwischenstufe. Es war einfach und ohne aufwendige Aufreinigungsschritte auch in
großem Maßstab (10 g) aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) in fünf Stufen und 30%
Ausbeute (bzw. sieben Stufen und 46% Ausbeute unter Recycling des Minderdiastereomers
epi-114 zugänglich und ist unbegrenzt lagerbar. Durch Grignard-Addition gelang die Überführung in verschiedene, bicylische 9-Oxabispidine und in den Tricyclus 26 in nur drei bis
fünf Stufen und guten Ausbeuten.
3.2
Als Modellsubstrat für Reaktivitätsstudien mit Organolithiumbasen (vgl. Kap. 5.2.2) sollte
das am Kerngerüst unsubstituierte und damit achirale N,N'-Dimethyl-9-oxabispidin (235) dargestellt werden (siehe Schema 74). Diese Verbindung böte den Vorteil, dass in den späteren
Umsetzungen keine Isomerengemische entstünden, was die Auswertung der Versuche erheblich erleichtern sollte.
3.2.1
49
Wie in Kapitel 2.1.2 beschrieben, sind bereits einige meso-9-Oxabispidine mit diversen
Resten an den Stickstoffen bekannt. Ihre Synthese erfolgte typischerweise aus Epichlorhydrin
(rac-83) via Diazocinen wie 234 durch einfache Kondensation (Schema 74, Weg A, grün, vgl.
Kap. 2.2, Schemata 20 und 21),[138,139] wobei allerdings auf die konkurrierende Bildung von
Azetidinen geachtet werden musste (vgl. Kap. 2.2, Schema 22).[140,141]
In den eigenen Arbeiten (Kap.3.1.3.2) und denen von David Hein[121] wurde das N-Boc-aktivierte Oxabispidinlactam 107, das unter anderem aus dem Morpholinon 109 zugänglich ist,
als ein Schlüsselintermediat zur Synthese chiraler, 2-endo-substituierter 9-Oxabispidine etabliert. Diese Zwischenstufe könnte ebenfalls als Vorläufer für das gesuchte 9-Oxabispidin 235
dienen.
Das racemische Nitril rac,cis-220, das ursprünglich für die enantioselektive Synthese von 2endo-Phenyl-substituierten 9-Oxabispidinen angedacht war, wäre eine weitere potenzielle
Vorstufe für das Zielmolekül 235 (Schema 74, Weg C, orange, vgl. Kap. 3.1.4). Nach Aktivierung der Hydroxygruppe könnte ein nukleophiler Hydridangriff auf die Nitrilgruppe von
rac-236, gefolgt von einer intramolekularen Cyclisierung über das intermediär gebildete Imid
in 237, direkt zum Imin von 235 führen, das schließlich einem zweiten Reduktionsschritt
unterligen müsste. Eine ähnliche Synthesesequenz wurde bereits in der Darstellung des racemischen, 2-endo-Phenyl-substituierten 9-Oxabispidins rac-25b realisiert (vgl. Kap. 3.1.4,
Schema 68), bei der allerdings – ungewollt – auch eine intermolekulare Substitution der Abgangsgruppe X durch das Nukleophil auftrat.
OH
O
A
NMe
Cl
rac-83
NMe
O
NMe
NMe
HO 234
B
OH
NMe
O
HN
NBoc
O
107 O
235
C
X
X
O
N
H
HO
NMe
O
rac-237
NC
NMe
rac-236
O
NMe
NC rac,cis-220
H
Schema 74. Retrosynthetische Zerlegung des achiralen meso-9-Oxabispidins 235.
O
109
OH
50
3.2.2
Synthese
Alle Versuche, das meso-9-Oxabispidin 235 ausgehend von racemischem Epichlorhydrin
(rac-83) via einem Diazocin 234 darzustellen (vgl. Schema 74, Route A, grün),[141] scheiterten, weshalb auf den Morpholinweg übergegangen wurde (vgl. Schema 74, Route B, blau).
In Anlehnung an die Synthese des cis-konfigurierten Morpholinons 109 (vgl. Schema 58)
wurde das racemische Säurechlorid rac-192 mit dem Aminodiol rac-238 in 37% Ausbeute zu
rac-239 cyclisiert, das nach Aufarbeitung als Diastereomerengemisch vorlag (Schema 75; die
Isomere wurden weder getrennt noch zugeordnet). Die erforderliche O-Debenzylierung zu
rac-240 gelang jedoch weder unter hydrogenolytischen noch unter Lewis-sauren Bedingungen. Bei letzterer Reaktion mit Bortribromid wurde unerwartet das bicyclische Acetal
rac-241 in 32% Ausbeute isoliert, dessen Bildung aus rac-239 noch ungeklärt ist. Auch die
Alternative, das Amid vor der O-Debenzylierung zu reduzieren, scheiterte.
OH
b oder c
oder d
OH
Cl
MeHN
OH
rac-238
Br
O
OBn
rac-192
a
37%
OH
MeN
O
MeN
OH
O
rac-240
O
e
O
OBn
rac-239
(49:51 dr)
32%
MeN
O
O
Me
O
rac-241
Schema 75. Gescheiterter Syntheseversuch des racemischen Morpholinons rac-240 als Schlüsselintermediat für
das achirale 9-Oxabispidin 235.
Reagenzien und Bedingungen: a) NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 14 h, dann KOtBu, tBuOH, Toluol,
0 °C → RT, 16 h. b) H2 (4.5 bar), Pd/C, MeOH, 50 °C, 16 h. c) H2 (4.5 bar), Pd/C, THF, 50 °C, 16
h. d) H2 (4.5 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 50 °C, 16 h. e) BBr3, CH2Cl2, -78 °C → -20 °C, 4 h.
So wurde, wie bereits in Kapitel 3.1.4, auf das Morpholin-2-carbonitril rac-220 zurückgegriffen (Schema 76, vgl. Schema 74, Weg C). Nach Reduktion der Nitrilfunktion zu rac-242
scheiterten allerdings sämtliche Cyclisierungsversuche zu 235 (Mesylierung der Hydroxyfunktion oder deren Aktivierung unter Mitsunobu-Bedingungen gefolgt von intramolekularer
Substitution durch das Amin). So wurde die Reihenfolge der Reaktionsschritte vertauscht, die
Hydroxygruppe in rac-221 also zuerst in eine Abgangsgruppe überführt (rac-113). Der Ringschluss zu 243 (34% Ausbeute) trat direkt bei der Reduktion des Nitrils ein. Allerdings fiel
das Produkt dabei als Gemisch mit 244 an (40% Ausbeute), das durch einen nukleophilen
Angriff des Hydrid-Reagenzes auf das Halogenid-tragende Kohlenstoffatom gebildet worden
war.
HO
HO
O
a
NMe
51
b oder c
O
NMe
NH
O
NMe
53%
NC
H2N
rac-220
d
rac-242
243
43%
Br
Me
O
a
NMe
O
NC
NH
+
NMe
O
NMe
H2N
rac-113
rac-244 (40%)
243 (34%)
Schema 76. Erste erfolgreiche Darstellung von 243 über das Morpholin-2-carbonitril rac-220.
Reagenzien und Bedingungen: a) LiAlH4, THF, 0 °C → RT, 4 h. b) DIAD, PPh3, Toluol, RT, 24 h.
c) CBr4, PPh3, CH2Cl2, RT, 16 h, dann NEt3, ∆, 3d. d) PPh3, CBr4, CH2Cl2, RT, 1 d.
Deshalb und aufgrund der nur mäßigen Ausbeute bei der Bromierung von rac-220 zu rac-113
wurde entschieden, eine Mesylgruppe anstelle des Bromids als Abgangsgruppe zu nutzen
(Schema 77). Die zur Umsetzung von rac-113 analoge, anvisierte Reduktions-CyclisierungsSequenz von 245 zum 9-Oxabispidin 243 gelang jedoch nur in mageren 7% Ausbeute. Die
stufenweise Reaktionsführung über das Amin 246, das aus 245 durch Hydrierung in Gegenwart von Platindioxid als Katalysator zugänglich war, mit anschließendem Erhitzen im
basischen Milieu, was die intramolekulare Substitution des Mesylats durch die Aminofunktion auslöste, war wesentlich erfolgreicher (50% Ausbeute über beide Stufen).
f
18%
MsO
HO
O
NMe
a
O
NMe
94%
NC
b
NH
O
NMe
7%
NMe
e
O
26%
NMe
NC
rac,cis-220
rac-245
243
d
235
71%
c
MsO
MsO
O
NMe
H2N
rac-246 (70%)
+
O
NMe
Me
rac-247
Schema 77. Synthese der meso-Verbindung 235.
Reagenzien und Bedingungen: a) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 2 h. b) LiAlH4, THF, 0 °C →
RT, 3 h. c) H2 (4 bar), PtO2, MeOH, CHCl3, 26 h, RT. d) NaHCO3, CH3CN, ∆, 16 h. e) K2CO3, MeI,
CH2Cl2, RT, 2 h. f) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 2 h, dann H2 (4 bar), PtO2, MeOH, CHCl3, 24
h, RT, dann NaHCO3, CH3CN, ∆, 16 h, dann K2CO3, MeI, CH2Cl2, RT, 2 h.
52
Versuche, das Zwischenprodukt 246 chromatographisch aufzureinigen, scheiterten, so dass es
in nur 70-prozentiger Reinheit cyclisiert wurde; als Nebenprodukt entstand das Morpholin
rac-247, das durch vollständige Reduktion der Nitrilgruppe gebildet worden war. Die finale
Methylierung von 243 lieferte schließlich das Zielmolekül 235.
Wurde auf eine Isolierung und Aufreinigung der Zwischenstufen verzichtet, so ließ sich die
Ausbeute an 235 nochmals steigern (Schema 77, Schritt f; zur Darstellung von rac-220 vgl.
Kap. 3.1.4, Schemata 65 und 68). Ausgehend vom Schlüsselintermediat rac,cis-220 wurde
das gesuchte achirale 9-Oxabispidin so in insgesamt 4 Stufen und 18% Ausbeute erhalten.
3.3
Zusammenfassung
Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese
von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen 24 gefunden.
Zunächst ist die sehr kurze und direkte Route zu den 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten
25 mit diversen Resten an der 'südlichen' Stickstoff-Funktion zu nennen.[P3] Ausgehend von
käuflichem (R,R)-Phenylglycidol (129) wurde mit Benzylamin (S,S)-3-Benzylamino-3phenyl-1,2-propandiol (130) dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin (83) kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin (135) mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu
verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen 25 in insgesamt drei bis fünf Stufen und 35–
41% Gesamtausbeute (Kap. 3.1.2.1). Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26,
dem 9-Oxa-Derivat des bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs von O'Brien,[29–32] gelang nach
einem verwandtem Syntheseprotokoll aus dem chiralen Epoxid (2R,3R)-3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (163, sieben Stufen, 11% Ausbeute, Kap. 3.1.2.5).[P5]
Die einstufige Umsetzung von (S)-Epichlorhydrin (83) mit chiralen β-Aminoalkoholen wurde
weiterhin zu einer einfachen Darstellungsmethode für 2-Hydroxymethyl-substituierte Morpholine und Piperazine 137 ausgebaut (Kap. 1.1.2.2).[P2]
Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde
zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on (107) als Schlüsselintermediat ausgewählt (Kap. 3.1.3.2).[P6,121] Die Darstellung des Imids gelang in sieben Stufen
sowohl aus (R)-Epichlorhydrin (ent-83) und racemischem Glycidsäuremethylester (rac-182,
12% Ausbeute – eigene Route) als auch aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (171) und racemischem 2,3-Dibrompropionsäureethylester (rac-191, 9% Ausbeute – Route nach D.
Hein)[121]. Die Überführung in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom ringoffenen N-Boc-Aminoketon 177, Cyclisierung zum Imin
112 und exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. Auf diesem Weg wurden das
enantiomerenreine 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin 25b und der Tricyclus 26 in nur
53
drei Stufen und 51% Ausbeute bzw. in fünf Stufen und 35% Ausbeute synthetisiert (Kap.
3.1.3.2).[P6,121]
Das größte Potenzial besitzt jedoch der Zugangsweg über das cis-konfigurierte 6-(N-BocAminomethyl)morpholin-2-carbonitril (114) als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-gMaßstab problemlos aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) und 2-Chloracrylnitril (210)
erhältlich war (fünf Stufen, 30% Ausbeute bzw. sieben Stufen, 46% Ausbeute, Kap. 3.1.4.2 −
Arbeiten von D. Hein).[121] In Anlehnung an die zuvor beschriebene Route wurden die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode anhand der Darstellung einer Reihe an
9-Oxabispidinen demonstriert (25b, 231-233: 42-78% Ausbeute; 26: 52% Ausbeute, Kap.
3.1.4.2).[P7,121] Die zu 114 alternativen Synthesebausteine cis-6-tert-Butyldimethylsiloxy-4methylmorpholin-2-carbonitril (111) und 6-Bromomethylmorpholin-2-carbonitril (113) waren hingegen nur sehr eingeschränkt als 9-Oxabispidinvorläufer nutzbar (Kap. 3.1.4.2). Lediglich 113 konnte in das 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin überführt werden.
Das achirale 9-Oxabispidin 235 wurde nach mehreren erfolglosen Anläufen schließlich in insgesamt 4 Stufen und 16% Ausbeute aus dem Morpholin-2-carbonitril rac,cis-220 gewonnen
(Kap. 3.2.2).
54
4
4. BEKANNTE ANWENDUNGEN CHIRALER BISPIDINE
BEKANNTE ANWENDUNGEN CHIRALER BISPIDINE IN
DER ASYMMETRISCHEN SYNTHESE
Der Naturstoff (−)-Spartein (5) ist, speziell auch wegen seiner kommerziellen Verfügbarkeit
(1-3 €/g),[142] zweifelsfrei der Ligand der Wahl für viele asymmetrische Transformationen,
vor allem im Bereich der Organolithiumchemie.[P4,16] Allerdings ist das Enantiomer (+)Spartein (ent-5), das für die Darstellung der enantiokomplementären Produkte benötigt wird,
nur schwer zugänglich,[70] was eine noch breitere Anwendbarkeit von 5 mindert. Auch existieren nur wenige Möglichkeiten, das Molekülgerüst von 5 zu modifizieren, was ein zielgerichtetes Ligandendesign für weitere Optimierungen stark einschränkt. Aus diesen Gründen
wurde intensiv nach ähnlich effektiven Spartein-Ersatzstoffen gesucht. Mit dem tricyclischen
Bispidin 19 (siehe Schema 78), das von der Arbeitsgruppe um O'Brien entwickelt wurde,
konnte 2002 diese Lücke geschlossen werden.[29−32] Es wird annähernd so erfolgreich wie (−)Spartein (5) in der asymmetrischen Synthese eingesetzt und führt zu den enantiomeren Produkten.[29−32]
Einen besonders wichtiges Einsatzgebiet für (−)-Spartein (5) und 19 sind enantioselektive Deprotonierungen durch Organolithiumverbindungen mit anschließendem elektrophilen Abfang
des intermediär gebildeten Carbanions.[16,29−32] Aufbauend auf die ersten erfolgreichen
Umsetzungen 1990 durch Hoppe, Hintze und Tebben (siehe Einleitung, Schema 1)[143−145]
begannen viele Arbeitsgruppen intensiv auf dem Gebiet der chiralen Organolithiumchemie zu
forschen. In Schema 78 ist eine Auswahl an Reaktionen gezeigt, die das enorme Potenzial
dieser Methode veranschaulichen sollen. Vor allem prochirale α-Methylenprotonen in OAlkyl- und N-Alkylcarbamaten konnten mit Kombinationen aus RLi/(–)-Spartein (5) hoch
enantioselektiv deprotoniert werden. Typische Beispiele hierfür sind die Umsetzung des
Dihydrozimtsäurederivats 248 zu 249[146,147] und die Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin
(20).[33,34] Letztere Umsetzung wird heute auch als Benchmark-Reaktion zur Evaluierung von
chiralen Bispidinen und Diaminen in der Asymmetrischen Synthese genutzt. Bei den
Lithiierungen mit 5 wird stets bevorzugt das pro-S-Proton (rot umkreist) entfernt, bei den
durch 19 vermittelten Transformationen das pro-R-Proton (blau markiert). Die dabei primär
gebildeten, konfigurativ stabilen,[148] Dipol-stabilisierten Komplexe aus Carbanion und (−)Spartein (5) bzw. 19 werden normalerweise mit einem Elektrophil unter Retention der Konfiguration abgefangen.
Kürzlich gelangen Hoppe et al. auch die ersten stereoselektiven Homoaldol-Reaktionen über
konfigurativ stabile Allyl-Lithium-Zwischenstufen,[149] wie anhand der Transformation von
250 in 251 illustriert ist. Auch wurden Substrate mit enantiotopen Gruppen stereoselektiv
deprotoniert, so z.B. meso-Epoxide wie 252 an den Methin-Einheiten,[150,151] Phosphinoborane
wie 254 an den Methylgruppen[64] oder das Ferrocen 256 an den aromatischen Protonen.[152]
B(pinacol)
S
Ph
H H
a
Et
Ph
249
5: 78%, 96% ee (S)
19: 75%, 94% ee (R)
N
248
b
H
H
N
Boc
20
OCb
N
R-Li
55
S
TMS
N
Boc
22
5: 87%, 96% ee (S)
19: 84%, 90% ee (R)
(−)-Spartein (5)
CbO
Ph
Me
S
c
t-Bu
CbO
H H
Ph
OH
251
5: 75%, 98% de, 96% ee
Me
oder
250
S
P
Ph
Ph
Me
255
5: 83%, 76% ee (S)
19: 78%, 92% ee (R)
t-Bu
BH3
e
t-Bu
H
d
R-Li
S
H
19
P Me
Me
254
Fe
OH
H
253
5: 74%, 83% ee (S)
19: 70%, 62% ee (R)
252
NMe
N
BH3 OH
H
O
H
Me
CONRR'
H
f
256
Fe
S
CONRR'
257
5: 87%, 96% ee (S)
19: 78%, 92% ee (R)
Schema 78. Enantioselektive Deprotonierungen mit Organolithiumverbindungen in Gegenwart von (−)-Spartein
(5) bzw. dem (+)-Spartein-Ersatzstoff 19.[16,29,146,152] Anmerkung: Die Konfiguration der Produkte ist
für die Reaktionen in Gegenwart von (-)-Spartein (5) angegeben. Mit 19 entstehen die
enantiokomplementären Verbindungen.
Reagenzien und Bedingungen: a) 5 bzw. 19, sBuLi (jeweils >1.0 Äquiv.), Et2O, -78 °C, dann
EtB(pinacol). b) 5 bzw. 19, sBuLi (jeweils 1.3 Äquiv.), Et2O, -78 °C, dann TMSCl, -78 °C → RT.
c) 5 (1.5 Äquiv.), nBuLi (1.4 Äquiv.), Toluol, -78 °C, dann ClTi(NEt3)3 (3.0 Äquiv.), dann
tBuCHO. d) 5 (1.45 Äquiv.), iPrLi (1.4 Äquiv.), Et2O, -98 °C → RT bzw. 19, sBuLi (jeweils 2.4
Äquiv.), Et2O, -78 °C → RT. e) 5 bzw. 19 (1.1 Äquiv.), sBuLi (1.0 Äquiv.), Et2O, -78 °C, dann
Ph2CO, -78 °C → –20 °C. f) 5 bzw. 19, nBuLi (jeweils 1.2 Äquiv.), Et2O, Toluol, -78 °C, dann MeI,
-78 °C → RT.
Über eine dynamisch kinetische Racematspaltung lassen sich weiterhin auch konfigurativ
labile Carbanionen, wie sie durch eine nicht-stereoselektive Deprotonierung erzeugt werden
können, in hochgradig enantiomerenangereicherte Produkte überführen (Schema 79). Diese
Technik wurde unter anderem in der enantioselektiven Silylierung von α-lithiiertem, orthoEthyl-substituiertem Benzamid rac-Li-258 angewandt.[153,154]
PivN H
PivN H
Me
258
Li
a
PivN H TMS
Me
rac-Li-258
R
Me
259
5: 72%, 90% ee (R)
19: 58%, 86% ee (S)
Schema 79. Enantioselektive Silylierung von 258 durch dynamisch kinetische Racematspaltung des LithioIntermediats rac-Li-258.[153,154]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (2.4 Äquiv.), Et2O, -25 °C, dann 5 bzw. 19 (2.9 Äquiv.),
dann -78 °C, TMSCl.
Im Normalfall werden für die enantioselektive Deprotonierungen stöchiometrische Mengen
des chiralen Auxiliars (−)-Spartein (5) benötigt, da ansonsten sowohl die Ausbeute als auch
56
die Enantioselektivitäten drastisch abnehmen.[155,156]. Ausnahmen hierzu sind die αLithiierung des meso-Epoxids 252[150] und die Deprotonierung einiger Ferrocene und
Phosphinoborane.[157,158] Eine Weiterentwicklung der Methode, die auch den Einsatz
katalytischer Mengen an (−)-Spartein (5) erlaubt, stammt von der Arbeitsgruppe um P.
O'Brien:[155] In Gegenwart eines leichten Überschusses eines achiralen Bispidins reichen auch
katalytische Mengen an 5, um gute Ausbeuten und hohe Enantioselektivitäten zu erhalten. In
Schema 80 ist diese innovative Strategie für die asymmetrische Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20) gezeigt. Nach Deprotonierung des Komplexes 261 wird (−)-Spartein (5) durch den
überschüssigen, achiralen Diaminliganden 262 ausgetauscht, so dass das verglichen zum
Komplex 263 reaktivere chirale Basenpaar 260 erneut für den Katalysezyklus zur Verfügung
steht. Mit nur 20 Mol-% an 5 und 1.2 Äquivalenten an dem achiralen Bispidin 262 konnte das
Produkt 22 in guten 80% ee (vgl. 1.3 Äquiv. 5: 96% ee) gewonnen werden.
N
Boc
20
N
N
O
Li
sBuOtBu
N
N
+ sBuLi
N
N
N
Li sBu
261
260
(−)-Spartein
(5)
HR
HS
0.2 Äquiv.
1.2 Äquiv.
iPr
N
S
TMS
N
Boc
22
5: 76%, 80% ee (S)
N
iPr
Li
O
264
HR OtBu
N
iPr
N
N
iPr
NiPr
Li sBu
263
NiPr
+ sBuLi
262
Schema 80. Die "Ligandenaustauschmethode" nach O'Brien erlaubt auch den Einsatz katalytischer Mengen an
(−)-Spartein (5).[155]
Reagenzien und Bedingungen: sBuLi (1.3 Äquiv.), 5 bzw. 19 (0.06−0.2 Äquiv.), 262 (1.2 Äquiv.),
Et2O, -78 °C, 5 h, dann TMSCl.
Komplexe aus Organolithiumverbindungen und (−)-Spartein (5) wurden auch erfolgreich als
Nukleophile zur enantioselektiven Addition an Doppelbindungen genutzt. Für C-C-Doppelbindungen soll hier beispielhaft die Carbolithiierung an Zimtalkohol (265) genannt
werden,[159,160] an Kohlenstoff-Heteroatom-Doppelbindungen wie im Imin 267 wurde unter
anderem nBuLi addiert (Schema 81).[161,162]
a
OH
Ph
S
Ph
NPMP
OH
Ph
267
266
5: 85%, 83% ee (S)
19: 71%, 74% ee (R)
265
H NPMP
b
Ph
nBu
57
R
nBu
268
5: 90%, 91% ee (R)
Schema 81. Stereoselektive Additionen von Organolithiumverbindungen an Doppelbindungen.[159−161]
Reagenzien und Bedingungen: a) 5 bzw. 19 (1.0 Äquiv.), nBuLi (3.0 Äquiv.), Cumol, 0 °C, dann
dann -78 °C, TMSCl. b) 5 (1.0 Äquiv.), nBuLi (2.0 Äquiv.), Et2O, -94 °C.
Aber nicht nur Lithiumverbindungen, sondern auch andere Metallsalze können durch das
käfigartige Bispidingerüst komplexiert werden.[163] So gelang die Desymmetrisierung von
meso-konfigurierten Anhydriden wie 15 mittels einer Grignard-Reaktion in Gegenwart eines
leichten Überschusses an der Magnesiumverbindung und 5 oder 19 (Schema 82, 5: 77% Ausbeute und 82% ee, 19: 78% Ausbeute und 78% ee; vgl. auch Kap. 1, Schema 2).[24] In einem
Patent wurden weiterhin enantioselektive Reformatsky-Reaktionen von α-Bromessigsäuremethylester (17) vorgestellt (chirales Intermediat: Zn-(−)-Spartein-Komplex; 95% Ausbeute,
89% ee).[25] Auch die Komplexe verschiedener Übergangsmetalle mit (−)-Spartein (5) wurden
erfolgreich als chirale Katalysatoren eingesetzt, z.B. 5/Pd2+ in oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole[23] (z.B. von rac-13 mit 5: 30% Ausbeute, 94% ee, krel =
8.3; mit 19: 26% Ausbeute, 80% ee, krel = 7.8) oder 5/Cu2+ in Henry-Reaktionen aromatischer
Aldehyde wie 33 (z.B. von 11 mit 5: >95% Ausbeute, 97% ee).[22]
Desymmetrisierungen
von Anhydriden
Mg2+
Dynamische thermodynamische
Racematspaltungen
O
O
N
Ph
R
O
OH
OH
N
S
O
15
CO2H
16
rac-10
oder
NMe
Reformatsky-Reaktionen
N
Br
OMe
17
Ph
OMe
S
5: 95%, 89% ee (S)
5: 97%, 92% ee (P)
19: 86%, 98% ee (M)
OH
OH
MeO
O
11
18
Pd2+
5: >95%, 97% ee (S)
Oxidative kinetische
Racematspaltungen
OH
OH
S
rac-13
MeO
H
19
O
+
(S)-13
14
5: 30%, 94% ee (S), krel = 8.3
19: 26%, 80% ee (R), krel = 6.8
Schema 82. Weitere Anwendung von (−)-Spartein (5) und dem tricyclischen Bispidin 19.[21–25]
(P)-10
Cu2+
Henry-Reaktionen
OH O
O
P
(−)-Spartein (5)
5: 77%, 82% ee (1S,3R)
19: 78%, 78% ee (1R,3S)
Zn2+
Cu2+
OH
R
12
NO2
58
Mit dem in-situ generierten 5/Cu2+-Komplex wurden außerdem dynamische kinetische Racematspaltungen von chiralen 2,2-Dihydroxybiarylen wie rac-BINOL (rac-10) erreicht (mit 5:
97% Ausbeute, 92% ee; mit 19: 86% Ausbeute, 98% ee).[21,164]
Aufgrund der enormen Bedeutung, die enantioselektive Deprotonierungsreaktionen mit
elektrophilem Abfang für die Bispidinchemie haben, wird im Folgenden die asymmetrische
Lithiierung von N-Boc-Pyrrolidin (20) und einigen anderen Substraten mit nachfolgender αFunktionalisierung durch elektrophilen Abfang detailliert diskutiert.
4.1.1
Die enantioselektive α-Funktionalisierung von N-Boc-Pyrrolidin
Die Arbeitsgruppe von Beak berichtete bereits 1991 von der enantioselektiven Silylierung des
N-Boc-Pyrrolidins (20) in Gegenwart von (−)-Spartein (5) zu 22,[33] das unter optimierten
Bedingungen in 87% Ausbeute und 97% ee erhalten wurde (vgl. Schema 78 oder Kap. 1,
Schema 3).[29,30,33-37,57,165] Da nicht nur das Elektrophil,[33,166−168] sondern auch das Substrat zu
einem gewissen Grad variiert werden konnte,[34,169−173] fand die Methode ein großes Anwendungsfeld.
Der Mechanismus der Reaktion wurde eingehend mit iPrLi anstelle von sBuLi untersucht
(Schema 83). Diese Base wurde genommen, da mit iPrLi ähnliche Ergebnisse (60−78%
Ausbeute, 96−98% ee) wie mit sBuLi[34,36] (vgl. auch Schema 3) erzielt wurden, aber das
zusätzliche und vor allem unnötige Stereozentrum in dem Standardreagenz sBuLi vermieden
wird. Der erste Schritt der postulierten Vierstufen-Sequenz[34,174−176] ist die Koordination von
(−)-Spartein (5) an iPrLi zu 269, dessen Existenz sowohl durch Tieftemperatur-NMRMessungen (1H, 13C, 6Li)[177,178] als auch durch eine Kristallstruktur nachgewiesen
wurde.[179−181] Durch Anlagerung der Carbonylgruppe von 20 an das Lithiumatom in 269
entsteht der Dreikomponenten-Komplex 270, was durch kinetische Studien abgesichert
wurde.[174] Diese Vorkoordination erhöht die α-Acidität des Substrats 20 und wird auch durch
den Begriff CIPE-Effekt, complex induced proximity effect, beschrieben.[172,175,182] Wie die
Gleichgewichtskonstante K > 300 veranschaulicht, liegt das Gleichgewicht in Lösung deutlich auf der Seite des Komplexes 270,[174] in dem nun beide Reaktanden in der richtigen Geometrie vorfixiert und somit auch aktiviert sind. Durch die chirale Umgebung, die durch das
Auxiliar (−)-Spartein (5) geschaffen wird, sind nun alle Voraussetzungen für die selektive
Abstraktion des pro-S-Protons geschaffen. Bei einem Konkurrenzexperiment zwischen 20
und dem entsprechenden 2,2,5,5-Tetradeuteroderivat wurde ein Isotopeneffekt kH/kD > 30
festgestellt; der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt dieser Reaktion ist demnach die Bildung des α-lithiierten N-Boc-Pyrrolidin-Komplexes 271.[174]
N
N
+ iPrLi
N
dynamisch
kinetische
Racematspaltung
N
N
Li
O
HS
OtBu
N
epi-271
N
(−)-Spartein
(5)
Enantioselektive
Deprotonierung
N
Li
N
O
271
TMSCl
Li
59
iPr
Li(OEt2)n
iPr
269
N
20 Boc
[−iPrLi(OEt2)n]
HR OtBu
N
Geschwindigkeitbestimmender
Schritt
K > 300
HR
HS
N
O
Li
iPr OtBu
N
N
270
22
Schema 83. Mechanismus der (−)-Spartein-assistierten, enantioselektiven Deprotonierung von N-BocPyrrolidin (20).
Alternativ könnte auch eine nicht-stereoselektive Deprotonierung von 20 aufgetreten sein,
gefolgt von einer Isomerenanreicherung des Intermediats 271, hervorgerufen durch ein
schnelles Gleichgewicht zwischen den Diastereomeren 271 und epi-271 (Schema 83).[183]
Voraussetzung hierfür wäre eine konfigurative Labilität des carbanionischen Stereozentrums
in 271 und epi-271.[148,184] Dieser Reaktionsweg konnte allerdings ausgeschlossen werden,
denn in einem Kontrollexperiment mit tBuLi/5 wurde 22 annähernd als Racemat isoliert.[34]
Bei einer dynamisch kinetischen Racematspaltung auf der Stufe des Intermediats 271 hätten
die beobachteten Enantioselektivitäten mit sBuLi und mit tBuLi gleich hoch sein müssen, da
in beiden Reaktionen die selben konfigurativ labilen Spezies 271 und epi-271 durchlaufen
worden wären. Diese wären auch die Zwischenstufen in einem Versuch, in dem ausgehend
von racemischem α-stannylierten N-Boc-Pyrrolidin das Lithium durch Transmetallierung eingeführt wurde. Aber auch dabei erhielt man ein annähernd racemisches Produkt 22 (3% ee),
was ebenfalls einer konfigurativen Labilität von 271 widerspricht.[33,34] Im Gegensatz dazu
wurde der "asymmetrische Deprotonierungsmechanismus" durch ein Deprotonierungs-/
Deuterierungs-Experiment bekräftigt,[34] in dem die chirale Information bei -78 °C auch bei
einer Lithiierungsdauer von 5−6 Stunden zu einem großen Teil erhalten blieb.[148,184] Erst bei
erhöhten Temperaturen nahm die Enantiomerenreinheit ab, was die konfigurative Stabilität
von 271 bei -78 °C belegt (vgl. die katalytische Variante durch Ligandenaustausch, Schema
80).[34]
Wurden bei der Reaktion nur sub-stöchiometrische Mengen an (−)-Spartein (5) verwendet,
sanken die Ausbeuten an 22 erheblich (z.B. mit 0.2 Äquivalenten 5: 34% Ausbeute bei 50%
ee; vgl. 1.3 Äquivalenten 5: 87% Ausbeute bei 96% ee).[34,185] Daraus lässt sich schließen,
dass 5 sehr fest im Komplex 271 gebunden sein muss und nicht für die Deprotonierung weiterer Substratmoleküle 20 zur Verfügung steht.
60
Der Mechanismus wurde zudem durch theoretische Berechnungen (B3P86/6-31G*) unterstützt,[38] nach denen die Bildung beider Intermediate 269 und 270 exotherm verlaufen sollte.
Die energetisch günstigsten Übergangszustände bezüglich der Abstraktion des pro-S- bzw.
des pro-R-Protons unterscheiden sich durch ∆∆H = 4.5 kcal/mol und ∆∆G = 3.2 kcal/mol,
was mit den experimentellen Beobachtungen im Einklang steht. Im gleichen Bereich befanden sich auch die Differenzen der Grundzustandsenergien der dazugehörigen Diastereomere
von 270. Demnach wären vor allem sterische Wechselwirkungen in 270 für die Enantioselektivität verantwortlich. Im Fall von tBuLi wurde postuliert, dass das Addukt aus (−)-Spartein (5) und tBuLi für eine Komplexierung durch das Substrat 20 bereits sterisch zu überladen
ist,[34] obwohl die Vorfixierung den Berechnungen zufolge aber exotherm und begünstigt sein
sollte.[38] Für die niedrigere Ausbeute wurden die höhere Aktivierungsenergie für die Deprotonierung als Ursache diskutiert (∆H# >15 kcal/mol vs. ∆H# = 10.9 kcal/mol for iPrLi).
4.1.2
Studien zu anderen chiralen Diaminen
Das C2-symmetrische Epimer (–)-α-Isospartein (76, Abb. 4), das sich in nur einem Stereozentrum von 5 unterscheidet, bringt in der Umsetzung von 20 zu 22 ein eher mäßiges Ergebnis (10%, 61% ee, Tabelle 5).[29,186] Der enorme Reaktivitätsverlust kann durch den sterisch
anspruchsvolleren, zusätzlichen endo-anellierten Ring erklärt werden. Auf der Suche nach
strukturell einfachen (+)-Spartein-Ersatzstoffen wurde eine Reihe an Studien an bi- und tricyclischen Bispidinen unternommen. Durch formales Abschneiden des äquatorialen Rings in
ent-5 wird der Tricyclus 23 zugänglich, mit dem ent-22 jedoch nur in moderaten 21% ee erhalten wurde.[37,187] Im Gegensatz dazu lieferten die Bispidine 19 und 67, die durch formales
Entfernen des axialen Rings aus (+)-5 entstanden, ent-22 in sehr guten Ausbeuten und mit
ausgezeichneter Enantioselektivität (z.B. mit 19: 84% Ausbeute, 90% ee, vgl. auch Schema
78 und Kap. 1, Schema 3).[29−31,36]
Entfernung
des äquatorial
anellierten Rings
N
NMe
23
N
N
N
N
(–)-α-Isospartein
(76)
(+)-Spartein
(ent-5)
Bispidin R
Me
19
Et
67a
nBu
67b
67d tBuCH2
iPr
67e
Vereinfachung des
äquatorial anellierten Rings
NR
Entfernung
des axial
anellierten Rings
NMe
NMe
Me
ent-31
N
19, 67
Verengung des
äquatorial anellierten Rings
NMe
N
59
Abb. 4.
Andere chirale Bispidine in der enantioselektiven α-Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20).
Tabelle 5.
61
Evaluierung weiterer chiraler Bispidine in der enantioselektiven Deprotonierung von 20.[29−31,36]
a
S
R
TMS +
N
Boc
N
Boc
20
22
ent-22
N
Boc
TMS
Versuch
Bispidin
Hauptprodukt
Ausbeute [%]
ee [%]
Konfiguration
1
5
22
73−87
90−97
S
2
76
22
10
61
S
3
23
ent-22
31
21
R
4
19
ent-22
84
90
R
5
67a
ent-22
73
80
R
6
67b
ent-22
27
78
R
7
67d
ent-22
35
2
R
8
67e
−
0
−
−
9
ent-31
ent-22
45
35
R
Der äquatorial anellierte Ring ist also eindeutig das entscheidende Strukturelement in 5 und
ent-5 für den Transfer der Stereoinformation.[29−31] Wie ein Konkurrenzexperiment von 5 mit
dem sterisch weniger aufwendigen Tricyclus 19 zeigte, verringerte der zusätzliche axiale Ring
in 5 − trotz des geringen Einflusses auf den Chiralitätstransfer − dennoch deutlich die Reaktivität.[30] Die starke Abhängigkeit der Reaktivität und der Enantioselektivität vom sterischen
Anspruch der Bispidine geht auch ganz deutlich aus den Umsetzungen mit verschiedenen NAlkyl-Derivate 67 von 19 hervor: Während ent-22 mit dem kleinen Methyl-Substituenten in
19 in 90% ee erhalten wurde, lieferten die ebenfalls unverzweigte, aber längere N-Alkylketten
tragenden Derivate 67a und 67b (R = Et, nBu) nur 80% bzw. 78% ee. Ein drastischer Einbruch des Enantiomerenüberschusses auf 2% wurde mit dem verzweigten N-Neopentyl-Derivat in 67d beobachtet.[36,188] Auch in den Ausbeuten spiegelte sich der Größeneinfluss von R
wider. Mit dem sterisch ausladenden Isopropylrest am Stickstoff (67e) war der Umsatz nur
verschwindend gering. Beim "formalen" Austausch des äquatorialen Rings in 8 gegen eine
endo-positionierte Methyleinheit gelangt man zu Kozlowki's bicyclischem Bispidin ent-31.[35]
Dieses lieferte in der Silylierung von 20 moderate 35% ee, führte allerdings zum (S)Enantiomer von 22.[189] Das Ergebnis war höchst überraschend, denn wegen der zu (+)Spartein (ent-5) äqivalenten räumlichen Anordnung im chiralen Auxiliar ent-31 hätte man
entsprechend das (R)-konfigurierte Produkt erwartet. Der Grund für diesen "Switch", die bevorzugte pro-S-Deprotonierung wie für (−)-Spartein (5) ist bis heute ungeklärt.
In den quantenchemischen Studien wurden für die Kombinationen aus iPrLi mit 5, ent-19,
ent-67a und ent-67e ähnliche Aktivierungsenergien und Enantioselektivitäten berechnet, was
allerdings nicht mit den Experimenten im Einklang steht (z.B. ergibt 67e 0% Ausbeute, siehe
Versuch 8, Tabelle 5).[36] Die Autoren verwiesen auf die sterische Überfrachtung am
62
Reaktionszentrum als Grund für die gescheiterte Reaktion mit 67e.[190] Weiterhin ergaben die
Berechnungen, dass eine Kontraktion des anellierten Sechsrings in 59 (Abb. 4), wie auch der
Austausch der N-Methylfunktion durch eine Ethereinheit, in deutlich niedrigeren Enantioselektivitäten resultieren sollte.[36]
In einer quantenchemischen Untersuchung, die den Zusammenhang zwischen der Struktur des
chiralen Auxiliars und der Enantioselektivität bei der Umsetzung quantitativ erfassen sollte
(DFT-QSSR: quantitative structure-selectivity relationship), erkannten Kozlowski et al. die
Bereiche direkt über und unter dem vorderen Bereich des äquatorial anellierten Rings als
wirklich entscheidend für den Stereotransfer bei der Testreaktion von 20 nach 22 (Abbildung
5, blaue Markierung).[35] Außerdem scheint vor allem die rot markierte Methyleneinheit eine
bedeutende Rolle für den Stereotransfer zu spielen.[35]
Phenylgruppen erhöhen die Stereoselektivität,
größere Alkylgruppen verringern die Stereoselektivität.
N
N
Für die Enantioselektivität
entscheidende Methylengruppe
in (−)-Spartein (5) und seinem
vereinfachten Derivat ent-19.
Größere Gruppen
erhöhen die Stereoselektivität
Abb. 5.
Ergebnis der quantitativen Struktur-Selektivitätsstudie nach Kozlowski et al.[35]
Desweiteren wurden in der Prototyp-Reaktion (20 → 22) auch einfache Bispidine getestet, in
denen die chirale Information in einer oder auch beiden Seitenketten an den Stickstoffen lokalisiert ist (Abbildung 6). Das Diamin 272 mit der (S)-Phenylethylseitenkette brachte einen zufriedenstellenden ee von 75% bei 51% Ausbeute, ist allerdings unter den Reaktionsbedingungen nicht vollkommen stabil (partielle Lithiierung am Phenylring).[29,186] Alle weitere
Variationen der Struktur wie in 273−275 führten zu einer Erniedrigung bzw. dem Wegfallen
jeglicher Stereoselektivität.
Ph
NMe
N
NMe
Me
272 Ph
51%
75% ee (R)
N
NMe
Me
273 cHex
80%
34% ee (R)
OH
N
274 Et
16%
27% ee (S)
N
Me
N
Me
275
Ph
20%
0% ee
Abb. 6.
Evaluierung der Bispidin-Derivate 272-275, die ein achirales Gerüst aufweisen, aber chirale
Substituenten an einem oder beiden Stickstoffatomen tragen. (Die Ausbeuten beziehen sich auf die Umsetzung
von 20 zu 22, siehe Tabelle 5).
Aufgrund der aufwendigen Synthese chiraler Bispidine wurde die Aufmerksamkeit auch auf
andere chirale Diamine gelegt, die nach Komplexierung mit sBuLi eine ähnlich asymmetrische Umgebung wie (+)-Spartein (ent-5) erzeugen könnten. Formales Ausschneiden des
Brückenkohlenstoffs C-9 aus ent-5 führt zur achiralen Verbindung meso-277 und bietet somit
63
keine sinnvolle Strategie (Abb. 7). Wird zusätzlich noch der Brückenkopf C-5 entfernt, erhält
man das chirale Amin 278, das allerdings wegen der größeren konformativen Freiheit verschiedene Geometrien bei der η2-Koordination von sBuLi einnehmen kann.[29] So ist die
erwünschte (+)-Spartein-Geometrie möglich, genauso gut aber auch die des Enantiomers (−)Spartein (5), wie aus dem "Weglassen" von C-9 und C-1 aus ent-5 ersichtlich wird (278 und
ent-278 sind zueinander enantiomer!). Dementsprechend lässt sich auch der Verlust jeglicher
Stereoselektivität bei der Deprotonierung von 20 in Gegenwart von 278 erklären (37% Ausbeute, 0% ee).[29]
N
Ausschneiden
von
C-5, C-9
=
Me
N
1
N
H
5
N
5
N
•i
=
1
N
Entfernung
von C-9
5
278
N
σ
9
1
N
N
Me
1
1
N
(+)-Spartein
(ent-5)
meso-277
H
Heraustrennen 5
von
C-1, C-9
5
N
Me
N
Me
=
N
N
ent-278
Abb. 7.
Vereinfachung des (+)-Spartein-Gerüsts zu den Diaminen meso-277, 278 und ent-278.[29]
In einem Screening von Prolin-abgeleiteten Diaminen und Aminoalkoholen lieferten nur das
Diprolinol-Derivat 280 sowie dessen Epimer 281 passable Enantiomerenüberschüsse
(Abb. 8).[34,186]
N
Me
OH
N
Me
N
N
Me
N
OH
N
N
Me
MeN
OH
OH
279
280
281
282
5%; 0% ee
63%; 72% ee (S)
55%; 64% ee (R)
56%; 4% ee (R)
NMe2
NMe2
TMCDA (284)
89%; 0% ee
N
Me
Me
N
N
Me
285
iPr
iPr
29%; 0% ee
Me
N
N
Me
286
tBu
tBu
4%; 0% ee
283
100%; 12% ee (S)
Me
N
N
Me
287
tBu
tBu
72%; 90% ee (S)
Abb. 8. Weitere chirale Diamine und Aminoalkohole in der enantioselektiven Silylierung von 20. (Die
Ausbeuten beziehen sich auf die Umsetzung von 20 zu 22, siehe Tabelle 5).[29,194]
Da mit 280 und 281 die enantiokomplementären Produkte 22 und ent-22 (72% ee bzw. 64%
ee) erhalten wurden, kann davon ausgegangen werden, dass das im rechten Prolinmolekül
64
positionierte Stereozentrum entscheidend für den Chiralitätstransfer ist. Alle weiteren Variationen, wie z.B. der Wechsel zu den 1,5-Diaza-cis-decalinen 283[165,191] oder den Cyclohexanderivaten TMCDA (284), 285 und 286 führten nur zu schwachen Enantiomerenüberschüssen.[38,186,192,193] Erst mit dem sterisch enorm aufwendigen Alkylrest in 287 gelang die
Deprotonierung/Silylierung von 20 mit überzeugenden 90% ee − ein Ergebnis, das mit dem
der (−)-Spartein-assistierten Reaktion vergleichbar ist.[193] Allerdings muss angemerkt werden,
dass 287 nur in dieser Reaktion ein derart gutes Ergebnis liefert und nicht allgemein als (+)Spartein-Surrogat nutzbar ist.[193]
5
ANWENDUNGEN DER CHIRALEN 9-OXABISPIDINE IN
DER ASYMMETRISCHEN SYNTHESE
5.1
Motivation
Die im vorangehenden Kapitel vorgestellten Experimente zeigen die Bedeutung des käfigartigen Bispidingerüsts, denn mit keinem anderen Diamin∗ konnte bislang ein vergleichbar
gutes Ergebnis wie mit (−)-Spartein (5) oder dem tricyclischen Bispidin 19 erreicht werden
(vgl. Abb. 6−8 und Tabelle 5).[P4]
Allerdings sind 5 oder 19 nicht die ultimativen chiralen Liganden, denn es gibt auch eine
Reihe an asymmetrischen Umsetzungen, in denen mit 5 oder 19 nur schwache Ausbeuten
und/oder Enantioselektivitäten erzielt wurden. So verläuft z.B. in Gegenwart von (−)-Spartein
(5) die Deprotonierung von N-Boc-Piperidin − im Gegensatz zu N-Boc-Pyrrolidin (20, 87%,
96% ee, Tabelle 5, Schema 78) − in nicht akzeptablen 8% Ausbeute und 74% ee.[194,195]
Für eine weitere Optimierung wäre ein gezieltes, leistungsorientiertes Design von Bispidinen
mit einem frei wählbaren 2-endo-Substituenten bzw. einem an dieser Stelle anellierten Rings
enorm wichtig. Solche Untersuchungen waren bislang jedoch nicht möglich, denn die bekannten Synthesen für Bispidine erwiesen sich als schwierig und sehr aufwendig.[P6] Daher ist
bis heute auch nur ein einziges enantiomerenreines Bispidin mit einem 2-endo-Substituenten
anstelle des anellierten Piperidinrings bekannt, nämlich das 2-endo-Methylbispidin ent-31
(vgl. Abb. 4 oder Kap. 2.1, Schema 4).[35]
Die von uns entwickelten chiralen 9-Oxabispidine eröffnen nun einen Ausweg aus dieser
Problematik, denn von ihnen sind Derivate mit unterschiedlichen Substituenten oder
anellierten Ringen in 2-endo-Position leicht zugänglich, wie in Kap. 3.1 gezeigt wurde.[P3,P5−P7] Damit sind nun erstmals Struktur-Selektivitäts-Untersuchungen an diesem für den
Chiralitätstransfer entscheidenden Strukturelement möglich.
∗
Ausnahme: das Cyclohexandiamin 287; siehe Diskussion oben.
5. CHIRALE 9-OXABISPIDINE IN DER ASYMMETRISCHEN SYNTHESE
65
Für erste Anwendungen der 9-Oxabispidine wurden fünf Modellreaktionen aus unterschiedlichen Bereichen der asymmetrischen Synthese ausgewählt, die im Großen und Ganzen auch
für die Bispidine 5 und 19 bekannt waren, was einen direkten Vergleich der beiden Ligandenklassen ermöglichen sollte:
•
Enantioselektive Deprotonierungen und Untersuchungen zum Reaktionsverhalten der
9-Oxabispidine gegenüber Organolithium-Verbindungen (Kap. 5.2);
•
Desymmetrisierungen prochiraler Anhydride mit Grignard-Reagenzien (Kap. 5.3);
•
Oxidative kinetische Racematspaltungen sekundärer Alkohole, katalysiert durch Pd2+/
9-Oxabispidin-Komplexe (Kap. 5.4);
•
Cu2+/9-Oxabispidin-katalysierte enantioselektive Henry-Reaktionen (Kap. 5.5);
•
Zink2+/9-Oxabispidin-katalysierte Polymerisation von D,L-Lactid.
5.2
Enantioselektive Deprotonierungen
5.2.1
Eine unabdingbare Voraussetzung für die Anwendung der 9-Oxabispidine als chirale Liganden in asymmetrischen Deprotonierungen ist natürlich deren Stabilität gegenüber starken
Organolithium-Basen wie sBuLi. Während bei den Bispidinen eine Lithiierung in α-Position
zu den Stickstoffatomen nicht bekannt ist, könnten die 9-Oxabispidine eventuell einer Deprotonierung an den Brückenkopfatomen unterliegen, da deren α-Protonen aufgrund der Etherbrücke einen schwach aziden Charakter aufweisen.
Im Allgemeinen verhalten sich nicht-aktivierte Ether, also solche ohne eine konjugierte
Benzyl-, Allyl- oder Vinylfunktion, die ein entstehendes Carbanion stabilisieren kann, sehr
unterschiedlich gegenüber starken Basen wie sBuLi.[196] So ist Diethylether relativ inert (t½, 35
[197,198]
und daher sogar als Solvens für Deprotonierungen geeignet. THF dagegen
°C = 31 h)
wird schnell lithiiert (t½, 35 °C = 10 min).[197,199] Die Reaktivität von α-Lithioethern ist hoch, da
die elektronenreiche C-Li-Bindung mit einem der beiden freien Elektronenpaare am benachbarten Sauerstoffatom eine antibindende Wechselwirkung eingeht, was nicht durch den
–I-Effekt des Sauerstoffatoms kompensiert werden kann.[196,200,*] Daher zerfällt THF nach
α-Deprotonierung zu 288 schnell unter [3+2]-Cycloreversion zu Ethen und dem Lithiumenolat von Acetaldehyd (Schema 84).[201] Auch radikalische [1,2]-Alkylverschiebungen des
Typs 289 → 292[202] und sigmatrope [2,3]-Umlagerungen[203] (293 → 294) über α-lithiierte
*
Die im Gegensatz dazu wesentlich höhere Stabilität von α-lithiierten O-Alkylcarbamaten (vgl. Kap. 4, Schema 78) hat zwei Ursachen, zum einen die intramolekulare Komplexierung des Lithiumatoms an das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe und zum anderen die Resonanzstabilisierung des Carbamats durch die freien
Elektronenpaare des Sauerstoffatoms, was deren antibindende Wechselwirkung stark reduziert.[16c]
66
Ether als Zwischenstufen wie in den entsprechenden Wittig-Reaktionen sind typische
Folgereaktionen.
O
R
O
sBuLi
H
O
288
sBuLi
R'
R
H
O
[1,2]
O
H
O
[2,3]
Li
H+
R
OH
R'
292
R
H+
Li-293 R'
293 R'
Li
291
R
sBuLi
O
R'
Li
290
R
R
O
R
R'
+
O
Li
Li-289
289
retro-[3+2]
Li
294
HO
R'
Schema 84. Literaturbekannte Folgereaktionen der α-Deprotonierung von Ethern.[201−203]
Sucht man in der Literatur nach elektrophilen intermolekularen Abfangreaktionen von
α-lithiierten, nicht-stabilisierten Ethern, sind nur Epoxide als Substrate zu finden (Schema
85). Oxirane wie 295 wurden mit sBuLi und (–)-Spartein (5) oder dem Diamin 19 an der
weniger substituierten Methylengruppe lithiiert und ließen sich mit CD3OD oder TMSCl
elektrophil abfangen (→ 296).[204] Besitzen die Epoxide eine elektronenziehende Trifluormethylfunktion in 2-Position, erfolgt die Deprotonierung und ensprechend der nukleophile
Angriff regioselektiv an dieser Stelle (297 → 298).[205] Die Metallierung des Bicyclus 252
und die anschließende Reaktion mit den gezeigten Carbonylverbindungen und Silyl- oder
Stannylchlorid führen bei tiefen Temperaturen analog zu den erwarteten Produkten 299.[206]
O
R
O
O
a
R
36−74%
295
R
Li
296
Li-295
R = C10H21, Ph(CH2)2, TBSO(CH2)3, etc.;
O
F3C
b
70−91%
297
O
c
Li
O
F3C
Li-297
Li
O
Elektrophile: MeOD, TMSCl
El
F3 C
El
O
298
O
N
NMe
N
N
(–)-Spartein (5)
19
Elektrophile:
PhCHO, Ph(CH2)2CHO, Ph2CO,
Ph3SiCl, Ph3SnCl, MeI, etc.
Elektrophile:
RCHO, RCONMe2 (R = Et, Ph), Et2CO,
EtOCOCl, R3SnCl (R = Me, nBu), TMSCl
58−80%
252
El
Li-252
299 (74−80% ee)
Schema 85. α-Lithiierung und elektrophiler Abfang von Oxiranen.[204-206]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (2.5 Äquiv.), Diamin 5 oder 19 (2.5 Äquiv.), Hexan, -90
°C, dann Elektrophil. b) nBuLi (1.1 Äquiv.), THF, -100 °C, dann Elektrophil (1.5 Äquiv). c) sBuLi
(1.25 Äquiv.), (–)-Spartein (5, 1.30 Äquiv.), Et2O, -90 °C, dann Elektrophil (1.5 Äquiv.).
Das einzige Beispiel für die Lithiierung eines Ether-verbrückten Bicyclus an der Brückenkopfposition ist die in Schema 86 abgebildete Reaktion des zweifach ungesättigten 9-Oxabi-
67
cyclo[3.3.1]nona-2,7-diens (300) zum Mesomerie-stabilisierten Allylanion 301, das dann mit
Elektrophilen zu 302 und 303 abgefangen wurde.[207,208] Von gesättigten, den 9-Oxabispidinen
strukturell ähnlichen Substraten sind keine vergleichbaren Umsetzungen bekannt.
a
O
H
O
300
O
El
301
+
302
O
303
El
Elektrophil
Ausbeute [%]
302:303
Me3SiOTf
Me3SnCl
Me3PbCl
22
36
96
30:70
39:61
60:40
Schema 86. Deprotonierung und elektrophiler Abfang von 9-Oxabicyclo[3.3.1]nona-2,7-dien (300).[207,208]
Reagenzien und Bedingungen: a) tBuLi (4.5 Äquiv.), TMEDA (4.5 Äquiv.), Hexan, -90 → -30 °C,
dann -78 °C, dann Elektrophil (3.9–4.5 Äquiv.).
Eine Metallierung der 9-Oxabispidine an den Brückenkopfatomen ist daher zwar prinzipiell
denkbar, allerdings nicht unbedingt zu erwarten. Über einen möglichen Einfluss der Stickstoffatome ist nichts bekannt.
5.2.2
Eigene Ergebnisse
Erste Informationen über die Stabilität der 9-Oxabispidine gegenüber stark basischen
Lithiumorganylen sollten auch anhand von 304 (R = H), 25c (R = Ph) und 305 (R = Et)
mittels dem Versuch einer Deprotonierung mit nachfolgendem elektrophilen Abfang gewonnen werden (Schema 87).[P8] Nach der Umsetzung der 9-Oxabispidin-Substrate S mit
einem Überschuss an sBuLi bei -78 °C und CD3OD-Quench wurden die monodeuterierten
Produkte 1-D-304, 5-D-25c und 5-D-305 in guten Ausbeuten (75–89%) und mit einem hohen
Deuterierungsgrad (73–100%) erhalten. Damit sind die 9-Oxabispidine die ersten nicht-aktivierten und nicht-epoxidischen Ether, die bei tiefen Temperaturen deprotoniert und mit
Elektrophilen zur Reaktion gebracht werden können.[P8]
H 5
NMe
1
NMe
R
O
H
2
S
Substrat
S
Ausbeute
[%]
Deuteringsgrad [%]
304
25c
305
89
75
86
100
73
85
Produkte
A:B
--100 : 0
100 : 0
1-D-304
5-D-25c
5-D-305
a
Li
O
NMe
NMe
R
5-Li-S
NMe
+ O
Li
NMe
R
1-Li-S
NMe
D
O
NMe
R
A
NMe
+
O
D
NMe
R
B
Schema 87. Deprotonierung und Deuterierung der bicyclischen 9-Oxabispidine 304, 25c und 305.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (1.5–3.0 Äquiv.), Et2O, -78 °C, 1.5–2 h, dann CD3OD, -78
°C → RT, 5 h.
68
Eine zusätzliche Aktivierung der Base durch Koordination eines chelatisierenden Amins wie
z.B. TMEDA ist nicht erforderlich. Wahrscheinlich aktivieren die 9-Oxabispidine selbst in
auto-katalytischer Weise die Base sBuLi durch Komplexierung und erleichtern so eine
(intermolekulare?) Deprotonierung.[P8]
Da eine Umsetzung mit den unsymmetrischen Bicyclen 25c und 305 ausschließlich an C-5
festgestellt wurde (grün markiert, Produkte A), ist von einer starken sterischen Abschirmung
der Brückenkopfprotonen an C-1 auszugehen (blau gekennzeichnet, → Produkte B), denn die
Acidität beider Positionen sollte in einem vergleichbaren Bereich liegen. Produkte, die aus
einer Lithiierung von 25c in Benzylstellung hervorgegangen wären, wurden nicht gefunden,
allerdings deuteten sowohl das 1H-NMR- als auch das Massenspektrum auf eine teilweise
Deuterierung am Phenylring hin.[P8]
Auch das tricyclische 9-Oxabispidin 26 wurde in einer solchen Reaktionssequenz deuteriert,
allerdings entstanden die Regioisomere 9-D-26 (entspricht den Produkten A) und 1-D-26
(entspricht den Produkten B) in diesem Fall als 55:45-Gemisch (Schema 88). Der anellierte
Piperidinring schirmt demnach das Brückenkopfproton in 1-Position bei weitem nicht so stark
ab wie die 2-endo-Substituenten Phenyl und Ethyl in 25c und 305. Die entsprechende Lithiierung von 26 mit nBuLi als etwas schwächerer Base gelang nicht. Die dideuterierte Spezies
1,9-D2-26 wurde durch erneute Lithiierung von 1-D-26 und 9-D-26 mit sBuLi und CD3ODAbfang in 79% Aubeute und 100% Deuterierungsgrad erzeugt.[P8]
H 9
O
H
1
26
NMe
N
a (sBuLi)
85%
b (nBuLi)
D
O
NMe
NMe
N
9-D-26
+
55 : 45
O
D
N
1-D-26
c
79%
D
O
D
NMe
N
1,9-D2-26
Schema 88. Deprotonierungs- und Deuterierungsexperimente am tricyclischen 9-Oxabispidin 26.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 2 h, dann CD3OD, -78 °C → RT,
4 h. b) nBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 2 h, dann CD3OD, -78 °C → RT, 4 h (87% Edukt 26
reisoliert). c) sBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 1.5 h, dann CD3OD, -78 °C → RT, 2 h.
Der quantitative Einbau des Elektrophils D+ in 1,9-D2-26 deutet auf eine höchst selektive Deprotonierung von 9-D-26 und 1-D-26 hin (Schema 89, Weg A, links). Bei einer konkurrierenden Entfernung des Deuteriumatoms durch die Organolithiumbase mit anschließender Redeuterierung im elektrophilen Abfangschritt würde als Produkt ein Gemisch aus beiden
Edukten 9-D-26 und 1-D-26 (durch De- und Redeuterierung) und der dideuterierten Spezies
1,9-D2-26 (durch Deprotonierung und Deuterierung) erhalten werden (Schema 89, Weg B,
rechts und links). Unter der Voraussetzung, dass im 1H-NMR-Spektrum die unteren Detektionsgrenzen von 9-D-26 und 1-D-26 im Gemisch bei jeweils ca. 3% liegen, wurde ein
Isotopeneffekt kH/kD von größer 94 : 6 = 15.7 berechnet.[P8,209] Auch bei (−)-Spartein-assistierten Reaktionen sind derartige Isotopeneffekte bekannt, beispielsweise wurde der kH/kD bei der
69
Deprotonierung von N-Boc-Pyrrolidin 20 und dessen vierfach deuteriertem Derivat im Konkurrenzexperiment auf >30 bestimmt.[214]
NMe
D
O
Li
NMe
D
O
D
"+D+"
N
9-D-1-Li-26
+
N
NMe
Li
O
D
1,9-D2-26
NMe
D 9
O
O
N
1
9-D-26
A
9
O
D
N
1-D-9-Li-26
1
N
9-Li-26
B
+
"−H+"
NMe
Li
"−D+"
NMe
"+D+"
+
NMe
O
Li
N
1-D-26
9-D-26
+
1-D-26
N
1-Li-26
Schema 89. Mögliche Produkte bei der Lithiierung/Deuterierung des Gemisches aus 1-D-26 und 9-D-26.[P8]
Auf der Grundlage eines solch ausgeprägten kinetischen Isotopeneffekts erwuchs der Gedanke, die Deuteriumatome als (sicherlich ungewöhnliche) Schutzgruppe zu nutzen, und so 9Oxabispidin-Derivate zu generieren, die sich stabil gegenüber Organolithiumbasen zeigen.
Allerdings lieferte die Lithiierung der dopppelt deuterierten Verbindung 1,9-D2-26 nach anschließender Protonierung ein 48:38:14-Gemisch aus den monodeuterierten Tricyclen 9-D-26,
1-D-26 und nicht umgesetztem Edukt 1,9-D2-26 (Schema 90). Die Protonen werden folglich
im Vergleich zu den Deuteriumionen nur stark bevorzugt entfernt; in Abwesenheit von Protonen tritt jedoch auch eine Dedeuterierung ein.[P8]
D
O
D
NMe
N
a
87%
48 : 38 : 14
1,9-D2-26
D
O
NMe
NMe
N
9-D-26
+
O
D
N
1-D-26
+
D
O
D
NMe
N
1,9-D2-26
Schema 90. Dedeuterierung und Protonierung von 1,9-D2-26.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 1.5 h, dann MeOH, -78 °C →
RT, 4 h.
Mit Methylgruppen oder anderen einfachen Alkylgruppen in den Brückenkopfpositionen
sollte eine Lithiierung in jedem Falle verhindert werden. Durch Deprotonierung von 26 und
anschließender Methylierung mit MeI wurde ein 56:44-Gemisch der Regioisomere 306A and
306B in 78% Ausbeute erhalten (Schema 91).[P8] Eine zweite Methylierung am verbleibenden
Brückenkopf zum 9-Oxabispidin 307 war leider nicht möglich. Der elektrophile Abfang mit
MeI nach Metallierung mit sBuLi führte zu keinerlei Umsetzung. Mit dem reaktiveren Methylierungsreagenz MeOTf wurde ein untrennbares Produktgemisch isoliert, in dem 307 nicht
detektierbar war. Hohe Verschiebungen im 1H-NMR-Spektrum deuteten allerdings auf die
Bildung N-methylierter Ammoniumsalze hin. Eine genaue Begründung für die gescheiterte
Darstellung von 307 kann nicht gegeben werden, allerdings scheint der elektrophile Abfang
der α-Lithio-Derivate von 306 durch Methylierung nicht erfolgreich verlaufen zu sein, da die
vorausgehende Deprotonierung durch ein Kontrollexperiment bewiesen wurde: Wurde im
Anschluss an die Lithiierung von 306 mit CD3OD als Elektrophil abgefangen, fand eine
70
Reaktion statt und die monodeuterierten Produkte 1-D-307A und 9-D-307B wurden als Gemisch erhalten.[P8]
NMe
H 9
O
H
a
N
1
Me
O
78%
+
N
O
Me
306A
26
O
Me
NMe
NMe
NMe
Me
a oder b
N
307
N
c
NMe
Me
O
D
306B
A:B = 56:44
N
1-D-308A
+
D
O
Me
NMe
N
9-D-308B
86%, 64% Deuterierung, A:B = 41:59
[P8]
Schema 91. Studien zur Deprotonierung/Methylierung von 26.
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 1.5–3 h, dann MeI (6.0 Äquiv.),
-78 °C → RT, 16 h. b) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 2 h, dann MeOTf (6.0 Äquiv.), -78 °C →
RT, 16 h. c) sBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 1.5 h, dann CD3OD (6.0 Äquiv.), -78 °C → RT, 4 h.
Weitere Versuche, durch Einführung von Schutzgruppen an den Brückenkopfpositionen gegenüber Organolithiumverbindungen stabile 9-Oxabispidine zu generieren, wurden nicht
unternommen.
Sollte die Deprotonierung der 9-Oxabispidine nur langsam erfolgen, könnten sie dennoch als
chirale Liganden für sBuLi genutzt werden. Unabdingbare Voraussetzung dafür wäre eine erheblich schnellere Deprotonierung der jeweiligen Substrate – typischerweise Carbamate – im
Vergleich zu der der 9-Oxabispidine selbst. Eine derartige Reaktivität findet man beispielsweise in dem Ether 309, der einer regioselektiven Metallierung in α-Position zur Carbamatfunktion unterliegt, wie das Produkt 310 belegt (Schema 92).[210] Eine konkurrierende Lithiierung in Nachbarschaft zur Etherfunktion fand nicht statt.
O
O
O
NBn2 Me
309
Me Me
N
Me
O
El
a
64–86%
Me
O
O
O
NBn2 Me
Me Me
N
O
Elektrophile:
CO2, TMSCl, Me2CO, EtCOCl
Me
310 (>96% de)
Schema 92. Selektive Deprotonierung/Abfang des Carbamats 309 zu 310 nach Hoppe et al.[210]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (0.93 Äquiv), Et2O, -78 °C, 5 h, dann Elektrophil, -78 °C,
3 h.
Ob auch die 9-Oxabispidine eine ausreichend hohe Persistenz gegenüber sBuLi aufweisen,
wurde am Carbamat 248 getestet, das in Gegenwart von (–)-Spartein (5) oder dem tricyclischen Bispidin 19 in guten Ausbeuten (68–73% bzw. 84%) und hohen Enantiomerenüberschüssen (90–92% ee) das stannylierte Produkte 312 lieferte (Schema 93).[211,212,P4] Bei
der entprechenden Reaktion mit dem 9-Oxabispidin 305 als chiralem Liganden wurde allerdings ausschließlich das 9-Oxabispidin-Derivat 313 erhalten (18% Ausbeute). Die Diisopropylaminocarbonylfunktion an der Brückenkopfposition, die spektroskopisch eindeutig
identifiziert wurde, muss durch einen nukleophilen Angriff des lithiierten Intermediats 5-Li305 auf das Carbamat 248 eingeführt worden sein. α-Metalliertes 311, das zu 312 umgesetzt
71
worden wäre, wurde nicht detektiert; eine Persistenz gegenüber Organolithiumverbindungen,
die die 9-Oxabispidine in Gegenwart solcher Reagenzien als chirale Auxiliare nutzbar gemacht hätte, wurde also nicht beobachtet.
NMe
O
NMe
Et
a
(sBuLi)
O
305
N Me
Li sBu
N Me
Et
s-BuLi⋅305
- BuH
305/ Li
Ph
O
* O
Bu3Sn
(Bu3SnCl)
* O
Ph
N(iPr)2
311
O
Ph
O
O
N(iPr)2
312
N(iPr)2
248
NMe
Li
O
O
NMe
Et
5-Li-305
(iPr)2
N
NMe
+ 305 (8%)
O
NMe
Et
313 (18%)
Schema 93. Das Amid 313 als Produkt der versuchten Deprotonierung von 248 in Gegenwart des 9-Oxabispidins 305b.
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (0.93 Äquiv), Et2O, -78 °C, 30 min, dann 248 (0.72 Äquiv),
-78 °C, 7 h, dann Bu3SnCl (2.15 Äquiv.), -78 °C → RT, 20 h, RT, 20 h.
Aufgrund der ungewöhnlich hohen Stabilität des lithiierten 9-Oxabispidins ergab sich die
Frage, welche Reaktion eintritt, wenn kein Reaktionspartner zur Verfügung steht und die
Temperatur langsam erhöht wird. Bei der Lithiierung des unsubstituierten 9-Oxabispidins 304
mit anschließendem Aufwärmen ohne Zugabe eines Elektrophils wurde tatsächlich ein definiertes Produkt, nämlich 314, gefunden (Schema 94). Der charakteristische Aminal-Fünfring
muss durch Ringverengung entstanden sein.[P8]
H
O
NMe
a
NMe
44%
NMe
Me
O
304
NMe
314
Schema 94. Deprotonierung von 304 und Auftauen auf RT: Umlagerung zu 314.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (2.0 Äquiv), Et2O, -78 °C → RT, 16 h.
Entsprechend reagierte auch das tricyclische 9-Oxabispidin 26, wenn es bei -78 °C mit s- oder
n-BuLi umgesetzt und anschließend auf Raumtemperatur aufgetaut wurde (Schema 95). Die
regioisomeren Produkte 315A und 315B wurden in 46% bzw. 36% Ausbeute jeweils als ca.
60:40-Gemisch erhalten.[P8]
NMe
H
O
H
N
26
a oder b
a (sBuLi): 46% (A:B = 58:42)
b (nBuLi): 36% (A:B = 63:37)
Me
O
NMe
315A
N
+
O
Me
NMe
N
315B
Schema 95. Deprotonierung von 26 und Auftauen auf RT: Umlagerung zu 315A und 315B.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C → RT, 16 h, dann H2O, RT, 1.5
h. b) nBuLi (3.0 Äquiv), n-Hexan, -78 °C → RT, 16 h, dann H2O, RT, 1.5 h.
72
Augenscheinlich werden die 9-Oxabispidine bei höheren Temperaturen als -78 °C auch von
der schwächeren Base n-BuLi deprotoniert (bei -78 °C: keine Reaktion mit nBuLi, vgl.
Schema 88).[P8]
Die Strukturen der umgelagerten Verbindungen wurden durch zweidimensionale Experimente
eindeutig begelegt, so dass kein Zweifel an der Verengung einer der beiden Morpholinringe
im 9-Oxabispidin unter Auslagerung einer Methylgruppe bestand. In Abbildung 9 sind die
entscheidenden HMBC-Wechselwirkungen von 315A und 315B zur Verdeutlichung gezeigt.[P8]
CH3
N H
HMBC-Auswertung:
H3C
O
H H
H
H
N CH3
O
H3C
H
N
315A
N
315B
HMBC-Wechselwirkungen in den umgelagerten Strukturen 315A und 315B.[P8]
Abb. 9.
Um den Reaktionsmechanismus aufzuklären, wurde nach Auftauen auf Raumtemperatur, also
nach der Umlagerung des deprotonierten 9-Oxabispidins 26 mit D2O gequencht (Schema 96).
So sollte durch die Position des Deuteriumeinbaus auf die am Ende vorliegende, lithiierte
Spezies rückgeschlossen werden. Die detaillierte Auswertung der NMR- (ein- und zweidimensionale Messungen an einem 600MHz-Gerät) und HRMS-Spektren ergab ein Produktgemisch aus den vier Komponenten 316A, 316B, 316C und 316D im Verhältnis 32:29:29:10.
Die beiden ersten Verbindungen entsprachen dabei den Produkten aus der analogen Reaktion
mit H2O-Abfang (siehe Schema 95), ausgenommen der Deuteriumatome in den exocyclischen
Methylgruppen, die beiden anderen Verbindungen 316C und 316D schienen aus 316A durch
einen zusätzlichen H-D-Austausch an C-8 entstanden zu sein. Zusätzlich deuteten die
Spektren auf die Bildung einer vernachlässigbar kleinen Menge an einer trideuterierter Spezies hin, deren Struktur jedoch nicht aufgeklärt wurde.[P8,213]
NMe
H
8
O
H
26
a
DH2C
N
4
44%,
316A:316B:316C:316D
= 32:29:29:10
NMe
O
N
316A
+
O
DH2C
NMe
316B
N
+
NMe
DH2C
O
D
316C
N
DH2C
+
NMe
O
D
N
316D
Schema 96. Deprotonierung von 26, Auftauen auf RT und Abfang mit D2O zu 316.[P8]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C → RT, 5 h, dann CD3OD, RT,
1.5 h.
Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde der folgende Mechanismus postuliert (Schema 97):
Nach Deprotonierung von 26 an einem der beiden Brückenköpfe zu 1-Li-26 und 9-Li-26 fand
beim Aufwärmen eine β-Eliminierung zu 317A und 317B statt, wobei die Bindungen
zwischen C-10 und N-11 bzw. C-12 und N-11 gespalten wurden. Eine entsprechende Elimi-
73
nierung unter Aufbruch der Bindungen von C-8 und N-7 bzw. C-2 und N-7 wurde nicht beobachtet. Die entstandenen Amidanionen addierten intramolekular an die Doppelbindung der
Enolether, woraus die carbanionischen N,O-Acetale Li-316A und Li-316B resultierten.
Dieser, von der pKa-Differenz betrachtet, eigentlich ungünstig erscheindende Ringschluss
(pKa Amid ~ 36 vs. pKA Carbanion ~ 50) wurde wahrscheinlich durch intramolekulare Koordination der β-Stickstoffatome an das Lithiumatom ermöglicht. Nach Zugabe von D2O
wurden die exocyclischen Methylgruppen zu 316A und 316B deuteriert.[P8]
10
O
H 9
NMe
O
H 1
8
N
O
7
H
9-Li-26
+
a
N
Li
NMe
8H
N
11
NMe
Li
317A
O
Li
12
O
N7
2
NMe
O
DH2C
Li
N
O
DH2C
N
N
N
316A
+
NMe
O
NMe
O
Li-316B
+
+
Li
NMe
11
NMe
26
Li
NMe
N
2
1-Li-26
317B
Li-316B
316B
Schema 97. Postulierter Mechanismus der Umlagerung von 26 zu 316A und 316B.
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C → RT, 28 h, dann CD3OD, RT,
1.5 h.
Die beiden diastereomeren dideuterierten Produkte 316C und 316D aus Schema 96 sind vermutlich durch eine weitere Metallierung von bereits lithiiertem 317A zum stabilisierten Allylanion 318A, dessen Ringschluss und Deuterierung entstanden (Schema 98). Ein Folgeprodukt
aus einer analogen Umsetzung von 317B wurde nicht gefunden; der Grund hierfür bleibt
jedoch unklar.[P8]
O
H
Li
NMe
H
N
317A
Li
O
N
318A
Li
NMe
O
N
H
317B
Li
NMe
NMe
DH2C
O
D
316C
N
+
DH2C
O
NMe
D
N
316D
Li
NMe
O
Li
N
318B
Schema 98. Möglicher Mechanismus der Bildung der dideuterierten Verbindungen 316C und 316D.[P8]
Die Eliminierung als der erste vorgeschlagene Schlüsselschritt dieser ungewöhnlichen Umlagerung kann durch Vergleich mit der folgenden literaturbekannten Reaktion gestützt werden:
Die Lithiierung von TMEDA (319) mit nBuLi/tBuOK zieht eine β-Eliminierung nach sich, in
diesem Fall eine Fragmentierung zu Lithiumdimethylamid 320 und N,N-Dimethylaminoethen
321 (Schema 99), wobei letzteres Intermediat unter den Reaktionsbedingungen einer erneuten
74
Lithiierung zu Li-321 unterliegt. Die beiden Spezies 320 und Li-321 wurden schließlich durch
Transmetallierung mit Me3SnCl zu 322 und 323 abgefangen.[214]
Me2N-SnMe3
Me2N-Li
Me2N
NMe2
a
Me2N
319
322
(28%)
320
Li
+
NMe2
Li-319
NMe2
321
+
Li
NMe2
Li-321
SnMe3
NMe2
323
(22%)
Schema 99. Die Fragmentierung von lithiiertem TMEDA (319) als Literaturreferenz für die β-Eliminierung in
der postulierten Umlagerung der deprotonierten 9-Oxabispidine.[214]
Reagenzien und Bedingungen: a) nBuLi/tBuOK (2.0 Äquiv), Pentan, -78 °C → RT, 12 h, dann
Me3SnCl, -78 °C.
Als eine verwandte Reaktion zum zweiten Schritt der Umlagerung, der Cyclisierung von
317A zu Li-315A (Schema 100) kann die Addition von lithiierten Aminen des Typs 319⋅LiNRR' an Styrole wie 324 angesehen werden.[215] Nach Deprotonierung der Amine HNRR' mit
LiHMDS in Gegenwart von TMEDA (319) findet eine Addition an 324 zu Li-325 statt, die
auch hier regioselektiv in β-Position eintritt, so dass die Zwischenstufe nicht nur intermolekular durch Chelatisierung des Lithiumatoms mit TMEDA (319), sondern auch intramolekular durch den koordinierenden Stickstoff des Amins selbst stabilisiert wird. Der letzte
Schritt der Hydroaminierung ist die Protonierung zum Produkt 325, wodurch LiHMDS regeneriert wird, was dessen Einsatz in katalytischer Menge erlaubt.
a
HNRR'
TMEDA • Li-NRR'
319 • Li-NRR'
TMEDA (319)
•
LiHMDS
324
TMEDA • Li
NRR'
Ar
325
Ar
HMDS
36–96%
Ar
Li-325
NRR'
Schema 100. Die Hydroaminierung von Styrolen 324 zu 325 als vergleichbare Umsetzung zum zweiten Schritt
der Umagerung.[215]
Reagenzien und Bedingungen: a) LiHMDS (2–5 Mol-%), TMEDA (319, 2–5 Mol-%), Benzol,
120 °C, 1–24 h oder RT, 4–15 d.
Als Ursache für die ungewöhnlich hohe Stabilität der lithiierten 9-Oxabispidine Li-24 lassen
sich zwei Effekte heranziehen, die in der speziellen Geometrie dieser Verbindungen begründet liegen: Die energetisch ungünstige, abstoßende Wechselwirkung der freien Elektronenpaare am Sauerstoff [nP(O), rot gezeichnet] mit der elektronenreichen benachbarten Kohlenstoff-Lithiumbindung [σ(C-5–Li), blau] ist im Falle der 9-Oxabispidine stark abgeschwächt
75
(Abb. 10), denn die Doppelsesselkonformation, die auch bei lithiierten Bispidinen dominieren
sollte,[216] bedingt eine gauche-Orientierung der entsprechenden Orbitale. Dies verhindert eine
starke Überlappung der Orbitale, die normalerweise die hohe Reaktivität von α-lithiierten
Ethern verursacht.[P8]
60 °
6
••
Li 5
O
••
4
1
NR''
••
NR'
R
C-4
Li-24
Li
O
C-1
Li-24
60 °
••
C-6
Die destabilisierende Molekülorbital-Wechselwirkung von σ(C-5–Li) mit nP(O) ist in Li-24 nur
schwach ausgeprägt.[P8]
Abb. 10.
In Abbildung 11 ist der zweite und wohl gewichtigere Faktor für die hohe Stabilität der lithiierten 9-Oxabispidine Li-24 skizziert. Durch die Stickstoffatome in β-Position erfolgt eine
doppelte negative Hyperkonjugation[217] zwischen den energetisch tief liegenden, antibindenden Orbitalen σ*(C-6–N-7) (rot hervorgehoben) und σ*(C-4–N-3) (der Übersicht wegen in
der Abbildung weggelassen) sowie der Kohlenstoff-Lithiumbindung [σ(C-5–Li), blau].[216]
Für eine Abschätzung der Stabilisierung liegt ein Vergleich mit dem anomeren Effekt bei
Zuckern und 2-Alkoxytetrahydropyranen nahe, der beispielsweise für 2-Hydroxy- oder 2Methoxytetrahydropyran einen Energiegewinn von ca. 5 kJ/mol zur Folge hat.[218] Die hierfür
erforderliche antiperiplanare Ausrichtung der Orbitale ist durch die begünstigte Sesselkonformation gegeben. Die mesomeren Grenzstrukturen, die die Verschiebung der Elektronendichte
vom Brückenkopfatom zum Stickstoff hin veranschaulichen, erinnern stark an den Reaktionsverlauf der Umlagerung (vgl. Schema 97). Es ist daher sehr wahrscheinlich, dass auch bei
dieser Reaktion Hyperkonjugation von großer Bedeutung ist.[P8]
6
Li
O
5
7
N
4 3
Li-24
Abb. 11.
H
R''
NR'
R
Li
Li-24
6
O
5
7
N
C-4
Li
NR''
O
NR'
R
Li-24
Li
O
H
NR''
H
NR'
R
Li-24
Stabilisierende Molekülorbital-Wechselwirkungen in Li-24 [σ(C-5–Li) – σ∗(C-6–N-7) und σ(C-5–
Li) – σ∗(C-4–N-3)].[P8]
Eine alternative Stabilisierung des α-Lithioethers durch eine intramolekulare und somit chelatisierende Koordination beider Stickstoffatome an das Lithiumatom ist aus geometrischen
Gründen ausgeschlossen. Eine genauere Aussage über die entscheidenden Faktoren sollte ein
vergleichbares Experiment mit dem bicyclischen Ether 326[219] ermöglichen, der – abgesehen
von den beiden Stickstoffatome − strukturell exakt dem 9-Oxabispidin 304 entspricht.[P8] Die
Umsetzung von 326 mit sBuLi und anschließend mit CD3OD führte weder zu dem deuterierten Ether 327 noch zu einem anderen Zersetzungsprodukt.[P8,121] Auch nach Zugabe des akti-
76
vierenden Reagenzes TMEDA wurde keine Reaktion festgestellt. Das Edukt wurde in beiden
Fällen in >90% Ausbeute reisoliert.[P8,121]
a oder b
H
O
D
O
326
327
Schema 101. Versuchte Deprotonierung von 326 mit elektrophilem Abfang.[P8,121]
Reagenzien und Bedingungen: a) sBuLi (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 2 h, dann CD3OD, -78 °C →
RT, 8 h. b) sBuLi (3.0 Äquiv), TMEDA (3.0 Äquiv), Et2O, -78 °C, 2 h, dann CD3OD, -78 °C →
RT, 3 h.
Für die Deprotonierung der 9-Oxabispidine ergibt sich somit folgender Rückschluss: Aller
Wahrscheinlichkeit nach tragen die Stickstoffatome sowohl über eine Aktivierung der Organolithiumbase durch Komplexierung als auch durch negative Hyperkonjugation entscheidend
zur Bildung der α-Lithioether bei.[P8]
5.2.3
Zusammenfassung
Da 9-Oxabispidine mit sBuLi bereits bei -78 °C und mit nBuLi bei höheren Temperaturen an
den Brückenkopfpositionen deprotoniert werden, sind sie als chirale Liganden für Organolithiumverbindungen für asymmetrische Deprotonierungen nicht nutzbar. Die vermutlich
durch negative Hyperkonjugation stabilisierten α-Lithioether lassen sich bei tiefen Temperaturen mit Elektrophilen in guter Ausbeute abfangen. Aufwärmen der ungewöhnlich stabilen
α-Lithio-Intermediate in Abwesenheit eines Elektrophils führt in einer ringverengenden Umlagerung zu cyclischen N,O-Acetalen.
5.3
Desymmetrisierung prochiraler Anhydride durch
nukleophile Addition von Grignard-Verbindungen
5.3.1
Für Desymmetrisierungen prochiraler Anhydride werden üblicherweise O-Nukleophile
verwendet, zum einen chirale Alkohole, zum anderen aber auch achirale Alkohole in Gegenwart eines chiralen Katalysators.[220] Weiterhin gibt es einige Beispiele für Amine oder Reduktionsmittel, die in stöchiometrischen Mengen eingesetzt wurden.[220] Zu C-Nukleophilen
existieren neben etlichen Studien mit Organozink-Verbindungen nur wenige Arbeiten.[220]
Real et al. unternahmen 1993 an Grignardreagenzien mit kovalent gebundenen, chiralen Oxazolidinen die wohl ersten Versuche, in denen die Produkte bereits mit bis zu 99% ee erhalten
wurden.[221] Im Jahr 2002 verfolgten Shintani und Fu eine andere Strategie: Mit stöchiometrischen Kombinationen aus Arylgrignard-Reagenzien und chiralen Auxiliaren, vor allem (–)-
77
Spartein (5), wurden aus den 3-substituierten Glutarsäureanhydriden 328−332 die δ-Ketocarbonsäuren 333−341 in guten Ausbeuten von 74–91% mit Enantioselektivitäten von bis zu
92% isoliert (Tabelle 6).[24] Bei starker sterischer Beanspruchung im Grignard-Reagenz wie
bei o-Tolylmagnesiumbromid wurde ein Einbruch des Enantiomerenüberschuss auf 37% beobachtet (Versuch 4).
Tabelle 6.
Desymmetrisierung der prochiralen Anhydride 302 in Gegenwart von (–)-Spartein (5).[24]
O
O
O
O
a
R
R'
R
328−332
a
N
CO2H
N
329−341
(–)-Spartein (5)
Versuch
Substrat
R
R'
in R'MgX
Produkt
Ausbeute
[%]
ee
[%]
1
328
Ph
Ph
333
91
92
2
328
Ph
4-MeO-Ph
334
88
89
3
328
Ph
4-F-Ph
336
82
78
4
328
Ph
2-Me-Ph
337
66
37
5
329
Bn
Ph
338
87
92
6
330
nPr
Ph
339
74
90
7
331
iPr
Ph
340
76
91
8
332
tBu
Ph
341
84
91
Reagenzien und Bedingungen: R'MgX (X= Cl, Br), (–)-Spartein (5, jeweils 1.3 Äquiv.), Toluol, -78 °C, 24 h.
Für die Desymmetrisierung des meso-konfigurierten, bicyclischen Substrats 15 wurde neben
(–)-Spartein (5)[24] auch das tricyclische Bispidin 19[62] als chiraler Ligand verwendet
(Schema 102). Die Produkte 16 und ent-16 besaßen wie erwartet entgegengesetzte absolute
Konfigurationen und wurden mit nahezu identischer Ausbeute und Enantiomerenreinheit
isoliert (5: 16, 77% Ausbeute, 82% ee; 19: ent-16, 78% Ausbeute, 78% ee).
O
O
O
O
a
15
O
CO2H
Ph
16
+
HO2C
Ph
ent-16
N
NMe
N
N
(–)-Spartein (5)
77%, 82% ee
(16)
19
78%, 78% ee
(ent-16)
Schema 102. 5- und 19-assistierte Desymmetrisierung des bicyclischen meso-Anhydrids 15.[24,62]
Reagenzien und Bedingungen: a) RMgBr, 5 bzw. 19 (jewelis 1.3 Äquiv.), Toluol, -78 °C, 16 h.
Trotz der wenigen Beispiele machen die vorgestellten Umsetzungen deutlich, dass Bispidine
als chirale Komplexliganden für Grignard-Reagenzien geeignet sind. Dies sollte entsprechend
78
auch für die strukturell nahe verwandten 9-Oxabispidine gelten, vorausgesetzt, dass keine
Metallierung wie durch die stärker basisch reagierenden Organolithiumverbindungen eintrittt.
5.3.2
Eigene Ergebnisse
Für die geplante Anwendung der 9-Oxabispidine in der Desymmetrisierung von Anhydriden
wurde zunächst die Stabilität der Liganden gegenüber den Magnesium-Reagenzien sichergestellt, auch wenn eine Metallierung der 9-Oxabispidine aufgrund der viel geringeren Basizität von RMgX verglichen mit sBuLi (siehe Kap. 5.2) nicht zu erwarten war. Hierzu wurde
26 als Modellsubstrat bei -78 °C zunächst mit Phenylmagnesiumbromid und anschließend mit
CD3OD versetzt (Schema 103). Dabei war keine Deuterierung zu beobachten und das Edukt
konnte in guter Ausbeute reisoliert werden. Es trat somit keine Zersetzung ein, was die prinzipielle Eignung der 9-Oxabispidine als chirale Liganden für Grignard-Verbindungen belegte.
H 9
O
H
1
26
NMe
N
a
D
O
NMe
NMe
N
9-D-26
+
O
D
N
1-D-26
Schema 103. Deprotonierungs-/Deuterierungsexperiment mit PhMgBr am tricyclischen 9-Oxabispidin 26.
Reagenzien und Bedingungen: a) PhMgBr (1.3 Äquiv), Toluol, -78 °C, 2 h, dann CD3OD, -78 °C
→ RT, 4 h.
Für die Desymmetrisierungsreaktionen wurde das bicyclische meso-Anhydrid 15 als Modellsubstrat gewählt, um die Leistung der 9-Oxabispidine mit den Bispidinen vergleichen zu
können (Tabelle 7). Mit Phenylmagnesiumbromid/26 (jeweils 1.1 Äquiv.) in Toluol bei
-78 °C wurde wie mit dem tricyclischen Bispidin 19 das (1R,3S)-konfigurierte Produkt ent-16
in 70% Ausbeute und 69% ee erhalten (Versuch 1). Die Bestimmung des Enantiomerenüberschuss und der absoluten Konfiguration erfolgte durch HPLC an chiraler Phase nach Veresterung mit MeOH zu 342 (Schema 104).[24] Die gefundene asymmetrische Induktion mit 26
war somit leicht geringer als die mit (–)-Spartein (5) oder 19 als chiralen Liganden (78–82%,
vgl. Schema 102). Die Extraktion bei verschiedenen pH-Bereichen ermöglichte eine einfache
Abtrennung des Produkts ent-16 (saures Millieu) vom chiralen Auxiliar 26 (pH >10), so dass
letzteres zu 79% recycelt werden konnte. Bei der Verwendung von PhMgCl anstelle von
PhMgBr wurden leicht schwächere Ausbeuten und Enantiomerenschüsse erreicht (PhMgBr:
70% Ausbeute, 69% ee, Versuch 1 vs. PhMgCl: 67% Ausbeute, 55% ee, Versuch 2). Allerdings sanken sowohl die Ausbeute als auch die Enantioselektivität drastisch, wenn als Komplexligand das α-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin 25c genutzt wurde (Versuch 3: 40%
Ausbeute, 34% ee). Bemerkenswerterweise war die absolute Konfiguration des Produkts in
diesem Fall entgegengesetzt zu der bei der Umsetzung von 15 in Gegenwart des tricyclischen
9-Oxabispidins 26, obwohl die Geometrie beider Liganden 26 und 25c der von (+)-Spartein
(ent-5) entspricht und nicht der von 5. Eine detaillierte Diskussion der Faktoren, die diese Induktionsumkehr verursachen, wird in Kapitel 5.5 folgen.
Tabelle 7.
Desymmetrisierung des meso-Anhydrids 15 mit chiralen 9-Oxabispidinen.
O
O
O
O
a
O
CO2H
Ph
15
a
79
+
HO2C
NMe
O
Ph
N
ent-16
16
NMe
O
26
NMe
Ph
25c
ee [%]
(Hauptprodukt)
Wiedergewonnener Ligand [%]
70
69 (ent-16)
79
26
67
55 (ent-16)
97
25c
40
34 (16)
95
Versuch
RMgX
9-Oxabispidin
Ausbeute [%]
1
PhMgBr
26
2
PhMgCl
3
PhMgBr
Reagenzien und Bedingungen: RMgX (X= Cl, Br), 9-Oxabispidin (jeweils 1.3 Äquiv.), Toluol, -78 °C, 24 h.
O
O
HO2C
Ph
MeO2C
a
Ph
54%
Schema
342
ent-16
104.
Überführung von ent-16 in den Methylester 342 zur Enantiomerenanalytik durch HPLC an
chiraler Phase.
Reagenzien und Bedingungen: a) DCC, NEt3, MeOH, RT, 16 h.
Zur Prüfung der Substrattoleranz sollte ein weiteres Anhydrid eingesetzt werden. Hierzu wurde die prochirale Verbindung 328 gewählt, die mit 26 als Auxiliar in 75% Ausbeute und guten
73-74% ee zu ent-333 geöffnet wurde (Schema 105, vgl. mit 5: 333, 91% Ausbeute, 92% ee,
Tabelle 6, Versuch 1).[24] Wie bei der bekannten Reaktion mit (−)-Spartein (5) war demnach
der Chiralitätstransfer an dem Anhydrid 328 effektiver als mit dem bicyclischen Substrat 15
(vgl. Tabelle 7, Versuch 1). Das tricyclische 9-Oxabispidin 26 wurde durch Extraktion der
Wasserphase im Basischen fast quantitativ (95% Ausbeute) und in >90%iger Reinheit reisoliert.
O
O
Ph
328
O
O
a
75%
74% ee
NMe
Ph
CO2H
Ph
ent-333
O
N
26
Schema 105. Das prochirale Anhydrid 328 als Substrat für die asymmetrische Desymmetrisierung in Gegenwart
des chiralen 9-Oxabispidins 26.
Reagenzien und Bedingungen: a) PhMgBr (1.1 Äquiv.), 26 (1.1 Äquiv.), Toluol, -78 °C → -65 °C,
16 h.
80
5.3.3
Zusammenfassung
Die vorgestellten Modellumsetzungen veranschaulichen das Potenzial der 9-Oxabispidine als
chirale Liganden für Grignard-Verbindungen. Die erzielten Enantiomerenüberschüsse waren
dabei nur wenig schwächer als die mit (−)-Spartein (5) oder dem tricyclischen Bispidin 19 erreichten (z.B. 15 → ent-16 in Gegenwart von 5: 77% Ausbeute, 82% ee;[24] 15 → 16 mit 19:
78% Ausbeute, 78% ee[62] vs. 15 → 16 in Gegenwart von 26: 70% Ausbeute, 69% ee). Weitere Untersuchungen zur Anwendungsbreite der Reaktion bezüglich Substrat und Ligand sowie die Optimierung der Bedingungen zur Steigerung der Ausbeute und der Enantioselektivität wurden nicht unternommen. Erstaunlicherweise ergaben die Umsetzungen mit den bi- und
tricyclischen 9-Oxabispidinen 25c und 26 enantiokomplementäre Produkte (eine Diskussion
dieses Phänomens erfolgt in Kap. 5.5).
5.4
Oxidative kinetische Racematspaltung sekundärer
Alkohole
5.4.1
In einer kinetischen Racematspaltung wird z.B. durch einen chiralen Katalysator aus einem
vorliegendem Racemat (hier: E:∃ = 1:1) ein Enantiomer (hier: ∃) viel schneller als das andere
umgesetzt, so dass das zurückbleibende Edukt (hier: E) angereichert wird und an optischer
Reinheit gewinnt (Schema 106).[222] Das Ausmaß dieser Bevorzugung, also das Verhältnis der
entsprechenden Geschwindigkeitskonstanten kschnell/klangsam, wird durch den Selektivitätsfaktor
s beschrieben, der sich aus dem Enantiomerenüberschuss im noch vorhandenen Edukt und
dem Umsatz C gemäß der Formel in Schema 106 berechnen lässt.[223] Das rechtsstehende Diagramm in Schema 106 gibt den Zusammenhang der beiden Werte bei verschiedenen Selektivitätsfaktoren s optisch wieder.
Kinetische Racematspaltung
ee [%]
kschnell
∃ + E
Racemat
100
Kat*
klangsam
P +
E
(+ ∃)
Enantiomerangereichert
Enantiomerenüberschuss als Funktion des Umsatzes
für verschiedene Selektivitätsfaktoren s
Mindestumsatz
für 95% ee
90
51 + + 55
93
49 +
+ 66
>98 +
+
80
49
84
70
+
s = 30
60
68
50
Berechnung des Selektivitätsfaktors s
s = 10
s = 100
40
s=2
30
s=
kschnell
klangsam
=
ln [(1−C)(1−ee)]
ln [(1−C)(1+ee)]
(C = Umsatz, ee = ee(E/∃) bei Umsatz C)
+
20
23
ee bei
50% Umsatz
10
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Umsatz C [%]
Schema 106. Das Priniz der kinetischen Racematspaltung.
81
Je größer s ist, desto höher ist auch der ee bei einem gegebenen Umsatz C. Deutlich wird dies
z.B. bei einem Umsatz von C = 50% (s = 2 → 23% ee, s = 10 → 68% ee, s = 30 → 84% ee).
Die gestrichelte Linie bei 95% ee zeigt, dass aber auch bei Umsätzen C von nur knapp über
50% ein hoher Enantiomerenüberschuss erreicht werden kann, wenn der Selektivitätsfaktor
ausreichend hoch ist (z.B. 95% ee bei 51% C und s = 100).
Aufbauend auf einer kinetischen Racematspaltung entwickelten die Forschungsgruppen von
Sigman[224] und Stoltz[23] unabhängig voneinander ein neues Verfahren zur enantioselektiven
Pd(II)/(–)-Spartein-katalysierten Oxidation sekundärer Alkohole (Tabelle 8).[225,226] Mit
Sauerstoff als stöchiometrischem Oxidationsmittel reagierte aus einem Racemat bevorzugt
das R-Isomer (R)-334 oder (R)-13 zum Keton 335 oder 14, wodurch (S)-334 bzw. (S)-13 angereichert wurde. Dabei wurden für die 1-Arylethanole rac-334a und rac-334b gute bis exzellente Selektivitätsfaktoren s im Bereich von 12–31 erreicht, für weniger geeignete Substrate wie 1-Indanol (rac-13) ein nur moderater Selektivitätsfaktor von s = 10. Die Reaktionsbedingungen wurden seit den ersten Publikationen 2001 mehrfach variiert. Daher existieren
zur Zeit drei Protokolle zur Durchführung der enantioselektiven Oxidation: Ursprünglich
erfolgte die Bildung des aktiven Katalysators [(Spartein)PdCl2] (336a) in-situ aus Pd(nbd)Cl2
und einem leichten Überschuss an (–)-Spartein (5) (Bedingungen A, Toluol, 60–80 °C,
Versuche 1–3).[227,228]
Tabelle 8.
Oxidative kinetische Racematspaltungen mit Pd(II)/(–)-Spartein (5)-Katalysatoren.[23,224−226,229,231]
Modellreaktion:
OH
R
OH
A, B oder C
R
R'
rac-334
oder
rac-13
aktive Katalysatoren:
Substrate:
R'
OH
O
+
(S)-334
oder
(S)-13
R
OH
N
R'
335
oder
14
N
X
Pd
X
R''
rac-334a (R'' = H)
rac-334b (R'' = OMe)
rac-13
336a: X = Cl
336b: X = Br
Versuch
Alkohol
Bedingungen
aktiver Katalysator
Zeit [h]
Umsatz [%]
ee [%]
s
1
rac-334a
A
336a
96
60
99
23
2
rac-334b
A
336a
96
67
98
12
3
rac-13
A
336a
54
68
93
8
4
rac-334a
B
336a
48
<60b
99
31
5
rac-334b
B
336a
48
<65b
99
27
6
rac-13
B
336a
23
<70b
98
10
7
rac-334a
C
336b
4
56
96
28
8
rac-334b
C
336b
4
59
95
17
a
Reagenzien und Bedingungen: Bedingungen A: Pd(nbd)Cl2 (5 Mol-%), (–)-Spartein (5, 20 Mol-%), O2 (1 bar),
Molsieb 3Å, Toluol, 80 °C für 334a,b bzw. 60 °C für 13. Bedingungen B: Pd(nbd)Cl2 (5 Mol-%), (–)-Spartein
(5, 12 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT. Bedingungen C: Katalysator 336b (5 Mol-%), (–)Spartein (5, 7 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT. b Keine exakten Werte angegeben.
82
Im Lösungsmittel Chloroform und vor allem durch die Verwendung einer Hilfsbase (Cs2CO3)
wurde die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich gesteigert (Reaktionsführung B, Versuche 4–
6).[229,230] Die besten Ergebnisse wurden erreicht, wenn [(Spartein)PdBr2] (336b) als Katalysator eingesetzt wurde (Bedingungen C, Versuche 7–8).[231] Der Selektivitätsfaktor s ist folglich nicht nur spezifisch für ein gegebenes Substrat, sondern auch immer stark abhängig von
den Reaktionsbedingungen.
Auch der chirale Ligand selbst, also das Bispidin wurde variiert (Tabelle 9).[30,62,231,232] Mit
dem tricyclischen Bispidin 19 (R = Me) von O'Brien et al. wurden die enantiokomplimentären, R-konfigurierten Alkohole (R)-334 mit Selektivitätsfaktoren erhalten, die vergleichbar zu
denen mit (–)-Spartein (5) als chiralem Liganden sind (z.B. Versuch 10, Tabelle 4: s = 19 für
rac-334a vs. s = 17 für 5, vgl. Versuch 8, Tabelle 8).[231] Mit sterisch aufwendigeren Substituenten R in 67 nahm die Enantiomer-Differenzierung bei der Oxidation beträchtlich ab [s =
6.8 für 19 (R = Me), Versuch 5 vs. s = 3.4 für 67b (R = nBu), Versuch 7]. Mit R = CH2tBu in
67d trat keine Umsetzung mehr ein. Die 9-Bispidinone 337, die ihre chirale Information in
einer Seitenkette am Stickstoffatom tragen, erwiesen sich als nur wenig effizient für diese
Reaktion, bedenkt man die damit erreichten niedrigen Selektivitätsfaktoren (s = 1.7–4.6 für
rac-334a, Bedingungen A, Versuche 1–4 vs. s = 23 mit 5).[232]
Tabelle 9.
Andere chirale Bispidin(on)e in der Pd(II)-katalysierten, enantioselektiven Oxidation.[a,30,62,232]
Modellreaktion:
OH
R
R'
rac-334
oder
rac-13
a
Bispidin(on)-Liganden:
OH
A oder C'
R
R'
(S)-334
oder
(S)-13
O
+
R
NR
R'
335
oder
14
Ar
R
Me
19
Et
67a
67b nBu
67d CH2tBu
N
19, 67
MeO2C
O
MeO2C
337
Me a
b
c
NMe
d
Ar'
N
Ar'
Ar
Ar'
Ph
Ph
Ph
4-O2N-Ph
Ph
2-Pyr
α-Naph 4-O2N-Ph
Versuch
Alkohol
Bedingungen
Bispidin
Zeit [h]
Umsatz [%]
ee [%]
s
1
rac-334a
A
337a
72
53
20
1.7
2
rac-334a
A
337b
72
42
31
3.3
3
rac-334a
A
337c
72
45
42
4.6
4
rac-334a
A
337d
72
10
4
2.2
5
rac-13
A
19
54
41
44
6.8
6
rac-13
A
67a
54
68
82
5.3
7
rac-13
A
67b
54
64
58
3.4
8
rac-14
A
67d
54
0
---
---
9
rac-334a
C'
19
30
58
97
25
10
rac-334b
C'
19
30
60
98
19
Substrate vgl. Tabelle 8; Reagenzien und Bedingungen: Bedingungen A: Pd(nbd)Cl2 (5 Mol-%), Bispidin (20
Mol-%), O2 (1 bar), Molsieb 3Å, Toluol, 80 °C für 334a,b bzw. 60 °C für 13. Bedingungen C': Pd(MeCN)2Br2
(5 Mol-%), Bispidin 19 (10 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT.
5.4.2
83
Eigene Ergebnisse
Erstmalig sollte das Potenzial der 9-Oxabispidine als chirale Liganden in der oxidativen
kinetischen Racematspaltung von sekundären Alkoholen evaluiert werden.[P6] Dafür wurden
die Modellsubstrate rac-334b und rac-13 zunächst unter den Originalbedingungen A umgesetzt (Tabelle 10).
Tabelle 10. 9-Oxabispidine in der Pd(II)-katalysierten, oxidativen kinetischen Racematspaltung sekundärer
Alkohole.[P6,a]
Modellreaktion:
OH
Substrate:
OH
A, B oder C
O
+
R
R'
(S)-334
oder
(S)-13
R
R'
rac-334
oder
rac-13
R
R'
335
oder
14
O
R''
rac-334
NMe
Et
305
NMe
Ph
25c
R''
R'''
R'
OH
H
H Me
OMe H Me
OMe OMe Me
H
H Et
rac-13
aktive Katalysatoren:
NMe
NMe
O
a
b
c
d
R'
9-Oxabispidin-Liganden:
NMe
334
OH
R'''
O
NMe
Cl
Pd
N Me
Cl
R
O
N
338: R = Et
339: R = Ph
26
NMe
Pd
N
O
X
X
340a: X = Cl
340b: X = Br
Versuch
Alkohol
9-Oxabispidin
Bedingungen
aktiver
Katalysator
Reaktionszeit [d]
Umsatz
[%]b
ee
[%]c
Selektivitätsfaktor s
1
rac-334b
305
A
338
17
47
0
0
2
rac-334b
25c
A
339
17
41
18
2.0
3
rac-334b
26
A
340a
17
61
78
6.7
4
rac-13
305
A
306
17
31
0
0
5
rac-13
25c
A
339
17
25
8
1.8
6
rac-13
26
A
340a
30
54
50
3.8
7
rac-334b
26
B
340a
4.5
53
65
7.1
8
rac-13
26
B
340a
4.5
62
60
3.7
9
rac-334b
26
C
340b
0.8
63 (33)d
>99
19
10
rac-13
26
C
340b
0.75
67 (21)d
86
6.4
11
rac-334a
26
C
340b
2.5
47 (39)d
65
12
12
rac-334c
26
C
340b
1.75
58 (35)d
87
12
13
rac-334d
26
C
340b
2.5
42 (48)d
52
10
a
Reagenzien und Bedingungen: Bedingungen A: Pd(nbd)Cl2 (5 Mol-%), 9-Oxabispidin (20 Mol-%), O2 (1 bar),
Molsieb 3Å, Toluol, 80 °C für 334b bzw. 60 °C für 13. Bedingungen B: Pd(nbd)Cl2 (5 Mol-%), 9-Oxabispidin
(12 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT. Bedingungen C: 340b (5 Mol-%), 9-Oxabispidin (7
Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT. b Bestimmt durch 1H-NMR-Spektroskopie. c Bestimmt
durch HPLC an chiraler Phase. d Isolierte Ausbeute an (R)-334 oder (R)-13.
84
In beiden Fällen lieferten die bicyclischen 2-endo-substituierten 9-Oxabispidine 305b und 25c
(mit R = Et, Ph) bzw. die daraus in-situ-gebildeten Katalysatoren 338 und 339 unzureichende
Selektivitätsfaktoren von s ≤ 2 (Versuche 1, 2, 4, 5). Eine gesteigerte, aber immer noch moderate Enantiomer-Differenzierung wurde mit dem tricyclischen 9-Oxabispidin 26 bzw. dem daraus hervorgehenden aktiven Katalysator 340a erreicht (s = 3.8–6.7, Versuche 3 und 6). Aufgrund der allgemein sehr langen Reaktionszeiten (17–30 d, Versuche 1–6 vs. 2–4 d für 5,
Tabelle 3) wurden weitere Reaktionsbedingungen getestet.[P6] Für das Screening wurde der
tricyclische Ligand 26 gewählt, da mit diesem 9-Oxabispidin die bisher besten Ergebnisse erzielt worden waren. Tatsächlich war unter den Bedingungen B eine drastische Beschleunigung der Umsetzungen zu beobachten (z.B. für rac-334b: 17 d → 4.5 d, Versuch 7), allerdings blieben die Selektivitäten dabei relativ unbeeinflusst. Im Gegensatz dazu führte die vorgezogene Bildung des aktiven Komplexes [(26)PdBr2] (340b) aus Pd(MeCN)2Br2 und 26
(Reaktionsführung C) neben einer Verbesserung der Reaktionszeiten (< 1 d) auch zu einer
signifikanten Steigerung der Selektivitätsfaktoren [z.B. für rac-334b: s = 19 (Versuch 9) vs. s
= 7.1 (Versuch 7) oder für rac-13: s = 6.4 (Versuch 10) vs. s = 3.7 (Versuch 8)]. Auch mit 1Phenylethanol (rac-334a), 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanol (rac-334c) und 1-Phenylpropanol
(rac-334d) als Modellsubstraten wurden unter diesen Bedingungen gute Enantiomer-Differenzierungen von s ≥ 10 erreicht (Versuche 11, 12 und 13).[P6] Die Enantiomeren-Anreicherung im Edukt führte bei allen Umsetzungen zum R-konfigurierten Enantiomer. Der beste Selektivitätsfaktor (s = 19) wurde in der oxidativen kinetischen Racematspaltung von 1-(4Methoxyphenyl)ethanol (rac-334b) mit >99% ee bei 63% Umsatz erzielt (33% isolierte Ausbeute, Versuch 9).
Für einen besseren Vergleich mit den bekannten Bispidin-Liganden 19 und (–)-Spartein (5)
sind die jeweiligen Ergebnisse nochmals in Tabelle 11 gegenüber gestellt. Alle drei Liganden
lieferten ähnlich hervorragende Selektivitäten von s = 17–19 für 1-(4-Methoxyphenyl)ethanol
(rac-334b). Auch bei 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanol (rac-334c) und 1-Indanol (rac-13)
wurden mit dem 9-Oxabispidin noch vergleichbare, nur wenig schwächere Enantiomer-Differenzierungen erreicht.
Tabelle 11. Vergleich der Selektivitätsfaktoren s, die mit 26, 19 und 5 erzielt wurden.[a]
26
a
19
5
Alkohol
Bed.
s
Bed.
s
Ref.
Bed.
s
Ref.
rac-334a
C
12
C'
25
[231]
C
28
[231]
rac-334b
C
19
C'
19
[231]
C
17
[231]
rac-334c
C
12
---
---
Bb
15
[229]
rac-334d
C
10
---
---
C
20
[231]
rac-13
C
6.4
A
6.8
B
10
[229]
[30,62]
Substrate, (9-Oxa)bispidine und Bedingungen vgl. Tabellen 8–10. b In Toluol bei 40 °C.
85
Dahingegen wurden bei den Werten für 1-Phenylethanol (rac-334a) und 1-Phenylpropan-1-ol
(rac-334d) starke Abweichungen festgestellt. In diesen Fällen waren die s-Faktoren der Bispidine erheblich höher (s ≥ 20 vs. s = 10 bzw. 12 für 26), wofür allerdings keine Erklärung
gefunden wurde.
Allen 9-Oxabispidin-katalysierten Reaktionen gemeinsam ist die, verglichen mit den (–)Spartein-katalysierten Oxidationen, um mindestens den Faktor vier geringere Reaktionsgeschwindigkeit. Eine Ursache hierfür könnte die höhere Elektronegativität des Sauerstoffatoms
in der Brücke und die darus resultierende verringerte Basizität der 9-Oxabispidine sein. Der
geschwindigkeitsbestimmende Schritt im Mechanismus der (–)-Spartein/PdCl2-katalysierten
Oxidation von 1-Phenylethanol (334a) wird von Stoltz und Mitarbeitern in quantenmechanischen Studien wie folgt beschrieben (Schema 107):[233,234] Aus dem Intermediat 341 entsteht
durch β-Hydridübertragung zunächst der ionische Übergangszustand 342, in dem die positive
Ladung am Pd-Atom teilweise durch die koordinierenden Stickstoffatome stabilisiert wird. Im
Falle eines schwächer basischen, also weniger elektronendonierenden Liganden sollte dieser
Übergangszustand energetisch ungünstiger werden und der Hydrido-Komplex 343 verlangsamt entstehen, was dann eine geringere Reaktionsgeschwindigkeit zur Folge hätte.
N
N
Pd
341
Cl
O
N
H
Me
Ph
N
Pd
Cl
H
O
Me
Ph
N
N
H
Pd Cl
O
Me
Ph
342
343
Schema 107. Geschwindigkeitsbestimmender Schritt bei der (–)-Spartein/Pd(II)-katalysierten enantioselektiven
Oxidation von 1-Phenylethanol (rac-334a) gemäß Stoltz et al.[233]
Zur Bestätigung dieser Hypothese wurden in Zusammenarbeit mit Alexander Paasche[235] aus
der Arbeitsgruppe von Prof. Engels die Basizitäten des 9-Oxabispidins 26 sowie des strukturell analogen Bispidins 19 quantenchemisch bestimmt (Tabelle 12) und schließlich mit der
von (–)-Spartein (5) verglichen.[P6] Gemäß der Methode von Gogoll et al.[236] wurden zuerst
die Protonenaffinitäten (PA) der Bispidin(on)e 344a, 344b, 345 und 5 aus den Differenzen
der jeweiligen elektronischen Energien der freien Base [E (Base)] und ihrer protonierten Form
[E (Base-H+)] berechnet.[237] Bei den unsymmetrischen Bispidinen 5, 19 und 26 wurde dazu
jeweils das basischere Stickstoffatom mit dem äquatorial anellierten Ring gewählt. Durch das
Auftragen der Protonenaffinitäten gegen die bekannten pKa-Werte der Bispidin(on)e 344a,
344b, 345 und 5 in einem Diagramm wurde die lineare Regressionsgerade pKa = 0.138 × Protonenaffinität – 145.8 (Varianz R2 = 0.96) ermittelt. Mit dieser Gleichung ergaben sich nach
Berechnung der Protonenaffinitäten von 19 und 26 auch deren pKa-Werte. Der verglichen mit
den fast identischen pKa-Werten von (–)-Spartein (5) und 19 (pKa = 22.4 bzw. 21.9) um 2.5–
2.9 Einheiten geringere pKa von 26 bestätigt die geringere Basizität der 9-Oxabispidine, woraus sich letztendlich die geringere Reaktivität der 9-Oxabispidin/Pd(II)-Katalysatoren ableiten lässt.[P6]
86
Tabelle 12. Korrelation der berechneten Protonenaffinitäten von 5, 344a,b und 345 mit deren pKa-Werten zur
Abschätzung der Basizität der Bispidine 19 und 26.[a,235−237,P6]
Referenz-Verbindungen mit bekanntem pKa:
pKa
24
NR
Me
O
Me
NR
344a: R = Ph
344b: R = Bn
NBn
N
22
NBn
N
20
5
345
pKa = 0.138 × Protonenaffinität − 145.8 (R2 = 0.96)
19
y = 0,1383x - 145,8
R2 = 0,9639
NMe
NMe
O
N
26
19
Versuch
1
a
c
N
Bispidin/9Oxabispidin
5
5
18
344b
16
tricyclische Bispidine:
344a
26
14
345
12
10
1150
1160
1170
1180
1190
1200
1210
1220
Protonenaffinität [kJ/mol]
E (Base)
[H]
E (Base-H+)
[H]
PAa
[kJ/mol]
pKa
(Experiment)[236]
pKa
(berechnet)b
∆ (pKa)
-696.1167
-696.5797c
1216
21.7
22.4
0.7
2
344a
-924.6573
-925.1147
1201
21.3
20.3
-1.0
3
344b
-1077.2403
-1077.6903
1182
17.5
17.6
0.1
4
345
-846.1288
-846.5692
1156
14.0
14.1
0.1
5
19
-579.4920
-579.9537c
1212
---
21.9
---
6
26
-615.4311
-615.8863c
1195
---
19.5
---
PA: Protonenaffinität. b Berechnet mit Hilfe der Regressionsgeraden pKa = 0.138 × Protonenaffinität – 145.8.
Bei Protonierung des basischeren Stickstoffatoms mit dem äquatorial anellierten Ring.
Weitere quantenchemische Berechnungen betrafen die Struktur des 9-Oxabispidin/Pd(II)Komplexes [(26)PdBr2] (340b), für den zunächst eine Koordination der beiden Stickstoffatome an das Pd-Atom postuliert wurde (Abb. 12).[P6] Da keine Kristallstrukturanalyse des
Komplexes erhalten wurde, konnte eine mögliche, kompetitive N,O-Komplexierung unter
Beteiligung des Sauerstoffatoms in der Brücke wie in 346 nicht ausgeschlossen werden.
Abbildung 12 zeigt die quantenchemisch ermittelten Strukturen und deren elektronischen
Energien.[235−237]
Die Diskrepanz von 43.9 kJ/mol zugunsten der erwarteten N,N-Chelatisierung bestätigt die
größere Stabilität von 340b. Als mögliche Gründe sollen hier die schlechtere Koordinationseigenschaft des Sauerstoffs und die ungünstigere Boot-Sessel-Konformation genannt werden,
die der Ligand 26 in 346 einnehmen muss. Prinzipiell wäre auch eine N,O-Komplexierung
mit dem südlichen Stickstoff denkbar, diese ist aber aufgrund der hierbei hinzukommenden
axialen Ausrichtung des anellierten Rings noch weniger wahrscheinlich. In diesem Zusammenhang soll auch die von Stoltz und O'Brien publizierte Kristallstruktur des Komplexes 347
(19 als chiraler Ligand) in die Diskussion mit aufgenommen werden.[231] Genau wie in 340b
tritt eine Verzerrung am quadratisch-planar koordinierten Pd-Atom auf.
Optimierte Struktur von 340b
87
Optimierte Struktur von 346
Br
Br
Me
N
Pd
∆E =
O
N
43.9 kJ/mol
346 (Ligand: 26)
O
E = -5891.4888 H
Me
N
Br
Pd
N
Br
Kristallstruktur von 347
(Stoltz, O'Brien 2008)
340b (Ligand: 26)
E = -5891.5055 H
13.7
11.0 °
Me
N
Br
Pd
N
Br
347 (Ligand: 19)
Abb. 12.
Quantenchemisch ermittelte Strukturen von 340b, 346 und die Kristallstruktur von 347.[231,235−237,P6]
Die rot eingezeichneten 'Out-of-Plane'-Winkel[238] zwischen der jeweiligen Pd-Br-Bindung
und der entsprechenden Ebene, in der sowohl die Stickstoffatome als auch das Pd-Ion liegen,
unterscheiden sich kaum (13.7 ° für 340b bzw. 11.0 ° für 346). Die leichte Verdrillung ist
wohl eine Folge sterischer Wechselwirkungen.
5.4.3
Zusammenfassung
Das tricyclische 9-Oxabispidin 26 wurde erfolgreich als chiraler Ligand im PdBr2-Komplex
340b für oxidative kinetische Racematspaltungen sekundärer Alkohole eingesetzt. Die beste
Enantiomer-Differenzierung (s = 19) wurde für das Substrat 1-(4-Methoxyphenyl)ethanol
(rac-334b) erzielt; sie liegt im gleichen Bereich wie die Selektivitätsfaktoren, die mit (–)Spartein (5) oder dem bekannten tricyclischen Bispidin 19 erreicht wurden. Im Gegensatz dazu wurden nur moderate Ergebnisse mit in-situ erzeugten 9-Oxabispidin/PdCl2-Komplexen
erhalten. Die geringere Basizität der 9-Oxabispidine ist vermutlich der Grund für die allgemein langsameren Umsetzungen (~ Faktor 4). Durch quantenchemische Untersuchungen zur
Struktur des PdBr2/9-Oxabispidin-Komplexes 340b wurde eine zur N,N'-Koordination im chiralen Liganden 26 mögliche kompetitive N,O-Ligation an PdBr2 widerlegt (∆E = 43.9
kJ/mol).[P6]
88
5.5
Henry-Reaktionen
5.5.1
Die Henry-Reaktion beschreibt die Addition eines Nitroalkans, meist Nitromethan, an
Aldehyde.[239] Aufgrund der Bedeutung der Produkte als wertvolle Synthesebausteine für bioaktive und hochfunktionalisierte Verbindungen[240,241] wurden vor allem im Bereich der asymmetrischen Katalyse enorme Anstrengungen unternommen. Neben Lanthanid(III)-,[242]
Zink(II)-,[243] Kobalt(II)-,[244] Kupfer(I)-[245] und Organokatalysatoren[246] erwiesen sich speziell Komplexe aus chiralen Diaminen und Kupfer(II) als erfolgreich.[247]
Tabelle 13. Diamin-Kupfer(II)-katalysierte asymmetrische Henry-Reaktionen.
O
R
+ Me-NO2
H
OH
Kat.*
R R
a
NO2
353 oder 12
352 oder 11
Kat.*
O
N
Me
Me
OAc
Cu
Ph
N
Ph
N
Me
Cu(OAc)2
N
N
OAc
N
Me
Me
Cu
N
N
Cu
H
AcO
OAc
O
348
351
350
349
349b
348
Cl
Cl
350b
351
Versuch
Substrat
R
Ausb.
[%]
ee
[%]
Ausb.
[%]
ee
[%]
Ausb.
[%]
ee
[%]
Ausb.
[%]
ee
[%]
1
352a
4-O2N-Ph
---
---
>99
93
86
85
90
86
2
352b
2-O2N-Ph
86
89
99
98
82
86
80
89
3
352c
4-MeO-Ph
---
---
---
---
99
98
>95
80
4
11
2-MeO-Ph
91
93
>95
95
99
98
>95
97
5
352d
4-Cl-Ph
---
---
---
---
99
97
80
81
6
352e
2-Cl-Ph
88
91
---
---
98
96
60
96
7
352f
Ph
76
94
94
91
99
98
>95
79
8
352g
Ph(CH2)2
81
90
99
>99
79
94
---
---
9
352h
iBu
86
92
>99
94
97
91
80
90
10
352i
nOct
---
---
94
93
---
---
a
Reagenzien und Bedingungen: Kat. 348: Ligand (5.5 Mol-%), Cu(OAc)2 (5 Mol-%), EtOH, RT, 24–48 h; Kat.
349: Ligand (5.5 Mol-%), Cu(OAc)2 (5 Mol-%), nPrOH, RT, 24–120 h. Kat. 350: Ligand (5 Mol-%),
Cu(OAc)2·H2O (5 Mol-%), iPrNEt2 (100 Mol-%), EtOH, -50 °C, 3–35 h; Kat. 351: 351 (20 Mol-%), NEt3 (3
Mol-%), MeOH, 0 °C, 12–24 h; b Reaktionen wurden mit den enantiomeren Katalysatoren zu den enantiomeren
Produkten durchgeführt.
89
Tabelle 13 zeigt die beeindruckenden Ergebnisse, die mit den Katalysatoren 348 (Evans
2003),[248] 349 (Arai 2006),[249] 350 (Blay und Pedro 2008)[250] und 351 (Maheswaran
2006)[22] erzielt wurden.[251] Bei letzterem Katalysator 351 muss zur Deprotonierung der
Nitroalkane die Hilfsbase NEt3 zugesetzt werden. Auch spielt hier das Gegenion Chlorid eine
entscheidende Rolle, denn die analogen Reaktionen mit dem Diacetatderivat von 351 führten
zu keinerlei Enantiomerenüberschüssen.[22]
5.5.2
Eigene Ergebnisse
Die eigenen Untersuchungen zu asymmetrischen Henry-Reaktionen mit chiralen 9-Oxabispidinen als Katalysatoren wurden im Rahmen einer Kooperation innerhalb der Arbeitsgruppe
mit David Hein durchgeführt.[P7,121] Der Hauptteil der Ergebnisse sowie die Beschreibung der
Reaktionsvorschriften sind detailliert in dessen Dissertation zu finden,[121] hier werden nur
einzelne Daten beispielhaft herausgegriffen, um einen Überblick über das Potenzial der 9Oxabispidine zu geben und einige Aspekte zu diskutieren.
Tabelle 14. Optimierung der Reaktionsbedingungen für 9-Oxabispidin-katalysierte Henry-Reaktionen.[121,P7]
OH
O
H
O2N
+ Me-NO2
a
S
O2 N
352a
NO2
N
O
N
Me
Cu
Cl
Cl
354
353a
Versuch
MeNO2
[Äquiv.]
Solvens
T
[°C]
t
[h]
Ausbeute
[%]
ee
[%]b
1c
4.0
MeOH
0
48
88
90
2
4.0
EtOH
0
15
d
91
3
4.0
iPrOH
0
15
d
92
4
4.0
MeOH/DMF (10:1)
0
15
d
90
5
4.0
MeOH/H2O (10:1)
0
15
0
---
6
4.0
MeOH
-5
36
d
95
7
50
MeOH
0
20
88
92
8
Überschuss
MeNO2/MeOH (10:1)
0
20
85
90
9
Überschuss
MeNO2/MeOH (10:1)
-5
36
88
95
10
Überschuss
MeNO2/MeOH (10:1)
-10
18
95
95
11
Überschuss
MeNO2
-10
18
99
92
a
Reagenzien und Bedingungen: 354 (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), Variationen s. Tabelle. b Bestimmt durch
HPLC an chiraler Phase. c Mit 1.5 Mol-% Cs2CO3 oder iPrNEt2 als Hilfsbase, mit 1.5 Mol-% oder 6 Mol-% an
NEt3 und mit Cu(OAc)2, CuOTf, Cu(OTf)2, ZnCl2, Zn(OTf)2 als Metallsalz ergaben sich ungenügende Ausbeuten und Enantioselektivitäten. d Umsatz (DC-Abschätzung): ca. 50–80%.
90
Als Modellreaktion zur Optimierung der Methode wurde die Addition von Nitromethan an 4Nitrobenzaldehyd (352a) ausgewählt (Tabelle 14).[121,P7] Aufbauend auf den Bedingungen für
die (–)-Spartein/CuCl2-katalysierten Nitroaldol-Reaktionen (Katalysator: 351, vgl. Tabelle
13) wurden mit dem vorpräparierten Komplex 354, dargestellt durch Rühren des 9-Oxabispidins 26 mit CuCl2 in MeOH und Umkristallisation aus heißem MeOH, sowohl die Hilfsbase,
das Lösungsmittel, Stöchiometrien als auch die Temperatur variiert. Der höchste Enantiomerenüberschuss (95% ee) und eine Ausbeute von 95% wurden bei -10 °C in MeNO2/MeOH
10:1 mit 20 Mol-% 354 in Gegenwart von 3 Mol-% NEt3 erreicht (Versuch 10).
Bemerkenswert war die große Substrattoleranz der Reaktion (Tabelle 15). Mit sämtlichen getesteten Aldehyden, also aromatischen, heteroaromatischen und aliphatischen, wurden exzellente Enantiomerenüberschüsse gefunden (92–97% ee).[121,P7] Mit Ausnahme der Versuche
11 und 12, in denen von den aliphatischen Edukten 352n und 352o ausgegangen wurde, waren auch die Ausbeuten sehr gut (81–95%).
Tabelle 15. Anwendungsbreite der 9-Oxabispidin-katalysierten Henry-Reaktionen.[121,P7]
O
R
H
+ Me-NO2
OH
a
R
NO2
O
353 oder 12
352 oder 11
a
N
N
Me
Cu
Cl
Cl
354
Versuch
Substrat
R
Temp.
[°C]
t [h]
Ausbeute
[%]
ee
[%]b
Konfig.c
1
352a
4-O2N-Ph
-10
18
95
95
S
2
352j
3-O2N-Ph
-10
18
95
92
S
3
352b
2-O2N-Ph
-10
18
94
97
S
4
352c
4-MeO-Ph
-10
99
81
91
S
5
352k
3-MeO-Ph
-10
99
92
96
S
6
11
2-MeO-Ph
-10
18
91
96
S
7
352d
4-Cl-Ph
-10
99
81
95
S
8
352e
2-Cl-Ph
-10
18
92
97
S
9
352f
Ph
20
144
82
95
S
10
352l
2-Furyl
-10
168
85
92
Rd
11
352m
Ph(CH2)2
20
144
81
95
S
12
352n
iBu
20
168
45
92
S
13
352o
nOct
20
168
44
95
S
Reagenzien und Bedingungen: 354 (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), MeNO2/MeOH 10:1. b Bestimmt durch
HPLC an chiraler Phase. c Die Zuordnung der absoluten Konfiguration erfolgte anhand der bekannten Retentionszeiten bei der HPLC an chiraler Phase oder über deren Drehwerte.[22,245,252–254] Die absolute Konfiguration
von 352l wurde im Analogieschluss[245b,253] bestimmt. d Die Umkehr des Stereodeskriptors ist eine rein formale
Folge der CIP-Notation.
91
Die Reaktionszeiten betrugen mit Nitro- und ortho-substituierten Aldehyden nur 18 Stunden;
dahingegen reagierten Benzaldehyd, die aliphatischen und die heteroarmatischen Edukte auch
bei RT nur langsam (Versuche 9–13; Reaktionszeiten >140 h).
Mit den erhaltenen, exzellenten Enantioselektivitäten gehört der 9-Oxabispidin/CuCl2-Komplex 354 zu den besten bekannten Katalysatoren für asymmetrische Henry-Reaktionen. Die
mit dem verwandten (−)-Spartein/Cu-Komplex 351 erzielten Ergebnisse wurden mit 354 als
Katalysator bei weitem übertroffen (vgl. Tabelle 13).[22,121,P7]
Weiterhin wurde die Methode auf die Addition von Nitroethan, also eines sekundären Nitroalkans, an 4-Nitrobenzaldehyd (352a) angewendet (Schema 108). Hierbei entstand das
(1R,2S)-konfigurierte anti-Isomer anti-355 mit guter Diastereoselektivität (anti-355:syn-355 =
80:20) und mit einer hervorragenden optischen Reinheit von 96%.[121,P7] Der Enantiomerenüberschuss des Minderdiastereomers syn-355 konnte aufgrund der nicht vorhandenen Basislinientrennung im HPLC-Chromatogramm nicht bestimmt werden.
OH
O
H
O2N
352a
+ Et-NO2
a
95%
OH
Me
NO2
O2N
anti-355 (96% ee)
Me
+
N
O
NO2
O2N
syn-355
N
Me
Cu
Cl
Cl
354
anti:syn = 80:20
Schema 108. Diastereo- und enantioselektive Henry-Reaktion von Nitroethan an 352a.[121,P7]
Reagenzien und Bedingungen: a) 354 (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), MeNO2/MeOH 10:1, -10 °C,
68 h.
Bei Verwendung bicyclischer 9-Oxabispidine bzw. deren CuCl2-Komplexe 356 wurde verglichen mit dem Katalysator 354 des tricyclischen Liganden 26 eine bei weitem schlechtere
Übertragung der Stereoinformation festgestellt (33–57% ee vs. 95–96%, Tabelle 16).[121]
Allerdings überraschte bei diesen Umsetzungen die absolute Konfiguration der Produkte.
Während 354 hochgradig enantioselektiv die S-konfigurierten Produkte lieferte (vgl. Tab. 15),
was einem Re-Angriff entspricht, wurden mit den Katalysatoren 356 hauptsächlich die
enantiokomplementären, R-konfigurierten Produkte isoliert. Der Angriff auf den Aldehyd in
Gegenwart von 356 musste also Si-selektiv verlaufen sein, obwohl die räumliche Anordnung
der Liganden in 356 der von 26 im Komplex 354 entspricht.
92
Tabelle 16. Einfluss der Ligandenstruktur auf die 9-Oxabispidin-katalysierte Nitroaldol-Reaktion.
H
R
Kat.*:
OH
O
NO2
a
+ Me-NO2
R
N
O
Me
Cu
N
Cl
Cl
O
353/12/ent-353/ent-12
352/11
354
352a, 353a: R = 4-NO2; 11, 12: R = 2-OMe
Me
321
R
Cl
Cu
Cl
N
Me
R
356
a
b
c
d
Et
iPr
Cy
Ph
N
Versuch
Substrat
Kat.*
t [h]
Ausbeute [%]
ee [%]b
Konfiguration
1
352a
354
18
95
95
S
2
352a
356a
18
96
36
R
3
352a
356b
36
89
33
R
4
352a
356c
39
91
39
R
5
352a
356d
22
93
56
R
6
11
354
18
91
96
S
7
11
356b
36
86
38
R
8
11
356c
42
88
46
R
9
11
356d
24
90
57
R
a
Reagenzien und Bedingungen: Kat.* (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), MeNO2/MeOH 10:1, -10 °C, 18 h.
Bestimmt durch HPLC an chiraler Phase.
b
Ein derartiges Phänomen war bereits einmal für Bispidine beobachtet worden (Schema 109).
Die enantioselektive Deprotonierung/Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20) mit dem tricyclischen Bispidin 19 führte zum R-konfigurierten Produkt 22 (90% ee).[29−32,36] Aus der analogen Umsetzung von Kozlowski et al., in der der Bicyclus 31 als chiraler Ligand eingesetzt
wurde, ging aber das S-Enantiomer ent-22 in 35% ee hervor.[35] Diese Umkehr im Chiraliätstransfer blieb bisher aber mehr oder minder unbeachtet.
NMe
R
N
19
N
Boc
TMS
22 (90% ee)
a
(Ligand 19)
84%
a
NMe
S
TMS
N
(Ligand ent-31)
N
Boc
Boc
45%
20
ent-22 (35% ee)
NMe
Me
ent-31
Schema 109. Chiralitätsumkehr bei der Deprotonierung/Silylierung von 20 in Gegenwart der chiralen Bispidine
19 und ent-31.[35]
Reagenzien und Bedingungen: a) Bispidin 19 bzw. ent-31 (1.3 Äquiv.), sBuLi (1.3 Äquiv.), Et2O, 78 °C, 5 h, dann TMSCl, -78° C → RT, 16 h.
Für die 9-Oxabispidine wurde ein solcher "chiral switch" schon bei den Desymmetrisierungen
von meso-Anhydriden beobachtet (siehe Kap. 5.3.2). Auch in diesen Reaktionen wurden
enantiokomplementäre Produkte bei den Umsetzungen mit bicyclischen bzw. dem tricyclischen Liganden 26 erhalten.
93
Aus dem in der Henry-Reaktion auftretenden Phänomen des "chiral switch" wurden folgende
Schlüsse bezüglich des Mechanismus* und der stereochemisch entscheidenden Schritte gezogen. Der 2-endo-Substituent sollte sich in den CuCl2-Komplexen 356a-c so orientieren, dass
die sterische Wechselwirkung des Liganden mit dem Metall möglichst gering wird (Abb. 13,
links oben). In einer solchen Konformation wären das Wasserstoffatom Hα in der Seitenkette
und das Proton in 2-Position antiperiplanar angeordnet, so dass das kleine, blau markierte Hα
auf der Höhe des Kupferatoms positioniert und damit der entscheidende strukturelle Faktor
für die Chiralitätsübertragung ist. Wie die Experimente zeigen, wird so, wenn auch nur in
geringem Maße, ein Si-Angriff auf den Aldehyd begünstigt, was wiederum zur Bildung von
R-konfigurierten Produkten führt. Die leicht verbesserte Enantioselektivität mit dem 2Phenyl-substituierten 9-Oxabispidin 25b wird verständlich, betrachtet man die größere Reichweite des Aromaten in Richtung der Ligandensphäre des Kupfers in 356d (Abb. 13, rechts
oben). Im vom tricyclischen 9-Oxabispidin 26 abgeleiteten Komplex 354 existiert zusätzlich
das rot hervorgehobene, axial-ständige Proton 5-Hax, das sehr nahe am Reaktionszentrum am
Metall bzw. dem Chloridliganden, der vermutlich im Zuge der Reaktion gegen den Aldehyd
ausgetauscht wird, fixiert ist (Abb. 13, unten).[248,250] Hieraus resultiert auch eine Verzerrung
der Geometrie am Kupferatom, was durch eine Kristallstrukturanalyse[121] belegt werden
konnte. Aufgrund der beobachteten Stereoumkehr müssen die Reaktanden in den Übergangszuständen der 354-katalysierten Reaktionen anders angeordnet sein als bei 356a–d, was die
enantiokomplementären Produkte liefert.
Hα: schwach Si-dirigierend
N
O
2
Me
Hα
N
R/H
H
Cu
Cl
Cl
=
Me
R
356a–c
Ar: mäßig Si-dirigierend
Me
N
HαCl Cu Cl
2 N
R/H
R H Me
und
O
2
Me
N
H Cu Cl
Cl
N
Me
H
vs.
=
356d
Me
H N
Cl Cu Cl
2 N
H Me
5-Hax: hochgradig Re-dirigierend
N
Me
Cl
H Cu Cl
N
H
O
H
3
=
5
H
Me
N
Cl Cu
H
Cl
H N
354
3-Hax: schwach Si-dirigierend? stereodestruktiv?
Abb. 13.
Entscheidende strukturelle Faktoren für die stereochemische Steuerung in den CuCl2-Komplexen
356 und 354.
Ob das α-Proton 3-Hax der Seitenkette von 354, in Analogie zu Hα in 356a−d, schwach Rdirigierend und damit stereodestruktiv wirkt, ist nicht erwiesen, spräche aber gegen die erzielten, hervorragenden Enantiomerenüberschüsse. In diesem Fall müsste die stereochemische
Steuerung durch 5-Hax über die durch 3-Hax deutlich dominieren. Viel plausibler ist eine ko*
Nach dem jetzigen Kenntnisstand ist die Festlegung eines Übergangszustands, der alle experimentellen
Ergebnisse zweifelsfrei erklärt, noch nicht möglich.
94
operative Wirkung der beiden Strukturelemente 5-Hax und 3-Hax, aus der dann die exzellenten
Enantiomerenüberschüsse in den Produkten resultierten.
5.5.3
Zusammenfassung und Ausblick
Der vom tricyclischen 9-Oxabispidin 26 abgeleitete CuCl2-Komplex 354 gehört mit zu den
besten bekannten Katalysatoren für enantio- und diastereoselektive Nitroaldol-Reaktionen.
Mit Enantioselektivitäten von 92–97% in allen Umsetzungen war dies zugleich der erste Fall,
in dem ein Katalysator mit einem 9-Oxabispidin als dem chiralen Liganden den entsprechenden (–)-Spartein-Komplex deutlich übertraf. In den Henry-Reaktionen mit bicyclischen 9-Oxabispidin-CuCl2-Katalysatoren wurden die Produkte mit weit geringerer
optischer Reinheit (33–57%), aber − überraschenderweise − entgegengesetzter absoluter Konfiguration erhalten. Als dafür hauptsächlich verantwortliches Strukturelement wurde das nur
im triyclischen 9-Oxabispidin 26 vorhandene, axial-ständige Proton 5-Hax identifiziert, was
die Grundlage für ein gezieltes Design noch leistungsfähigerer, chiraler 9-Oxabispidine
schaffen könnte.
5.6
Polymerisation von D,L-Lactid
Biokompatible Polymere gewinnen immer mehr an Bedeutung, gerade im Hinblick auf die
Knappheit petrochemischer Ressourcen.[255,256] Dabei haben besonders Polylactide aufgrund
ihrer guten mechanischen und physikalischen Eigenschaften wie geringe Flammbarkeit,
Wasser- und UV-Beständigkeit, Farbechtheit und Transparenz zahlreiche Einsatzgebiete als
Filme, Fasern, Spritzguss- und Extrusions-Produkte gefunden und stellen bis heute den wohl
nützlichsten biologisch abbaubaren Polyester dar.[256,257,258] So werden beispielsweise Polymilchsäure-Kunststoffe im Alltag als Sport- und Funktionskleidung, Oberflächen von Möbeln
oder auch Plastiktüten verwendet.
Die Synthese von Polylactid (358) mit hohem Molekulargewicht gelingt durch Metallinduzierte Ringöffnungs-Polymerisation des Milchsäure-Diesters 357. Zur Vermeidung
großer Abfallmengen wird die Reaktion ohne ein Lösemittel in der Schmelze durchgeführt.[259,260] Ursprünglich waren Metall-Alkoxid-Initiatoren notwendig, um die Polymerisation zu starten.[256,260] In den letzten zehn Jahren wurde auch eine Vielzahl an Metallkomplexen mit anionischen O- und/oder N-Liganden entwickelt. Die Arbeitsgruppe um Sonja
Herres-Pawlis[264] polymerisierte kürzlich das Lactid 357 in Gegenwart der hochreaktiven,
aber Luft-stabilen Zink(II)-Komplexe 359 mit neutralen Guanidin-Liganden, wobei die Polylactide 358 mit einer mittleren molaren Masse von bis zu 176000 g/mol erhalten
wurden.[261,262]
95
Um bei der Polymerisation von D,L-Lactid (357) die Taktizität von PLA zu beeinflussen und
damit auch seine physikalischen und mechanischen Eigenschaften, sollten im Rahmen einer
Zusammenarbeit mit Janna Börner[263] aus der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis[264] die
chiralen Zink(II)-Komplexe 360 und 361 mit dem 9-Oxabispidin 26 als Ligand aufgebaut
werden (Abb. 14, Schema 110).[P9] Durch die Verwendung des neutralen Tricyclus 26 könnte
sich außerdem auch die Stabilität der katalytisch aktiven Komplexe steigern lassen.
Durch einfaches Rühren von 26 mit Zink(II)chlorid oder Zink(II)acetat in absolutem THF
wurden die Komplexe 360 und 361 gebildet, von denen auch Röntgenstrukturanalysen erhalten werden konnten (Abb. 14).[P9,263] In beiden Komplexen lagen die Zinkatome in einer leicht
verzerrten tetrahedralen Geometrie vierfach koordiniert vor, da die Winkel, die durch die
N−Zn−N-Bindungen aufgespannt wurden, mit 89 ° in 360 und 88 ° in 361 etwas zu gering
waren im Vergleich zu einem idealen Tetraeder-Winkel. Dieser Aspekt wird auch durch die
Winkel widergespiegelt, die sich durch die N−Zn−N- und die X−Zn−X-Bindungsebenen
ergaben (81 ° für 360 mit X = Cl und 78 ° für 361 mit X = OAc; ideal: 90 °).[P9,263]
N
Me
Cl
Zn
Cl
N
O
N
O
N
Me
Zn
OAc
OAc
360
361
Abb. 14.
Kristallstrukturen der 9-Oxabispidin-Zink-Komplexe 360 und 361.[263,P9]
Für die Polymerisation wurde D,L-Lactid (357) ohne vorherige Aufreinigung für 48 Stunden
mit den 9-Oxabispidin-Zink-Komplexen 360 und 361 auf 150 °C erhitzt. Nach Aufarbeitung
durch Ausfällen der gebildeten Polylactide 358 wurde die durchschnittliche molekulare Masse
der Polymere mittels Gelpermeations-Chromatographie bestimmt und die Taktizität durch 1HNMR-Spektroskopie untersucht.[P9,263,265]
Die katalytische Aktivität der 9-Oxabispidin-Zink(II)-Komplexe 360 und 361 hängt stark von
den anionischen Liganden ab, wie es auch für die Guanidin-Zink(II)-Komplexe 359 bekannt
war.[262,263] Während mit dem Dichlor-Zink-Komplex 360 kein Umsatz beobachtet wurde,
wurden mit dem Diacetat-Zink-Komplex 361 die Polylactide 358 mit einer mittleren molaren
Masse von 21000 g/mol gefunden (Schema 110).[P9,263] Dieser Katalysator kann also die Polymerisation initiieren, ohne dass ein weiteres Additiv wie beispielsweise ein Alkoxid zugesetzt
werden muss.
96
O
Me
O
O
a
O
O
Me
N
Me
O
Kat.*:
Zn
X2
358
357
N
359
Me
N
N
Me
359
R
a
b
c
Cl
OAc
Tf
358:
bis zu 95%,
176000 g/mol
Kat.*:
N
Me
Cl
Zn
Cl
N
O
360
N
Me
OAc
Zn
OAc
N
O
Kat. Ausbeute
360
361
-29%
Mw (358)
PDb
--21000 g/mol 1.93
Prc
-0.50
361
Schema 110. Zink(II)-katalysierte Synthese von PLA 358 aus D,L-Lactid 357 mit den Guanidin- und 9-Oxabispidin-abgeleiteten Katalysatoren 359 bzw. 360 und 361.[256,263,P9]
Reagenzien und Bedingungen: a) Katalysator (359, 360 oder 361: 0.2 Mol-%), 150 °C, 24−48 h. b)
PD ist ein Maß für die Breite der Molekülmassenverteilung; PD = Mw / Mn; mit Mn als der zahlenmittleren Molmasse. c) Pr ist die Taktizität; 1H-NMR-spektroskopisch bestimmt.[266]
Die Molekülmassenverteilung mit einem Polymerisationsgrad (PD) von 1.93 war allerdings
sehr groß. (Im Idealfall wäre PD =1, d.h. alle Polymere sind gleich lang; PD = Mw / Mn; mit
Mw als der Gewichts-mittleren und Mn als der Zahlen-mittleren Molmasse).
Der gemessene Pr-Wert von 0.5 zeigte, dass die chirale Umgebung des tricyclischen 9-Oxabispidin-Liganden 26 und damit die Stereoinformation im Zink(II)-Komplex 361 nicht ausreichte, um die Taktizität im resultierenden Polylactid 358 zu kontrollieren (Pr ist die
resultierende Taktizität im Polylactid 358).[P9,263]
Mit dem 9-Oxabispidin-Zink(II)acetat-Komplex 361 wurde somit der erste chirale, neutrale
Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid (357) entwickelt. Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und ließ sich ohne
Lösungsmittel mit dem nicht-aufgereinigten, käuflichen Edukt 357 durchführen.[P9,263]
5.7
Zusammenfassung
Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in folgenden fünf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-induzierte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II)- und Zn(II)-katalysierte Reaktionen.
Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die 9-Oxabispidine 25c, 26 und 305 als ungeeignet, da sie selbst durch die Organolithiumbase in Brückenkopfposition metalliert wurden.[P8] Dabei trat ausschließlich bei den bicyclischen Liganden eine Bevorzugung des weniger sterisch gehinderten Protons auf, das
weiter vom 2-Substituenten entfernt lag. Die Lithiierung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26
lieferte ein 45:55-Gemisch der Regioisomere 1-Li-26:9-Li-26. Die unerwartete Stabilität der
97
entsprechenden Anionen erlaubte einen Abfang mit Elektrophilen bei -78 °C in guter Ausbeute. Bekannterweise lagern die normalerweise enorm reaktiven α-Lithioether in schnellen
Folgereaktionen um oder fragmentieren.[200–203] Erst beim Aufwärmen traten Umlagerungen
der lithiierten 9-Oxabispidine auf, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung
stand. Als definierte Produkte wurden dabei die Ring-kontrahierten N,O-Acetale 315A/B
erhalten.[P8] Die Stabilisierung der Anionen scheint auf eine negative Hyperkonjugation
zwischen den elektronenarmen σ*-Orbitalen der C–N-Bindungen mit dem benachbarten
elektronenreichen σ(C–Li)-Orbital zurückzuführen zu sein. Bemerkenswert war auch der
hohe kinetische Isotopeneffekt, der sich bei der Zweitdeuterierung von 1/9-D-26 zu 1,9-D2-26
zeigte, denn der H/D-Austausch erfolgte nahezu quantitativ (kH/kD > 15).
Zusammen mit den weit weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine
zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Beispielsweise lieferte die Umsetzung von 15 mit PhMgBr in Gegenwart des tricylischen 9-Oxabispidins 26 die Ketosäure
ent-16 in 70% Ausbeute und guten 69% ee (vgl.5: 82% ee;[24] 19: 78% ee[62]).
Weiterhin wurde das Potenzial der 9-Oxabispidine als Liganden für Übergansmetalle evaluiert. Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole waren die Selektivitätsfaktoren s in vielen Fällen mit denen von (–)-Spartein (5) und dem
Bispidin 19 vergleichbar [(s = 19[P6], vgl. 5: s = 17[231] und 19: s = 19[231] für 4-Methoxyphenylethanol (rac-334b)]. Die Ursache für die längeren Reaktionszeiten und damit der reduzierten Reaktivität der 9-Oxabispidinkomplexe liegt gemäß quantenchemischer Berechnungen
in der höheren Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms begründet, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. Diese Untersuchungen belegen zudem die N,N-Komplexierung des Metalls. Eine konkurrierende Chelatisierung unter Beteiligung des Sauerstoffs
konnte ausgeschlossen werden.
In Kooperation mit David Hein[121] wurde der 9-Oxabispidin-abgeleitete Katalysator 354 entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahlreiche aromatische, heteroaromatische
und aliphatische Aldehyde exzellente Enantiomerenüberschüsse im Bereich von 91–97%
lieferte.[P7] Damit übertrifft dieser Katalysator den bekannten (–)-Spartein-Kupfer-Komplex
351 (79–97% ee) deutlich im Chiralitätstransfer.[22] Mit den bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen 356 als chiralen Liganden wurden nur 33–57% ee erreicht,
allerdings enstanden hierbei die enantiokomplementären β-Nitroalkohole ent-353. Als
ausschlaggebend für die Richtung der asymmetrischen Induktion wurde das Vorhandensein
des axial-ständigen Protons 5-Hax im tricyclischen 9-Oxabispidin 26 diskutiert.[121,P7]
Mit dem 9-Oxabispidin-Zink(II)acetat-Komplex 361 wurde in Zusammenarbeit mit Janna
Börner[263] der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis[264] der erste chirale, neutrale DiaminZink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid (357) entwickelt.[P9]
Die Reaktion benötigt kein weiteres anionisches Additiv und kann ohne ein Lösungsmittel mit
dem nicht-aufgereinigten, käuflichen Edukt 357 durchgeführt werden.[P9,263]
6. Ausblick
98
6
AUSBLICK
Die in dieser Arbeit entwickelten Syntheserouten zu den chiralen 9-Oxabispidinen 24 sollten
sich auch auf die Darstellung chiraler Bispidine der allgemeinen Struktur 362 übertragen
lassen (Schema 111). Das größte Potenzial besitzen dabei die Zugangswege über das cis-konfigurierte 6-(N-Boc-Aminomethyl)piperidin-2-carbonitril (363, C-Analogon von 114) und
über das enantiomerenreine 3N-Boc-7N-Methyl-9-bispidin-2-on (ent-55, C-Analogon von
107) als zentrale Zwischenstufen. Die Synthese letzterer Verbindung (bzw. des Enantiomers
55) konnte erst kürzlich von Andreas Müller[54] in unserem Arbeitskreis mit dem Derivat 54
realisiert werden (vgl. Kap. 2, Schema 9). Durch die große Variabilität der Methode sollte so
erstmals ein gezieltes Ligandendesign von chiralen Bispidinen des Typs 362 möglich sein.
BocHN
BocHN
O
NC
NMe
NMe
NC
114
O
24
NMe
O
NBoc
O 107
NR''
NR''
NR'
R
NR'
R
362
363
NMe
NBoc
O ent-55
Schema 111. Schlüsselintermediate zur Synthese der 9-Oxabispidine 26 und der darauf basierende Ansatz zur
Darstellung der chiralen, 2-endo-substituierten Bispidine 362.[54]
Während der Evaluierung der chiralen 9-Oxabispidine 24 in asymmetrischen HenryReaktionen und auch in der Desymmetrisierung von meso-Anhydriden wurde festgestellt,
dass die Metallkomplexe des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 im Vergleich zu denen mit bicyclischen 9-Oxabispidinen zu enantiokomplementären Produkten führten.[121] Auf dieser
Grundlage wurde der unterschiedliche Einfluss verschiedener Strukturelemente der 9-Oxabispidine auf die Übergangszustände der asymmetrischen Umsetzungen postuliert (vgl. Abb.
13). Vor allem das axial-ständige Proton 5-Hax in 26 scheint den Chiralitätstransfer enorm zu
beeinflussen. In zukünftigen Arbeiten könnte dieses Proton beispielsweise durch eine sterisch
aufwendigere Methylgruppe wie in 364 oder 365 ersetzt werden, was das stereochemisch
entscheidende Strukturelement vergrößern und die asymmetrische Induktion verstärken sollte
(Abb. 15). Auch das tricyclische Fünfring-Derivat 366 mit den zusätzlichen Methylgruppen in
4-Position könnte einen besseren Chiralitätstransfer ermöglichen. Zur Optimierung der
Struktur der bicyclischen 9-Oxabispidin-Liganden könnte das 2-endo-Phenyl-substituierte
Derivat 25c als Ausgangspunkt dienen. Durch Vergrößerung der ortho-Substituenten im
Aromaten ließen sich eventuell die Enantiomerenüberschüsse in den Produkten steigern.
6. Ausblick
99
Beispielhaft ist in Abbildung 15 das arylierte 9-Oxabispidin 367 als ein zukünftiges
Zielmolekül gezeigt.
NMe
O
N
H
5
26
NMe
O
N
NMe
Me
O
N
5
Abb. 15.
Me
5
364
365
NMe
Me iPr
N
NMe
O
O
N
Me
4
Me
366
Me
367 iPr
Vorschläge für 9-Oxabispidine, die einen verbesserten Chiralitätstransfer ermöglichen könnten.
Selbstverständlich sollten auch die strukturell analogen Bispidine 368-371 (Abb. 16) dargestellt werden, was ausgehend von ent-55 (siehe Schema 111) oder (−)-Cytisin (65, vgl. auch
Kap. 2) gelingen könnte. Als Fernziel ist sicherlich die Anwendung dieser Bispidine in
enantioselektiven Deprotonierungen zu sehen.
NMe
NH
N
O
N
NMe
Me
oder
N
5
65
NMe
NBoc
O
ent-55
Abb. 16.
5
368
369
NMe
N
Me
4
370
Me
oder
Me
Übertragung der Strukturoptimierung auf Bispidinliganden.
NMe
Me iPr
N
371 iPr
Me
EXPERIMENTELLER TEIL
100
7
EXPERIMENTALTEIL
7.1
Allgemeine Angaben
7.1.1
Verwendete Messgeräte
Schmelzpunkte (Schmp.): Kofler-Heiztisch-Mikroskop der Fa. Reichert. Sämtliche Werte sind unkorrigiert.
Drehwerte (αDTemp.): Jasco P-1020 Polarimeter (10 cm Zelle).
Kernresonanzspektren (1H-NMR, 13C-NMR): Die Aufnahme der Spektren erfolgte bei Umgebungstemperatur an
den Spektrometern AC 250 (250 MHz), Avance 400 (400 MHz) und DMX 600 (600 MHz) der Fa. Bruker. Die
chemische Verschiebung ist in Einheiten der δ-Skala angegeben und bezieht sich auf δTMS = 0 ppm. Als interner
Standard diente bei den 1H-NMR-Spektren das Resonanzsignal der Restprotonen der verwendeten Lösungsmittel
[δ(CDCl3) = 7.26 ppm, δ(CD3OD) = 3.31 ppm und δ(C6D6) = 7.16 ppm], bei den 13C-NMR-Spektren das 1 3 CResonanzsignal [δ(CDCl 3 ) = 77.0 ppm, δ(CD3OD) = 49.0 ppm und δ(C6D6) = 128.1 ppm]. Zur Beschreibung der Multiplizitäten wurden folgende Symbole verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q
= Quartett, quin. = Quintett, m = Multiplett und br = breit. Die Kopplungskonstanten J wurden in Hz angegeben.
Alle Signalzuordnungen in den 1H- und 13C-NMR Spektren erfolgten auf Basis von 2D-Experimenten (COSY,
HMQC, HMBC und NOESY)
Infrarotspektren (IR): Jasco FT-IR-410 Spektrometer. Die Wellenzahl ist gegeben durch ~
ν.
Hochaufgelöste Massenspektren (HRMS): Bruker Daltonics micrOTOF focus.
Elementaranalyse: Leco-CHNS-932, durchgeführt am Institut für Anorganische Chemie der Universität Würzburg.
7.1.2
Chromatographische Methoden
Dünnschichtchromatographie (DC): Es wurden Kieselgel-DC-Aluminiumfolien F254 der Fa. Merck benutzt. Die
Detektion der Substanzen erfolgte durch Fluoreszenzlöschung bei 254 nm oder durch Anfärben mit KMnO4 oder
I2.
Säulenchromatographie (SC) und Säulenfiltration (SF): Als Füllmaterial wurde Kieselgel (0.063–0.2
mm) der Fa. Merck oder basisches Aluminiumoxid (50–200 µm) der Fa. ICN verwendet.
Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC): Die zur Bestimmung der Enantiomerenverhältnisse genutzte
Anlage bestand aus einer Knauer HPLC Pump 6, einem Rheodyne 7125 Syringe Loading Sample Injector und
einem SunChrom SpectraFlow 600 DAD Detektor. Die Auswertung der erfolgte mit dem ChromStar 6.3
Programmpaket.
Die Fließmittelzusammensetzungen für DC, SC, SF und HPLC sind stets in Volumenprozent angegeben.
7.1.3
Vorbereitung der Versuche
Alle Reaktionen mit abs. Lösungsmitteln und hydrolyse- oder luftempfindlichen Substanzen wurden unter Argon
als Schutzgas durchgeführt. E/Z- und Diastereomerenverhältnisse wurden 1H-NMR-spektroskopisch aus den
aufgearbeiteten Reaktionslösungen bestimmt.
Lösungsmittel: Soweit nicht anders erwähnt, wurden die folgenden Lösungsmittel nach Standardmethoden
gereinigt und getrocknet. Et2O wurde über CaCl2 vorgetrocknet und über Na-Draht frisch abdestilliert. CH2Cl2,
CHCl3, MeCN und MeNO2 wurden über P2O5 vorgetrocknet und von CaH2 abdestilliert. MeOH und EtOH
wurden mit Mg-Spänen, tBuOH mit Na versetzt, zum Sieden erhitzt und abdestilliert. n-Pentan und n-Hexan
wurden über Na-Draht, Pyridin über NaH und Toluol über CaH2 abdestilliert. Die absolutierten Lösungsmittel
101
wurden unter Argon-Atmosphäre über Molekularsieb 4 Å gelagert. THF wurde nach Vortrocknen über CaH über
K unter Rückfluss erhitzt und unmittelbar vor Gebrauch frisch destilliert.
Eingesetzte Substanzen: Soweit nicht anders erwähnt, wurden alle käuflichen Substanzen direkt ohne weitere
Reinigung eingesetzt. NEt3, iPr2NH und (–)-Spartein (5) wurden über CaH2 zum Sieden erhitzt und abdestilliert.
Bekannte Substanzen wurden entsprechend den angegebenen Literaturvorschriften dargestellt.
7.2
Enantioselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen
7.2.1
(2S,3S)-3-Benzylamino-3-phenylpropan-1,2-diol (130)
Eine Lösung von (R,R)-3-Phenylglycidol (129, 10.0 g, 66.6 mmol) und BnNH2 (8.00 mL, 7.85 g, 73.3 mmol) in
MeOH (100 mL) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Öl aus Et2O/n-Pentan kristallisiert. Man erhielt 130 (16.8 g, 65.3 mmol, 98%) als weißen Feststoff.
Schmp.: 87–89 °C (Et2O/n-Pentan) [Lit.: 89–90 °C (EtOH)][267]. — αD20 = +61.6 (c = 0.89, BnNH OH
EtOH) [Lit: αD20 = +68.0 (c = 1.00, EtOH)][267]. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.23–
3 2 1
OH
3.18 (br s, 3H, NH, OH), 3.55 (d, J = 12.8 Hz, 1H, NCHHPh), 3.23 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H, Ph
130
1-H), 3.56 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H, 1-H), 3.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H, NCHHPh), 3.82 (m, 1H,
2-H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H, 3-H), 7.25 (m, 3H, Ph-H), 7.32 (m, 5H, Ph-H), 7.40 (m, 2H, Ph-H). — 13C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 51.4, 64.6, 65.9, 73.5, 127.2, 127.6, 127.9, 128.2, 128.5, 128.8, 139.3, 139.5 (C-Ph). —
IR (KBr): ~
ν = 3269, 3065, 2849, 2421, 1453, 1047 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C16H19NO2 + H]+: ber.
258.1494; gef. 258.1488.
7.2.2
Stufenweise Synthesen von 134
7.2.2.1
(2S,3S)-3-{Benzyl-[(S)-3-chlor-2-hydroxypropyl]amino}-3-phenylpropan-1,2diol (131)
Eine Suspension von 130 (505 mg, 1.96 mmol), 83 (161 µL, 190 mg, 2.06 mmol) und LiClO4 (229 mg, 2.16
mmol) in abs. Toluol (25 mL) wurde 5 h auf 70 °C erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Öl säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/EtOAc 1:0 → 1:3) aufgereinigt. Man erhielt 131
(521 mg, 1.49 mmol, 76%) als weißen Schaum.
Das Intermediat 131 wurde nur NMR-spektroskopisch charakterisiert.
1
Cl
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.15 (br s, 1H, OH), 2.58 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H, 1'-H),
3'
1' 2'
2.65 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H, 1'-H), 2.83 (br s, 1H, OH), 3.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H,
OH
BnN
OH
NCHHPh), 3.25 (br s, 1H, OH), 3.35 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H, 3'-H), 3.48 (dd, J = 11.2, 4.2
3 2
1
Hz, 1H, 3'-H), 3.66 (m, 1H, 2'-H), 3.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), 3.89 (dd, J = 11.5, 3.2
Ph
OH
131
Hz, 1H, 1-H), 3.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 3-H), 4.00 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H, 1-H), 4.34 (m,
1H, 2-H), 7.20–7.50 (m, 10H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 48.0 (C-3'), 55.1 (C-1'), 56.6
(NCH2Ph), 64.8 (C-1), 68.2 (C-3), 70.8 (C-2), 71.1 (C-2'), 127.7, 127.8, 128.1, 128.5, 128.9, 131.0, 135.5, 138.6
(C-Ph).
7.2.2.2
(2S,3S)-3-[Benzyl-(S)-oxiran-2-ylamino]-3-phenylpropan-1,2-diol (132)
Eine Lösung von 131 (100 mg, 286 µmol) in abs. Toluol (2.5 mL) wurde bei RT mit KOtBu (80.2 mg, 715
µmol) versetzt und 6 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von H2O (5 mL) wurde mit Et2O (3 × 15 mL) extrahiert.
Waschen der vereinigten organischen Phasen mit ges. NH4Cl-Lsg. (20 mL), Trocknen über MgSO4, Einengen im
Vakuum und Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 96:4) lieferten 132 (70.8 mg, 226
mmol, 79%) als weißen, schaumigen Feststoff.
102
Das Intermediat 132 wurde nur 1H-NMR-spektroskopisch charakterisiert.
3'
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.03 (dd, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H, 1'-H), 2.41 (dd, J = 4.6, 2.7
Hz, 1H, 3'-H), 2.70 (m, 1H, 3'-H), 3.02–3.08 (m, 3H, NCHH, 1'-H, 2'-H), 3.88 (dd, J = 11.1,
5.4 Hz, 1H, 1-H), 3.94 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H, 1-H), 4.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H, 3-H), 4.04 (d,
J = 14.2 Hz, 1H, NCHH), 4.36 (m, 1H, 2-H), 7.22–7.48 (m, 10H, Ph-H).
7.2.2.3
1' 2'
BnN
3 2
Ph
O
OH
1
132
OH
Darstellung von 132 aus 130 ohne Isolierung von 131
Ein Gemisch aus 130 (100 mg, 389 µmol), 83 (45.6 µL, 53.9 mg, 583 µmol) und LiClO4 (62.1 mg, 583 µmol) in
abs. Et2O (1.5 mL) wurde 13 h unter Rückfluss erhitzt. Bei RT wurde KOtBu (109 mg, 973 µmol) zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt, mit Et2O (3 mL) verdünnt und mit ges. NH4Cl-Lsg. (4 mL)
gewaschen. Einengen der organischen Phase im Vakuum und säulenchromatographische Aufreinigung
(Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 96:4) lieferten 132 (89.0 mg, 284 mmol, 73%) als weißen, schaumigen
Feststoff.
Zur Charakterisierung von 132 vgl. Versuch 7.2.2.2.
7.2.2.4
(2S,3S,6R)-4-Benzyl-3-phenylmorpholin-2,6-dimethanol (133)
KOtBu (53.7 mg, 479 µmol) wurde bei RT zu einer Lösung von 132 (60 mg, 152 µmol) in abs. Toluol (1.5 mL)
und abs. tBuOH (1.5 mL) gegeben. Nach 12 h bei RT wurde mit H2O (5 mL) verdünnt und mit Et2O (4 × 10 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NH4Cl-Lsg. (50 mL) gewaschen, über MgSO4
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 95:5) ergab
133 (38.6 mg, 123 µmol, 81%) als weißen Feststoff.
Schmp.: 154 °C. — αD20 = –3.8 (c = 0.42, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.10–
OH
5 6
2.70 (br s, 2H, OH), 2.44 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H, 5-H), 2.67 (t, J = 11.8 Hz, 1H, 5-H), 3.11
BnN
O
3 2
(d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), 3.31 (dd, J = 11.8, 3.9 Hz, 1H, 2-CHHOH), 3.41 (dd, J =
Ph
OH
11.8, 8.3 Hz, 1H, 2-CHHOH), 3.52 (d, J = 13.8 Hz, 1H, NCHHPh), 3.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H,
133
3-H), 3.74 (m, 2H, 6-CH2OH), 3.96 (m, 1H, 6-H), 4.23 (m, 1H, 2-H), 7.20–7.40 (m, 10H, PhH). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 47.1 (C-5), 58.8 (NCH2Ph), 62.0 (C-3), 64.1 (2-CH2OH), 64.4 (6CH2OH), 77.6 (C-6), 80.6 (C-2), 127.2, 127.8, 128.1, 128.5, 128.9, 131.0, 135.5, 138.6 (C-Ph). — IR (KBr): ~
ν=
–1
+
3319, 3217, 2926, 2876, 1604, 1453, 1077, 1043, 757, 705 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C19H23NO3 + H] : ber.
314.1751; gef. 314.1750. — C19H23NO3 (313.39): ber. C 72.82, H 7.40, N 4.47; gef. C 72.21, H 7.19, N 4.41.
7.2.2.5
Darstellung von 133 aus 130 ohne Isolierung der Intermediate 131 und 132
Das Aminodiol 130 (100 mg, 389 µmol) wurde in abs. Toluol (1.5 mL) aufgenommen und mit 83 (45.6 µL, 53.9
mg, 583 µmol) und LiClO4 (62.1 mg, 583 µmol) versetzt. Nach 6 h bei 65 °C wurde auf RT abgekühlt und
KOtBu (109 mg, 973 µmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h bei RT gerührt, mit Et2O (100 mL)
verdünnt und mit ges. NH4Cl-Lsg. (100 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und
säulenchromatographisch (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 96:4) aufgereinigt. Man erhielt in der Reihenfolge
ihrer Elution 132 (27.0 mg, 86.2 mmol, 22%) und 133 (63.0 mg, 201 µmol, 52%) als weiße Feststoffe.
7.2.2.6
(2S,3S,6R)-4-Benzyl-2,6-bis(methansulfonyloxymethyl)-3-phenylmorpholin
(135)
Eine Lösung des Diols 133 (480 mg, 1.53 mmol) in CH2Cl2 (25 mL) wurde bei 0 °C mit NEt3 (980 µL, 774 mg,
7.65 mmol) und MsCl (361 µL, 527 mg, 4.60 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde 0.3 N NaOH (50
mL) zugegeben und die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (25 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit ges.
103
NaCl-Lsg. (20 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenfiltration (Kieselgel,
Et2O) lieferte 135 (710 mg, 1.51 mmol, 99%) als leicht gelblichen, schaumigen Feststoff.
Schmp.: 53–58 °C. — αD20 = –10.7 (c = 0.11, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
OMs
2.49 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H, 5-H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 1H, 5-H), 2.89 (s, 3H, SO2Me), 3.09
5 6
(s, 3H, SO2Me), 3.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), 3.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), BnN 3 2 O
3.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 3-H), 3.88 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H, CHHOMs), 4.02 (dd, J = 11.2,
Ph
OMs
135
8.0 Hz, 1H, CHHOMs), 4.13 (m, 1H, 2-H oder 6-H), 4.33 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H,
CHHOMs), 4.33 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H, CHHOMs), 4.42 (m, 1H, 2-H oder 6-H), 7.25–7.40 (m, 10H, Ph-H).
— 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 37.5, 37.9, 46.2, 58.7, 61.2, 70.0, 70.4, 74.6, 77.7, 127.5, 128.5, 128.56,
128.64, 128.9, 137.9. — IR (KBr): ~
ν = 3025, 1363, 1181, 999, 969 cm–1. — MS (ESI, pos): m/z (%): 492 (100)
[M + Na]+, 374 (40) [M – OMs – H]+. — HRMS (ESI, pos.): [C21H27NO7S2 + Na]+: ber. 492.1127; gef.
492.1133. — C21H27NO7S2 (469.57): ber. C 53.71, H 5.80, N 2.98, S 13.66; gef. C 53.94, H 5.81, N 2.96, S
13.35.
7.2.3
Eintopfsynthese von 135 aus 130 und 83
Zu einer Suspension von 130 (10.0 g, 38.9 mmol) und LiClO4 (4.96 g, 46.6 mmol) in abs. Toluol (700 mL)
wurde (S)-Epichlorhydrin (83, 3.66 mL, 4.31 g, 46.6 mmol) gegeben. Nach 16 h bei 70 °C wurde auf RT abgekühlt, mit tBuOH (700 mL) und KOtBu (10.9 g, 97.2 mmol) versetzt und die Reaktionsmischung 24 h bei RT
gerührt. NEt3 (32.5 mL, 23.6 g, 233 mmol) und MsCl (12.0 mL, 17.8 g, 155 mmol) wurden langsam zugetropft.
Nach 1 h bei RT wurde mit Wasser (1 L) verdünnt. Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 500 mL), Waschen der vereinigten organischen Phasen mit ges. NaHCO3-Lsg. (1 L) und ges. NaCl-Lsg. (1 L), Trocknen über MgSO4 und Aufkonzentrieren im Vakuum ergab das Rohprodukt, das durch zweimalige Flashchromatographie (1. Kieselgel,
CH2Cl2/MeOH 1:0 → 10:1; 2. Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:2 → 0:1) aufgereinigt wurde. Man erhielt 135 (8.38 g,
17.9 mmol, 46%) als weißen Schaum.
7.2.4
(1R,2S,5S)-3-Benzyl-7-methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25a)
Eine Lösung von 135 (3.44 g, 7.34 mmol) in wässrigem MeNH2 (40%, 48 mL, 556 mmol) wurde in einem geschlossenen Gefäß 36 h bei 50 °C gerührt. Nach Zugabe von Wasser (150 mL) und Extraktion mit Et2O (3 × 300
mL) wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (200 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz.
NH3 (7.5 Gew.-%), n-Pentan/Et2O 3:1→1:3] lieferten 25a (2.05 g, 6.63 mmol, 90%) als leicht gelbliches Öl.
αD22 = +26.8 (c = 0.16, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.02 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz,
NMe
5
1H, NCHH), 2.19 (s, 3H, NMe), 2.43 (ddd, J = 11.2, 4.0, 1.7 Hz, 1H, NCHH), 2.65 (m, 2H, O
NBn
1
NCHH), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H, NCHH), 2.95 (dd, J = 11.5, 0.8 Hz, 1H, NCHH), 2.97 (d, J =
2
Ph
14.1 Hz, 1H, NCHHPh), 3.71 (m, 1H, 1-H oder 5-H), 3.87 (m, 3H, 1-H oder 5-H, 2-H, NCHPh),
25a
7.15–7.40 (m, 9H, Ph-H), 7.80–8.20 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 46.9,
54.2, 55.3, 58.3, 58.6, 60.3, 69.1, 69.3, 73.6, 126.8, 127.5, 128.3, 128.7, 128.9, 138.7, 140.9. — IR (Film): ~
ν=
3038, 2791, 1496, 1453, 996 cm–1. — MS (ESI, pos.): m/z (%): 309 (100) [M + H]+, 217 (2) [M – CH2Ph]+. —
HRMS (ESI, pos.): [C20H24N2O + H]+: ber. 309.1967; gef. 309.1956. — C20H24N2O (308.42): ber. C 77.89, H
7.84, N 9.08; gef. C 77.88, H 7.62, N 8.91.
104
7.2.5
1R,2S,5R)-7-Methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan
(25b)
Das 9-Oxabispidin 25a (1.38 g, 4.47 mmol) wurde in MeOH (60 mL) gelöst und 20 h bei 45 °C über Pd(OH)2/C
(20 Gew.-%, 500 mg) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [5 cm,
nachgewaschen mit MeOH (300 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 25b (955 mg, 4.37
mmol, 98%) als farblosen Feststoff.
Schmp.: 35 °C. — αD20 = +42.3 (c = 0.17, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.10 (s,
NMe
5
3H, NMe), 2.24 (ddd, J = 11.8, 3.8, 1.6 Hz, 1H, NCHH), 2.57 (ddd, J = 11.3, 3.4, 2.8 Hz, 1H, O
NH
1
NCHH), 2.65 (d, J = 11.7 Hz, 1H, NCHH), 2.94 (d, J = 11.3 Hz, 1H, NCHH), 3.24 (d, J = 13.8
2
Ph
Hz, 1H, NCHH), 3.48 (ddd, J = 13.8, 3.9, 2.5 Hz, 1H, NCHH), 3.72 (br t, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H
25b
oder 5-H), 3.79 (br t, J = 3.6 Hz, 1H, , 1-H oder 5-H), 4.43 (br d, J = 8.5 Hz, 1H, 2-H), 7.23–7.29
(m, 3H, Ph-H), 7.33–7.37 (m, 2H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 46.9, 51.1, 54.7, 59.7, 62.6, 67.2,
72.3, 126.3, 127.0, 128.6, 140.2. — IR (KBr): ~
ν = 3296, 2931, 2793, 1484, 1458, 836 cm–1. — MS (ESI, pos):
m/z (%): 219 (100) [M + H]+. — HRMS (ESI, pos.): [C13H18N2O + H]+: ber. 219.1497; gef. 219.1488. —
C13H18N2O (218.29): ber. C 71.53, H 8.31, N 12.83; gef. C 70.87, H 8.27, N 12.78.
7.2.6
1R,2S,5S)-3,7-Dimethyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25c)
K2CO3 (778 mg, 5.63 mmol) und MeI (351 µL, 799 mg, 5.63 mmol) wurden zu einer Lösung von 25b (878 mg,
4.02 mmol) in abs. CH2Cl2 (12 mL) gegeben. Nach 3 h bei RT wurde die Reaktion mit Wasser (50 mL) versetzt
und mit CH2Cl2 (4 × 30 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (50 mL)
gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Solvens unter vermindertem Druck lieferte 25c (859 mg,
3.70 mmol, 92%) in Form farbloser Nadeln.
Schmp.: 65 °C. — αD20 = +154.4 (c = 1.15, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.01
NMe
5
(dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.08 (s, 3H, 3-Me), 2.20 (s, 3H, 7-Me), 2.45 (ddd, J = 11.4, 3.9, O
NMe
1
1.6 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.70 (ddd, J = 11.8, 4.5, 1.7 Hz, 1H, 4-Hexo), 2.72 (br d, J = 11.8 Hz, 1H, 82
Ph
25c
Hendo), 3.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.14 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 2-Hendo), 3.46 (d, J = 4.0 Hz,
1H, 2-H), 3.67 (br t, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H), 3.95 (br t, J = 4.1 Hz, 1H, 5-H), 7.23–7.41 (m, 4H, Ph-H), 7.44 (br s,
1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 45.9, 47.3, 53.9, 58.5, 58.9, 68.9, 72.3, 73.2, 127.3, 128.37,
128.44, 129.4, 140.1. — IR (KBr): ~
ν = 2937, 2780, 1451, 1266, 1088, 832 cm–1. — MS (ESI, pos.): m/z (%): 233
(100) [M + H]+ . — HRMS (ESI, pos.): [C14H20N2O + H]+: ber. 233.1654; gef. 233.1648. — C14H20N2O
(232.32): ber. C 72.38, H 8.68, N 12.06; gef. C 71.75, H 8.61, N 11.88.
7.2.7
1R,2S,5S)-3,7-Dibenzyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25d)
Eine Lösung von 135 (4.62 g, 9.85 mmol) und BnNH2 (16.6 mL, 16.3 g, 152 mmol) in abs. Toluol (100 mL)
wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (100 mL) und Extraktion mit Et2O (3 × 100 mL)
wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (100 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz.
NH3 (7.5 Gew.-%), n-Pentan/Et2O 10:1→1:1] lieferten 25d (3.33 g, 8.66 mmol, 87%) als leicht gelblichen Feststoff, der aus iPrOH zu farblosen Nadeln umkristallisiert werden kann.
NBn
5
Schmp.: 92–94 °C. — αD20 = +34.6 (c = 0.10, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.25
(dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H, NCHH), 2.44 (ddd, J = 11.2, 3.9, 1.5 Hz, 1H, NCHH), 2.55 (ddd, J =
11.6, 4.2, 1.6 Hz, 1H, NCHH), 2.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), 2.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H,
O
1
2
25d
NBn
Ph
105
NCHH), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H, NCHH), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H, NCHH), 3.28 (d, J = 12.9 Hz, 1H,
NCHHPh), 3.50 (d, J = 12.9 Hz, 1H, NCHHPh), 3.76 (m, 1H, 1-H oder 5-H), 3.86 (d, 1H, 2-H), 3.88 (m, 1H, 1H oder 5-H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H, NCHHPh), 7.16–7.41 (m, 10H, Ph-H), 7.45 (m, 2H, Ph-H), 7.52 (m, 2H,
Ph-H), 7.95 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 52.7, 55.7, 56.4, 61.0, 63.9, 69.9, 69.5, 70.1,
73.8, 126.8, 127.1, 127.5, 128.31, 128.33, 128.7, 129.4, 138.8, 139.5, 140.9. — IR (KBr): ~
ν = 3025, 2926, 1463,
–1
+
1099, 1091, 700 cm . — MS (ESI, pos.): m/z (%): 385 (100) [M + H] . — HRMS (ESI, pos): [C26H28N2O +
H]+: ber. 385.2280; gef. 385.2264. — C26H28N2O (384.51): ber. C 81.21, H 7.34, N 7.29; gef. C 81.37, H 7.28, N
7.02.
Von dieser Verbindung konnten Einkristalle für eine Röntgenstrukturanalyse erhalten werden, vgl. Abschnitt 8.
7.2.8
1R,2S,5S)-2-Phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25e)
9-Oxabispidin 25d (103 mg, 226 µmol) wurde in MeOH (5 mL) gelöst und 20 h bei 45 °C über Pd(OH)2/C (20
Gew.-%, 50 mg) unter 3.5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [1 cm,
nachgewaschen mit MeOH (30 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 25e (48.9 mg, 239
µmol, 90%) als farblosen Feststoff.
Schmp.: 85 °C. — αD20 = +27.4 (c = 0.18, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.59 (br s,
NH
5
1H, NH), 2.82 (d, J = 13.7 Hz, 1H, NCHH), 3.02 (ddd, J = 13.7, 3.7, 1.3 Hz, 1H, NCHH), 3.14 (d, O
NH
1
J = 13.3 Hz, 1H, NCHH), 3.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H, NCHH), 3.39 (dt, J = 13.3, 2.9 Hz, 1H,
2
Ph
25e
NCHH), 3.59 (m, 1H, 1-H oder 5-H), 3.64 (dt, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H, NCHH), 3.67 (m, 1H, 1-H
oder 5-H), 4.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 2-H), 7.26–7.29 (m, 1H, Ph-H), 7.34–7.41 (m, 4H, Ph-H). —
13
C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 45.2, 50.4, 51.2, 63.9, 66.9, 72.2, 126.5, 127.4, 128.7, 140.9. — IR (KBr): ~
ν=
3419, 2955, 2827, 1452, 1070, 859 cm–1. — MS (ESI, pos.): m/z (%): 205 (100) [M + H]+. — HRMS (ESI,
pos.): [C12H16N2O + H]+: ber. 205.1341; gef. 205.1336.
7.2.9
1R,2S,5S)-3-Benzyl-7-butyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25f)
Eine Lösung von 135 (245 mg, 523 µmol) und nBuNH2 (1.00 mL, 740 mg, 10.1 mmol) in abs. Toluol (10 mL)
wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (20 mL) und Extraktion mit Et2O (5 × 150 mL)
wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (30 mL) gewaschen und über MgSO4 getrocknet.
Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 25f (174 mg, 496 µmol, 95%) als farblosen Feststoff.
Schmp.: 59 °C. — αD23 = +6.8 (c = 0.1, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.01 (t, J =
6
5 8 NnBu
7.1 Hz, 3H, Me), 1.40–1.78 (m, 4H, CH2CH2), 2.03 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.18 (m,
O
4
2H, NCH2), 2.36 (ddd, J = 11.1, 4.0, 1.6 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.55 (ddd, J = 11.6, 4.2, 1.6 Hz, 1H, 4NBn
1
2
Ph
Hexo), 2.68 (br d, J = 11.7 Hz, 1H, 8-Hendo), 2.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H, NCHHPh), 2.85 (d, J = 11.2
25f
Hz, 1H, 6-Hendo), 2.91 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.71 (br t, J = 3.6 Hz, 1H, 1-H), 3.84 (d, J =
4.1 Hz, 1H, 2-H), 3.87 (br t, J = 3.9 Hz, 1H, 5-H), 3.91 (d, J = 13.9 Hz, 1H, NCHHPh), 7.18–7.32 (m, 7H, PhH), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ph-H), 8.00 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 14.1 (Me), 20.6
(CH2), 28.8 (CH2), 52.7 (C-8), 55.5 (C-4), 56.4 (C-6), 58.9 (NCH2), 60.5 (NCH2Ph), 69.4 (C-5), 69.6 (C-2), 73.7
(C-1), 126.5, 127.3, 128.1, 128.4, 139.3, 140.9 (C-Ph). — IR (KBr): ~
ν = 2937, 2782, 1491, 1451, 1362, 1266,
–1
1143, 1088, 832, 980, 926, 848, 824, 759, 703 cm . — HRMS (ESI, pos): [C23H30N2O + H]+: ber. 351.2431;
gef. 351.2431.
106
7.2.10
1R,2S,5S)-7-Butyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(25g)
Das 9-Oxabispidin 25f (148 mg, 422 µmol) wurde in MeOH (15 mL) gelöst und 3 h bei 40 °C über Pd(OH)2/C
(20 Gew.-%, 40 mg) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [5 cm, nachgewaschen mit MeOH (300 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 25g (107 mg, 411 µmol,
97%) als farbloses Öl.
αD22 = +62.2 (c = 0.27, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H,
6
5 8 NnBu
Me), 1.30–1.45 (m, 4H, CH2CH2), 2.05 (m, 1H, NCHH), 2.18 (m, 1H, NCHH), 2.25 (ddd, J =
O
4
11.7, 3.7, 1.6 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.58 (dt, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 8NH
1
2
Ph
Hendo), 3.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 6-Hendo), 3.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.47 (ddd, J = 13.9,
25g
3.8, 2.6 Hz, 1H, 4-Hexo), 3.48–3.63 (br s, 1H, NH), 3.72 (br t, J = 3.6 Hz, 1H, 5-H), 3.79 (br t, J =
3.4 Hz, 1H, 1-H), 4.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 2-H), 7.26 (m, 3H, Ph-H), 7.35 (m, 2H, Ph-H). — 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 13.9 (Me), 20.6 (CH2), 28.5 (CH2), 51.0 (C-4), 52.9 (C-8), 58.0 (C-6), 59.1 (NCH2), 62.5 (C2), 67.1 (C-5), 72.4 (C-1), 126.1, 127.0, 128.4, 140.2 (C-Ph). — IR (Film): ~
ν = 3293, 2929, 2805, 1451, 1069,
–1
+
851, 980, 779, 699 cm . — HRMS (ESI, pos): [C16H24N2O + H] : ber. 261.1972; gef. 261.1974.
7.2.11
1R,2S,5S)-3-Benzyl-7-(2-hydroxyethyl)-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25h)
Ethanolamin (77.3 µL, 78.2 mg, 1.28 mmol) und 135 (40.0 mg, 85.4 µmol) wurden in abs. Toluol (3 mL) gelöst
und 19 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (25 mL) und Extraktion mit Et2O (4 × 25 mL) wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (20 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Entfernen des Solvens im Vakuum lieferte 25h (27.8 mg, 82.0 µmol, 96%) als gelbliches Öl.
αD21 = +20.9° (c = 0.18, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.39 (m, 2H, 8-Hexo, 76
5 8 N
CHH), 2.49 (ddd, J = 12.3, 7.1, 4.9 Hz, 1H, 7-CHH), 2.58 (ddd, J = 11.9, 4.4, 1.7 Hz, 1H, 44
O
OH
Hexo), 2.64 (ddd, J = 11.2, 3.5, 1.8 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H, 3-CHH), 2.73 (d,
NBn
1
2
Ph
J = 11.7 Hz, 1H, 8-Hendo), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.92 (d, J = 11.9 Hz, 1H, 425h
Hendo), 3.57 (m, 2H, CH2OH), 3.75 (br t, J = 3.4 Hz, 1H, 1-H), 3.80–4.20 (br s, 1H, OH), 3.82
(d, J = 3.9 Hz, 1H, 2-H), 3.92 (br t, J = 3.8 Hz, 1H, 5-H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H, 3-CHH), 7.21–7.34 (m, 8H,
Ph-H), 7.48 (br s, 1H, Ph-H), 7.92 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 51.1 (C-8), 55.0 (C-6),
55.9 (C-4), 56.9 (CH2OH), 58.3 (7-CH2), 62.0 (3-CH2), 69.2 (C-5), 70.7 (C-2), 73.6 (C-1), 127.1, 127.5, 128.3,
129.1, 137.8, 139.9 (C-Ph). — IR (ATR): ~
ν = 3388, 2936, 2806, 1494, 1453, 1260, 1089, 838, 1031, 753, 702
–1
cm . — HRMS (ESI, pos): [C21H26N2O2 + H]+: ber. 339.2067; gef. 339.2066.
7.2.12
1R,2S,5S)-7-(2-Aminoethyl)-3-benzyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (25i)
Ethylendiamin (237 µL, 192 mg, 3.20 mmol) und 135 (100 mg, 213 µmol) wurden in abs. Toluol (5 mL) gelöst
und 19 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (25 mL) und Extraktion mit Et2O (4 × 25 mL) wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (20 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Entfernen des Solvens im Vakuum und säulenchromatographische Aufreinigung [Kieselgel, deaktiviert mit
konz. NH3 (7.5 Gew.-%), Et2O/MeOH 9:1] lieferte 25i (65.4 mg, 194 µmol, 91%) als gelbliches Öl.
αD22 = +24.0° (c = 1.02, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.23 (dd, J = 11.7, 3.5
Hz, 1H, 8-Hexo), 2.29 (dt, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H, 7-CHH), 2.41 (ddd, J = 12.3, 8.2, 5.0 Hz, 1H,
7-CHH), 2.47 (ddd, J = 11.2, 3.7, 1.6 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.59 (ddd, J = 11.7, 4.3, 1.6 Hz, 1H, 4Hexo), 2.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 8-Hendo), 2.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 3-CHH), 2.72–2.90 (m,
3H, 6-Hendo, 7-CHCH2), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.74 (br t, J = 3.4 Hz, 1H, 1-H),
6
5 8
O
4
1
2
25i
N
NBn
Ph
NH2
107
3.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 2-H), 3.91 (br t, J = 3.9 Hz, 1H, 5-H), 3.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 3-CHH), 7.20–7.60 (m,
9H, Ph-H), 7.75–8.05 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 39.x (7-CH2CH2), 52.2 (C-8), 55.4
(C-6), 55.6 (C-4), 59.9 (7-CH2), 61.1 (3-CH2), 69.2 (C-5), 70.7 (C-2), 73.5 (C-1), 126.9, 127.5, 128.2, 128.8,
138.5, 140.3 (C-Ph). — IR (ATR): ~
ν = 2928, 2796, 1492, 1451, 1088, 840, 750, 700 cm–1. — HRMS (ESI, pos):
[C21H27N3O + H]+: ber. 338.2232; gef. 338.2232.
7.2.13
4S,5R,7S)-4-Phenyl-6-oxa-1,3-diaza-tricyclo[3.3.1.13,7]decan (138)
Analog Versuch 6.2.8 wurde 25d (382 mg, 993 µmol) in MeOH (20 mL) gelöst und 12 h bei 45 °C über
Pd(OH)2/C (20%, 150 mg) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2 cm,
nachgewaschen mit MeOH (150 mL)] abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz. NH3 (7.5 Gew.-%), CH2Cl2/MeOH 9:1] ergab in der Reihenfolge ihrer Elution 138 (69.0 mg, 319 µmol, 32%) und 25e (53.0 mg, 259 µmol, 26%) als farblose Feststoffe.
Zur Charakterisierung von 25e: vgl. Versuch 7.2.8.
138: Schmp.: 133 °C. — αD21 = –20.4° (c = 0.05, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
8
7 9 N
3.21 (d, J = 14.1 Hz, 1H, 9-H), 3.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H, 8-H), 3.32 (m, 1H, 9-H), 3.47–3.57 (m, O 10 2
N
5
3H, 7-H, 8-H, 10-H), 3.69 (br d, J = 13.3 Hz, 1H, 10-H), 3.97 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 2-H), 4.02 (br
4
Ph
s, 1H, 5-H), 4.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 2-H), 4.59 (br s, 1H, 4-H), 7.17 (m, 1H, Ph-H), 7.22–7.32
138
(m, 4H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 51.3 (C-9), 56.9 (C-8), 58.6 (C-10), 62.8 (C4), 63.3 (C-7), 66.0 (C-5), 67.2 (C-2), 125.9, 126.9, 128.7, 138.6 (C-Ph). — IR (ATR): ~
ν = 2934, 1497, 1447,
1279, 1055, 1035, 1008, 938, 913, 822, 802, 793, 742, 702 cm–1. — HRMS (ESI, pos): [C13H16N2O + H2 + H]+:
ber. 219.1492; gef. 219.1494.
Von der Verbindung 138 konnten Einkristalle für eine Röntgenstrukturanalyse erhalten werden, siehe Abschnitt
8.
7.3
Studien zur Synthese von 26 aus dem Homopipecolinester
146
7.3.1
Optimierte Vorschrift zur Synthese von 146 aus 143
Ein Gemisch aus 143 (89.9 g, 380 mmol, 82:18 E/Z), NEt3 (87.6 ml, 69.2 g, 684 mmol) und
(R)-Phenylethylamin (145, 51.4 ml, 48.3 g, 399 mmol) wurde für 50 h ohne Lösungsmittel
bei 50 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (1 L) versetzt, mit ges. NaHCO3Lsg. und ges. NaCl-Lsg (jeweils 1 L) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Abfritten des Rückstands über Kieselgel (ca. 4 cm, n-Pentan/Et2O 2:1) lieferte ein
72:28-Gemisch der Diastereomere 146 und 2-epi-146.[110]
Ph
N
2
Me
CO2Me
146
Zu einer Lösung dieses Epimerengemisches (78.5 g, 300 mmol) in Et2O (790 mL) wurde
Ph
unter kräftigem Rühren eine Lösung von (−)-Camphersulfonsäure [(−)-CSA, 147, 25.3 g, 109
N
Me
mmol] in EtOH (27 mL) zugegeben. Nach 6 h Rühren bei RT und 16 h Stehenlassen bei 4 °C
CO2Me
2
wurde vom Niederschlag abfiltriert, und mit Et2O (200 mL) nachgewaschen. Die Et2O2-epi-146
Phasen wurden mit der Mutterlauge vereinigt und mit 1N NaOH (500 mL) gewaschen. Die
Wasserphase wurde mit Et2O (3 x 300 mL) extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg (100
mL) ausgeschüttelt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu 146 (53.7 g, 205 mmol, 68%, >98% de, gelbes
Öl) aufkonzentriert. Der Filterkuchen wurde in NaOH (500 mL) aufgenommen und mit Et2O (3 x 300 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Solvens befreit. Der Rückstand (2-epi-146, 23.0 g, 88.0 mmol, 23%, 82% de)
wurde in Et2O gelöst und erneut einer Kristallisation mit 147 (17.7 g, 76.2 mmol) in EtOH (19 mL) unterzogen.
108
Alkalische Aufarbeitung, wie oben beschrieben, lieferte 2-epi-146 (19.6 g, 75.0 mmol, 20%, >98% de) aus dem
Niederschlag.
7.3.2
(αS,2S)-α-Hydroxy-1-[(R)-1-phenylethyl]piperidin-2-essigsäuremethylester (149)
Der Homopipecolinester 146 (2.28 g, 8.72 mmol) wurde in abs. THF (50 mL) aufgenommen und 30 min bei 0
°C mit LiHMDS (1.0 M in Hexan, 13.1 mL, 13.1 mmol) deprotoniert. Bei -78 °C wurde (1R)-(–)-Campherylsulfonyloxaziridin 148 (3.00 g, 13.1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über 16 h auf RT kommen
gelassen, mit ges. NH4Cl-Lsg. (200 mL) versetzt und mit EtOAc (2 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Säulenchromatographische Aufarbeitung (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 → 1:1) lieferte 149 (1.94 g,
6.98 mmol, 80%) als gelbliches Öl.
Ph
αD20 = –2.0 (c = 0.20, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (m, 2H, 4-H, 5-H),
Me
1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CHMe), 1.45 (m, 2H, 3-H, 4-H), 1.65 (m, 1H, 3-H), 1.76 (m, 1H, 5OH
N
H), 2.31 (td, J = 11.1, 2.8 Hz, 1H, 6-H), 2.58 (m, 1H, 6-H), 3.00 (dt, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H, 2- 5 6 2 α
4 3
CO2Me
H), 3.25 (br s, 1H, OH), 3.81 (s, 3H, OMe), 4.33 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CHMe), 4.67 (d, J = 3.8
149
13
Hz, 1H, α-H), 7.23 (m, 1H, Ph-H), 7.32 (m, 2H, Ph-H), 7.39 (m, 2H, Ph-H). — C-NMR
(100 MHz, CDCl3): δ = 10.7 (CHMe), 23.5 (C-5), 24.9 (C-3 oder C-4), 25.0 (C-3 oder C-4), 44.2 (C-6), 52.2
(OMe), 55.0 (CHMe), 59.1 (C-2), 70.0 (C-α), 126.7, 127.7, 128.1, 143.5 (C-Ph), 173.7 (CO2). — IR (Film): ~
ν=
3400, 3059, 2936, 2857, 1739, 1625, 1494, 1449, 1267, 1224, 1136, 1086, 1034, 736, 701 cm-1. — HRMS (ESI,
pos.): [C16H23NO3 + H]+: ber. 278.1751; gef. 278.1747.
7.3.3
(βS,2S)-β-Hydroxy-1-[(R)-1-phenylethyl]piperidin-2-ethanol (150)
LiAlH4 (384 mg, 10.1 mmol) wurde bei -20 °C zu einer Lösung von 149 (1.40 g, 5.05 mmol) in abs. THF (25
mL) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 4 h auf RT aufgewärmt, mit ges. NH4Cl-Lsg. (200
mL) versetzt und mit EtOAc (4 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaClLsg. (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/EtOAc/ NEt3 33:65:2) und Kristallisation (CH2Cl2/n-Pentan, -20 °C) ergaben 150 (1.00 g, 4.04
mmol, 80%) in Form farbloser Kristalle.
Ph
Schmp.: 112–115 °C. — αD20 = +21.2 (c = 0.37, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
Me
1.33 (m, 1H, 3-H oder 4-H oder 5-H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHMe), 1.49–1.79 (m, 5H, 3OH
N
6
H, 4-H, 5-H), 2.60 (m, 1H, 2-H), 2.80–2.90 (m, 2H, 6-H), 3.45 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H, α- 5 2 β
4 3
OH
α
H), 3.70 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H, α-H), 4.16 (m, 1H, β-H), 4.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHMe),
150
13
7.27 (m, 1H, Ph-H), 7.39 (m, 4H, Ph-H). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 17.0 (CHMe),
20.8 (CH2), 21.4 (CH2), 21.5 (CH2), 43.7 (C-6), 56.7 (CHMe), 59.3 (C-2), 66.6 (C-α), 67.7 (C-β), 127.2, 127.4,
128.6, 144.2 (C-Ph). — IR (KBr): ~
ν = 3057, 2949, 2861, 1493, 1450, 1373, 1331, 1269, 1183, 1073, 1031, 937,
-1
895, 833, 788, 757, 703 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C15H23NO2 + H]+: ber. 250.1802; gef. 250.1796.
7.3.4
(βS,2S)-β-Hydroxypiperidin-2-ethanol (139) aus 150
Eine Lösung von 150 (400 mg, 1.60 mmol) in MeOH (50 mL) wurde 3 h bei 40 °C über Pd/C (10 Gew.-%, 90
mg) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit
MeOH (150 mL)] abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Dreimalige Umkristallisation des
OH
Rückstands aus warmen Et2O lieferte 139[109] (177 mg, 1.22 mmol, 76%) als farblosen
6 NH
5
2
β
4 3
Feststoff.
OH
α
Schmp.: 82–84 °C. — αD22 = –17.7 (c = 0.15, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ =
139
109
1.29–1.52 (m, 3H, 3-H, 4-H, 5-H), 1.65 (m, 1H, 5-H), 1.77 (m, 1H, 3-H), 1.86 (m, 1H, 4-H), 2.62–2.78 (m, 2H,
2-H, 6-H), 3.10 (m, 1H, 6-H), 3.57 (m, 3H, α-H, β-H). — 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 25.0 (C-4), 26.6
(C-5), 27.3 (C-3), 47.4 (C-6), 60.2 (C-2), 64.6 (C-α), 74.8 (C-β). — IR (ATR): ~
ν = 3302, 2928, 1440, 1307,
-1
1139, 1109, 1089, 1072, 1042, 1011, 958, 930, 874, 809 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C7H15NO2 + H]+: ber.
146.1176; gef. 146.1178.
7.3.5
(αS,2S)-α-Hydroxypiperidin-2-essigsäuremethylester (151)
Der Homopipecolinester 149 (374 mg, 1.35 mmol) wurde in MeOH (10 mL) gelöst und 7 h bei 40 °C über Pd/C
(10 Gew.-%, 27 mg) unter 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit MeOH (100 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 151 (228 mg, 1.32 mmol,
98%) als farblosen Feststoff.
Schmp.: 235–238 °C (Zersetzung). — αD22 = –21.2 (c = 0.40, MeOH). — 1H-NMR (400
NH OH
6
2
MHz, CDCl3): δ = 1.29–1.47 (m, 4H, CH), 1.57 (m, 1H, CH), 1.85 (m, 1H, CH), 2.64 (m,
α
CO2Me
1H, 6-H), 2.89 (m, 1H, 2-H), 3.12 (m, 1H, 6-H), 3.81 (s, 3H, OMe), 4.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
151
13
α-H). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24.3 (CH2), 26.38 (CH2), 26.44 (CH2), 46.8 (C6), 52.4 (OMe), 59.0 (C-2), 73.7 (C-α), 173.7 (CO2). — IR (Film): ~
ν = 3352, 2935, 2857, 1739, 1640, 1451,
1322, 1136, 809, 734 cm-1. — HRMS (ESI, pos.): [C8H15NO3 + H]+: ber. 174.1125; gef. 174.1128.
7.3.6
(βS,2S)-β-Hydroxypiperidin-2-ethanol (139) aus 151
Zu einer Lösung von 151 (200 mg, 1.15 mmol) in abs. THF (5 mL) wurde bei -20 °C LiAlH4 (87.7 mg, 2.31
mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 4 h auf RT aufgewärmt, mit ges. NH4Cl-Lsg.
(200 mL) versetzt und mit EtOAc (4 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges.
NaCl-Lsg. (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dreimalige Umkristallisation des Rückstands aus warmen Et2O lieferte 139[109] (91.8 mg, 633 µmol, 55%) als farblosen Feststoff.
Zur Charakterisierung von 139[109] vgl. Versuch 7.3.4.
7.3.7
Versuch der Cyclisierung von 139 mit 83
Zu einer Suspension von 139 (50.0 mg, 344 µmol) und LiClO4 (44.0 g, 413 µmol) in abs. Toluol (3.5 mL) wurde
(S)-Epichlorhydrin (83, 32.4 µL, 38.2 mg, 413 µmol) gegeben. Nach 16 h bei 70 °C wurde auf RT abgekühlt, die
Reaktionsmischung mit tBuOH (3.5 mL) und KOtBu (97.0 mg, 864 µmol) versetzt und 23 h bei RT gerührt.
NEt3 (287 µL, 209 mg, 2.07 mmol) und MsCl (107 µL, 158 mg, 1.38 mmol) wurden langsam zugetropft. Nach
16 h bei RT wurde mit Wasser (100 mL) verdünnt. Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 50 mL), Waschen der vereinigten
organischen Phasen mit ges. NaHCO3-Lsg. (100 mL) und ges. NaCl-Lsg. (100 mL), Trocknen über MgSO4 und
Einengen im Vakuum ergaben ein Produktgemisch, aus dem säulenchromatographisch weder das gesuchte
Morpholin 152 noch andere Additionsprodukte von 83 an 139 isoliert werden konnten. Eine Auftrennung dieses
Gemisches war nicht erfolgreich.
Allerdings konnte das trimesylierte Produkt 153 (13.1 mg, 34.4 µmol, 10%) als gelbes Öl isoliert und über 1HNMR-Spektroskopie identifiziert werden. (Das Produkt war identisch mit dem einer Kontrollumsetzung von 139
ausschließlich mit NEt3 und MsCl.)
(βS,2S)-β-Mesyloxy-β-[1-(mesyl)piperidin-2-yl]methansulfonsäureethylester (153):
1
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.45–1.69 (m, 5H, 3-H, 4-H, 5-H), 2.09 (m, 1H, 3-H oder
4-H oder 5-H), 2.95 (s, 3H, SO2Me), 3.06 (m, 1H, 6-HH), 3.09 (s, 3H, SO2Me), 3.19 (s, 3H,
SO2Me), 3.84 (dm, J = 14.9 Hz, 1H, 6-HH), 4.12 (m, 1H, 2-H), 4.36 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz,
1H, α-HH), 4.64 (dd, J = 11.9, 2.6 Hz, 1H, α-HH), 5.21 (ddd, J = 10.2, 6.9, 2.6 Hz, 1H, β-
5
6
NMs OMs
4 3
2
β
α
153
OMs
110
H). — 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 18.1 (C-3 oder C-4 oder C-5), 23.8 (C-3 oder C-4 oder C-5), 24.0 (C3 oder C-4 oder C-5), 37.7 (C-6), 39.4 (SO2Me), 40.9 (SO2Me), 42.0 (SO2Me), 51.7 (C-2), 68.7 (C-α), 75.4 (Cβ).
7.3.8
Versuch der Cyclisierung von 151 mit 83
Entsprechend Versuch 6.3.7 wurde 151 (50.0 mg, 290 µmol) einer Cyclisierung mit 83 (27.3 µL, 32.2 mg, 348
µmol) unterworfen. Gemäß 1H-NMR-Spektrum entstand ein Produktgemisch, das keine nennenswerten Mengen
an 154 oder irgendwelchen anderen Additionsprodukten von 83 an 151 enthielt. Eine Auftrennung dieses
Gemisches war nicht erfolgreich.
7.4
Studien zur Synthese von 26 aus dem benylierten Epoxyalkohol 155
7.4.1
(2S,3S)-3-Benzylamino-7-benzyloxyheptan-1,2-diol (156) und
(2S,3R)-2-Benzylamino-7-benzyloxyheptan-1,3-diol (157)
Eine Lösung von (2R,3R)-3-[4-(Benzyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (155, 2.24 g, 9.64 mmol), dargestellt in 5
Stufen aus 1,5-Pentandiol gemäß Ref.[117], und BnNH2 (7.37 mL, 7.23 g, 67.5 mmol) in MeCN (90 mL) wurde
mit LiClO4 (7.18 g, 67.5 mmol) versetzt und 16 h auf 65 °C erhitzt. Nach Zugabe von H2O (100 mL) wurde mit
Et2O (2 × 100 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Solvens
sowie überschüssiges BnNH2 im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz. NH3
(7.5 Gew.-%), CH2Cl2/ MeOH 10:1] lieferte einen weißen Schaum (2.91 g), der aus einem ca. 85:15-Gemisch
von 156 (2.71 g, 7.90 mmol, 82% – unter der Annahme, dass als Nebenprodukt das Regioisomer 157 gebildet
wurde) und einer weiteren Verbindung bestand, vermutlich dem Regioisomer 157 (464 mg, 1.35 mmol, 14%).
Die massen- und NMR-spektroskopische Charakterisierung von 156 erfolgte aus dem Gemisch; vom Nebenprodukt (vermutlich 157) konnten lediglich einige 1H-NMR-Signale zugeordnet werden.
156: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36–1.66 (m, 6H, 4-H, 5-H, 6-H), 2.73 (br s, 3H, BnO
H
7 BnN
OH
OH, OH, NH), 2.81 (m, 1H, 3-H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 7-H), 3.65 (m, 2H, 1-H, 2-H),
6
3
2
5 4
3.73 (m, 1H, 1-H), 3.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H, NCHHPh), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H,
1
OH
13
NCHHPh), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 7.29 (m, 10H, Ph-H). — C-NMR (100 MHz,
156
CDCl3): δ = 22.7, 29.8, 30.4 (C-4, C-5, C-6), 52.7 (NCH2Ph), 60.7 (C-3), 64.2 (C-1),
69.9 (C-7), 71.4 (C-2), 72.9 (OCH2Ph), 127.3, 127.57, 127.65, 128.2, 128.4, 128.6, 138.5, 139.4 (C-Ph). —
HRMS (ESI, pos.): [C21H29NO3 + H]+: ber. 344.2220; gef. 344.2221.
BnO
Nebenprodukt (vermutlich 157, nicht-überlagerte Signale): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ
= 2.60 (m, 1H, 2-H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 7-H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H, NCHHPh),
3.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H, NCHHPh).
7.4.2
HO
H
NBn
OH
157
(vermutete Struktur)
(2S,3S,6R)-4-Benzyl-3-(4-benzyloxybutyl)-2,6-di(methansulfonyloxymethyl)morpholin (158)
Das in Versuch 6.5.1 hergestellte 85:15-Gemisch aus 156 und einem Nebenprodukt (vermutlich 157; 1.85 g,
davon 156: 1.57 g, 4.58 mmol) wurde in abs. Toluol (55 mL) bei RT mit (S)-Epichlorhydrin (83, 501 µL, 591
mg, 6.39 mmol) und LiClO4 (680 mg, 6.39 mmol) versetzt und 27 h bei 70 °C gerührt. Bei RT wurden tBuOH
(55 mL) und KOtBu (26.9 g, 24.0 mmol) zugegeben. Nach 8 h bei 110 °C wurde die Reaktionsmischung bei 0
°C langsam mit NEt3 (2.55 mL, 1.86 g, 18.4 mmol) und MsCl (948 µL, 1.40 g, 12.3 mmol) versetzt. Nach 2 h
111
bei RT wurde mit Wasser (250 mL) verdünnt und mit Et2O (3 × 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (250 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Zweimalige Säulenchromatographie (1. Kieselgel, Et2O/MeOH 100:0 → 10:1; 2. Kieselgel, CH2Cl2/MeOH
100:0 → 10:1) ergab 158 (636 mg, 1.15 mmol, 25%) als gelbliches Öl, das noch zu ca. 30% verunreinigt war.
Die Charakterisierung von 158 erfolgte nur 1H-NMR-spektroskopisch aus dem Gemisch.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26–1.71 (m, 6H, 1'-CH2, 2'-CH2, 3'-CH2), 2.43 (dd,
J = 12.7, 3.1 Hz, 1H, 5-HH), 2.55 (d, J = 12.5 Hz, 1H, 5-HH), 2.59 (td, J = 5.6, 2.0 Hz,
1H, 3-H), 3.02 (s, 3H, SO2Me), 3.03 (s, 3H, SO2Me), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 4'-H), 3.68
(d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHHPh), 3.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHHPh), 3.95–4.25 (m, 6H,
2-H, 6-H, 2-CH2, 6-CH2), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 7.24–7.39 (m, 10H, Ph-H).
7.4.3
OMs
BnO
4'
3'
BnN
2'
5 6
3 2
1'
O
OMs
158
(1R,2S,5S)-3-Benzyl-2-(4-benzyloxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (159)
Eine Lösung von wässrigem MeNH2 (40 Gew.-%, 50 mL) und 158 (567 mg, 1.02 mmol) wurde 40 h bei 50 °C
gerührt. Nach Abziehen aller flüchigten Komponenten im Vakuum wurde Wasser (100 mL) zugegeben, mit
Et2O (4 × 100 mL) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Solvens im Vakuum und Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz. NH3 (7.5 Gew.-%), Et2O/MeOH 100:0 → 99:1] ergaben 159 (362
mg, 91.8 µmol, 90%) als gelbliches Öl.
Die Charakterisierung von 159 erfolgte ausschließlich 1H-NMR- und massenspektroskopisch.
1
6
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.32–3.06 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 3'-H), 2.22 (s, 3H, NMe),
5 8 NMe
2.30 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.41 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.57 (dd, J =
O
4
NBn
11.5, 4.2 Hz, 1H, 4-Hexo), 2.68 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H, 2-H), 2.73 (d, J = 11.4 Hz, 2H, 41
OBn
4'
2
3'
1'
Hendo, 4-Hendo), 2.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.29 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHHPh), 3.84
159
2'
(t, J = 6.4 Hz, 2H, 4'-H), 3.73 (br t, J = 3.4 Hz, 1H, 1-H), 3.78 (br t, J = 4.2 Hz, 1H, 5-H),
4.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHHPh), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 7.20–7.41 (m, 10H, Ph-H). — HRMS (ESI, pos.):
[C25H34N2O2 + H]+: ber. 395.2693; gef. 395.2690.
7.4.4
(1R,2S,5R)-2-(4-Benzyloxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (160)
Das 9-Oxabispidin 159 (70.0 mg, 177 µmol) wurde in EtOAc (6 mL) gelöst und 5 h bei RT über Pd(OH)2/C (20
Gew.-%, 28.0 mg) mittels Ballon unter 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2.5
cm, nachgewaschen mit MeOH (100 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 160 (38.3 mg,
126 µmol, 71%) als gelbliches Öl.
Die Verbindung 160 wurde ausschließlich NMR- und massenspektroskopisch charakterisiert.
1
6
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16–1.70 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 3'-H), 2.11 (s, 3H, NMe),
5 8 NMe
2.39 (dd, J = 11.7, 2.5, 1.0 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.50 (dt, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.70–
O
4
NH
3.00 (br s, 1H, NH), 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 8-Hendo),
1
OBn
4'
2
3'
1'
3.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.12 (m, 1H, 2-H), 3.16 (dt, J = 13.6, 2.9 Hz, 1H, 42'
160
Hexo), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 4'-H), 3.63 (m, 1H, 5-H), 4.49 (s, 2H, OCH2Ph), 7.26–7.36
(m, 5H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.8, 29.8, 33.1 (C-1', C-2', C-3'), 46.9 (NMe), 50.3 (C-4),
55.2 (C-8), 57.9 (C-2), 59.6 (C-6), 67.3 (C-4'), 70.2 (C-5), 70.5 (C-1), 72.9 (OCH2Ph), 127.5, 127.6, 128.3, 138.6
(C-Ph). — HRMS (ESI, pos.): [C18H28N2O2 + H]+: ber. 305.2225; gef. 305.2224.
112
7.4.5
(1R,2S,5S)-3-Benzyl-2-(4-hydroxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (161)
Bei -78 °C wurde Na (97.7 mg, 4.25 mmol) langsam in flüssigem NH3 (10 mL) gelöst. Sofort wurde tBuOH
(88.0 µL, 69.5 µg, 937 µmol) zugetropft, nach 30 min eine Lösung des 9-Oxabispidins 159 (70.0 mg, 177 µmol)
in abs. THF (3.0 mL). Das Reaktionsgemisch wurde für 30 min refluxiert, bevor mit festem NH4Cl (40 mg)
versetzt und auf RT über 16 h aufgetaut wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und mit EtOAc (2 x 100 mL)
gewaschen. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 161 (40.4 mg, 133 µmol, 75%) als gelbliches Öl.
Schmp. 75 °C. — αD22 = +62.2 (c = 0.20, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
6
8 NMe
5
1.30–1.70 (m, 5H, 1'-H, 2'-H, 3'-H), 1.99 (m, 1H, 1'-H), 2.05–2.40 (br s, 1H, OH), 2.29 (s,
4
O
3H, NMe), 2.37 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.46 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H, 6-Hexo),
NBn
1
OH
4'
2
3'
1'
2.59 (ddd, J = 11.6, 4.2, 1.5 Hz, 1H, 4-Hexo), 2.70–2.81 (m, 3H, 2-H, 4-Hendo, 6-Hendo), 3.04
2'
(d, J = 11.8 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.33 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHHPh), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 161
4'-H), 3.76 (t, J = 3.4 Hz, 1H, 1-H), 3.80 (t, J = 4.2 Hz, 5-H), 4.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H, NCHHPh), 7.24 (m, 1H,
Ph-H), 7.29–7.36 (m, 4H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 22.1 (C-2'), 29.4 (C-1'), 33.0 (C-3'), 47.1
(NMe), 53.8 (C-8), 55.3 (C-4), 58.1 (C-6), 58.2 (NCH2), 61.8 (C-2), 62.4 (C-4'), 68.3 (C-5), 70.2 (C-1), 126.9,
128.2, 129.3, 137.6 (C-Ph). — IR (Film): ~
ν = 3387, 2985, 2793, 1495, 1453, 1377, 1278, 1093, 975, 911, 841,
-1
730, 700 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C17H28N2O2 + H]+: ber. 305.2224; gef. 305.2221.
7.4.6
(1R,2S,5R)-2-(4-Hydroxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (162) aus 159
Das 9-Oxabispidin 159 (70.0 mg, 177 µmol) wurde in MeOH/HCO2H (12.4 mL, 4.4%) mit Pdblack (70.0 mg) versetzt und bei RT für 48 h gerührt. Abfiltrieren des Katalysators über Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit MeOH
(100 mL)] und Entfernen des Solvens im Vakuum lieferten 162 (34.1 mg, 159 µmol, 90%) als farbloses Öl.
αD22 = +3.7 (c = 0.15, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30–1.72 (m, 6H, 1'-H,
6
5 8 NMe
2'-H, 3'-H), 1.85–2.40 (br s, 2H, NH, OH), 2.19 (s, 3H, NMe), 2.48 (ddd, J = 12.0, 3.5, 1.2
O
4
NH
Hz, 1H, 8-Hexo), 2.57 (dt, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 6-Hendo),
1
OH
4'
2
3'
1'
2.97 (d, J = 12.1 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.35 (m, 1H, 2-H),
162
2'
3.38 (dm, J = 13.7 Hz, 1H, 4-Hexo), 3.69 (m, 1H, 1-H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H, 4'-H), 3.83
(br t, J = 3.1 Hz, 1H, 5-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 21.9 (CH2), 31.4 (CH2), 32.0 (CH2), 46.5
(NMe), 49.3 (C-4), 55.0 (C-8), 58.1 (C-2), 59.2 (C-6), 61.9 (C-4'), 66.3 (C-5), 69.7 (C-1). — IR (ATR): ~
ν=
-1
+
3346, 2925, 2854, 1652, 1456, 1273, 1159, 1073, 1042, 862 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C11H22N2O2 + H] : ber.
215.1754; gef. 215.1754.
7.5
Synthese von 26 aus dem silylierten Epoxyalkohol 163
7.5.1
(2S,3S)-3-Benzylamino-7-tert-butyldimethylsilyloxyheptan-1,2-diol
(164) und (2S,3R)-2-Benzylamino-7-tert-butyldimethylsilyloxyheptan-1,3-diol (165)
Eine Lösung von (2R,3R)-3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (163, 2.24 g, 9.64 mmol),
dargestellt in 5 Stufen aus 1,5-Pentandiol gemäß Ref.[118], und BnNH2 (7.37 mL, 7.23 g, 67.5 mmol) in MeCN
(90 mL) wurde mit LiClO4 (7.18 g, 67.5 mmol) versetzt und 16 h auf 65 °C erhitzt. Nach Zugabe von H2O (100
mL) wurde mit Et2O (2 × 100 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und
das Solvens sowie überschüssiges BnNH2 im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert
113
mit konz. NH3 (7.5 Gew.-%), CH2Cl2/ MeOH 10:1] lieferte einen weißen Schaum (2.91 g), der aus einem ca.
85:15-Gemisch von 164 (2.50 g, 6.81 mmol, 70% – unter der Annahme, dass als Nebenprodukt das Regioisomer
165 gebildet wurde) und einer weiteren Verbindung, vermutlich dem Regioisomer 165 (410 mg, 1.12 mmol,
12%), bestand.
Die Charakterisierung von 164 erfolgte aus dem Gemisch; vom Nebenprodukt (vermutlich 165) konnten
lediglich die 13C-NMR-Signale zugeordnet werden.
164: αD21 = +2.3 (c = 0.13, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H,
TBSO
H
SiMe2), 0.89 (s, 9H, CMe3), 1.31–1.63 (m, 6H, 4-H, 5-H, 6-H), 2.60 (br s, 3H, OH, OH,
7 BnN
OH
6
NH), 2.85 (m, 1H, 3-H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H, 7-H), 3.67 (m, 2H, 1-H, 2-H), 3.77 (m,
5 4 3 2
1
OH
1H, 1-H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H, NCHHPh), 3.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H, NCHHPh),
164
13
7.31 (m, 5H, Ph-H). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.3 (SiMe2), 18.3 (CMe3),
22.4 (C-5), 26.0 (CMe3), 30.3 (C-4), 32.7 (C-6), 52.7 (NCH2Ph), 60.9 (C-3), 62.7 (C-7), 64.1 (C-1), 71.3 (C-2),
127.5, 128.3, 128.6, 139.2 (C-Ph). — IR (ATR): ~
ν = 3343, 2927, 2856, 1461, 1253, 1094, 1006, 833, 773, 698
cm-1. — HRMS (ESI, pos.): [C20H37NO3Si + H]+: ber. 368.2616; gef. 368.2618. — C20H37NO3Si (367.60): ber. C
65.35, H 10.15, N 3.81; gef. C 65.27, H 10.22, N 4.07.
TBSO
H
Nebenprodukt (vermutlich 165, Signale z.T. überlagert): 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ
= -5.3 (SiMe2), 18.3 (CMe3), 22.6 (C-5), 26.0 (CMe3), 32.6 (CH2), 33.2 (CH2), 52.1
(NCH2Ph), 60.2, 61.2, 63.0 (CH2), 71.1 (CH), 127.5, 128.4, 128.5, 138.6 (C-Ph).
7.5.2
HO
NBn
OH
165
(vermutliche Struktur)
(2S,3S,6R)-4-Benzyl-3-(4-tert-butyldimethylsilyloxybutyl)-2,6-di(methansulfonyloxymethyl)morpholin (166)
Das in Versuch 6.5.1 erhaltene 85:15-Gemisch aus 164 und einem Nebenprodukt (vermutlich 165; 1.57 g, darin
enthalten 164: 1.35 g, 3.67 mmol) wurde in abs. Toluol (45 mL) gelöst, bei RT mit (S)-Epichlorhydrin (83, 412
µL, 474 mg, 5.12 mmol) und LiClO4 (545 mg, 5.13 mmol) versetzt und 22 h bei 70 °C gerührt. Bei RT wurden
tBuOH (45 mL) und KOtBu (2.16 g, 19.2 mmol) zugegeben. Nach 24 h bei RT wurde die Reaktionsmischung
mit H2O (150 mL) verdünnt und mit CH2Cl2 (3 × 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Solvens befreit. Das so erhaltene Morpholin-2,6-dimethanol wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 95:5) grob aufgereinigt und in
CH2Cl2 (40 mL) aufgenommen. NEt3 (2.05 mL, 1.49 g, 14.7 mmol) und MsCl (759 µL, 1.12 g, 9.80 mmol) wurden bei 0 °C langsam zugetropft. Nach 4 h bei RT wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und mit Et2O (3 × 200
mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (200 mL) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Zweimalige Säulenchromatographie (1. Kieselgel,
Et2O/MeOH 100:0 → 10:1; 2. Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 100:0 → 10:1) ergab 166 (754 mg, 1.30 mmol, 30%)
als gelblichen Schaum.
αD22 = –8.0 (c = 0.30, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.06 (s, 6H,
OMs
SiMe2), 0.90 (s, 9H, CMe3), 1.21–1.46 (m, 2H, 2'-H), 1.47–1.54 (m, 2H, 3'-H), 1.65– TBSO
5 6
4' BnN
O
1.72 (m, 2H, 1'-H), 2.44 (m, 1H, 5-H), 2.54 (m, 1H, 5-H), 2.95 (m, 1H, 3-H), 3.04 (s,
3 2
3'
2' 1'
3H, SO2Me), 3.05 (s, 3H, SO2Me), 3.61 (m, 2H, 4'-H), 3.70 (d, J = 13.5 Hz, 1H,
OMs
166
NCHHPh), 3.82 (d, J = 13.5 Hz, 1H, NCHHPh), 3.98 (m, 1H, 6-H), 4.08–4.24 (m, 5H,
2-H, 2-CH2, 6-CH2), 7.24–7.35 (m, 5H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.3 (SiMe2), 18.3 (CMe3),
22.2 (C-2'), 24.4 (C-1'), 26.0 (CMe3), 33.0 (C-3'), 37.0 (SO2Me), 37.8 (SO2Me), 45.7 (C-5), 57.4 (C-3), 58.4 (4CH2), 62.8 (C-4'), 69.8 (2-CH2 oder 6-CH2), 70.1 (2-CH2 oder 6-CH2), 72.1 (C-6), 75.9 (C-2), 127.4, 128.4,
128.7, 138.1 (C-Ph). — IR (KBr): ~
ν = 3029, 2934, 2857, 1463, 1357, 1255, 1176, 1098, 968, 836, 777, 738, 702,
661 cm-1. — HRMS (ESI, pos.): [C25H45NO8S2Si + H]+: ber. 580.2429; gef. 580.2428.
114
7.5.3
(1R,2S,5S)-3-Benzyl-2-(4-tert-butyldimethylsilyloxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (167)
Eine Lösung von ethanolischem MeNH2 (33 Gew.-%, 50 mL) und 166 (649 mg, 1.12 mmol) in EtOH (100 mL)
wurde 36 h bei 50 °C gerührt. Nach Entfernen aller flüchigten Komponenten im Vakuum wurde Wasser (100
mL) zugegeben, mit Et2O (4 × 100 mL) extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Solvens im Vakuum und Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit konz. NH3 (7.5 Gew.-%), Et2O/MeOH 100:0 →
99:1] ergaben 167 (350 mg, 836 µmol, 75%) als farbloses Öl.
αD22 = +66.9 (c = 0.31, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.04 (s, 6H, SiMe2),
6
8 NMe
5
0.89 (s, 9H, CMe3), 1.29–1.61 (m, 5H, 1'-H, 2'-H, 3'-H), 1.94 (m, 1H, 1'-H), 2.22 (s, 3H,
O
4
NMe), 2.30 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.41 (ddd, J = 11.3, 4.5, 1.1 Hz, 1H, 6NBn
1
OTBS
4'
2
3'
Hexo), 2.58 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H, 4-Hexo), 2.70 (m, 3H, 2-H, 4-Hendo, 6-Hendo), 2.96 (d,
1'
2'
J = 11.6 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.33 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCHHPh), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 4'- 167
H), 3.74 (br t, J = 3.4 Hz, 1H, 1-H), 3.78 (br t, J = 4.3 Hz, 1H, 5-H), 4.05 (d, J = 14.1 Hz, 1H, NCHHPh), 7.25
(m, 1H, Ph-H), 7.28–7.35 (m, 4H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.3 (SiMe2), 18.3 (CMe3), 22.1
(C-2'), 25.9 (CMe3), 29.4 (C-1'), 33.2 (C-3'), 47.1 (NMe), 53.9 (C-8), 55.4 (C-4), 58.2 (C-6), 58.3 (NCH2Ph),
61.6 (C-2), 62.7 (C-4'), 68.5 (C-5), 70.4 (C-1), 126.7, 128.1, 129.2, 138.0 (C-Ph). — IR (Film): ~
ν = 3061, 3026,
-1
2931, 2785, 1494, 1461, 1360, 1254, 1094, 835, 775, 729, 698, 661 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C24H42N2O2Si
+ H]+: ber. 419.3088; gef. 419.3088.
7.5.4
(1R,2S,5S)-3-Benzyl-2-(4-hydroxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (161)
Eine Lösung von 162 (168 mg, 401 µmol) in abs. THF (16 mL) wurde bei RT mit
TBAF·H2O (220 mg, 841 µmol) versetzt und 2 d gerührt. Nach Zugabe von Wasser (40
mL) und Extraktion mit EtOAc (4 × 40 mL) wurde über Na2SO4 getrocknet. Entfernen des
Lösungsmittels im Vakuum und Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 10:1 →
0:1) ergaben 161 (104 mg, 342 µmol, 85%) als farblosen Feststoff.
6
5 8
O
4
1
2
NMe
NBn
1'
161
4'
OH
3'
2'
Zur Charakterisierung von 161 vgl. Versuch 7.4.5.
7.5.5
(1R,2S,5R)-2-(4-Hydroxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (162) aus 161
Das 9-Oxabispidin 168 (80.0 mg, 263 µmol) wurde in EtOAc (4 mL) gelöst und 14 h bei
RT über Pd(OH)2/C (20 Gew.-%, 44.0 mg) unter 1 bar Wasserstoffdruck hydriert.
Abfiltrieren des Katalysators über Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit MeOH (100 mL)]
und Entfernen des Solvens im Vakuum lieferten 169 (50.7 mg, 237 µmol, 90%) als
farbloses Öl.
6
5 8
O
4
1
2
162
NMe
NH
1'
4'
OH
3'
2'
7.5.6
(1R,2S,5R)-2-(4-tert-Butyldimethylsilyloxybutyl)-7-methyl-9-oxa3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (168)
Das 9-Oxabispidin 167 (100 mg, 239 µmol) wurde in EtOAc (6 mL) gelöst und 5 h bei RT über Pd(OH)2/C (20 Gew.-%,
28.0 mg) unter 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit MeOH (100
mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab 168 (77.9 mg, 237 mmol, 99%) als gelbliches Öl.
115
αD22 = +4.0 (c = 0.56, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.03 (s, 6H, SiMe2), 0.88 (s,
9H, CMe3), 1.25–1.56 (m, 6H, 1'-H, 2'-H, 3'-H), 2.11 (s, 3H, NMe), 2.38 (ddd, J = 11.7, 3.5, 1.0
Hz, 1H, 8-Hexo), 2.49 (dt, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.70–3.00 (br s, 1H, NH), 2.81 (d, J = 11.2
6
5 8
O
4
1
2
Hz, 1H, 6-Hendo), 2.83 (br s, 1H, NH), 2.90 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 8-Hendo), 2.98 (d, J = 13.7 Hz, 1H,
4-Hendo), 3.10 (m, 1H, 2-H), 3.27 (m, 1H, 4-Hexo), 3.47 (t, J = 3.0 Hz, 1-H), 3.60 (m, 3H, 5-H, 4'-H).
168
NMe
NH
1'
4'
OTBS
3'
2'
13
C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.3 (SiMe2), 18.3 (CMe3), 22.3 (CH2), 25.9 (CMe3), 32.9 (CH2), 33.2 (CH2), 47.0
(NMe), 50.4 (C-4), 55.2 (C-8), 57.9 (C-2), 59.6 (C-6), 62.9 (C-4'), 67.3 (C-5), 70.6 (C-1). — IR (Film): ~
ν = 3413, 2925,
—
2854, 2790, 1713, 1668, 1462, 1254, 1099, 837, 775 cm-1. — HRMS (ESI, pos.): [C17H36N2O2Si + H]+: ber. 329.2619; gef.
329.2619.
7.5.7
(1R,2S,5S)-2-(4-Hydroxybutyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (162) aus 168
Der Silylether 168 (45.0 mg, 137 µmol) wurde in abs. THF (5 mL) gelöst und bei RT für 36 h mit TBAF·H2O
(75.0 mg, 287 µmol) umgesetzt. Nach Zugabe von Wasser (100 mL) wurde mit Et2O (3 × 100 mL) extrahiert.
Die organischen Phasen wurden verworfen, die wässrige im Vakuum auf ein Drittel ihres Volumens eingeengt
und mit CHCl3 (3 × 100 mL) extrahiert. Vereinigen der organischen Phasen und Entfernen des Solvens im Vakuum lieferten ein 1:1.7-Gemisch aus 162 und Tetrabutylammonium-Salzen (75.0 mg, darin enthalten 162: ca.
24.6 mg, 115 µmol, 84%), das nicht weiter aufgetrennt werden konnte.
7.5.8
(1R,2S,9S)-11-Methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan
(26)
Der Aminoalkohol 162 (40.0 mg, 187 µmol) wurde in abs. Toluol (1 mL) gelöst und bei RT mit PPh3 (91.7 mg,
350 µmol) und DIAD (68.8 mL, 70.7 mg, 350 µmol) versetzt. Nach 24 h wurde das Solvens im Vakuum entfernt
und der Rückstand säulenchromatographisch [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 2:1] aufgereinigt.
Man erhielt 26 (29.4 mg, 150 µmol, 80%) als farblosen Feststoff.
Alternativ kann 26 auch durch Destillation (60–70 °C/0.1 mbar) aufgereinigt werden.
10
Schmp.: 36–38 °C. — αD22 = +19.0 (c = 1.2, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.36
NMe
9
(m, 3H, 3-H, 4-H), 1.56 (m, 1H, 5-H), 1.69–1.85 (m, 3H, 4-H, 5-H, 6-H), 2.19 (s, 3H, NMe), O 812
N
1
2.25 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H, 12-Hexo), 2.27 (m, 1H, 2-H), 2.40 (ddd, J = 11.5, 4.2, 1.7 Hz,
6
2
5
3
1H, 10-Hexo), 2.56 (ddd, J = 11.6, 4.4, 1.7 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.82 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 8-Hendo),
26
4
2.89 (m, 1H, 6-H), 2.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H, 10-Hendo, 12-Hendo), 3.47 (t, J = 3.7 Hz, 1H, 1-H),
3.85 (t, J = 4.2 Hz, 1H, 9-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24.8 (C-4), 25.3 (C-5), 28.4 (C-3), 47.6
(NMe), 54.6 (C-12), 57.3 (C-6), 58.0 (C-8), 58.5 (C-10), 65.0 (C-2), 68.9 (C-9), 72.1 (C-1). — IR (ATR): ~
ν=
2929, 2780, 2754, 1459, 1438, 1361, 1282, 1144, 1123, 1092, 1043, 979, 879, 816, 742, 721 cm–1. — HRMS
(ESI, pos.): [C11H20N2O + H]+: ber. 197.1648; gef. 197.1650.
7.5.9
(R)- und (S)-Mosher-Amide 169 von 168 und Diastereomerenanalytik
Zu einer Lösung von 168 (11.0 mg, 33.5 µmol) in CH2Cl2 (1 mL) wurden bei RT (S)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy2-phenylpropionsäurechlorid (99% ee, 12.5 µL, 16.9 mg, 67.0 µmol), NEt3 (9.5 µL, 6.9 mg, 68 µmol) und eine
katalytische Menge DMAP gegeben. Nach 5 h wurde die Reaktionsmischung mit Wasser (10 mL) versetzt und
mit Et2O (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (25 mL)
116
gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (Kieselgel, nPentan/Et2O 5:1 → 0:1) lieferte das (R)-Mosher-Amid von 169 (12.0 mg, 22.0 µmol, 73%) als gelbliches Öl.
Die Darstellung des (S)-Mosher-Amids von 168 (6.0 mg, 11.0 µmol, 37%) erfolgte analog aus 168 (11.0 mg,
33.5 µmol) und (R)-3,3,3-Trifluor-2-methoxy-2-phenylpropionsäurechlorid (99% ee, 12.5 µL, 16.9 mg, 67.0
µmol).
19
(R)-Mosher-Amid 169:
F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ = –71.08 (s, CF3).
19
F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ = –70.30 (s, CF3).
(S)-Mosher-Amid 169:
Berechneter Diastereomerenüberschuss von 169: >98%.
7.6
9-Oxabispidine über das Imid 107 als Schlüsselintermediat
7.6.1
Darstellung von 187 aus dem Glycidsäureester 182
7.6.1.1
(R)-2-Hydroxy-N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methoxybenzylamino)propionamid
(185)
H
Eine Lösung aus 4-Methoxybenzylamin (5.12 mL, 5.38 g, 39.2 mmol) und (R)-GlycidHO
NPMB
[268]
säuremethylester
(182, 855 µL, 1.00 g, 9.80 mmol) wurde 6 h bei 60 °C gerührt. Der
H
2 3
entstandene Feststoff wurde abgefrittet und mit CH2Cl2 (3 mL) und MeOH (3 mL) ge- PMBN
185
O
waschen. Die Mutterlauge wurde mit n-Pentan (30 mL) versetzt und der erneut gebildete
Feststoff abfiltriert. Trocknen der vereinigten Niederschläge im Vakuum lieferte 185 (3.34 g, 9.69 mmol, 99%)
als weißen Feststoff.
Zur Charakterisierung von 185 siehe Versuch 7.6.3.1.
7.6.1.2
(2R,6S)-4-(4-Methoxybenzyl)-6-methansulfonyloxymethylmorpholin-2-carbonsäure-4-methoxybenzylamid (186)
Eine Suspension aus 185 (2.00 g, 5.81 mmol), LiClO4 (744 mg, 6.99 mmol) und (R)-EpiMsO
chlorhydrin (ent-83, 548 µL, 647 mg, 6.99 mmol) in Toluol (100 mL) wurde 26 h bei 70
6 5
O
NPMB
°C gerührt. tBuOH (100 mL) und KOtBu (1.63 g, 14.5 mmol) wurden bei RT zugegeben
2 3
H
und die Reaktionsmischung 18 h gerührt. Es wurde auf 0 °C abgekühlt und mit NEt3 (2.43 PMBN
O 186
mL, 1.75 g, 17.3 mmol) und MsCl (906 µL, 1.34 g, 11.7 mmol) versetzt. Nach 1 h bei RT
wurde H2O (250 mL) zugegeben und mit Et2O (3 × 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit
ges. NaCl-Lsg (250 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Aufreinigung (Kieselgel, Et2O/MeOH 100:0 → 95:5) ergab 186 als weißen Feststoff (526 mg, 1.10
µmol, 19%).
7.6.1.3
(1R,5S)-3,7-Bis(4-methoxybenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2-on
(187) aus 186
Eine Lösung aus 186 (200 mg, 418 µmol) und KOtBu (188 mg, 1.67 mmol) in abs. Toluol (20 mL) und tBuOH
(30 mL) wurde 15 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von ges. NH4Cl-Lsg. (30 mL) wurde mit Et2O (3 × 60 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (30 mL) gewaschen und über MgSO4
getrocknet. Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 187 (158 mg, 413 µmol, 99%) als farbloses
Öl.
117
αD22 = –107.2 (c = 1.01, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.32 (dd, J = 11.4, 2.9
6
Hz, 1H, 6-Hexo), 2.43 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.53 (d, J = 11.8 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.98
5 8 NPMB
(d, J = 11.8 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.13 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H, O 1 4 NPMB
CHHAr), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 1H, CHHAr), 3.56 (ddd, J = 11.8, 7.1, 0.7 Hz, 1H, 4-Hexo), 3.78
O 187
(s, 3H, OMe), 3.83 (s, 3H, OMe), 4.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H, CHHAr), 4.11 (m, 1H, 5-H), 4.30
(br s, 1H, 1-H), 5.16 (d, J = 14.6 Hz, 1H, CHHAr), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 6.99 (dd, J = 8.3 Hz, 2H, Ar-H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 48.3
(C-4), 48.6 (CH2Ar), 55.0 (C-8), 55.2 (OMe), 55.3 (OMe), 57.0 (C-6), 61.9 (CH2Ar), 66.7 (C-5), 72.8 (C-1),
113.7, 114.0, 128.6, 129.3, 129.87, 129.93, 158.8, 159.1 (Ar-C), 169.0 (C-2). — IR (ATR): ~
ν = 2933, 2798,
–1
+
1651, 1510, 1241, 1174, 1100, 1030, 818 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C22H26N2O4 + Na] : ber. 405.1785; gef.
405.1794.
7.6.2
Darstellung von 187 aus dem Glycidsäureester ent-185
7.6.2.1
2-Hydroxy-N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methoxybenzylamino)propionamid
(ent-185)
Eine Lösung aus 4-Methoxybenzylamin (5.12 mL, 5.38 g, 39.2 mmol) und (S)-Glycidsäuremethylester[268] (ent-182, 855 µL, 1.00 g, 9.80 mmol) wurde 6 h bei 60 °C gerührt.
Der entstandene Feststoff wurde abgefrittet und mit CH2Cl2 (3 mL) und MeOH (3 mL)
gewaschen. Die Mutterlauge wurde mit n-Pentan (30 mL) versetzt und der erneut gebildete Feststoff abfiltriert. Trocknen der vereinigten Niederschläge im Vakuum lieferte
ent-185 (3.34 g, 9.69 mmol, 99%) als weißen Feststoff.
H
NPMB
HO
H
PMBN
2 3
O ent-185
7.6.2.2
(2S,6S)-4-(4-Methoxybenzyl)-6-methansulfonyloxymethylmorpholin-2carbonsäure-4-methoxybenzylamid (2-epi-186)
MsO
Eine Suspension aus ent-185 (2.00 g, 5.81 mmol), LiClO4 (744 mg, 6.99 mmol) und (R)6 5
Epichlorhydrin (ent-83, 548 µL, 647 mg, 6.99 mmol) in Toluol (100 mL) wurde 26 h bei
O
NPMB
2 3
70 °C gerührt. tBuOH (100 mL) und KOtBu (1.63 g, 14.5 mmol) wurden bei RT
H
zugegeben und die Reaktionsmischung 18 h gerührt. Es wurde auf 0 °C abgekühlt und PMBN
O 2-epi-186
mit NEt3 (2.43 mL, 1.75 g, 17.3 mmol) und MsCl (906 µL, 1.34 g, 11.7 mmol) versetzt.
Nach 1 h bei RT wurde H2O (250 mL) zugegeben und mit Et2O (3 × 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg (250 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Säulenchromatographische Aufreinigung (Kieselgel, Et2O/MeOH 100:0 → 95:5) ergab 2-epi-186 als weißen
Feststoff (806 mg, 1.68 µmol, 29%).
Zur Charakterisierung von 2-epi-186 siehe Versuch 7.6.3.2.
7.6.2.3
(187) aus 2-epi-186
Eine Lösung aus 2-epi-186 (200 mg, 418 µmol) und KOtBu (282 mg, 2.51 mmol) in abs. Toluol (20 mL) und
tBuOH (25 mL) wurde 19 h unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie in Versuch 7.6.1.3 beschrieben ergab 187
(147 mg, 384 µmol, 92%) als farbloses Öl.
118
7.6.3
Darstellung von 187 aus dem Glycidsäureester rac-182
7.6.3.1
2-Hydroxy-N-(4-methoxybenzyl)-3-(4-methoxybenzylamino)propionamid
(rac-185)
Eine Lösung aus 4-Methoxybenzylamin (5.12 mL, 5.38 g, 39.2 mmol) und rac-Glycidsäuremethylester[268] (rac182, 855 µL, 1.00 g, 9.80 mmol) wurde 6 h bei 60 °C gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abgefrittet und
mit CH2Cl2 (3 mL) und MeOH (3 mL) gewaschen. Die Mutterlauge wurde mit n-Pentan (30 mL) versetzt und
der erneut gebildete Feststoff abfiltriert. Trocknen der vereinigten Niederschläge im Vakuum lieferte rac-185
(3.34 g, 9.69 mmol, 99%) als weißen Feststoff.
H
Schmp.: 119–121 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.50–3.50 (br s, 2H, NH, OH),
HO
NPMB
2.96 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H, 3-H), 3.01 (dd, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H, 3-H), 3.67 (d, J =
H
2 3
13.0 Hz, 1H, CHHAr), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H, CHHAr), 3.79 (s, 6H, OMe), 4.03 (t, J = PMBN
O rac-185
6.1 Hz, 1H, 2-H), 4.38 (pseudo-t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2Ar), 6.83 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Ar-H),
6.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (br s, 1H,
NH). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 42.6 (CH2Ar), 51.1 (C-3), 52.8 (CH2Ar), 55.2 (OMe), 55.3 (OMe),
69.1 (C-2), 113.9, 114.1, 129.1, 129.4, 130.1, 131.3, 158.9, 159.0 (Ar-C), 172.8 (C=O). — IR (KBr): ~
ν = 3280,
–1
2833, 1646, 1514, 1306, 1247, 1179, 1131, 1033, 820 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C19H24N2O4 + H]+: ber.
345.1809; gef. 345.1815. — C19H24N2O4 (344.41): ber. C 66.26, H 7.02, N 8.13; gef. C 65.92, H 6.90, N 8.04.
7.6.3.2
(2R,6S)-4-(4-Methoxybenzyl)-6-methansulfonyloxymethylmorpholin-2-carbonsäure-4-methoxybenzylamid (186) und (2S,6S)-4-(4-Methoxybenzyl)-6methansulfonyloxymethylmorpholin-2-carbonsäure-4-methoxybenzylamid (2epi-186)
Eine Suspension aus rac-185 (2.00 g, 5.81 mmol), LiClO4 (744 mg, 6.99 mmol) und (R)-Epichlorhydrin (ent-83,
548 µL, 647 mg, 6.99 mmol) in Toluol (100 mL) wurde 26 h bei 70 °C gerührt. tBuOH (100 mL) und KOtBu
(1.63 g, 14.5 mmol) wurden bei RT zugegeben und die Reaktionsmischung 18 h gerührt. Es wurde auf 0 °C
abgekühlt und mit NEt3 (2.43 mL, 1.75 g, 17.3 mmol) und MsCl (906 µL, 1.34 g, 11.7 mmol) versetzt. Nach 1 h
bei RT wurde H2O (250 mL) zugegeben und mit Et2O (3 × 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen mit ges. NaCl-Lsg (250 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Aufreinigung (Kieselgel, Et2O/MeOH 100:0 → 95:5) ergab in der Reihenfolge ihrer Elution 2epi-186 (417 mg, 871 µmol, 15%, gelbliches Öl) und 186 (445 mg, 930 µmol, 16%, weißer Feststoff).
186: αD21 = –0.8 (c = 0.12, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.93 (t, J =
MsO
11.2 Hz, 1H, 3-Hax), 1.99 (t, J = 11.1 Hz, 1H, 5-Hax), 2.83 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H, 56 5
O
NPMB
Heq), 3.05 (s, 3H, MeSO2), 3.12 (ddd, J = 11.5, 2.5, 1.6 Hz, 1H, 3-Heq), 3.45 (d, J = 12.8
2 3
H
Hz, 1H, 4-CHHAr), 3.54 (d, J = 12.7 Hz, 1H, 4-CHHAr), 3.77 (s, 3H, OMe), 3.78 (s, 3H, PMBN
O 186
OMe), 3.93 (m, 1H, 6-H), 4.14 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H, 2-H), 4.29 (m, 2H, 6-CH2), 4.31
(s, 2H, NHCH2Ar), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.18
(d, J = 8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). — 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 37.5 (MeSO2),
43.0 (NCH2Ar), 54.3 (C-5), 55.67 (C-3), 55.75 (2 × OMe), 63.2 (NCH2Ar), 71.2 (6-CH2), 74.9 (C-6), 76.9 (C-2),
114.9, 115.0, 129.9 (2 ×), 131.8 (2 ×), 160.5, 160.7 (Ar-C), 171.7 (C=O). — IR (ATR): ~
ν = 3376, 2934, 2835,
–1
1666, 1611, 1511, 1352, 1244, 1173, 1030, 814 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C23H30N2O7S + Na]+: ber.
501.1666; gef. 530.1666.
2-epi-186: Schmp.: 124–125 °C. — αD21 = +46.9 (c = 0.09, MeOH). — 1H-NMR (400
MHz, CD3OD): δ = 2.40 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H, 5-H), 2.51 (dd, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H,
5-H), 2.65 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 1H, 3-H), 2.72 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H, 3-H), 3.04 (s,
3H, MeSO2), 3.44 (s, 2H, 4-CH2Ar), 3.77 (s, 6H, 2×OMe), 4.15 (m, 1H, 6-H), 4.29 (dd, J
= 11.1, 4.4 Hz, 1H, 6-CHH), 4.30–4.39 (m, 3H, 2-H, NHCH2Ar), 4.51 (dd, J = 11.1, 6.9
MsO
O
H
PMBN
6 5
2 3
NPMB
O 2-epi-186
119
Hz, 1H, 6-CHH), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH),
7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 37.5 (MeSO2), 43.2 (NCH2Ar), 53.9 (C-5),
54.9 (C-3), 55.7 (OMe), 55.8 (OMe), 63.2 (NCH2Ar), 70.1 (6-CH2), 72.4 (C-6), 73.3 (C-2), 114.8, 115.0, 129.9,
130.5, 131.4, 132.0, 160.5, 160.6. (C-Ar), 172.4 (C=O). — IR (ATR): ~
ν = 2939, 2812, 1655, 1612, 1510, 1330,
1248, 1167, 1031, 965, 831, 815 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C23H30N2O7S + H]+: ber. 479.1847; gef. 479.1847.
7.6.3.3
(187) aus 186 und 2-epi-186
Ein 1:1-Gemisch von 186 und 2-epi-186 (400 mg, 836 µmol) und KOtBu (564 mg, 5.02 mmol) in abs. Toluol
(40 mL) und tBuOH (80 mL) wurde 19 h unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie in Versuch 7.3.1.3 beschrieben ergab 187 (303 mg, 792 µmol, 95) als farbloses Öl.
αD22 = –105.6 (c 2.09 in MeOH).
7.6.4
(1R,5S)-3-(4-Methoxybenzyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan2-on (188)
Eine Lösung von 187 (593 mg, 1.46 mmol) in MeOH (40 mL) wurde mit Pd(OH)2/C (20 Gew.-%, 200 mg) versetzt und bei 50 °C unter 3.5 bar Wasserstoffdruck 22 h hydriert. Abtrennen des Katalysators durch eine Schicht
Celite [2 cm, nachgewaschen mit CH2Cl2 (150 mL)] und Einengen unter vermindertem Druck lieferten 188 (300
mg, 1.45 mmol, 99%) als farbloses Öl.
αD22 = –134.0 (c = 0.12, CHCl3). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.74 (br s, 1H, NH), 2.81
6
8 NH
(d, J = 12.8 Hz, 1H, 6-Hendo), 3.10 (d, J = 12.1 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.13 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H,
5
O
4
8-Hexo), 3.18 (br d, J = 12.2 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.24 (dd, J = 12.7, 2.8 Hz, 1H, 6-Hexo), 3.66 (ddd,
1
NPMB
J = 12.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H, 4-Hexo), 3.80 (s, 3H, OMe), 3.99 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H, 5-H), 4.24
O 188
(br s, 1H, 1-H), 4.45 (d, J = 14.6 Hz, 1H, CHHAr), 4.81 (d, J = 14.5 Hz, 1H, CHHAr), 6.87 (d, J
= 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Ar-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 47.8 (C-8), 48.6 (C4), 48.7 (CH2Ar), 50.6 (C-6), 55.3 (OMe), 66.3 (C-5), 72.8 (C-1), 114.1, 128.4, 129.5, 159.1 (Ar-C), 168.8 (C2). — IR (Film): ~
ν = 3357, 2923, 2851, 1643, 1513, 1344, 1247, 1177, 1096, 1032 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
[C14H18N2O3 + Na]+: ber. 285.1210; gef. 285.1210.
7.6.5
(1R,5S)-3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2-on (189)
K2CO3 (276 mg, 2.00 mmol), Cs2CO3 (43.4 mg, 133 µmol) und MeI (125 µL, 284 mg, 2.00 mmol) wurden bei
RT sukzessive zu einer Lösung von 188 (350 mg, 1.33 mmol) in abs. CH2Cl2 (15 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 27 h unter Rückfluss erhitzt und mit ges. NH4Cl-Lsg. (20 mL) versetzt. Nach Extraktion mit
Et2O (3 × 30 mL) wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (20 mL) gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 189 (313 mg, 1.13 mmol, 85%) als gelbliches Öl.
αD22 = –37.9 (c = 0.22, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.23 (s, 3H, NMe), 2.32
6
8 NMe
5
(dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.44 (dd, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.63 (br d, J = 11.6
O
4
Hz, 1H, 6-Hendo), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H, 4-Hendo, 8-Hendo), 3.61 (ddd, J = 11.8, 7.0, 0.8 Hz, 1H,
1
NPMB
4-Hexo), 3.80 (s, 3H, OMe), 4.10 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H, 5-H), 4.29 (br s, 1H, 1-H), 4.44 (d, J =
O 189
14.9 Hz, 1H, CHHAr), 4.77 (d, J = 14.9 Hz, 1H, CHHAr), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H), 7.25
(d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 45.8 (NMe), 48.4 (CH2Ar), 48.6 (C-4), 55.2
(OMe), 56.4 (C-8), 59.5 (C-6), 66.5 (C-5), 72.7 (C-1), 113.9, 128.3, 129.2, 158.9 (Ar-C), 169.0 (C-2). — IR
120
(ATR): ~
ν = 2935, 2792, 1650, 1512, 1243, 1176, 1153, 1097, 1031, 817 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
[C15H20N2O3 + Na]+: ber. 299.1366; gef. 299.1266.
7.6.6
(1R,5R)-7-Methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-2-on (190)
Eine Lösung von 189 (280 mg, 1.01 mmol) und MsOH (328 µL, 485 mg, 5.05 mmol) in abs. Toluol (50 mL)
wurde 2 d unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit EtOAc (40 mL) und H2O (20 mL) wurde 1 N NaOH (20
mL) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 60 mL) extrahiert und im Vakuum eingeengt.
Soxhlet-Extraktion des Rückstands mit CHCl3 (500 mL) lieferte 190 (112 mg, 717 µmol, 71%) als weißen Feststoff.
6
Schmp.: 123–125 °C. — αD22 = –28.4 (c = 0.10, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
8 NMe
5
2.25 (s, 3H, NMe), 2.31 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.48 (dd, J = 11.6, 3.4 Hz, 1H, 6O
4
Hexo), 2.77 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.98 (dt, J = 11.4, 1.7 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.33 (dd, J =
1
NH
11.8, 3.1 Hz, 1H, 4-Hendo), 3.82 (ddt, J = 11.8, 6.9, 1.0 Hz, 1H, 4-Hexo), 4.14 (dd, J = 6.9, 3.5 Hz,
O 190
1H, 5-H), 4.24 (dd, J = 2.7, 2.0 Hz, 1H, 1-H), 6.62 (br s, 1H, NH). — 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 44.8 (C-4), 46.1 (NMe), 56.1 (C-8), 59.7 (C-6), 65.3 (C-5), 72.7 (C-1), 170.8 (C-2). — IR (Film): ~
ν
= 3341, 2925, 2852, 2798, 1673, 1460, 1356, 1259, 1156, 1103, 1046, 735 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
[C7H12N2O2 + Na]+: ber. 179.0791; gef. 170.0793.
7.6.7
(1R,5S)-7-Methyl-2-oxo-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-carbonsäure-tert-butylester (107)
DMAP (26.6 mg, 218 µmol) und Boc2O (4.76 g, 21.8 mmol) wurden bei RT sukzessive zu einer Lösung von 107
(680 mg, 4.35 mmol) in abs. Pyridin (35 mL) gegeben. Nach 12 h bei RT wurde eine weitere Charge Boc2O
(2.38 g, 10.9 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 →
0:1) aufgetrennt. Man erhielt unverbrauchtes Startmaterial 190 (122 mg, 781 µmol, 18%) sowie das Produkt 107
[647 mg, 2.52 mmol, 58% (71% unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Startmaterials)] als bräunliches
Öl.
6
αD22 = –3.9 (c = 1.00, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (s, 9H, CMe3), 2.19 (s,
8 NMe
5
3H, NMe), 2.27 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H, 8-Hexo), 2.44 (dd, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H, 6-Hexo), 2.71
O
4
1
(d, J = 11.6 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.98 (dt, J = 11.3, 1.8 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H, 4NBoc
Hendo), 3.95 (ddd, J = 12.5, 7.6, 0.9 Hz, 1H, 4-Hexo), 4.23 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 1H, 5-H), 4.27 (t, J
O 107
= 2.4 Hz, 1H, 1-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 28.0 (CMe3), 45.9 (NMe), 48.2 (C-4),
56.9 (C-8), 59.3 (C-6), 66.3 (C-5), 73.7 (C-1), 83.3 (CMe3), 151.4 (CO2), 170.5 (C-2). — IR (Film): ~
ν = 2922,
2851, 2796, 1773, 1720, 1460, 1369, 1284, 1252, 1151, 1113 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C12H20N2O4 + H]+:
ber. 257.1496; gef. 257.1496.
7.6.8
(2R,6R)-2-Benzoyl-6-tert-butoxycarbonylaminomethyl-4-methylmorpholin (196)
PhMgBr (1.40 mL, 1.40 mmol, 1.0 M in THF) wurde bei -78 °C zu einer Lösung von 107 (300 mg, 1.17 mmol)
in abs. THF (10 mL) getropft. Nach 4 h bei -78 °C wurde mit ges. NH4Cl-Lsg. (50 mL)
H
versetzt, mit Wasser (150 mL) verdünnt und mit EtOAc (2 × 150 mL) extrahiert. Die BocN
vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4, getrocknet und das Solvens unter
6 5
O
NMe
reduziertem Druck entfernt. Man erhielt 196 (387 mg, 1.16 mmol, 99%) als farblosen
2 3
Feststoff.
Ph
Schmp.: 89–93 °C. — αD22 = +14.5 (c = 0.32, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
O 196
121
1.43 (s, 9H, CMe3), 1.89 (t, J = 11.0 Hz, 1H, 5-Hax), 2.10 (t, J = 11.2 Hz, 1H, 3-Hax), 2.31 (s, 3H, NMe), 2.77 (d,
J = 11.4 Hz, 1H, 3-Heq), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 5-Heq), 3.15 (ddd, J = 14.1, 7.1, 5.2 Hz, 1H, 6-CHH), 3.40 (m,
1H, 6-CHH), 3.84 (m, 1H, 6-H), 4.94 (dd, J = 10.5, 2.2 Hz, 1H, 2-H), 5.01 (br s, 1H, NH), 7.45 (t, J = 7.7 Hz,
2H, Ph-H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ph-H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
28.3 (CMe3), 42.8 (6-CH2), 46.0 (NMe), 56.0 (C-3), 56.7 (C-5), 75.7 (C-6), 77.8 (C-2), 79.3 (CMe3), 128.6,
128.9, 133.5, 134.9 (C-Ph), 155.9 (CO2), 196.0 (COPh). — IR (KBr): ~
ν = 3371, 2932, 2807, 1494, 1516, 1450,
1366, 1252, 1172, 1118, 698 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C18H26N2O4 + H]+: ber. 335.1965; gef. 335.1966.
7.6.9
(1R,2S,5R)-7-Methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(25b)
Das Morpholin 196 (360 mg, 1.08 mmol) wurde bei 0 °C mit TFA (3.0 mL) versetzt und für 4.5 h gerührt. 11 N
NaOH (90 mL) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung innerhalb von 15 min auf RT kommen gelassen.
Es wurde mit Et2O (3 × 150 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (100 mL)
gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOH (30 mL)
aufgenommen, mit konz. HCl (3.00 mL) versetzt und bei RT für 20 h über Pd(OH)2/C (20 Gew.-%, 120 mg) bei
1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2 cm, nachgewaschen mit MeOH (150 mL)]
abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand (Imin 197) wurde H2O (30 mL) gegeben
und der pH mit 1 N NaOH (ca. 60 mL) auf 11 eingestellt. Nach Extraktion mit CHCl3 (5 × 60 mL) wurden die
vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Einengen unter reduziertem Druck lieferte 25b (122
mg, 559 µmol, 52%) als farblosen, niedrig-schmelzenden Feststoff.
Schmp.: 32–35 °C (Versuch 6.2.5: Schmp.: 35 °C). — αD22 = +42.0 (c = 0.19, MeOH) [Versuch
6.2.5: αD20 = +42.3 (c = 0.17, MeOH)].
Zur weiteren Charakterisierung von 25b siehe Versuch 7.2.5, für die N-Methylierung von 25b
vgl. Versuch 7.2.6.
7.6.10
NMe
5
O
1
2
25b
NH
Ph
(2R,6R)-6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-(5-tert-butyldimethylsilyloxypentanoyl)-4-methylmorpholin (198)
4-Brom-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)butan wurde gemäß Ref. [269] und [127] in zwei Stufen aus THF synthetisiert. Eine Lösung dieser Verbindung (4.25 g, 15.9 mmol) in abs. THF (10 mL) wurde mit Mg-Spänen (773 mg,
31.8 mmol, aktiviert mit einer kleinen Menge an I2) versetzt und 1.5 h unter Rückfluss erhitzt.[127] Das so präparierte Grignard-Reagenz wurde bei -78 °C zu einer Lösung von 107 (680 mg, 2.65 mmol) in abs. THF (20 mL)
gegeben. Nach 1.5 h bei -78 °C wurde ges. NH4Cl-Lsg. (25 mL) zugefügt und mit EtOAc (4 × 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (100 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Et2O/MeOH 1:0 → 6:1) lieferte 198
(872 mg, 1.96 mmol, 74%) als farbloses Öl.
αD22 = +18.3 (c = 0.13, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.05 (s, 6H,
BocHN
SiMe2), 0.89 (s, 9H, SiCMe3), 1.46 (s, 9H, OCMe3), 1.47–1.66 (m, 4H, 3'-H, 4'-H), 1.79 TBSO 5'
6 5
4'
O
NMe
(t, J = 11.0 Hz, 1H, 5-Hax), 1.80 (t, J = 11.2 Hz, 1H, 3-Hax), 2.29 (s, 3H, NMe), 2.62 (t,
2 3
3'
2' 1'
J = 7.3 Hz, 2H, 2'-H), 2.71 (br d, J = 11.3 Hz, 1H, 5-Heq), 2.98 (br d, J = 11.4 Hz, 1H,
198
O
3-Heq), 3.18 (m, 1H, 6-CHH), 3.38 (m, 1H, 6-CHH), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 5'-H), 3.67
(m, 1H, 6-H), 4.04 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H, 2-H), 4.84 (br s, 1H, NH). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 5.3 (SiMe2), 18.3 (SiCMe3), 19.4 (3'-H), 26.0 (SiCMe3), 28.4 (OCMe3), 32.2 (C-4'), 38.2 (C-2'), 43.0 (6-CH2),
46.0 (NMe), 55.6 (C-3), 56.9 (C-5), 62.9 (C-5'), 75.3 (C-6), 79.5 (OCMe3), 80.9 (C-2), 155.9 (CO2), 208.9 (1'C). — IR (Film): ~
ν = 3375, 1717, 1512, 1460, 1365, 1254, 1173, 1109, 837, 776 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
[C22H44N2O5Si + H]+: ber. 445.3092; gef. 445.3092.
122
7.6.11
Versuch der Cyclisierung von 198 zum Imin 199 (' Halbaminal
200)
Eine Lösung von 198 (17.0 mg, 38.2 µmol) in CH2Cl2 (170 µL) wurde bei -10 °C mit TFA (200 µL) versetzt, 1 h
bei -10 °C und 3 h bei RT gerührt. Nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde nacheinander
in CH2Cl2 (2 × 3 mL) und MeOH (2 × 3 mL) aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Säulenfiltration des
Rückstands [Al2O3 (bas., Akt. V), EtOAc/MeOH 1:0 → 2:1] lieferte ein Produktgemisch, in dem NMRspektroskopisch weder das 9-Oxabispidin-abgleitete Imid 199 noch das Halbaminal 200 nachgewiesen werden
konnte.
7.6.12
(2R,6R)-6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-(5-hydroxypentanoyl)-4-methylmorpholin (201) ' (2R,6R)-6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-(2-hydroxytetrapyran-2-yl)-4-methylmorpholin
(202)
Eine Lösung von 198 (840 mg, 1.89 mmol) und TBAF·H2O (987 mg, 3.78 mmol) in abs. THF (30 mL) wurde
2.5 h bei RT gerührt. Entfernen des Solvens unter vermindertem Druck und Säulenchromatographie (Kieselgel,
EtOAc/MeOH 1:0 → 4:1) lieferten 201 ' 202 (537 mg, 1.63 mmol, 86%) als farbloses Öl. In CDCl3 als Solvens
wurde 1H-NMR-spektroskopisch folgende Verteilung gefunden: 201 (A):202 (Diastereomer 1, B):202
(Diastereomer 2, C) = 20:40:40.
αD22 = –9.2 (c = 1.2, MeOH). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.40 BocHN
BocHN
(m, 1H B, 3'-H), 1.44 (s, 9H B, 9H C, CMe3), 1.46 (s, 9H A, CMe3), HO 5'
6 5
6 5
O
NMe
4'
O
NMe
1.48–1.70 (m, 4H A, 5H B, 6H C, CH2), 1.72–1.92 (m, 2H A, 3-Hax,
2 3
2 3
3'
2' 1'
5-Hax, 2H B, 3-Hax, 5-Hax, 1H C, 5-Hax), 2.04 (t, J = 11.2, 10.7 Hz, 1H
O 2' OH
6'
3'
O
C, 3-Hax), 2.26 (s, 3H B, NMe), 2.28 (s, 3H A, NMe), 2.29 (s, 3H C, 201
202
5' 4'
NMe), 2.61 (m, 2H A, 2'-H), 2.69 (m, 1H A, 1H B, 1H C, 5-Heq), 2.73
(d, J = 11.2 Hz, 1H B, 3-Heq), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H C, 3-Heq), 2.97 (br d, J = 11.4 Hz, 1H A, 3-Heq), 3.17 (m,
1H A, 1H B, 1H C, 6-CHH), 3.32 (m, 1H A, 1H B, 1H C, 6-CHH), 3.42 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H C, 2-H), 3.54
(dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H B, 2-H), 3.60–3.73 (m, 3H A, 5'-H, 6-H, 2H B, 2H C, 6'-H, 6-H), 3.95 (m, 1H B, 1H C,
6'-H), 4.04 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H A, 2-H), 4.85–5.18 (br m, 1H A, 1H B, 1H C, NH). — 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 18.2, 18.3, 19.1, 25.2, 25.3 (CH2, A, B, C), 28.4 (3 × CMe3, A, B, C), 29.6 (CH2, A), 30.1
(CH2, B), 31.0 (CH2, C), 38.1 (C-2', A), 43.0 (3 × 6-CH2, A, B, C), 46.0 (NMe, A), 46.2 (NMe, C), 46.3 (NMe,
B), 54.5 (C-3, B), 54.3 (C-3, C), 54.2 (C-3, A), 56.8 (C-5, A), 56.96 (C-5, B), 57.03 (C-5, C), 61.0, 61.2 (C-6',
B, C), 62.1 (C-5', A), 75.0 (C-6, B), 75.3 (C-6, A), 75.8 (C-6, C), 79.3, 79.4, 79.5 (CMe3, A, B, C), 80.2 (C-2,
B), 80.8 (C-2, A), 80.9 (C-2, C), 94.7 (C-2', C), 95.2 (C-2', B), 155.9 (2 ×), 156.0 (CO2, A, B, C), 209.1 (C=O,
A). — IR (Film): ~
ν = 3351, 2940, 2874, 1698, 1529, 1456, 1366, 1272, 1172, 1120, 1079 cm-1. — HRMS (ESI,
pos.): [C16H30N2O5 + H]+: ber. 331.2228; gef. 331.2228.
7.6.13
(2R,6R)-2-(5-Brompentanoyl)-6-tert-butoxycarbonylaminomethyl4-methylmorpholin (203)
Bei RT wurden zu einer Lösung von 201 ' 202 (140 mg, 426 µmol) in CH2Cl2 (6 mL) CBr4 (184 mg, 555
µmol) und PPh3 (145 mg, 553 µmol) gegeben. Nach 2 h bei RT wurde die Reaktionsmischung ohne weitere Aufreinigung direkt chromatographiert (Kieselgel, EtOAc/MeOH 1:0 → 4:1). Man erhielt 203 (93.4 mg, 239 µmol,
123
αD22 = +15.6 (c = 0.65, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H, CMe3), BocHN
1.69–1.89 (m, 6H, 3-Hax, 5-Hax, 3'-H, 4'-H), 2.30 (s, 3H, NMe), 2.63 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, Br 5'
6 5
4'
O
NMe
2H, 2'-H), 2.72 (br d, J = 11.3 Hz, 1H, 5-Heq), 2.99 (br d, J = 11.4 Hz, 1H, 3-Heq), 3.20 (m,
2 3
3'
2' 1'
1H, 6-CHH), 3.36 (m, 1H, 6-CHH), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H, 5'-H), 3.68 (m, 1H, 6-H), 4.05
13
O
(dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H, 2-H), 4.83 (br s, 1H, NH). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 203
21.5 (C-3' oder C-4'), 28.4 (CMe3), 32.1 (C-3' oder C-4'), 33.2 (C-5'), 37.4 (C-2'), 43.0 (6CH2), 46.0 (NMe), 55.6 (C-3), 56.9 (C-5), 75.4 (C-6), 79.6 (CMe3), 80.9 (C-2), 155.9 (CO2), 208.4 (C-1'). — IR
(Film): ~
ν = 3357, 2972, 2935, 2871, 2798, 1714, 1516, 1456, 1391, 1365, 1252, 1172, 1119 cm–1. — HRMS
(ESI, pos.): [C16H29BrN2O4 + H]+: ber. 393.1384; gef. 393.1383.
7.6.14
Versuch der Cyclisierung von 203 zum 9-Oxabispidiniminiumsalz
207a
TFA (1.0 mL) wurde bei RT tropfenweise zu einer Lösung von 203 (30.0 mg, 76.7 µmol) in abs. CH2Cl2 (3 mL)
gegeben. Nach 3 h bei RT wurden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Beim Versuch einer säulenchromatographischen Aufreinigung des Rohprodukts [Al2O3 (bas., Akt. V), EtOAc/MeOH 1:0 → 3:1] trat Zersetzung ein. Das 9-Oxabispidiniminiumsalz 207a konnte nicht nachgewiesen werden.
7.6.15
(2R,6R)-6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-(5-chlorpentanoyl)4-methylmorpholin (204)
Eine Lösung von 201 ' 202 (510 mg, 1.54 mmol) in CH2Cl2 (40 mL) wurde bei RT mit CCl4 (968 µL, 1.54 g,
10.0 mmol) und PPh3 (1.01 g, 3.85 mmol) versetzt. Es wurde 30 min bei RT gerührt und 4.5 h unter Rückfluss
erhitzt. Einengen der Reaktionsmischung und Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 1:0 → 4:1)
lieferten 204 (410 mg, 1.18 mmol, 76%) als farbloses Öl.
αD22 = +15.9 (c= 0.25, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.45 (s, 9H, CMe3), BocHN
1.70–1.82 (m, 6H, 3-Hax, 5-Hax, 3'-H, 4'-H), 2.29 (s, 3H, NMe), 2.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 2'- Cl 5'
6 5
4'
O
NMe
H), 2.71 (br d, J = 11.4 Hz, 1H, 5-Heq), 2.99 (br d, J = 11.5 Hz, 1H, 3-Heq), 3.19 (m, 1H, 62 3
3'
2' 1'
CHH), 3.36 (m, 1H, 6-CHH), 3.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H, 5'-H), 3.66 (m, 1H, 6-H), 4.04 (dd, J
13
O
= 10.9, 2.8 Hz, 1H, 2-H), 4.83 (br s, 1H, NH). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 20.2 204
(C-3'), 28.4 (CMe3), 31.9 (C-4'), 37.5 (C-2'), 43.0 (6-CH2), 44.6 (C-5'), 46.0 (NMe), 55.6
(C-3), 56.9 (C-5), 75.4 (C-6), 79.6 (CMe3), 80.9 (C-2), 155.9 (CO2), 208.5 (C-1'). — IR (Film): ~
ν = 3360, 2975,
–1
2939, 2872, 2799, 1714, 1516, 1456, 1366, 1275, 1252, 1172, 1119 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C16H29ClN2O4
+ H]+: ber. 349.1889; gef. 349.1890.
7.6.16
(1R,9S)-11-Methyl-13-oxa-11-aza-7-azoniatricyclo[7.3.1.02,7]tridec2(7)-en (207b)
TFA (95 mL) wurde bei -15 °C langsam zu einer Lösung von 204 (6.47 g, 18.5 mmol) in abs. CH2Cl2 (75 mL)
getropft. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 16 h auf RT kommen gelassen. Nach dreimaliger Zugabe
von CH2Cl2 (jeweils 15 mL) und Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhielt man das Intermediat
205 als gelbliches Öl. Bei der Chromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), EtOAc/MeOH 1:0 → 9:1] trat eine zweifache Cyclisierung zum Iminiumsalz 207b (3.92 g, 17.0 mmol, 92%, violettes Öl) ein.
Das Intermediat 205 wurde nur NMR-spektroskopisch charakterisiert.
205: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1.68–1.83 (m, 4H, 3'-H, 4'-H), 2.75 (dt, J = 19.1,
7.0 Hz, 1H, 2'-H), 2.85 (dt, J = 19.1, 7.0 Hz, 1H, 2'-H), 2.95 (dd, J = 12.2, 11.4 Hz, 1H,
5-Hax), 2.98 (s, 3H, NMe), 3.02 (dd, J = 12.7, 11.5 Hz, 1H, 3-Hax), 3.12 (dd, J = 13.6, 9.3
Cl
TFA
H2N
5'
4'
O
3'
2' 1'
205
6 5
2 3
O
NHMe
124
Hz, 1H, 6-CHH), 3.31 (m, 1H, 6-CHH), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H, 5'-H), 3.59 (m, 1H, 5-Heq), 3.82 (ddd, J = 12.7,
2.5, 1.8 Hz, 1H, 3-Heq), 4.28 (ddt, J = 11.2, 9.3, 2.6 Hz, 1H, 6-H), 4.50 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H, 2-H). — 13CNMR (100 MHz, CD3OD): δ = 21.0 (C-3'), 33.0 (C-4'), 38.6 (C-2'), 41.6 (6-CH2), 44.2 (NMe), 45.4 (C-5'), 53.8
(C-3), 54.6 (C-5), 72.0 (C-6), 78.7 (C-2), 205.8 (C=O).
207b: αD21 = –55.7 (c = 0.25, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):* δ = 1.80 (m, 1H,
10
9 12 NMe
4-H), 1.90–2.15 (m, 3H, 4-H, 5-H), 2.27 (s, 3H, NMe), 2.51 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H, 12O
Cl
8
Hexo), 2.54 (dd, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H, 10-Hexo), 2.94 (br d, J = 12.0 Hz, 1H, 10-Hendo), 3.09
1
N 6
2
(dt, J = 12.4, 1.7 Hz, 1H, 12-Hendo), 3.71 (d, J = 16.0 Hz, 1H, 8-Hexo), 3.76–3.93 (m, 2H, 63
5
H), 4.11 (dd, J = 16.0, 6.7 Hz, 1H, 8-Hendo), 4.40 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 1H, 9-H), 4.78 (br s, 207b 4
1H, 1-H). — 13C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 17.2 (C-4), 21.4 (C-5), 29.3 (quin, J = 20.1
Hz, C-3), 45.8 (NMe), 54.7 (C-6), 55.3 (C-8), 56.2 (C-12), 60.1 (C-10), 67.5 (C-9), 72.4 (C-1), 188.7 (C-2). —
IR (Film): ~
ν = 2945, 2800, 1685, 1451, 1197, 1152, 1098, 818, 798, 716 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
[C11H19N2O]+: ber. 195.1492; gef. 195.1487.
Tabelle 17. HMBC-Wechselwirkungen in 207b (400 MHz, CDCl3).
a
Proton
HMBC
Proton
HMBC
Proton
HMBC
1-H
9, 12
8-Hendo
2, 9, 10
10-Hexo
8, 9, NMe
4-H
2, 3, 5
8-Hexo
2, 6, 10
12-Hendo
10, NMe
9-H
1
12-Hexo
1, 2, 10, NMe
10-Hendo
9, 12, NMe
NMe
10, 12
4'-H, 5-H2
2, 3, 4, 5, 6
6-H2
2, 4, 5, 8
a
Keine genauere Zuordnung wegen Signalüberlappungen möglich.
7.6.17
(1R,2S,9S)-11-Methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan
(26)
Eine Lösung von 207b (3.92 g, 17.0 mmol) in abs. MeOH (350 mL) wurde bei -10 °C
10
NMe
9
portionsweise mit NaBH4 (691 mg, 18.3 mmol) versetzt. Nach 4 h bei 0 °C wurde im
12
8
O
N
Vakuum eingeengt, MeOH (50 mL) hinzugefügt und nochmals alle flüchtigen Bestandteile
1
6
2
5
3
unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl (500 mL) versetzt und
26
4
mit CH2Cl2 (3 × 250 mL) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 6 N NaOH (125 mL) ins
alkalische Milieu (pH > 10) gebracht und erschöpfend mit CHCl3 (12 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten
CHCl3-Lösungen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (800 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum
aufkonzentriert. Dabei fiel 26 (3.26 g, 16.6 mmol, 98%) als bräunliches Öl mit >90% Reinheit an. Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:1] lieferte 26 (2.65 g, 13.5 mmol, 79%) als
farblosen Feststoff.
* Die beiden Protonen an C-3 unterliegen in CD3OD einem schnellen H/D-Austausch und werden im 1H-NMRSpektrum nicht detektiert. Das Kohlenstoffatom C-3 der resultierenden CD2-Gruppe erscheint im 13C-NMRSpektrum als schwaches Quintett.
7.7
125
Studien zur Synthese von 9-Oxabispidinen über das Morpholin-2-carbonitril rac,cis-111
7.7.1
Cis- und trans-6-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylmorpholin-2-carbonitril (rac,cis-111 und rac,trans-111)
Das racemische OTBS-geschützte Glycidol rac-212 (8.71 g, 46.3 mmol), dargestellt aus Glycidol gemäß Ref.
[131]
, wurde in EtOH (100 mL) gelöst und bei RT tropfenweise über 1 h zu einer Lösung von wässrigem MeNH2
(40 Gew.-%, 100 mL) und EtOH (100 mL) gegeben. Nach 4 h bei RT wurden alle flüchtigen Bestandteile im
Vakuum entfernt. Man erhielt ein 87:13-Gemisch (9.32 g) von rac-209 und 213, das in abs. THF (120 mL) aufgenommen wurde. 2-Chloracrylnitril (210, 3.39 mL, 3.72 g, 42.5 mmol) wurde bei RT zugesetzt. Nach 12 h
wurde auf -10 °C abgekühlt und innerhalb 1 h eine Lösung von KOtBu (5.24 g, 46.7 mmol) in abs. THF (120
mL) zugegeben. Nach 1 h bei 0 °C und 4 h bei RT wurde mit ges. NH4Cl-Lsg. (550 mL) versetzt und die
Reaktionsmischung mit EtOAc (3 × 400 mL) extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit ges.
NaCl-Lsg (200 mL), Trocknen über MgSO4 und Entfernen des Solvens im Vakuum ergab ein 70:30-Gemisch
aus rac,cis-111 und rac,trans-111, das chromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 5:1 → 1:2) aufgetrennt
wurde. Man erhielt in der Reihenfolge ihrer Elution rac,trans-210 (2.27 g, 8.39 mmol, 18%) und rac,cis-111
(4.98 g, 18.4 mmol, 40%) als gelbliche Öle. Rac,trans-111, das beim Stehenlassen in einen Feststoff übergeht,
kann aus Et2O/n-Pentan kristallisiert werden.
Das Gemisch der Intermediate rac-209 und 213 wurde nur 1H-NMR- und massenspektroskopisch charakterisiert.
1
Rac-209 (A)/213 (B): 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = TBSO 1
TBSO 1
OTBS
2 3
2 3 3 2
+
0.07 (s, 6H A, SiMe2), 0.087 (s, 6H B, SiMe2), 0.091 (s,
HO
HO
NHMe
OH
N
6H B, SiMe2), 0.897 (s, 18H B, SiCMe3), 0.900 (s, 9H A,
Me
SiCMe3), 1.90–2.40 (br s, 2H A, 2H B, NH, OH), 2.43 (s,
213
rac-209
3H B, NMe), 2.45 (s, 3H A, NMe), 2.62 (dd, J = 12.1, 7.2
Hz, 1H A, 1-H), 2.66 (dd, J = 12.1, 4.4 Hz, 1H A, 1-H), 2.78 (m, 4H B, 1-H), 3.58 (dd, J = 10.1, 6.1 Hz, 1H A,
3-H), 3.61–3.74 (m, 4H B, 3-H), 3.64 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H A, 3-H), 3.75 (m, 1H A, 2-H), 3.84 (m, 2H B, 2H). — HRMS (ESI, pos.): A: [C10H25NO2Si + H]+: ber. 220.1727; gef. 220.1728; B: [C19H45NO4Si2 + H]+: ber.
408.2960; gef. 408.2958.
Rac,trans-111: Schmp.: 81 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.057 (s, 3H, SiMe), TBSO
0.062 (s, 3H, SiMe), 0.89 (s, 9H, SiCMe3), 1.94 (dd, J = 11.7, 10.4 Hz, 1H, 5-Hax), 2.31 (dd,
6 5
O
NMe
J = 12.1, 3.7 Hz, 1H, 3-Hax), 2.33 (s, 3H, NMe), 2.85 (m, 2H, 3-Heq, 5-Heq), 3.58 (dd, J =
2 3
10.7, 5.7 Hz, 1H, 6-CHH), 3.70 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H, 6-CHH), 4.02 (m, 1H, 6-H), 4.75
NC
rac,trans-111
(dd, J = 3.5, 1.4 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.41 (SiMe), -5.38
(SiMe), 18.3 (SiCMe3), 25.8 (SiCMe3), 46.1 (NMe), 56.1 (C-3), 56.7 (C-5), 63.9 (6-CH2),
64.2 (C-2), 73.8 (C-6), 117.5 (CN). — IR (KBr): ~
ν = 2952, 2929, 2886, 2856, 1460, 1258, 1155, 1117, 838, 780
cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C13H26N2O2Si + H]+: ber. 271.1836; gef. 271.1839.
Rac,cis-111: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.06 (s, 3H, SiMe), 0.07 (s, 3H, SiMe), 0.89 TBSO
(s, 9H, SiCMe3), 1.91 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H, 5-Hax), 2.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H, 3-Hax),
6 5
O
NMe
2 3
2.33 (s, 3H, NMe), 2.80 (dt, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H, 5-Heq), 2.91 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H, 3Heq), 3.57 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H, 6-CHH), 3.63 (m, 1H, 6-H), 3.71 (dd, J = 9.9, 4.4 Hz,
NC
rac,cis-111
1H, 6-CHH), 4.44 (dd, J = 10.9, 2.7 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 5.39 (SiMe), -5.35 (SiMe), 18.3 (SiCMe3), 25.8 (SiCMe3), 45.8 (NMe), 56.3 (C-5), 57.0 (C3), 63.9 (6-CH2), 64.3 (C-2), 77.0 (C-6), 116.6 (CN). — IR (Film): ~
ν = 2952, 2857, 2803, 1461, 1255, 1136,
–1
1116, 838, 779 cm . — HRMS (ESI, pos.): [C13H26N2O2Si + H]+: ber. 271.1836; gef. 271.1835. —
C13H26N2O2Si (270.44): ber. C 57.73, H 9.69, N 10.36; gef. C 57.48, H 10.01, N 10.35.
126
Tabelle 18. NOESY-Wechselwirkungen in rac,cis-111 (400 MHz, CDCl3).
7.7.2
Proton
NOESY
Proton
NOESY
2-H
3-Hax, 3-Heq, 6-H
6-CHH
5-Hax, 6-CHH
3-Hax
2-H, 3-Heq, 5-Hax, NMe
6-CHH
5-Hax, 6-H, 6-CHH
3-Heq
2-H, 3-Hax, NMe
NMe
3-Hax, 3-Heq, 5-Hax, 5-Heq
5-Hax
3-Hax, 5-Heq, 6-H, 6-CH2, NMe
SiMe
SiCMe3, 6-CH2
5-Heq
5-Hax, 6-H, NMe
SiCMe3
SiMe
6-H
2-H, 5-Hax, 5-Heq, 6-CHH
Isomerisierung von rac,trans-111 zu rac,cis-111
KOtBu (41.5 mg, 370 µmol) wurde bei RT zu einer Lösung von rac,trans-111 (500 mg, 1.85 mmol) in abs. THF
(20 mL) und tBuOH (2 mL) gegeben. Nach 3 d bei RT wurde festes NH4Cl (40.0 mg, 748 µmol) zugesetzt und
die Reaktionsmischung weitere 60 min gerührt. Entfernen des Solvens im Vakuum lieferte ein 70:30-Gemisch
aus rac,trans-111 und rac,cis-111. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Et2O) erhielt man rac,trans-111
(221 mg, 817 µmol, 44%) und rac,cis-111 (101 mg, 373 µmol, 20%).
7.7.3
Cis-2-Acetyl-6-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylmorpholin (rac,cis-215)
Bei 0 °C wurde zu einer Lösung von rac,cis-111 (300 mg, 1.11 mmol) in abs. THF (15 mL) MeMgI (1.11 mL,
3.33 mmol, 3.0 M in Et2O) gegeben. Die Suspension wurde 1 h bei 0 °C und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe
von ges. NH4Cl-Lsg. (30 mL) wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc (3 × 60 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (60 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:1 → 1:3) lieferte rac,cis-215 (267 mg, 929 µmol,
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.07 (s, 6H, SiMe2), 0.90 (s, 9H, SiCMe3), 1.82 (m, 2H, 3- TBSO
Hax, 5-Hax), 2.22 (s, 3H, COMe), 2.32 (s, 3H, NMe), 2.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 5-Heq), 3.01
6 5
O
NMe
2 3
(d, J = 11.2 Hz, 1H, 3-Heq), 3.61 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H, 6-CHH), 3.70 (m, 1H, 6-H), 3.76
13
(dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H, 6-CHH), 4.04 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H, 2-H). — C-NMR (100
Me
O
MHz, CDCl3): δ = -5.39 (SiMe), -5.33 (SiMe), 18.3 (SiCMe3), 25.8 (SiCMe3), 26.3
rac,cis-215
(COMe), 46.1 (NMe), 55.6 (C-3), 56.9 (C-5), 64.5 (6-CH2), 76.5 (C-6), 80.9 (C-2), 207.7
(CO). — IR (Film): ~
ν = 2954, 2931, 2857, 2794, 1720, 1360, 1254, 1119, 838, 778 cm–1. — HRMS (ESI, pos.):
+
[C14H29NO3Si + H] : ber. 288.1995; gef. 288.1990.
7.7.4
Cis-und trans-2-Acetyl-6-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-methylmorpholin (rac,cis-215 und rac,trans-215)
In Analogie zu Versuch 6.7.3 wurde eine Lösung von rac,trans-111 (250 mg, 924 µmol) in abs. THF (10 mL)
bei 0 °C mit MeMgI (3.0 M in Et2O, 924 µL, 2.77 mmol) umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhielt man ein 82:18Gemisch aus rac,trans-215 und rac,cis-215. Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:2 → 1:5) ergab
in der Reihenfolge ihrer Elution rac,trans-215 (45.0 mg, 157 µmol, 17%) und rac,cis-215
TBSO
(121 mg, 421 µmol, 46%) als farblose Öle.
Rac,cis-215: Zur Charakterisierung vgl. Versuch 7.7.3.
1
Rac,trans-215: H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.06 (s, 6H, SiMe2), 0.89 (s, 9H, SiCMe3),
2.04 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H, 5-Hax), 2.23 (s, 3H, NMe), 2.25 (s, 3H, COMe), 2.31 (dd, J =
11.5, 4.1 Hz, 1H, 3-Hax), 2.58 (ddd, J = 11.2, 2.7, 1.3 Hz, 1H, 5-Heq), 2.94 (ddd, J = 11.5,
O
6 5
2 3
NMe
Me
O
rac,trans-215
127
3.7, 1.1 Hz, 1H, 3-Heq), 3.64 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H, 6-CHH), 3.74 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H, 6-CHH), 3.81
(m, 1H, 6-H), 4.11 (t, J = 3.9 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = -5.41 (SiMe), -5.36 (SiMe),
18.3 (SiCMe3), 25.8 (SiCMe3), 26.2 (COMe), 46.5 (NMe), 54.2 (C-3), 56.4 (C-5), 63.6 (6-CH2), 73.7 (C-6), 78.4
(C-2), 209.2 (CO). — IR (Film): ~
ν = 2953, 2930, 2857, 2795, 1721, 1461, 1360, 1255, 1122, 1096, 839, 778 cm–
1
. — HRMS (ESI, pos.): [C14H29NO3Si + H]+: ber. 288.1995; gef. 288.1990.
7.7.5
Isomerisierung von rac,trans-215 zu rac,cis-215
NaOMe (0.60 mg, 11.1 µmol) wurde bei RT zu einer Lösung von rac,trans-215 (32.0 mg, 111 µmol) in abs.
MeOH (2 mL) gegeben. Nach 16 h bei RT wurde festes NH4Cl (10.7 mg, 200 µmol) zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das entstandene 90:10-Gemisch aus rac,cis-215 und rac,trans-215 ergab nach
säulenchromatographischer Aufarbeitung (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:2 → 1:5) rac,cis-215 (23.0 mg, 79.9
µmol, 72%) und rac,trans-215 (2.6 mg, 8.88 µmol, 8%) als farblose Öle.
7.7.6
2-Acetyl-4-methylmorpholin-6-methanol (rac-216)
Zu einer Lösung von rac,cis-215 (92.0 mg, 320 µmol) in MeOH (4 mL) wurde bei 0 °C tropfenweise konz. HCl
(37 Gew.-% in H2O, 40 µL, 485 µmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C 1.5 h gerührt und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 10:1) lieferte rac-216
(35.0 mg, 202 µmol, 63%) als farbloses Öl.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.83 (t, J = 11.3 Hz, 1H, 3-Hax), 1.89 (t, J = 10.9 Hz, 1H, 5- HO
Hax), 2.21 (s, 3H, COMe), 2.30 (s, 3H, NMe), 2.40–2.60 (br s, 1H, OH), 2.70 (dt, J = 11.4, 1.8
6 5
O
NMe
2 3
Hz, 1H, 5-Heq), 3.00 (ddd, J = 11.5, 2.5, 1.6 Hz, 1H, 3-Heq), 3.64 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H, 6CHH), 3.69 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H, 6-CHH), 3.74 (m, 1H, 6-H), 4.10 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, Me
O
1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 26.3 (COMe), 46.0 (NMe), 55.4 (C-5), 55.6
rac-216
~
(C-3), 63.9 (6-CH2), 76.4 (C-6), 80.8 (C-2), 206.8 (CO). — IR (Film): ν = 3410, 2947, 2858,
2811, 1716, 1659, 1461, 1360, 1280, 1123, 1072, 861 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C8H15NO3 + H]+: ber.
174.1125; gef. 174.1127.
7.7.7
Desilylierung von rac,cis-215 zu rac-216 mit TBAF
Der Silylether rac,cis-215 (158 mg, 550 µmol) wurde in abs. THF (3 mL) gelöst und bei RT mit TBAF×H2O
(173 mg, 660 µmol) versetzt. Nach 2.5 h wurde das Solvens unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 7:1) gereinigt. Man erhielt man ein 85:15-Gemisch
aus rac-216 und einem Tetrabutylammonium-Salz (44.0 mg, davon rac-216: 34.6 mg, 200 µmol, 36%) als farbloses Öl.
Zur Charakterisierung von rac-216 vgl. Versuch 7.7.7.
7.7.8
2-Acetyl-6-methansulfonyloxymethyl-4-methylmorpholin (rac-217)
MsCl (46.2 µL, 68.4 mg, 597 µmol) wurde bei 0 °C zu einer Lösung von rac-216 (23.0 mg, 133 µmol) in Pyridin (6 mL) gegeben. Nach 4 h bei 0 °C wurde H2O (25 mL) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit EtOAc
(3 × 25 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit ges. NaCl-Lsg. (50 mL) gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Säulenchromatographie
[Kieselgel, deaktiviert mit NH3 (7.5 Gew.-%), CH2Cl2/MeOH 50:1 → 20:1] lieferte rac-217 MsO
6 5
(24.0 mg, 95.5 µmol, 72%) als gelbliches Öl.
O
NMe
2 3
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.86 (t, J = 11.1 Hz, 1H, 3-Hax), 1.91 (t, J = 10.9 Hz, 1H, 5Hax), 2.23 (s, 3H, COMe), 2.33 (s, 3H, NMe), 2.76 (dt, J = 11.3, 1.9 Hz, 1H, 5-Heq), 3.01
(ddd, J = 11.5, 2.6, 1.5 Hz, 1H, 3-Heq), 3.08 (s, 3H, SO2Me), 3.93 (m, 1H, 6-H), 4.08 (dd, J =
Me
O
rac-217
128
10.9, 2.8 Hz, 1H, 2-H), 4.26 (dd, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H, 6-CHH), 4.30 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H, 6-CHH). — 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ = 26.3 (COMe), 37.7 (SO2Me), 46.0 (NMe), 55.2 (C-5), 55.4 (C-3), 69.6 (6-CH2),
73.5 (C-6), 81.0 (C-2), 206.5 (CO). — IR (Film): ~
ν = 2924, 2852, 2806, 1718, 1460, 1353, 1174, 1120, 969, 815
–1
+
cm . — HRMS (ESI, pos.): [C9H17NO5S + H] : ber. 252.0900; gef. 252.0896.
7.7.9
Versuch der Cyclisierung von rac-217 mit Methylamin und Reduktion zu rac-219
Eine Lösung von rac-217 (19.0 mg, 75.6 µmol) in ethanolischem MeNH2 (33 Gew.-%, 380 µL, 283 µmol)
wurde in einem geschlossenen Kolben 4 d bei RT gerührt. Nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im
Vakuum wurde der Rückstand in EtOH (2 mL) aufgenommen und bei RT 3 h über Pd(OH)2/C (20 Gew.-%,
Spatelspitze) unter 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Konz. HCl (37 Gew.-%, 200 µL, 2.42 mmol) wurde
zugesetzt und weitere 12 h bei RT hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [2 cm, nachgewaschen mit MeOH
(30 mL)] abfiltriert. Einengen des Filtrats unter reduziertem Druck lieferte ein undefiniertes Produktgemisch, in
dessen 1H-NMR-Spektrum keine Hinweise auf das gesuchte 9-Oxabispidin rac-219 gefunden wurden.
7.8
9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac-113
als Schlüsselintermediat
7.8.1
Cis-6-Hydroxymethyl-4-methylmorpholin-2-carbonitril (rac-220)
Eine Lösung von cis-111 (625 mg, 2.31 mmol) und TBAF·H2O (725 mg, 2.77 mmol) in abs. THF (15 mL)
wurde 4 h bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9:1) erhielt man rac-220 (320 mg, 2.05 mmol, 87%) als gelbliches Öl.
Schmp.: 54–55 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.00 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H, 5-Hax),
2.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H, 3-Hax), 2.31 (s, 3H, NMe), 2.67 (dt, J = 11.6, 1.9 Hz, 1H, 5-Heq), 2.91
(dm, J = 11.1 Hz, 1H, 3-Heq), 3.58 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 1H, 6-CHH), 3.64 (dd, J = 11.9, 3.4
Hz, 1H, 6-CHH), 3.68 (m, 1H, 6-H), 4.48 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 45.6 (NMe), 54.9 (C-5), 56.6 (C-3), 63.2 (6-CH2), 64.2 (C-2), 77.1 (C-6),
116.4 (CN). — IR (KBr): ~
ν = 3449, 2924, 2883, 1678, 1459, 1323, 1154, 183, 838, 856 cm–1.
— HRMS (ESI, pos.): [C7H12N2O2 + H]+: ber. 157.0977; gef. 157.0971.
7.8.2
HO
O
6 5
2 3
NM
e
NC
rac-220
Cis-6-Brommethyl-4-methylmorpholin-2-carbonitril (rac-113)
Der Alkohol rac-220 (201 mg, 1.29 mmol) wurde in abs. CH2Cl2 (10 mL) aufgenommen und bei 0 °C mit PPh3
(511 mg, 1.95 mmol) und CBr4 (647 mg, 1.95 mmol) versetzt. Nach 24 h bei RT wurde das Solvens im Vakuum
entfernt. Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 1:1 → 0:1) ergab rac-113 (121 mg, 551 µmol, 43%)
als farblosen Feststoff.
Schmp.: 57 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.95 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H, 5-Hax),
2.29 (t, J = 11.0 Hz, 1H, 3-Hax), 2.31 (s, 3H, NMe), 2.88 (m, 2H, 3-Heq, 5-Heq), 3.29 (dd, J =
10.7, 6.5 Hz, 1H, 6-CHH), 3.37 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H, 6-CHH), 3.75 (m, 1H, 6-H), 4.50
(dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 30.7 (6-CH2), 45.5
(NMe), 56.4 (C-3), 57.1 (C-5), 64.4 (C-2), 75.5 (C-6), 116.2 (CN). — IR (Film): ~
ν = 2942,
2922, 2856, 2804, 2253, 1461, 1316, 1248, 1228, 1156, 1109, 835, 1043, 880, 658, 598 cm–1.
— HRMS (ESI, pos.): [C7H11BrN2O + H]+: ber. 219.0128; gef. 219.0128.
Br
O
6 5
2 3
NMe
NC
rac-113
7.8.3
129
Versuch der Cyclisierung von rac-213 mit Methylmagnesiumiodid
zu rac-224
MeMgI (243 µL, 730 µmol, 3.0 M in Et2O) wurde bei RT zu einer Lösung von rac-113 (40.0 mg, 183 µmol) in
abs. THF (5 mL) gegeben und die Reaktionsmischung 6 h auf 55 °C erhitzt. Bei RT wurden MeOH (5 mL) und
NaBH4 (15.0 mg, 397 µmol) zugegeben. Nach 16 h bei RT wurde ein Großteil des Solvens unter reduziertem
Druck entfernt und der Rückstand mit ges. NaCl-Lsg. (10 mL) und ges. NH4Cl-Lsg. (10 mL) versetzt. Es wurde
mit EtOAc (3 × 20 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt ein Produktgemisch, dessen 1H-NMR-Spektrum keine Signale aufwies, die auf das
gesuchte Produkt rac-224 hindeuteten.
7.8.4
Endo-7-Methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (rac25b) und 2,6-cis-2-Aminophenylmethyl-6-benzyl-4-methylmorpholin (rac-223)
Zu einer Lösung von rac-113 (40.0 mg, 183 µmol) in abs. THF (5 mL) wurde bei RT PhMgBr (730 µL, 730
µmol, 1.0 M in THF) gegeben. Nach 6 h bei 55 °C wurde auf RT abgekühlt und mit MeOH (5 mL) und NaBH4
(15.0 mg, 397 µmol) versetzt. Es wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von ges. NaCl-Lsg. (15 mL)
und ges. NH4Cl-Lsg. (10 mL) wurde mit EtOAc (3 × 20 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie [Kieselgel, deaktiviert mit
6
konz. NH3 (7.5 Gew.-%), Et2O/MeOH 10:1] lieferte in der Reihenfolge ihrer Elution das 95 8 NMe
Oxabispidin rac-25b (15.2 mg, 69.5 mmol, 38%) und das Aminomorpholin rac-223 (11.9 mg, O
4
NH
1
40.3 mmol, 22%) als farblose Feststoffe. Die Verbindung rac-223 ist diastereomerenrein; die
2 Ph
relative Konfiguration in der Seitenkette ist unbekannt.
rac-25b
Rac-25b: Zur Charakterisierung vgl. Versuch 7.2.5.
Rac-223: Schmp.: 96 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.04 (t, J = 11.2 Hz, 1H, 5Ph
Hax), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H, 3-Hax), 2.42 (s, 3H, NMe), 2.75 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 1H, 66 5
O
NMe
CHH), 2.89 (dd, J = 14.1, 6.4 Hz, 1H, 6-CHH), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 5-Heq), 3.03 (d, J =
2 3
11.5 Hz, 1H, 3-Heq), 4.06 (m, 1H, 6-H), 4.14 (m, 1H, 2-H), 4.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 2-CH), H2N
* H
Ph
4.15–4.75 (br s, 2H, NH2), 7.13 (m, 2H, Ph-H), 7.20–7.37 (m, 8H, Ph-H). — 13C-NMR (100
rac-223
MHz, CDCl3): δ = 39.4 (6-CH2), 44.7 (NMe), 54.0 (C-3), 57.0 (2-CH), 57.5 (C-5), 74.6 (C-6),
76.2 (C-2), 126.7, 127.5, 128.2, 128.4, 128.7, 129.4, 136.4, 138.2 (C-Ph). — IR (Film): ~
ν = 3384, 2927, 2857,
1677, 1455, 1202, 1133, 1090, 911, 733, 702 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C19H24N2O + H]+: ber. 297.1961; gef.
197.1964.
Tabelle 19. NOESY-Wechselwirkungen in rac-223 (400 MHz, CDCl3).
Proton
NOESY
Proton
NOESY
2-H
3-Heq
6-H
5-Heq, 6-CH2
3-Hax
3-Heq, 5-Heq, NMe
2-CH
2-H, 3-Heq, 3-Hax
3-Heq
2-H, 3-Hax, 2-CH, NMe
6-CHH
5-Hax, 5-Heq, 6-H, 6-CHH
5-Hax
3-Hax, 5-Heq, 6-CH2, NMe
6-CHH
5-Hax, 6-H, 6-CHH
5-Heq
5-Hax, 6-H, 6-CH2, NMe
NMe
3-Hax, 3-Heq, 5-Hax, 5-Heq
130
7.9
9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac,cis114 als Schlüsselintermediat
7.9.1
Darstellung von 198 aus 114
Zu einer Lösung des Grignard-Reagenzes 4-tert-ButyldimethylsilyloxybutylmagneH
siumbromid, präpariert gemäß Versuch 7.6.10 aus 4-Brom-1-tert-butyldimethylsilyBocN
loxybutan (2.52 g, 9.79 mmol), Mg-Spänen (243 mg, 9.99 mmol) und I2 (ca. 20 mg) in TBSO 5'
6 5
4'
O
NMe
2 3
siedendem abs. THF (10 mL),[127] wurde bei 0 °C eine Lösung von 114 (500 mg, 1.96
3'
2' 1'
mmol) in abs. THF (5 mL) gegeben. Nach 1 h bei 0 °C und 1 h bei RT wurde ges.
198
O
NH4Cl-Lsg. (120 mL) zugesetzt und die Reaktionsmischung mit EtOAc (3 × 150 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (50 mL) gewaschen und über MgSO4
getrocknet. Entfernen des Solvens unter vermindertem Druck und Säulenchromatographie (Kieselgel, nPentan/EtOAc 1:0→0:1) ergaben 198 (489 mg, 1.10 mmol, 56%) als farbloses Öl.
Für die Charakterisierung von 198 und eine alternative Syntheseroute zu 198 aus 107 vgl. Versuch 7.6.10.
7.9.2
Darstellung von 204 aus 114
Eine Lösung von 1-Chlor-4-iodbutan (5.81 mL, 10.4 g, 47.5 mmol) in abs. Et2O (60 mL)
H
wurde auf -78 °C abgekühlt und tropfenweise mit tBuLi (60.5 mL, 1.7 M in n-Pentan, 103
BocN
6 5
mmol) versetzt. Nach 2.5 h bei -78 °C wurde MgBr2·OEt2 (12.8 g, 49.7 mmol) zugegeben. Cl 5'
4'
O
NMe
2 3
Es wurde 1 h bei -78 °C und 1 h bei 0 °C gerührt. Eine Lösung von 114 (4.04 g, 15.8
3'
2' 1'
mmol) in abs. THF (50 mL) wurde innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 7.5 h bei 0 °C
204
O
wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit ges. NH4Cl-Lsg. (250 mL) versetzt und mit
EtOAc (5 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (200 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum vom Solvens befreit. Durch Chromatographie (Kieselgel, nPentan/EtOAc/MeOH 2:1:0 → 0:0:1) des Rückstands erhielt man 204 (3.92 g, 11.2 mmol, 71%) als gelbliches
Öl.
Für die Charakterisierung von 204, eine alternative Syntheseroute zu 204 aus 107 und die Überführung in das
tricyclische 9-Oxabispidin 26: siehe Versuche 7.1.16 und 7.1.17.
7.9.3
2R,6R)-6-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-2-benzoyl-4-methylmorpholin (196)
Das Nitril 114 (1.00 g, 3.91 mmol) wurde in abs. THF (75 mL) gelöst und bei 0 °C mit BocHN
dem PhMgBr (1.0 M in THF, 11.8 mL, 11.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung
6 5
O
NMe
wurde 1 h bei 0 °C und 3 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von ges. NH4Cl-Lsg. (150 mL)
2 3
wurde mit EtOAc (3 × 250 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit
Ph
ges. NaCl-Lsg. (150 mL) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Solvens
O 196
im Vakuum und säulenchromatographische Aufreinigung (Kieselgel, n-Pentan/EtOAc 1:3
→ 0:1) ergaben das Keton 196 (1.07 g, 3.19 mmol, 81%, gelbliches Öl, das beim Stehenlassen erstarrte).
7.9.4
131
(1R,5S)-7-Methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]non-2-en
(197)
Das N-Boc-geschützte Aminoketon 196 (950 mg, 2.84 mmol) wurde bei 0 °C mit TFA (15.2 mL, 23.4 g, 205
mmol) versetzt und 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dreimal in CH2Cl2 (10 mL) und einmal in
MeOH (10 mL) aufgenommen und im Vakuum wieder eingeengt. Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V),
EtOAc/MeOH 1:0 → 0:1] unter basischen Bedingungen lieferte das Imin 197 (607 mg, 2.81 mmol, 99%, bräunliches Öl).
αD22 = –83.20 (c = 1.21, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.16 (s, 3H, NMe), 2.40
6
(dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H, 8-H), 2.48 (ddd, J = 11.7, 3.4, 0.8 Hz, 1H, 6-H), 2.71 (d, J = 11.7 Hz,
5 8 NMe
4
1H, 8-H), 2.85 (d, J = 11.7 Hz, 1H, 6-H), 3.74 (d, J = 18.4 Hz, 1H, 4-H), 4.08 (m, 1H, 5-H), 4.16 O 1 N
2
(dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H, 4-H), 5.01 (m, 1H, 1-H), 7.45 (m, 3H, Ph-H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,
Ph
197
2H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 46.5 (NMe), 52.7 (C-4), 56.7 (C-8), 61.3 (C-6),
67.4 (C-5), 68.6 (C-1), 127.7, 129.8, 131.9, 137.5 (C-Ph), 170.6 (C=N). — IR (ATR): ~
ν = 2935, 2788, 1642,
1446, 1342, 1258, 1088, 1008, 877, 829, 778, 692 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C13H16N2O + H]+: ber.
217.1335; gef. 217.1335.
7.9.5
(1R,2S,5R)-7-Methyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(25b)
Eine Lösung des Imins 197 (514 mg, 2.38 mmol) wurde bei 0 °C portionsweise mit NaBH4 (117
mg, 3.09 mmol) versetzt. Nach 3–8 h bei 0 °C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt, der Rückstand in MeOH (20 mL) aufgenommen und im Vakuum wieder eingeengt. Säulenchromatographische Aufreinigung [Al2O3 (bas., Akt. V), EtOAc/MeOH 1:0 → 2:1]
ergab 25b (415 mg, 1.90 mmol, 80%) als leicht bräunliches Öl.
NMe
O
25b
NH
Ph
Die Charakterisierung von 25b ist unter Versuch 7.2.5 beschrieben.
7.10
7.10.1
Rac,cis-2-(Benzyloxy)methyl-6-(hydroxymethyl)-4-methylmorpholin-3-on und rac,trans-2-(Benzyloxy)methyl-6-(hydroxymethyl)-4methylmorpholin-3-on (rac-239A und rac-239B)
Eine Lösung von rac-192 (14.5 g, 52.1 mmol) in CH2Cl2 (200 mL) wurde mit einer Doppelspitzkanüle bei 0 °C
zu einer Lösung aus rac-238 (5.04 g, 47.8 mmol) und NEt3 (7.25 mL, 5.26 g, 52.0 mmol) in CH2Cl2 (200 mL)
getropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in tBuOH/Toluol (600/170 mL) aufgenommen. Bei 0 °C wurde portionsweise KOtBu (13.6 g, 47.8
mmol) zugegeben 16 h bei RT rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid (ca. 10 g)
versetzt und über Celite abgefrittet [2 cm, nachgewaschen mit Toluol (150 mL)]. Entfernen der flüchtigen
Bestandteile im Vakuum und Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9:1) lieferten ein nicht vollständig trennbares Gemisch aus rac-239A und rac-239B (4.66 g, 17.6 mmol, 37%; davon rac-239A: 2.28 g, 8.58
mmol, 49%; rac-239B: 2.38 g, 8.97 mmol, 51%) als gelbliche Öle.
Die Charakterisierung von rac-239A und rac-239B erfolgte ausschließlich NMR-spektroskopisch aus Gemischen, in denen jeweils eines der Diastereomere angereichert vorlag. Die Protonen der Hydroxygruppe
wurden nicht detektiert. Auch die Bestimmung der relativen Konfiguration war nicht möglich.
132
OH
rac-239A: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.97 (s, 3H, NMe), 3.11 (ddd, J = 12.0, 3.2, 0.7
5
6
Hz, 1H, 5-Heq), 3.49 (t, J = 11.4 Hz, 1H, 5-Hax), 3.60−3.71 (m, 2H, 6-CH2), 3.89 (dd, J =
O
MeN
3 2
10.7, 5.7 Hz, 1H, 2-CHH), 3.89 (m, 1H, 6-H), 3.96 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H, 2-CHH), 4.34
OBn
O
(dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1H, 2-H), 4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.62 (d, J = 12.1 Hz, 1H,
13
rac-239A/B
CHHPh), 7.26−7.34 (m, 5H, Ph). — C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 34.4 (NMe), 50.0 (C5), 62.7 (6-CH2), 70.5 (2-CH2), 73.0 (C-6), 73.6 (CH2Ph), 77.4 (C-2), 128.2, 127.6, 137.9 (Ph), 166.6 (C-3).
rac-239B: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.98 (s, 3H, NMe), 3.14 (dd, J = 12.1, 3.4 Hz,
1H, 5-Heq), 3.48 (dd, J = 12.1, 10.2 Hz, 1H, 5-Hax), 3.62 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H, 6-CHH),
3.71 (m, 1H, 6-CHH), 3.80 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H, 2-CHH), 4.00 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H,
2-CHH), 4.36 (m, 1H, 6-H), 4.42 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H, 2-H), 4.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H,
CHHPh), 4.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H, CHHPh), 7.26−7.38 (m, 5H, Ph). — 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 34.5 (NMe), 49.9 (C-5), 62.7 (6-CH2), 69.8 (C-6), 71.1 (2-CH2), 73.5 (CH2Ph),
75.6 (C-2), 127.6, 128.3, 137.8 (Ph), 166.6 (C-3).
7.10.2
OH
MeN
5 6
3 2
O
OBn
O
rac-239A/B
Versuche zur O-Debenzylierung von rac-239
Das Diastereomerengemisch rac-239 (50.0 mg, 188 µmol) wurde in MeOH (4 mL) gelöst und 16 h bei 50 °C
über Pd/C (10 Gew.-%, 20.0 mg) unter 4.5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Abfiltrieren des Katalysators über
Celite [2.5 cm, nachgewaschen mit MeOH (100 mL)] und Entfernen des Solvens im Vakuum lieferten ausschließlich nicht abreagiertes Edukt rac-239 (46.0 mg, 173 µmol, 92%) als gelbliches Öl.
Weder der Wechsel des Katalysators zu Pd(OH)2/C (10 Gew.-%) noch der des Lösungsmittels zu THF hatte
einen Einfluss auf das Ergebnis.
7.10.3
1,3-Dimethyl-7,8-dioxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-2-on (rac-241)
Das Diastereomerengemisch rac-239 (dr ~ 50:50; 220 mg, 829 µmol) in abs. CH2Cl2 (60 mL) wurde bei -78 °C
tropfenweise mit BBr3 (10% in CH2Cl2, 2.49 mL) versetzt. Nach 3 h bei -78 °C wurde über 1 h auf -15 °C aufgetaut und die Reaktion durch Zugabe von ges. NaHCO3-Lsg. (15 mL) gestoppt. Extraktion der wässrigen Phase
mit CH2Cl2 (4 x 50 mL), Waschen der organischen Phase mit ges. NaCl-Lsg (50 mL), Trocknen über MgSO4,
Entfernen des Solvens im Vakuum und Kugelrohrdestillation (80−110 °C, 0.9 mbar) ergaben rac-241 (35.0 mg,
269 µmol, 32%) als farblose, nadelförmige Kristalle.
Die Charakterisierung erfolgte NMR- und massenspektroskopisch.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.66 (s, 3H, 1-Me), 2.91 (s, 3H, NMe), 3.09 (dd, J = 11.7, 0.7
Hz, 1H, 4-HH), 3.79 (ddd, J = 11.8, 3.8, 1.5 Hz, 1H, 4-HH), 3.91 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H, 6HH), 4.05 (ddd, J = 7.5, 5.9, 1.5 Hz, 1H, 6-HH), 4.72 (m, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz,
CDCl3): δ = 17.9 (1-Me), 33.2 (NMe), 54.1 (C-4), 68.6 (C-6), 71.6 (C-5), 104.3 (C-1), 166.4 (C2). — HRMS (ESI, pos.): [C7H11NO3 + Na]+: ber. 180.0631; gef. 180.0631.
7.10.4
MeN
4 5
6
O
2 1
O
O
Me
rac-241
Cis-2-Aminomethyl-6-hydroxymethyl-4-methylmorpholin (rac242)
Bei 0 °C wurde LiAlH4 (3.76 mL. 3.76 mmol, 1.0 M in THF) zu einer Lösung von rac-220 (294 mg, 1.88 mmol)
in abs. THF (20 mL) getropft. Nach 3 h Rühren bei RT wurde bei 0 °C sukzessive mit Et2O (20 mL) und H2O (1
mL) versetzt. Abfritten über Celite [3 cm, nachgewaschen mit EtOAc (150 mL)] und EntHO
fernen des Solvens im Vakuum ergaben rac-242 (160 mg, 996 µmol, 53%) als farbloses Öl.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.75 (t, J = 10.9 Hz, 1H, 5-Hax), 1.84 (dd, J = 11.4, 10.6 Hz,
1H, 3-Hax), 2.27 (s, 3H, NMe), 2.35–2.52 (br. s, 3H, OH, NH2), 2.67 (m, 2H, 3-Heq, 5-Heq),
2.75 (m, 2H, 6-CH2), 3.56 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 1H, 2-CHH), 3.59 (m, 1H, 6-H), 3.62 (dd, J =
11.6, 3.5 Hz, 1H, 2-CHH), 3.69 (m, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 44.8 (6-
O
2 3
6 5
NMe
H2N
rac-242
133
CH2), 46.2 (NMe), 56.2 (C-3), 57.5 (C-5), 63.9 (2-CH2), 76.4 (C-2), 77.1 (C-6). — IR (ATR): ν = 3250, 2851,
2799, 1568, 1458, 1308, 1114, 1053 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C7H16N2O2 + H]+: ber. 161.1285; gef.
161.1285.
7.10.5
Versuch der direkten Cyclisierung von rac-242
a) mit PPh3 / DIAD:
Zu einer Lösung von rac-242 (64.0 mg, 399 µmol) in abs. Toluol (4 mL) wurden sukzessive PPh3 (157 mg, 599
µmol) und DIAD (118 µL, 121 mg, 599 µmol) zugegeben. Nach 24 h Rühren bei RT wurde das Solvens im Vakuum entfernt. Im Rohprodukt konnte das erwartete Produkt 243 nicht detektiert werden.
b) mit PPh3 / CBr4:
Eine Lösung von rac-242 (60.0 mg, 374 µmol), PPh3 (108 mg, 412 µmol) und CBr4 (137 mg, 412 µmol) in abs.
CH2Cl2 (6 mL) wurde 16 h bei RT gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels zeigte ein 1H-NMR-Spektrum
des schaumigen Feststoffs Signale, die auf das erwartete bromierte Zwischenprodukt hindeuteten. Man nahm die
Substanz erneut in abs. CH2Cl2 (6 mL) auf und erhitzte nach Zugabe von NEt3 (104 µL, 75.7 mg, 748 µmol) für
3 d unter Reflux. Nach Chromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 0:1] konnte das 9-Oxabispidin 243 allerdings nicht mehr isoliert werden.
7.10.6
Cyclisierung von rac-113
Zu einer Lösung von rac-113 (50.0 mg, 228 µmol) in abs. THF (1 mL) wurde bei 0 °C LiAlH4 (456 µL, 456
µmol, 1.0 M in THF) zugegeben. Nach 1.5 h Rühren bei RT wurde mit Et2O (400 µL) und H2O (50 µL) versetzt.
Abfritten über Celite [1 cm, nachgewaschen mit Et2O (50 mL)] und Entfernen des Solvens im Vakuum ergaben
ein Gemisch aus 243 und dem Amin rac-244 (24.0 mg, gemäß 1H-NMR-Spektrum enthalten: 243: 11.0 mg, 77.4
µmol, 34%; rac-244: 13.0 mg, 90.2 µmol, 40%) als gelbliches Öl.
Die Identifizierung der Verbindungen erfolgte aus dem 1H-NMR-Spektrum des Gemisches (gemessen am 250
MHz NMR-Gerät).
Zur Charakterisierung von 243 siehe Versuch 7.10.10.
6
5 8
1
rac-244: H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H, 6-Me),
1.69 (t, J = 10.1 Hz, 1H, 3-Hax oder 5-Hax), 1.78 (t, J = 10.4 Hz, 1H, 3-Hax
oder 5-Hax), 2.10 (br s, 2H, NH2), 2.26 (s, 3H, NMe), 2.70 (m, 4H, 3-Heq, 5Heq, 2-CH2), 3.51 (m, 1H, 2-H oder 6-H), 3.68 (m, 1H, 2-H oder 6-H).
7.10.7
O
4
1
Me
NH
O
NMe
2
243
6 5
2 3
NMe
H2N
rac-244
Cis-6-Mesyloxymethyl-4-methylmorpholin-2-carbonitril (rac-245)
Bei 0 °C wurden NEt3 (3.13 g, 4.35 mL) und MsCl (2.32 g, 1.59 mmol) zu einer Lösung von rac-220 (2.43 g,
15.6 mmol) in abs. CH2Cl2 (40 mL) getropft. Nach 2 h Rühren bei RT wurde mit H2O (100 mL) versetzt. Extraktion der wässrigen Phase mit CH2Cl2 (3 x 100 mL), Trocknen über MgSO4, Entfernen des Solvens im Vakuum
und chromatographische Aufreinigung (Kieselgel, EE/MeOH 9:1 → 5:1) ergaben rac-245 (3.43 g, 14.6 mmol,
94%) als gelbes Öl.
1
H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.04 (dd, J = 11.5, 10.4 Hz, 1H, 5-Hax), 2.33 (t, J = 11.1 MsO
6 5
Hz, 1H, 3-Hax), 2.35 (s, 3H, NMe), 2.73 (ddd, J = 11.6, 2.3, 1.6 Hz, 1H, 5-Heq), 2.94 (ddd, J =
O
NMe
2 3
11.5, 2.5, 1.5 Hz, 1H, 3-Heq), 3.07 (s, 3H, SO2Me), 3.89 (dtd, J = 10.4, 4.8, 2.5 Hz, 1H, 6-H),
NC
4.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H, 6-CH2), 4.48 (dd, J = 10.7, 2.7 Hz, 1H, 2-H). — 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 37.7 (SO2Me), 45.6 (NMe), 54.7 (C-5), 56.4 (C-3), 64.3 (C-2), 68.9 (6rac-245
CH2), 73.9 (C-6), 116.1 (CN). — IR (ATR): ν = 2943, 2813, 1461, 1350, 1173, 1112, 965,
813 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C8H14N2O4S + H]+: ber. 235.0747; gef. 235.0747. — C13H26N2O2Si (270.44):
ber. C 41.01, H 6.02, N 11.96, S 13.69; gef. C 41.07, H 6.04, N 11.81, S 13.33.
134
7.10.8
Versuch der direkten Cyclisierung von rac-245
Zu einer Lösung von rac-245 (50.0 mg, 213 µmol) in abs. THF (2 mL) wurde bei 0 °C LiAlH4 (235 µL, 235
µmol, 1.0 M in THF) zugetropft. Nach 3 Rühren bei RT wurde mit Et2O (400 µL) und H2O (50 µL) versetzt.
Abfritten über Celite [1 cm, nachgewaschen mit EtOAc (50 mL)] und Entfernen des Solvens im Vakuum
ergaben ein Gemisch aus 245, dem Amin rac-244 und anderen Nebenprodukten (30.0 mg, gemäß 1H-NMRSpektrum enthalten: 243: 4.78 mg, 33.6 µmol, 7%; rac-244: 4.85 mg, 33.6 µmol, 7%) als gelbliches Öl.
Die Identifizierung der Verbindungen erfolgte aus dem
Charakterisierung von 243 siehe Versuch 67.10.10.
7.10.9
1
H-NMR-Spektrum des Gemisches. Zur
Cis-6-Aminomethyl-2-mesyloxymethyl-4-methylmorpholin (rac246)
Das Morpholin-2-carbonitril rac-245 (600 mg, 2.56 mmol) wurde in MeOH (12 mL) und CHCl3 (1.2 mL) gelöst
und 26 h bei RT über PtO2·H2O (120 mg) unter 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über Celite [3 cm, nachgewaschen mit MeOH (150 mL)] abfiltriert. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab einen
weißen Schaum, der in 2 N NaOH aufgenommen wurde. Extraktion mit CH2Cl2 (5 x 100 mL), Trocknen der vereinten organischen Phasen über Na2SO4 und Einengen am Rotationsverdampfer lieferten ein gelbliches Öl (608
mg, gemäß 1H-NMR-Spektrum zu ca. 70% sauberes rac-246; 1.79 mmol, 70%). Versuche, das Rohprodukt
durch Chromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V) oder Kieselgel, deakt. mit konz. NH3 (7.5 Gew.-%)] scheiterten.
Allerdings konnte das Morpholin rac-247, indem die Nitrilgruppe vollständig reduziert war, isoliert und durch
NMR-Spektroskopie identifiziert werden.
Bei Erhöhung der Temperatur auf 40 °C wurde nur 70% an Katalysator benötigt. Die Variation hat allerdings
keinen Einfluss auf Ausbeute und Reinheit des Produkts.
Die Verbindungen rac-246 und rac-247 wurden in nicht 100-prozentiger Reinheit nur NMR- und massenspektroskopisch (im Fall von rac-246) charakterisiert.
rac-246: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.80 (t, J = 10.8 Hz, 1H, 5-Hax), 1.88 (t, J = 10.9
Hz, 1H, 3-Hax), 2.30 (s, 3H, NMe), 2.73 (m, 2H, 3-Heq, 5-Heq), 2.79 (m, 2H, 5-CH2), 3.06 (s,
3H, SO2Me), 3.63 (m, 1H, 6-H), 3.90 (m, 1H, 2-H), 4.22 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H, 2-CHH),
4.26 (dd, J =11.1, 4.1 Hz, 1H, 2-CHH). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 37.7 (SO2Me),
43.7 (6-CH2), 46.1 (NMe), 55.8 (C-3), 57.2 (C-5), 70.1 (2-CH2), 73.3 (C-2), 75.5 (C-6). —
HRMS (ESI, pos.): [C8H17N2O4S + H]+: ber. 239.1060; gef. 239.1060.
rac-247: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 6-Me), 1.24 (dd, J = 11.3,
10.5 Hz, 1H, 5-Hax), 1.86 (t, J = 10.9 Hz, 1H, 3-Hax), 2.30 (s, 3H, NMe), 2.72 (tt, J = 12.4,
1.7 Hz, 2H, 3-Heq, 5-Heq), 3.06 (s, 3H, SO2Me), 3.72 (m, 1H, 6-H), 3.87 (m, 1H, 2-H), 4.21
(dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H, 2-CH), 4.25 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H, 2-CH'). — 13C-NMR (100
MHz, CDCl3): δ = 18.8 (6-Me), 37.7 (SO2Me), 46.0 (NMe), 55.5 (C-3), 61.1 (C-5), 70.5 (2CH2), 72.0 (C-6), 73.2 (C-2).
MsO
O
2 3
6 5
NMe
H2N
rac-246
MsO
O
2 3
6 5
NMe
Me
rac-247
7.10.10 3-Methyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (243)
Eine Lösung von cis-246 (550 mg, 1.62 µmol; zu ca. 30% verunreinigt) in CH3CN (50 mL) wurde mit NaHCO3
(544 mg, 6.48 mmol) wurde 16 h refluxiert. Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffes und Einengen des Filtrats
am Rotationsverdampfer lieferten das Rohprodukt als gelblichen Feststoff, der laut 1H-NMR zu 70% aus 243 bestand (233 mg, 1.15 mmol, 71%).
Die Charakterisierung erfolgte NMR-spektroskopisch aus dem Rohprodukt, da eine Aufreinigung (über Extraktion, Chromatographie oder Umkristallisation) nicht möglich war.
135
1
H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2.17 (s, 3H, 3-Me), 2.54 (ddd, J = 11.8, 3.8, 2.6 Hz, 2H, 2Hexo, 4-Hexo), 2.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H, 2-Hendo, 4-Hendo), 3.02 (d, J = 14.1 Hz, 2H, 6-Hendo, 8Hendo), 3.30 (ddd, J = 14.1, 3.7, 2.6 Hz, 2H, 6-Hexo, 8-Hexo), 3.67 (t, J = 3.7 Hz, 2H, 1-H, 5-H). —
13
C-NMR (100 MHz, CD3OD): δ = 46.8 (NMe), 50.0 (C-6, C-8), 59.5 (C-2, C-4), 67.6 (C-1, C5).
6
5 8
O
4
1
NH
NMe
2
243
7.10.11 3,7-Dimethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (235)
K2CO3 (203 mg, 1.47 mmol) und MeI (91.5 µL, 209 mg, 1.47 mmol) wurden zu einer Lösung von 243 (213 mg,
1.05 mmol, zu ca. 30% verunreinigt) in abs. CH2Cl2 (12 mL) gegeben. Die Reaktionskontrolle erfolgte 1HNMR-spektroskopisch. Nach 2 h bei RT wurde die Reaktion mit Wasser (10 mL) versetzt und mit CH2Cl2 (8 ×
10 mL) extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Na2SO4, Entfernen des Solvens unter vermindertem Druck und Chromatographie [Al2O3, (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 0:1] lieferte 235 (42.7
mg, 273 µmol, 26%) in Form farbloser Nadeln.
Schmp.: 69-70 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.24 (s, 6H, 3-Me, 7-Me), 2.42 (d, J =
11.0 Hz, 4H, 2-Hexo, 4-Hexo, 6-Hexo, 8-Hexo), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 4H, 2-Hendo, 4-Hendo, 6-Hendo, 8Hendo), 3.85 (t, J = 4.3 Hz, 2H, 5-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 47.8 (3-Me, 7-Me),
58.5 (C-2, C-4, C-6, C-8), 68.5 (C-1, C-5). — IR (KBr): ν = 2931, 2779, 2745, 1449, 1268, 1126,
1088, 985, 822 cm–1. — HRMS (ESI, pos.): [C7H12N2O2 + H]+: ber. 157.1335; gef. 157.1335.
6
5 8
O
4
1
NMe
NMe
2
235
7.10.12 Synthese von 235 aus rac-245 ohne Aufreinigung der Zwischenstufen
Das Morpholin-2-carbonitril rac-245 (2.00 g, 8.54 mmol) wurde in MeOH (40 mL) und CHCl3 (4 mL) gelöst
und 24 h bei RT über PtO2·H2O (360 mg) unter 4 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde über
Celite [3 cm, nachgewaschen mit MeOH (250 mL)] abgefrittet. Entfernen des Solvens im Vakuum ergab einen
weißen Schaum, der in CH3CN (240 mL) mit NaHCO3 (3.94 g, 46.9 mmol) 16 h refluxiert wurde. Abfiltrieren
des ausgefallenen Feststoffes und Einengen des Filtrats am Rotationsverdampfer lieferten einen gelblichen Feststoff, der erneut in abs. CH2Cl2 (50 mL) aufgenommen wurde. Nach Zugabe von K2CO3 (1.18 g, 8.54 mmol) und
MeI (532 µL, 1.21 g, 8.54 mmol) wurde 2 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (200 mL) versetzt
und mit CH2Cl2 (8 × 50 mL) extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Na2SO4, Entfernen
des Solvens unter vermindertem Druck und Chromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 0:1]
lieferten 235 (240 mg, 1.54 mmol, 18%) in Form farbloser Nadeln.
Zur Aufreinigung von 235 siehe Versuch 7.10.11.
7.11
Deprotonierung der 9-Oxabispidine mit OrganolithiumVerbindungen
7.11.1
Deprotonierung und elektrophiler Abfang bei -78 °C
7.11.1.1
Allgemeine Arbeitsvorschrift
Eine Lösung des 9-Oxabispidins (1.0 Äquiv.) in abs. Et2O (6–10 mL/mmol 9-Oxabispidin) wurde auf -78 °C gekühlt und mit sBuLi (1.39 M in Cyclohexan, 1.5–3.0 Äquiv.) versetzt. Nach 1.5–3 h bei -78 °C wurde das
Elektrophil (CD3OD, MeOH, MeI, MeOTf, 3.0–6.0 Äquiv.) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde langsam auf
RT aufgetaut, mit H2O (10–20 mL/mmol 9-Oxabispidin) versetzt und mit CHCl3 (10 × 20 mL/mmol 9-Oxabispidin) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (60 mL/mmol 9-Oxabispidin) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Solvens befreit.
136
7.11.1.2
1-Deutero-3,7-dimethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (1-D-304c)
Das 9-Oxabispidin 304 (50.0 mg, 320 µmol) wurde in abs. Et2O (4 mL) gelöst und gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 mit sBuLi (460 µL, 640 µmol) für 2 h deprotoniert. Nach Zugabe von CD3OD (78.0 µL,
69.1 mg, 1.92 mmol) wurde die Reaktion innerhalb von 5 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 2:1] lieferte 304 (44.5 mg, 285 µmol, 89%) als
farblosen Feststoff.
Alle nachfolgenden Daten wurden aus dem Gemisch ermittelt. Der Deuterierungsgrad von 100% wurde über das
1
H-NMR-Spektrum bestimmt: dieses entsprach weitestgehend dem der undeuterierten Verbindung (s. Versuch
7.2.6), allerdings ohne das Signal des Brückenkopf-Wasserstoffatoms 5-H.
Schmp.: 70 °C. — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.21 (s, 6H, 3-Me, 7-Me), 2.41 (d, J =
11.1 Hz, 2H, 6-H, 8-H), 2.42 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 2H, 4-H, 6-H), 2.89 (d, J = 11.1 Hz, 4H,
2-H', 4-H', 6-H', 8-H'), 3.85 (t, J = 4.3 Hz, 1H, 5-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
47.8 (3-Me, 6-Me), 58.4 (NCH2), 58.5 (NCH2), 68.0 (t, J = 21.9 Hz, C-1), 68.4 (C-5).—
HRMS (ESI, pos.): [C8H16DN2O + H]+: ber. 158.1398; gef. 158.1398.
7.11.1.3
D 1
O
NMe
NMe
1-D-304
(1R,2S,5S)-5-Deutero-3,7-dimethyl-2-phenyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan (5-D-25c)
Das 9-Oxabispidin 25c (40.1 mg, 173 µmol) wurde in abs. Et2O (1.5 mL) gelöst und gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 mit sBuLi (373 µL, 518 µmol) für 2 h deprotoniert. Nach Zugabe von CD3OD (42.0 µL,
37.4 mg, 1.04 mmol) wurde die Reaktion innerhalb von 5 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 2:1] lieferte ein untrennbares 73:27-Gemisch aus
5-D-25c und 25c (30.3 mg, 130 µmol, 75%, farbloser Feststoff).
1
H-NMR-Spektrum bestimmt: dieses entsprach weitestgehend dem der undeuterierten Verbindung (s. Versuch
7.2.6), allerdings besaß das Signal des Brückenkopf-Wasserstoffatoms 5-H nur eine Intensität von 0.27 H. Im
13
C-Spektrum sind ausschließlich die Signale von 5-D-25c angegeben. Zusätzlich wurde in minimalem Umfang
Deuterierung an der Benzylposition festgestellt, was allerdings vernachlässigt wurde.
Schmp.: 48–49 °C. — αD22 = +93.5 (c = 1.00, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = D 5 NMe
2.01 (dd, J = 11.9, 4.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H, NMe), 2.20 (s, 3H, NMe), 2.45 (d, J = 11.4 Hz, O
NMe
1
1H), 2.69 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J
2
Ph
5-D-25c
= 11.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 2-H), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 1H, 1-H), 7.23–7.37 (m,
4H, Ph-H), 7.44 (br s, 1H, Ph-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 45.9, 47.3, 53.9, 58.4,
58.9, 68.5 (t, J = 22.1 Hz, C-5), 72.3, 73.2, 127.3, 128.4, 140.0.— HRMS (ESI, pos.): [C14H19DN2O + H]+: ber.
234.1711; gef. 234.1706.
7.11.1.4
(1R,2S,5S)-5-Deutero-2-ethyl-3,7-dimethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan
(5-D-305)
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde eine Lösung von 305 (50.1 mg, 272 µmol) in
abs. Et2O (1.5 mL) mit sBuLi (293 µL, 408 µmol) versetzt. Nach 1.5 h wurde CD3OD (33.1 µL, 29.4 mg, 816
µmol) zugegeben und innerhalb von 5 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie
[Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 1:0 → 1:2] ergaben ein untrennbares 85:15-Gemisch aus 5-D-305 und
305 (43.3 mg, 234 µmol, 86%) als farblosen Feststoff.
1
H-NMR-Spektrum bestimmt: dieses entsprach weitestgehend dem der undeuterierten Verbindung,[121] allerdings
137
betrug die Intensität des Signals des Brückenkopf-Wasserstoffatoms 5-H nur 0.15 H. Im 13C-Spektrum sind ausschließlich die Signale von 5-D-305 angegeben.
Schmp.: 48–49 °C. — αD22 = +7.0 (c = 0.39, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
6
0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 2-CH2CH3), 1.29 (m, 1H, 2-CH), 1.90 (m, 1H, 2-CH), 2.19 (s, 3H, 7- D 5 8 NMe
Me), 2.21 (m, 2H, 2-H, 8-Hexo), 2.23 (s, 3H, 3-Me), 2.37 (dd, J = 11.4, 1.4 Hz, 1H, 6-Hexo), O 1 4 NMe
2
2.54 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H, 4-Hexo), 2.88 (d, J = 11.4 Hz, 1H, 6-Hendo), 2.89 (d, J = 11.6
Et
5-D-305
13
Hz, 1H, 4-Hendo), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.71 (t, J = 3.5 Hz, 1H, 1-H). — CNMR (100 MHz, CDCl3): δ = 10.2 (2-CH2CH3), 22.4 (2-CH2), 45.0 (3-Me), 47.7 (7-Me), 53.8 (C-8), 58.4 (C-6),
59.3 (C-4), 66.9 (C-2), 68.5 (t, J = 22.5 Hz, C-5), 69.8 (C-1).— HRMS (ESI, pos.): [C10H19DN2O + H]+: ber.
186.1711; gef. 186.1721.
7.11.1.5
(1R,2S,9S)-9-Deutero-11-methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan
(9-D-26) und (1R,2S,9S)-1-Deutero-11-methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan (1-D-26)
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde das 9-Oxabispidin 26 (100 mg, 509 µmol) in abs. Et2O
(3 mL) gelöst und bei -78 °C mit sBuLi (734 µL, 1.02 mmol) für 2 h deprotoniert. CD3OD (124 µL, 110 mg,
3.06 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion innerhalb von 4 h auf RT erwärmt. Nach Aufarbeitung und
Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:2] erhielt man ein untrennbares 55:45Gemisch der monodeuterierten Verbindungen 9-D-26 (A) und 1-D-26 (B) (85.4 mg, 433 µmol, 85%) in Form
farbloser, nadelförmiger Kristalle.
Alle nachfolgenden Daten wurden aus dem Gemisch ermittelt. Das Verhältnis der Regioisomeren 9-D-26 (A)
und 1-D-26 (B) wurde über die Intensität der Signale der Brückenkopf-Wasserstoffatoms bestimmt. Über ein
Misch-13C-NMR-Spektrum mit 26 konnte das Vorliegen von noch undeuteriertem 26 ausgeschlossen werden,
denn hierbei trat ein zusätzlicher Signalsatz auf. Die beiden deuterierten Brückenkopf-Kohlenstoffatome C-1 und
C-9 wurden im 13C-NMR-Spektrum nicht detektiert; ihre chemischen Verschiebungen und die Kopplungskonstanten C-D wurden aus dem HMBC-Spektrum ermittelt.
Schmp.: 35 °C. — αD22 = +12.4 (c = 0.50, MeOH). — 1H NMR (400 MHz,
10
10
NMe
9
CDCl3): δ = 1.36 (m, 3H A, 3H B, CH2), 1.56 (m, 1H A, 1H B, CH2), 1.70–1.87 D 9 12NMe
12
+ O
O
8
8
(m, 3H A, 3H B, CH2, 6-H), 2.19 (s, 3H A, 3H B, 11-Me), 2.25 (m, 2H A, 2H B,
N 6
1
N 6
D 1
2
2
2-H, 12-Hexo), 2.39 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1H A, 10-Hexo), 2.40 (ddd, J = 11.6,
4.2, 1.6 Hz, 1H B, 10-Hexo), 2.55 (d, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H A, 8-Hexo), 2.56 (d, J =
9-D-26
1-D-26
11.6, 4.5, 1.7 Hz, 1H B, 8-Hexo), 2.78–2.95 (m, 4H A, 4H B, 6-H, 8-Hendo, 10Hendo, 12-Hendo), 3.47 (t, J = 3.5, 1H A, 1-H), 3.85 (t, J = 4.1, 1H B, 9-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
24.6 (CH2, A, B), 25.1 (CH2, A, B), 28.2 (CH2, A, B), 47.4 (11-Me, A, B), 54.4 (C-12, A oder B), 54.5 (C-12, A
oder B), 57.2 (C-6, A, B), 57.8 (C-8, A oder B), 57.9 (C-8, A oder B), 58.2 (C-10, A oder B), 58.3 (C-10, A oder
B), 64.9 (C-2, A oder B), 65.0 (C-2, A oder B), 68.3 (t, J = 19.8 Hz, C-9, A), 68.7 (C-9, B), 71.4 (t, J = 21.6 Hz,
C-1, B), 71.8 (C-1, A). — IR (ATR): ~
ν = 2929, 2853, 2784, 1458, 1354, 1283, 1199, 1161, 1119, 839, 973, 814,
722 cm-1. — HRMS (ESI, pos.): [C11H19DN2O + H]+: ber. 198.1711; gef. 198.1711.
Die analoge Umsetzung von 26 mit nBuLi (1.6 M in Hexan, 954 µL, 1.53 mmol) in n-Hexan ergab keine deuterierten Produkte. Es wurde ausschließlich das Edukt 26 (86.9 mg, 443 µmol, 87%) reisoliert.
7.11.1.6
(1R,2S,9S)-1,9-Dideutero-11-methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan (1,9-D2-26)
Ein 55:45-Gemisch aus 9-D-26 und 1-D-26 (96.0 mg, 487 µmol) in abs. Et2O (3 mL) wurde gemäß der Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 mit sBuLi (525 µL, 730 µmol) für 1.5 h deprotoniert. Nach Zugabe von CD3OD (118 µL, 105
mg, 2.92 mmol) wurde die Reaktion innerhalb von 2 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchro-
138
matographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:2] lieferten 1,9-D2-26 (76.3 mg, 385 µmol, 79%)
als gelbliches Öl.
αD22 = +14.9 (c = 0.22, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (m, 3H, CH2), 1.56
10
(m, 1H, CH2), 1.77 (m, 3H, CH2, 6-HH), 2.19 (s, 3H, 11-Me), 2.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 12- D 9 12NMe
8
O
Hexo), 2.26 (m, 1H, 2-H), 2.39 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H, 10-Hexo), 2.55 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, D 1 N
6
2
1H, 8-Hexo), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H, 8-Hendo), 2.89 (m, 1H, 6-HH), 2.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H,
10-Hendo), 2.92 (m, 1H, 12-Hendo). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24.8 (CH2), 25.3 (CH2), 1,9-D2-26
28.3 (CH2), 47.5 (11-Me), 54.5 (C-12), 57.3 (C-6), 57.9 (C-8), 58.4 (C-10), 64.9 (C-2), 68.4 (t, J
= 22.1 Hz, C-9), 71.6 (t, J = 22.2 Hz, C-1). — IR (ATR): ~
ν = 2931, 2754, 1438, 1352, 1288, 1276, 1176, 1135,
1076, 1056, 1023, 788, 752, 721, 699 cm-1 — HRMS (ESI, pos.): [C11H18D2N2O + H]+: ber. 199.1774; gef.
199.1774.
7.11.1.7
1-D-26 und 9-D-26 aus 1,9-D2-26
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde eine Lösung von 1,9-D2-26 (68.0 mg, 343 µmol)
in abs. Et2O (1.5 mL) mit sBuLi (493 µL, 686 µmol) deprotoniert, nach 1.5 h mit MeOH (83.5 µL, 66.0 mg, 2.06
mmol) versetzt und innerhalb von 4 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie
[Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:2] ergaben ein 38:48:14-Gemisch aus 1-D-26, 9-D-26 und 1,9D2-26 (58.8 mg, 298 µmol, 87%) als farblosen Feststoff.
Zur Charakterisierung des Gemisches aus 9-D-26 und 1-D-26 siehe Versuch 7.11.1.5.
7.11.1.8
(1R,2S,9S)-9,11-Dimethyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan (306A)
und (1R,2S,9S)-1,11-Dimethyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan
(306B)
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde das 9-Oxabispidin 26 (206 mg, 1.05 mmol) in abs.
Et2O (7 mL) gelöst und bei -78 °C mit sBuLi (2.27 mL, 3.15 mmol) versetzt. Nach 3 h wurde MeI (392 µL, 894
mg, 6.30 mmol) zugesetzt und die Reaktion innerhalb von 16 h auf RT erwärmt und aufgearbeitet. Säulenchromatographische Reinigung [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:2] lieferte ein untrennbares 56:44Gemisch der monomethylierten 9-Oxabispidine 306A (A) und 306B (B) (173 mg, 823 µmol, 78%) als farbloses
Öl.
10
10
αD21 = –7.4 (c = 0.25, MeOH). — 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (s, 3H
NMe
NMe
9
9
Me
B, 1-Me), 1.10 (s, 3H A, 9-Me), 1.27–1.86 (m, 7H A, 8H B, CH2, 12-Hexo), 1.91
12
12
+ O
8
O
8
N 6
1
N 6 Me 1
(dm, J = 10.5 Hz, 1H B, 2-H), 2.00 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H A, 10-Hexo), 2.11–
2
2
2.18 (m, 3H A, 2-H, 8-Hexo, 12-Hexo), 2.15 (s, 3H A oder B, NMe), 2.16 (s, 3H
306A
306B
A oder B, NMe), 2.29 (ddd, J = 11.5, 4.1, 1.7 Hz, 1H B, 10-Hexo), 2.55 (ddd, J =
11.5, 4.3, 1.8 Hz, 1H B, 8-Hexo), 2.80 (m, 1H A, 8-Hendo, 1H B, 8-Hendo), 2.84–2.93 (m, 3H A, 6-H, 10-Hendo, 12Hendo, 3H B, 6-H, 10-Hendo, 12-Hendo), 3.54 (t, J = 3.7 Hz, 1H A, 1-H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 1H B, 9-H). — 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24.8 (CH2, A oder B), 25.16 (CH2, A oder B), 25.24 (2 × CH2, A und/oder B),
25.7 (1-Me, B), 26.2 (A, 1-Me), 27.2 (CH2, A oder B), 28.1 (CH2, A oder B), 47.32 (NMe, A oder B) 47.34
(NMe, A oder B), 53.8 (C-12, A), 57.3 (C-6, A), 57.58 (C-6 oder C-10, B), 57.62 (C-6 oder C-10, B), 58.0 (C-8,
B), 60.6 (C-12, B), 63.9 (C-8, A), 64.2 (C-2, A), 64.3 (C-10, A), 69.1 (C-9, B), 70.1 (C-9, A), 70.8 (C-2, B), 72.0
(C-1, B), 73.1 (C-1, A). — IR (ATR): ~
ν = 2930, 2854, 2758, 1457, 1357, 1286, 1260, 1102, 1055, 812 cm-1. —
+
HRMS (ESI, pos.): [C12H22N2O + H] : ber. 211.1805; gef. 211.1805.
7.11.1.9
Versuch der Methylierung von 306A/B mit MeI
Ein 56:44-Gemisch aus 306A und 306B (36.0 mg, 171 µmol) in abs. Et2O (1 mL) wurde gemäß der allgemeinen
Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 mit sBuLi (369 µL, 514 µmol) für 1.5 h deprotoniert. Nach Zugabe von MeI (63.9 µL,
139
146 mg 1.03 mmol) wurde die Reaktion innerhalb von 16 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und
Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:1] lieferten nur Edukt (29.5 mg, 140
µmol, 82%). Das gesuchte 1,9-dimethylierte Derivat von 26, 306, konnte nicht detektiert werden.
7.11.1.10 Versuch der Methylierung von 306A/B mit MeOTf
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde eine Lösung aus 306A und 306B (34.1 mg, 162
µmol) in abs. Et2O (1 mL) mit sBuLi (350 µL, 486 µmol) deprotoniert, nach 2 h mit MeOTf (110 µL, 160 mg,
972 µmol) versetzt und innerhalb von 16 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie
[Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:1] ergaben ein Produktgemisch, in dem das gesuchte 1,9dimethylierte Derivat von 26, 306, nicht detektiert werden konnte. Mehrere Tieffeld-verschobene Signale für
Methylgruppen deuteten auf die Bildung von N,N-dimethylierten Ammoniumsalzen hin.
7.11.1.11
(1R,2S,9S)-1-Deutero-9,11-dimethyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan (1-D-306A) und (1R,2S,9S)-9-Deutero-1,11-dimethyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecan (9-D-306B)
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.11.1.1 wurde das Gemisch der 9-Oxabispidine 306A und 306B (35.9
mg, 171 µmol) in abs. Et2O (1 mL) gelöst und bei -78 °C mit sBuLi (246 µL, 342 µmol) versetzt. Nach 1.5 h
wurde CD3OD (41.7 µL, 37.1 mg, 1.03 mmol) zugesetzt und die Reaktion innerhalb von 4 h auf RT erwärmt.
Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1 → 1:2] lieferten
ein untrennbares 36:64-Gemisch aus den Edukten 306A/306B (Verhältnis 39:61) und den beiden monodeuterierten 9-Oxabispidinen 1-D-306A und 9-D-306B (Verhältnis 41:59, 31.0 mg, 147 µmol, 86%) als farbloses Öl.
Das Produktgemisch wurde nur 1H-NMR-spektroskopisch vermessen. Das 1H-NMR-Spektrum entsprach dem
der undeuterierten Verbindungen (s. Versuch 7.11.1.8), allerdings betrugen die Intensitäten der Signale der beiden Brückenkopf-Wasserstoffatome 1-H und 9-H nur jeweils 0.28 H bzw. 0.44 H.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.05 (s, 3H, 9-Me), 1.10 (s, 3H, 1-Me), 1.25
(m, 2 H), 1.31 (m, 6 H), 1.80 (m, 6 H), 1.55 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
2.00 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H, 11-Me), 2.17 (m, 2H), 2.29 (br d,
J = 11.1 Hz, 1H), 2.55 (br d, J = 11.7, 1H), 2.77–2.94 (m, 8 H).
Me 9
O
D
1
NMe
N
1-D-306A
+
D 9
O
Me
1
NMe
N
9-D-306B
7.11.1.12 Versuch der Deprotonierung/α-Stanylierung von 248 in Gegenwart von 305 –
(1S,4S,5R)-4-Ethyl-3,7-dimethyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1carbonsäurediisopropylamid (313)
Eine Lösung von 305 (222 mg, 1.20 mmol) in Et2O (2.7 mL) wurde bei -78 °C langsam zu sBuLi (799 µL, 1.12
mmol, 1.4 M in Cyclohexan) in Et2O (1.7 mL) getropft. Nach 30 min wurde eine Lösung des Carbamats 248
(226 mg, 859 µmol) in Et2O (2 mL) innerhalb von 20 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 h bei -78
°C gerührt, mit Bu3SnCl (699 µL, 839 mg, 2.58 mmol) versetzt, über 20 h auf RT aufgetaut und für weitere 20 h
gerührt. Es wurde 2 N HCl (3.5 mL) zugegeben und die wässrige Phase mit Et2O (2 × 10 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. KF-Lsg. (10 mL) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
eingeengt. Das 1H-NMR-Spektrum zeigte keinerlei Signale des gesuchten α-stannylierten Carbamats 312. Die
vereinten wässrigen Phasen wurden mit 1 N NaOH (8 mL) auf pH 11 gebracht, mit CH2Cl2 (3 × 20 mL) und
CHCl3 (5 × 50 mL) extrahiert und mit ges. NaCl-Lsg. (30 mL) gewaschen. Trocknen über Na2SO4, Einengen im
Vakuum und Säulenchromatographie [Kieselgel (deaktiviert mit NH3, 7.5 Gew.-%), EtOAc/MeOH 3:1 → 2:1]
lieferten in der Reihenfolge ihrer Elution das Amid 313 (47.0 mg, 151 µmol, 18%, weißer Feststoff) und das 9Oxabispidin 305 (18.0 mg, 97.7 µmol, 8%, gelblicher Feststoff).
140
Das Signal des Amidkohlenstoffatoms wurde im 13C-NMR-Spektrum nicht detektiert; seine chemische
Verschiebung wurde aus dem HMBC-Spektrum ermittelt.
Schmp. 121 °C. — αD22 = +19.8 (c = 0.27, MeOH). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
O 8
1 6 NMe
0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H, 4-CH2Me), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H, NCHMe2), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, iPr2N
2
O
NMe
6H, NCHMe2), 1.37 (m, 1H, 4-CHH), 1.95 (m, 1H, 4-CHH), 2.23 (m, 1H, 4-H), 2.30 (s,
5
313 4 Et
3H, 3-Me), 2.33 (s, 3H, 7-Me), 2.35 (m, 1H, 6-Hexo), 2.39 (m, 1H, 8-Hexo), 2.51 (m, 1H, 2Hexo), 2.93 (br d, J = 10.5 Hz, 1H, 6-Hendo), 3.24 (br d, J = 11.2 Hz, 1H, 8-Hendo), 3.31 (m, 1H, 2-Hendo), 3.33 (m,
1H, NCHMe2), 3.93 (br s, 1H, 5-H), 5.24 (m, 1H, NCHMe2). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 10.4 (4CH2Me), 20.4 (NCHMe), 20.5 (NCHMe), 20.6 (NCHMe), 20.7 (NCHMe), 21.8 (4-CH2), 44.7 (7-Me), 46.9
(NCHMe2), 47.3 (3-Me), 48.0 (NCHMe2), 52.5 (C-6), 59.8 (C-8), 61.3 (C-2), 66.1 (C-4), 70.4 (C-5), 76.3 (C-1),
169.2 (C=O). — IR (KBr): ~
ν = 2964, 1631, 1444, 1365, 1338, 1289, 1207, 1160, 1108, 1050, 930, 882, 792, 751
cm-1 — HRMS (ESI, pos.): [C17H33N3O2 + H]+: ber. 312.2646; gef. 312.2646.
7.11.2
Deprotonierung und Umlagerung durch Auftauen
7.11.2.1
Eine Lösung des 9-Oxabispidins (1.0 Äquiv.) in abs. Et2O (6–10 mL/mmol 9-Oxabispidin) wurde auf -78 °C gekühlt und mit sBuLi (1.39 M in Cyclohexan, 1.5–3.0 Äquiv.) versetzt. Die Reaktionslösung wurde langsam
innerhalb von 28 h auf RT aufgetaut, mit H2O (10–20 mL/mmol 9-Oxabispidin) versetzt und mit CHCl3 (10 × 20
mL/mmol 9-Oxabispidin) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (60
mL/mmol 9-Oxabispidin) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Solvens befreit.
7.11.2.2
Organolithium-induzierte Umlagerung von 304 – 1,11-Dimethyl-12-oxa-7,11diazatricyclo[7.2.1.02,7]dodecan (314)
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6.11.2.1 wurde eine Lösung des 9-Oxabispidins 304 (50.0 mg,
320 µmol) in abs. Et2O (4 mL) mit sBuLi (1.39 M in Cyclohexan, 1.38 mL, 2.24 mmol) umgelagert. Säulenchromatographische Aufreinigung [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1] ergab 314 (22.0 mg, 141 µmol, 44%)
als weißen Schaum.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (s, 3H, 5-Me), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 4-H), 2.21 (s,
NMe
3H, 3-Me), 2.25 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H, 2-H), 2.42 (s, 3H, 6-Me), 2.54 (d, J = 11.1, 1.8 Hz,
O
NMe
1H, 2-H'), 2.76 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 4-H'), 3.03 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H, 7-H), 3.05 (dd, J = 8.3, Me
5.4 Hz, 1H, 7-H'), 4.32 (dq, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H, 1-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
314
20.2 (5-Me), 37.1 (6-Me), 45.0 (3-Me), 57.8 (C-7), 58.2 (C-2), 62.3 (C-4), 73.0 (C-1), 92.7 (C5). — IR (ATR): ~
ν = 2925, 2853, 1662, 1456, 1258, 1015, 854, 793 cm-1 — HRMS (ESI, pos.): [C8H17N2O +
+
H] : ber. 157.1335; gef. 157.1335.
7.11.2.3
Organolithium-induzierte Umlagerung von 26 – (1R,2S,9R)-9,10-Dimethyl-12oxa-7,10-diazatricyclo[7.2.1.02,7]dodecan (315A) und (1S,2S, 9R)-1,11-Dimethyl-12-oxa-7,11-diazatricyclo[7.2.1.02,7]dodecan (315B)
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6.11.2.1 wurde eine Lösung des 9-Oxabispidins 26 (100 mg, 509
µmol) in abs. Et2O (3 mL) auf -78 °C gekühlt und mit sBuLi (1.39 M in Cyclohexan, 1.10 mL, 1.53 mmol) deprotoniert. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 28 h auf RT kommen gelassen, mit H2O (10 mL) versetzt
und mit CHCl3 (10 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCl-Lsg. (50 mL)
gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographische Reinigung [Al2O3
(bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1] ergab ein 42:58-Gemisch aus 315A und 315B (46.0 mg, 234 µmol, 46%) als
farbloses Öl.
141
αD22 = –0.2 (c = 0.40, MeOH). — 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (m,
10
NMe
9
9
11
1H A oder B, CH2), 1.18–1.40 (m, 4H A und/oder B, CH2), 1.26 (s, 3H B, 1- Me
NMe
8
O
+ O
8
N 6
Me), 1.29 (s, 3H A, 9-Me), 1.46–1.60 (m, 4H A und/oder B, CH2), 1.66 (m,
1
N
Me 1
6
2
2
1H A oder B, CH2), 1.77 (m, 2H A und/oder B, CH2), 1.88 (dd, J = 10.9, 2.3
315A
315B
Hz, 1H B, 2-H), 2.01 (m, 1H A, 6-H'), 2.04 (m, 1H B, 6-H'), 2.11 (dt, J =
11.7, 2.0 Hz, 1H A, 2-H), 2.17 (d, J = 11.2 Hz, 1H A, 8-H'), 2.38 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H B, 8-H'), 2.40 (s, 3H
B, 11-Me), 2.44 (s, 3H A, 10-Me), 2.53 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H B, 8-H), 2.62 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H B, 10H'), 2.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H A, 8-H), 2.68 (überlagertes m, 1H A, 6-H), 2.71 (m, 1H B, 6-H), 2.91 (dd, J = 8.7,
6.4 Hz, 1H A, 11-H'), 3.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H A, 11-H), 3.41 (d, J = 9.0, 1H B, 10-H), 3.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H A,
1-H), 4.27 (dt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H B, 9-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.3 (1-Me, B), 19.8 (9-Me,
A), 24.1 (CH2), 24.2 (CH2), 24.9 (CH2), 25.4 (CH2), 26.3 (C-3, B), 26.7 (CH2), 37.5 (10-Me, A), 40.7 (11-Me,
B), 54.3 (C-6, A), 55.16 (2 x, C-6, B, C-11, A), 58.8 (C-8, B), 60.1 (C-10, B), 62.3 (C-8, A), 63.3 (C-2, A), 71.4
(C-2, B), 72.2 (C-9, B), 76.9 (C-1, A), 93.5 (C-9, A), 96.0 (C-1, B). — IR (ATR): ~
ν = 2925, 2852, 2793, 1730,
-1
1442, 1377, 1331, 1258, 1181, 1132, 823, 719, 607 cm — HRMS (ESI, pos.): [C11H20N2O + H]+: ber.
197.1648; gef. 197.1648.
Bei der analogen Umsetzung mit nBuLi (1.6 M in Hexan, 954 µL, 1.53 mmol) in n-Hexan wurde neben unverbrauchtem Edukt 26 (22.0 mg, 112 µmol, 22%) ein 37:63-Gemisch aus 315A und 315B (36.0 mg, 183 µmol,
36%) erhalten.
Tabelle 20. HMBC-Wechselwirkungen in 315A/B (400 MHz, CDCl3).*
315A
315B
Proton
HMBC
Proton
1-H
9
---
2-H
1
2-H
8-H
2, 6, 9, 9-CH3
8-H
2
8-H'
2, 6, 9, 10-CH3
8-H'
6, 9, 10
9-H
1
---
HMBC
11-H
1, 2, 9, 10-CH3
10-H
1, 8, 11-CH3
11-H'
1, 2, 10-CH3
10-H'
8, 9, 11-CH3
9-CH3
8, 9
1-CH3
1, 2, 11-CH3
10-CH3
9, 11
11-CH3
1, 10, 1-CH3
* Es sind nur HMBC-Wechselwirkungen wiedergegeben, die eindeutig zugeordnet werden konnten.
7.11.2.4
Organolithium-induzierte Umlagerung von 26 mit Deuteriumabfang
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6.11.2.1 wurde eine Lösung des 9-Oxabispidins 26 (55.0 mg, 280
µmol) in abs. Et2O (1.5 mL) bei -78 °C mit sBuLi (1.39 M in Cyclohexan, 605 µL, 840 µmol) deprotoniert und
das Reaktionsgemisch innerhalb von 16 h auf RT kommen gelassen. Wässrige Aufarbeitung und säulenchromatographische Reinigung [Al2O3 (bas., Akt. V), n-Pentan/EtOAc 6:1] ergaben ein 32:29:29:10-Gemisch aus
316A, 316B, 316C und 316D (19.0 mg, 96.8 µmol, 35%) als farbloses Öl.
Die NMR-spektroskopische Charakterisierung des deuterierten Gemisches erfolgte am 600 MHz-NMR-Gerät.
1
H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.07 (m, 3H, 3-H, A, C, D), 1.18–1.38 (m, 16H, 3-H', 4-H, 9-CH2, A, 3-H, 4H, 1-CH2, B, 3-H', 4-H, 9-CH2, C, 3-H', 4-H, 9-CH2, D), 1.48 (m, 2H, 3-H', 5-H, B), 1.55 (m, 6H, 5-H, 5-H', A,
B, C), 1.63 (m, 1H, 5-H', B), 1.76 (m, 4H, 4-H', A, 4-H', B, 4-H', C, 4-H', D), 1.85 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H, 22H, B), 2.01 (m, 4H, 6-H, A, 6-H, B, 6-H, C, 6-H, D), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 3H, 2-H, A, 2-H, C, 2-H, D), 2.13 (s,
1H, 8-H, D), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H, 8-H, A), 2.36 (dd, J = 11.1, 1.9 Hz, 1H, 8-H, B), 2.38 (s, 3H, 11-Me, B),
142
NMe
2.41 (s, 9H, 10-Me, A, 10-Me, C, 10-Me, D), 2.50 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz,
DH2C 9
NMe
DH2C 9
O
8
1H, 8-H', B), 2.61 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 10-H, B), 2.66 (m, 6H, 6-H', 8-H',
O
N
D
1
N
A, 6-H', B, 6-H', 8-H', C, 6-H', D), 2.84 (m, 3H, 11-H, A, 11-H, C, 11-H,
2
316C
D), 3.15 (d, J = 8.7 Hz, 3H, 11-H', A, 11-H', C, 11-H', D), 3.38 (d, J = 8.9
316A
Hz, 1H, 10-H', B), 3.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H, 1-H, A, 1-H, C, 1-H, D), 4.26
NMe
DH2C 9
9
NMe
(dt, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H, 9-H, B). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ =
8 D
O
O
N
18.0 (t, J = 19.5 Hz, 1-CH2D, B), 19.51 (t, J = 19.5 Hz, 9-CH2D, A), 19.53 DH2C 1 N
2
(t, J = 19.4 Hz, 9-CH2D, D), 19.6 (t, J = 19.4 Hz, 9-CH2D, C), 24.1 (C-4,
316B
316D
A, C, D), 24.2 (C-4, B), 24.9 (C-5, B), 25.4 (C-5, A, C, D), 26.3 (C-3, B),
26.6 (C-3, A, C, D), 37.7 (10-Me, A, C, D), 40.8 (11-Me, B), 54.26 (C-6, C), 54.29 (C-6, D), 54.31 (C-6, A),
55.1, (C-6, B), 55.3 (C-11, A, C, D), 58.9 (C-8, B), 60.1 (C-10, B), 62.1 (t, J = 19.8 Hz, C-8, C), 62.2 (t, J = 21.1
Hz, C-8, D), 62.6 (C-8, A), 63.36, 63.40 (C-2, A, C, D), 71.4 (C-2, B), 72.2 (C-9, B), 76.8 (C-1, A, C, D), 93.3
(C-9, A, C, D), 95.9 (C-1, B). — HRMS (ESI, pos.): [C11H18D2N2O + H]+: ber. 199.1744; gef. 199.1768;
[C11H19DN2O + H]+: ber. 198.1711; gef. 198.1716.
7.11.3
Versuchte Lithiierung und Deuterierung des Ethers 326
Der Ether 326 (100 mg, 792 µmol) wurde gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 6.11.1.1 in abs. Et2O (1.5
mL) bei -78 °C mit sBuLi (0.70 M in Cyclohexan, 3.40 mL, 2.38 mmol) versetzt. Nach 2 h wurde CD3OD (142
µL, 127 mg, 3.98 mmol) zugesetzt und die Reaktion innerhalb von 16 h auf RT erwärmt. Wässrige Aufarbeitung
und Entfernen der flüchtigen Substanzen im Vakuum lieferten ausschließlich nicht umgesetztes Edukt (80.1 mg,
634 mol, 80%).
Die Zugabe von TMEDA (359 mL, 276 mg, 2.38 mmol) hatte keinen Einfluss auf das Ergebnis. Es wurde ebenfalls ausschließlich Edukt (93.9 mg, 744 µmol, 94%) reisoliert.
7.12
Desymmetrisierung von meso-Anhydriden in Gegenwart
chiraler 9-Oxabispidine
7.12.1
Versuchte Metallierung und Deuterierung von 26
Eine Lösung des 9-Oxabispidins 26 (24 mg, 122 µmol) in abs. Toluol (250 µL) wurde auf -78 °C gekühlt und
mit PhMgBr (122 µL, 122 µmol, 1.0 M in THF) versetzt. Nach 2 h bei -78 °C wurde CD3OD (47 µL, 42.3 mg,
1.33 mmol) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde langsam auf RT aufgetaut, mit H2O (5 mL) versetzt und mit
CHCl3 (5 × 5 mL) extrahiert. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCl-Lsg. (20 mL), Trocknen über Na2SO4 Entfernen des Solvens im Vakuum lieferten nicht umgesetztes Edukt (22.8, 116 µmol, 95%).
7.12.2
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Desymmetrisierung von Anhydriden mittels chiraler 9-Oxabispidine
Entsprechend der Literaturvorschrift[24] wurde PhMgBr (1.0 M in THF, 1.0 Äquiv.) bei –78 °C zu einer Lösung
des 9-Oxabispidins (500 µmol) in abs. Toluol (1.0 mL/500 µmol 9-Oxabispidin) getropft. Nach 10 min wurde
das Anhydrid (1.0 Äquiv.), gelöst in abs. Toluol (2.5 mL/500 µmol 9-Oxabispidin), tropfenweise zugegeben und
die Reaktion 16 h bei -78 °C gerührt. Es wurde mit ges. NH4Cl-Lsg. (4 mL/500 µmol 9-Oxabispidin) versetzt,
auf RT aufgetaut und nach Zugabe von 2 M NaOH (9 mL/500 µmol 9-Oxabispidin) mit Et2O (3 × 10 mL/500
µmol 9-Oxabispidin) extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Einengen im
Vakuum erlaubte ein Recycling des chiralen Diamins, das durch Säulenchromatographie [Al2O3 (bas., Akt. V),
n-Pentan/ EtOAc 6:1 → 1:4] aufgereinigt wurde. Die wässrige Phase wurde mit 6 M HCl (4 mL/500 µmol 9Oxabispidin) auf pH 1 gebracht und ebenfalls mit Et2O (4 × 10 mL/500 µmol 9-Oxabispidin) extrahiert. Trock-
143
nen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Einengen unter reduziertem Druck ergab die Säure in
ca. 80% Reinheit. Die Ausbeutebestimmung erfolgte nach Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1
→ 0:1) eines Teils des Rohprodukts (ca. 50%) durch Hochrechnen auf den gesamten Ansatz.
Der Enantiomerenüberschuss des Produkts wurde anhand des Methylesters bestimmt. Hierzu wurde das verbleibende Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in abs. CH2Cl2 (6 mL) und abs. THF (3 mL) gelöst und bei 0 °C
mit abs. MeOH (100 µL), einer Spatelspitze DMAP und DCC (60.0 mg, 291 µmol) versetzt. Nach 16 h bei RT
wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographisch (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 3:1) aufgereinigt. Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses erfolgte an chiraler HPLC.[24]
7.12.3
Desymmetrisierung von 15 in Gegenwart von 26
O
O
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.12.2[24] wurde das Anhydrid 15 (79.5
1
3
mg, 516 µmol) mit PhMgBr (1.0 M in THF, 555 µL, 555 µmol) und dem tricyclischen 9- HO
Ph
R S
Oxabispidin 26 (109 mg, 555 µmol) bei –78 °C in abs. Toluol zur Reaktion gebracht. Der
chirale Ligand 26 wurde wie in 6.12.2 beschrieben reisoliert (86.1 mg, 438 µmol, 79%).
ent-16
Wässrige Aufarbeitung ergab die Säure ent-16 (99.0 mg) in ca. 80% Reinheit. Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 → 0:1) eines Teils des Rohprodukts (49.0 mg) lieferte ent-16
(41.8 mg, 180 µmol, hochgerechnet auf den gesamten Ansatz: 70%) als farblosen Feststoff.
Der Enantiomerenüberschuss von ent-16 wurde anhand des Methylesters 342 bestimmt, der als farbloses Öl, wie
in 7.12.2 vorgeschrieben, in 54% Ausbeute (24.0 mg, 97.2 µmol) und 69% ee dargestellt wurde. HPLC-Analytik[24] (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/iPrOH 99:1, 1.0 mL/min, 254 nm): tR (1S,3R-Enantiomer) = 25.0 min; tR
(1R,3S-Enantiomer) = 30.4 min.
Bei Verwendung von PhMgCl anstelle von PhMgBr wurde ein schlechteres Ergebnis erzielt: Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 → 0:1) wurde ent-16 (40.0 mg, 172 µmol, hochgerechnet auf den
gesamten Ansatz: 67%) als farbloser Feststoff erhalten. Der Enantiomerenüberschuss wurde zu 55% bestimmt.
7.12.4
Desymmetrisierung von 15 in Gegenwart von 25c
O
O
3
1
mg, 516 µmol) mit PhMgBr (1.0 M in THF, 555 µL, 555 µmol) und dem 9-Oxabispidin Ph
OH
R S
25c (129 mg, 555 µmol) bei –78 °C in abs. Toluol zur Reaktion gebracht. Der chirale Ligand 25c wurde wie in 6.12.2 beschrieben reisoliert (122 mg, 527 µmol, 95%). Wässrige
16
Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 → 0:1) eines
Teils des Rohprodukts (49.0 mg) lieferten 16 (23.9 mg, 103 µmol, hochgerechnet auf den gesamten Ansatz:
40%) als farblosen Feststoff.
Der Enantiomerenüberschuss von 16 wurde anhand des Methylesters ent-342 bestimmt, der als farbloses Öl, wie
in 7.12.2 vorgeschrieben, in 54% Ausbeute (13.7 mg, 55.6 µmol) und 34% ee dargestellt wurde. HPLC-Analytik[24] (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/iPrOH 99:1, 1.0 mL/min, 254 nm): tR (1S,3R-Enantiomer) = 25.0 min; tR
(1R,3S-Enantiomer) = 30.4 min.
7.12.5
Desymmetrisierung von 328 in Gegenwart von 26
O
Ph O
mg, 516 µmol) mit PhMgBr (1.0 M in THF, 555 µL, 555 µmol) und dem tricyclischen 9- Ph
OH
Oxabispidin 26 (109 mg, 555 µmol) bei –78 °C in abs. Toluol zur Reaktion gebracht. Der
ent-333
chirale Ligand 26 wurde wie in 6.12.2 beschrieben reisoliert (104 mg, 527 µmol, 95%).
Wässrige Aufarbeitung und Säulenchromatographie (Kieselgel, n-Pentan/Et2O 2:1 → 0:1) eines Teils des Rohprodukts (50%) lieferten ent-333 (55.8 mg, 208 µmol, hochgerechnet auf den gesamten Ansatz: 75%) als farblosen Feststoff.
144
Der Enantiomerenüberschuss von ent-333 wurde anhand des Methylesters von ent-333 zu 74% bestimmt.
HPLC-Analytik[24] (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/iPrOH 95:5, 1.0 mL/min, 254 nm): tR (ent-333, R) = 21.9
min; tR (333, S) = 27.8 min.
7.13
9-Oxabispidin/Pd(II)-katalysierte oxidative kinetische Racematspaltungen sekundärer Alkohole
7.13.1
Racematspaltungen in Gegenwart katalytischer Mengen PdCl2
und eines 9-Oxabispidins (Bedingungen A)
In Anlehnung an Arbeiten von Stoltz[23] und O'Brien[30,62] wurde ein mit zerriebenem Molsieb 3Å (250 mg) befülltes Schlenkrohr unter Vakuum ausgeheitzt. Pd(nbd)Cl2 (6.7 mg, 25.0 µmol), abs. Toluol (5 mL) und das chirale 9-Oxabispidin (100 µmol, 26: 19.6 mg, 305: 18.4 mg, 25c: 23.2 mg) wurden unter Argon zugegeben. Das
Schlenkrohr wurde dreimal evakuiert und mit O2 (Ballon) befüllt. Die Mischung wurde für 10 min erhitzt (80 °C
für rac-334b, 60 °C für rac-13), der racemische Alkohol (500 µmol, rac-334b: 76.1 mg, rac-13: 67.1 mg)
zugesetzt und die Reaktion bei der eingestellten Temperatur unter Sauerstoffatmosphäre (Ballon) wietergerührt.
Der Reaktionsfortschritt wurde alle 5–6 Tage durch Stichproben (ca. 200 µL) kontrolliert. Diese wurden durch
eine Schicht Kieselgel (ca. 3 cm) filtriert und mit Et2O (50 mL) nachgewaschen. Nach vorsichtigem Einengen
unter reduziertem Druck wurde der Umsatz 1H-NMR-spektroskopisch ermittelt. Bei der letzten Probe wurde der
Enantiomerenüberschuss HPLC-analytisch bestimmt (Bedingungen s. Versuche 7.13.3.4 und 7.13.3.7).
Die einzelnen Ergebnisse sind in Kap. 5.4.2, Tabelle 10 zu finden.
7.13.2
Racematspaltungen in Gegenwart katalytischer Mengen PdCl2
und des tricyclischen 9-Oxabispidins 26 (Bedingungen B)
Ein mit zerriebenem Molsieb 3Å (210 mg) befülltes Schlenkrohr wurde in Anlehnung an die Vorschrift von
Stoltz[229] unter Vakuum ausgeheitzt. Pd(nbd)Cl2 (5.7 mg, 21.3 µmol), abs. CHCl3 (850 µL) und das chirale 9Oxabispidin 26 (10.0 mg, 50.9 µmol) wurden unter Argon zugegeben. Das Schlenkrohr wurde auf -78 °C abgekühlt und dreimal evakuiert und mit Sauerstoff (Ballon) befüllt. Bei RT wurden Cs2CO3 (55.4 mg, 170 µmol)
und eine Lösung des racemischen Alkohols (425 µmol, rac-334b: 64.6 mg, rac-13: 57.0 mg) in abs. CHCl3 (850
µL) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt und der Reaktionsfortschritt täglich durch Stichproben (ca. 200 µL) kontrolliert. Aufarbeitung und Analyse der Stichproben erfolgte wie in Versuch 7.13.1 beschrieben.
Die einzelnen Ergebnisse sind in Kap. 5.4.2, Tabelle 10 zu finden.
7.13.3
Racematspaltungen mit dem vorgeformten Katalysator 340b
(Bedingungen C)
7.13.3.1
Darstellung des Katalysators [(26)PdBr2] (340b)
PdBr2 (247 mg, 927 µmol) wurde für 1 h in abs. MeCN (5 mL) unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende, orange
Lösung wurde bei RT mit dem 9-Oxabispidin 26 (182 mg, 927 µmol), gelöst in abs. MeCN (5 mL), versetzt. Der
aus der braunen Reaktionsmischung ausgefallene Niederschlag wurde nach 3 h durch Filtration durch eine Glasfritte abgetrennt, in CHCl3 (35 mL) suspendiert und für 1 h refluxiert. Bei RT wurde Et2O (15 mL) zugefügt und
das Präzipitat durch Filtration durch eine Glasfritte gesammelt. Trocknen des Niederschlags lieferte den Katalysator 340b (160 mg, 346 µmol, 37%) als ein feines, orange-braunes Pulver.
145
Schmp. >230 °C. — αD22 = –53.4 (c = 0.02, CH2Cl2). — 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =
10
Me
N
1.50–1.70 (m, 3H, CH2), 1.98–2.08 (m, 2H, CH2), 2.29 (m, 1H, 2-H), 2.32 (dd, J = 13.2, 4.2
9
Br
12
Hz, 1H, 12-H), 2.53 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H, 8-H), 2.75 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H, 10-H), O 1 8 N Pd
Br
2
2.81 (m, 2H, CH2), 2.90 (s, 3H, NMe), 3.19 (d, J = 13.1 Hz, 1H, 12-H), 3.73 (t, J = 3.7 Hz,
340b
1H, 1-H), 3.92 (dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H, 10-H), 4.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H, 8-H), 4.20 (m,
1H, CHH), 4.25 (t, J = 3.9 Hz, 1H, 9-H). — 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 23.8 (CH2), 25.3 (CH2), 27.4
(CH2), 56.2 (C-12), 59.3 (NMe), 61.8 (C-10), 62.0 (C-8), 64.5 (CH2), 67.0 (C-9), 67.5 (C-2), 69.8 (C-1). — IR
(ATR): ~
ν = 2952, 1453, 1362, 1283, 1090, 1071, 1030, 1016, 814, 757, 722 cm–1.
Eine (hochauflösende) Masse mit einem signifikanten M+-Peak konnte nicht erhalten werden.
7.13.3.2
In Anlehnung an eine Arbeit von Stoltz und O'Brien[231] wurde ein mit zerriebenem Molsieb 3Å (500 mg) befülltes Schlenkrohr unter Vakuum ausgeheitzt. Unter Argon wurden der Komplex 340b (23.1 mg, 50.0 µmol), abs.
CHCl3 (2.0 mL) und das chirale 9-Oxabispidin 26 (13.7 mg, 100 µmol) zugegeben. Das Schlenkrohr wurde auf 78 °C abgekühlt und dreimal evakuiert und mit Sauerstoff (Ballon) befüllt. Bei RT wurden Cs2CO3 (130 mg, 400
µmol) und eine Lösung des racemischen Alkohols rac-334 oder rac-13 (1.00 mmol) in abs. CHCl3 (2.0 mL)
zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT unter Sauerstoffatmosphäre für 18–42 h gerührt. Der Reaktionsfortschritt wurde täglich kontrolliert, indem Stichproben (ca. 100 µL) entnommen wurden und deren Umsatz 1HNMR-spektroskopisch nach Zusatz von CDCl3 direkt und ohne Einengen bestimmt wurde. Zur Aufarbeitung
wurde die Reaktionsmischung durch eine Schicht Kieselgel (ca. 3 cm) filtriert und mit Et2O (50 mL) nachgewaschen. Einengen unter reduziertem Druck und säulenchromatographische Aufreinigung (Kieslegel,
EtOAc/Pentan 6:1 → 2:1) lieferte den Enantiomeren-angereicherten Alkohol (R)-334 oder (R)-13 in analytisch
reiner Form.
Die Enantiomerenüberschüsse der Alkohole 334 und 13 wurden durch HPLC an chiraler Phase bestimmt, die absolute Konfiguration der Produkte wurde anhand der bekannten Retentionszeiten zugeordnet.[229]
7.13.3.3
(R)-1-Phenylethanol [(R)-334a]
Gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.13.3.2 wurde der Alkohol (R)-334a (47.3 mg, 387
µmol, 39%, 65.4% ee) nach 60 h (Umsatz: 47.6%) aus rac-334a (122 mg, 1.00 mmol) erhalten.
Berechneter Selektivitätsfaktor: s = 11.9. HPLC-Analytik (Daicel Chiralcel OD-H, nHexan/iPrOH 98:2, 0.4 mL/min, 216 nm): tR (R-Enantiomer) = 24.4 min; tR (S-Enantiomer) =
30.9 min.
7.13.3.4
Me
334a
(R)-1-(4-Methoxyphenyl)ethanol [(R)-334b]
Die kinetische Racematspaltung von rac-334b (152 mg, 1.00 mmol) entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.13.3.2 lieferte nach 20 h (Umsatz: 63.0%) den Alkohol (R)334b (50.2 mg, 330 µmol, 33%, 99.2% ee). Berechneter Selektivitätsfaktor: s = 19.1.
HPLC-Analytik (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/iPrOH 99:1, 0.6 ml/min, 223 nm): tR (REnantiomer) = 92.0 min; tR (S-Enantiomer) = 102 min.
7.13.3.5
OH
OH
Me
MeO
334b
(R)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethanol [(R)-334c]
Entsprechend der allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.13.3.2 erhielt man aus rac-334c (182
mg, 1.00 mmol), dargestellt gemäß Ref.[270] aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, nach 42 h
(Umsatz: 58.0%) den Alkohol (R)-334c (64.0 mg, 351 µmol, 35%, 87% ee). Berechneter
Selektivitätsfaktor: s = 12.0. HPLC-Analytik (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/ iPrOH
95:5, 1.0 mL/min, 226 nm): tR (S-Enantiomer) = 64.7 min; tR (R-Enantiomer) = 67.5 min.
OH
MeO
MeO
Me
334c
146
7.13.3.6
(R)-1-Phenylpropan-1-ol [(R)-334d]
Der Alkohol (R)-334d (65.6 mg, 482 µmol, 48%, 52.2% ee) wurde nach 60 h (Umsatz: 42.0%)
durch kinetische Racematspaltung von rac-334d (136 mg, 1.00 mmol) entsprechend der
allgemeinen Arbeitsvorschrift 7.13.3.2 erhalten. Berechneter Selektivitätsfaktor: s = 10.3.
HPLC-Analytik (Daicel Chiralcel OD-H, n-Hexan/iPrOH 99.5:0.5, 1.0 ml/min, 215 nm): tR
(R-Enantiomer) = 51.5 min; tR (S-Enantiomer) = 64.1 min.
7.13.3.7
OH
Me
334d
(R)-1-Indanol [(R)-13]
Die kinetische Racematspaltung von rac-13 (134 mg, 1.00 mmol) entsprechend der allgemeinen
Arbeitsvorschrift 7.13.3.2 lieferte nach 18 h (Umsatz: 66.6%) den Alkohol (R)-13 (28.6 mg, 213
µmol, 21%, 86.0% ee). Berechneter Selektivitätsfaktor: s = 6.4. HPLC-Analytik (Daicel Chiralcel
OD-H, n-Hexan/iPrOH 97:3, 0.8 ml/min, 256 nm): tR (S-Enantiomer) = 21.8 min; tR (REnantiomer) = 25.0 min.
8
OH
13
Kristallstrukturen
Alle Strukturen wurden auf dem Bruker APEX-CCD (D8 Dreikreis-Goniometer) der
Firma Bruker Analytical X-Ray Systems gemessen. Die Lösung der EinkristallRöntgenstrukturanalysen erfolgte mit dem Programm SHELXS90 mit direkten
Methoden, die Strukturverfeinerung mit dem Programm SHELXL97. Alle NichtWasserstoffatome wurden anisotrop verfeinert.
NBn
O
NBn
Ph
25d
N
O
N
Ph
138
147
Tabelle 21. Kristallographische Daten der 9-Oxabispidine 25d und 138.
25d
138
Summenformel
C26H28N2O
C13H16N2O
Molekulargewicht
384.50
216.28
Temperatur [K]
173(2) K
193(2) K
Strahlung / Monochromator
MoKα / Graphit
MoKα / Graphit
Wellenlänge [Å]
0.71073
0.71073
Kristallsystem
orthorhombisch
orthorhombisch
Raumgruppe
P212121
P212121
a [Å] / α [°]
5.8215(4) / 90
6.2719(13) / 90
b [Å] / β [°]
9.4549(7) / 90
10.851(2) / 90
c [Å] / γ [°]
37.509(3) / 90
16.038(3) / 90
Zellvolumen [Å3]
2064.6(3)
1091.5(4)
Z
4
4
ρber. [g/cm3]
1.237
1.316
Absorptionskoeff. (mm-1)
0.075
0.085
F(000)
824
464
Kristallgröße (mm)
0.79×0.07×0.07
0.60×0.60×0.30
gemessener θ-Bereich [°]
1.09 – 26.13
2.27 – 26.99
Indexgrenzen
-7 ≤ h ≤ 7
-8 ≤ h ≤ 8
-11 ≤ k ≤ 11
-13 ≤ k ≤ 13
-46 ≤ l ≤ 46
-20 ≤ l ≤ 20
gemessene Reflexe
34828
10451
unabhängige Reflexe
4110 [R(int) = 0.0585]
2350 [R(int) = 0.0562]
Min. / max. Transmission
0.7910 / 0.9900
0.9509 / 0.9750
Daten / restraints / Parameter
4110 / 0 / 262
2350 / 0 / 209
goodness-of-fit on F2
1.208
1.015
endgültige R-Werte
[I > 2σ (I)]
R1 = 0.0520
wR2 = 0.1187
R1 = 0.0453
wR2 = 0.1196
R-Werte (alle Daten)
R1 = 0.0575
wR2 = 0.1270
R1 = 0.0489
wR2 = 0.1233
größter Differenzpeak [e Å3]
0.247
0.212
größte Differenzlücke [e Å3]
-0.206
-0.215
Absoluter Strukturparameter
-0.2(19)
0.1(15)
148
Tabelle 22. 9-Oxabispidin 25d: Ortsparameter [⋅10-4] und isotrope Temperaturkoeffizienten [Å2⋅103]
x
y
z
U(eq)
x
y
z
U(eq)
C(1)
1771(4)
7238(2)
1260(6)
24(5)
C(16)
2721(5)
6407(2)
2882(6)
35(6)
C(2)
2401(4)
6107(2)
1539(5)
22(4)
C(17)
817(5)
5547(3)
2900(6)
37(6)
C(3)
5056(4)
7828(2)
1785(6)
29(5)
C(18)
364(5)
4614(3)
2624(6)
38(6)
C(4)
4316(4)
8857(2)
1499(6)
27(5)
C(19)
1817(4)
4559(2)
2332(6)
31(5)
C(5)
5725(4)
8873(2)
1160(6)
26(5)
C(20)
6602(4)
7724(2)
606(6)
26(5)
C(6)
3064(4)
7235(2)
910(6)
22(4)
C(21)
6753(4)
6341(2)
405(5)
25(5)
C(7)
2181(4)
4642(2)
1375(5)
22(4)
C(22)
8167(4)
5267(2)
526(6)
30(5)
C(8)
155(4)
3890(2)
1413(6)
26(5)
C(23)
8398(4)
4017(3)
339(7)
37(6)
C(9)
-102(4)
2570(2)
1255(6)
31(5)
C(24)
7198(5)
3828(3)
26(7)
41(6)
C(10)
1666(4)
2001(2)
1056(6)
30(5)
C(25)
5754(6)
4867(3)
-94(7)
47(7)
C(11)
3679(4)
2760(2)
1012(7)
33(6)
C(26)
5539(5)
6120(3)
94(6)
38(6)
C(12)
3947(4)
4065(2)
1173(6)
26(5)
N(1)
4705(3)
6349(18)
1685(4)
22(4)
C(13)
5273(4)
5386(2)
1983(6)
27(5)
N(2)
5503(3)
7561(18)
955(5)
22(4)
C(14)
3729(4)
5433(2)
2307(6)
25(5)
O
1945(3)
8614(14)
1418(4)
28(4)
C(15)
4169(5)
6351(2)
2590(6)
31(5)
Tabelle 23. 9-Oxabispidin 138: Ortsparameter [⋅10-4] und isotrope Temperaturkoeffizienten [Å2⋅103]
C(1)
x
y
z
U(eq)
4358(3)
10080(15)
4318(10)
31(3)
C(11)
x
y
3881(3)
1083(16)
z
U(eq)
35(4)
2363(10)
C(2)
5457(3)
11196(16)
4286(10)
35(4)
N(2)
3548(2)
8772(13)
C(3)
7207(3)
11418(18)
4809(10)
39(4)
C(13)
1384(3)
8634(17)
2193(8)
33(3)
37(4)
1833(11)
C(4)
7901(3)
10516(19)
5362(11)
40(4)
C(14)
-286(3)
9095(16)
36(4)
2450(11)
C(5)
6850(3)
9391(19)
5390(11)
42(4)
C(15)
-126(3)
8377(18)
37(4)
3265(11)
C(6)
5073(3)
9178(16)
4878(10)
37(4)
C(16)
3624(3)
8112(15)
33(4)
2995(10)
C(9)
2355(2)
9855(15)
3805(10)
31(3)
N(1)
2034(2)
8526(13)
3625(8)
32(3)
C(10)
2211(3)
10573(15)
2977(10)
34(4)
O
105(2)
10392(12)
2623(8)
39(3)
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Partialsynthetisch ist (+)-Spartein (ent-5) aus rac-Lupanin darstellbar: a) T. Ebner, M. Eichelbaum, P.
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(–)-Spartein (5) ist als freie Base oder auch als Sulfatsalz kommerziell erhältlich.
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Vgl. Ref.[16a].
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Für frühere Untersuchungen von (–)-Spartein-katalysierten, kinetischen Racematspaltungen von O-Allylcarbamaten, vgl: a) D. Hoppe, O. Zschage, "Asymmetrische Homoaldol-Reaktion durch enantioselektive
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Für dynamisch thermodynamische Racematspaltungen von N-Alkyl-2-lithiopyrrolidinen mit (–)-Spartein
(5), siehe: I. Coldham, S. Dufour, T. F. N. Haxell, G. P. Vennall, "Dynamic resolution of N-alkyl-2lithiopyrrolidines with the chiral ligand (−)-sparteine", Tetrahedron 2005, 61, 3205–3220.
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[171]
Für eine Anwendung des (+)-Spartein-Ersatzstoffs 19 in der Naturstoffsynthese, siehe: Y. Morita, H.
Tokuyama, T. Fukuyama, "Stereocontrolled Total Synthesis of (−)-Kainic Acid. Regio- and Stereoselective Lithiation of Pyrrolidine Ring with the (+)-Sparteine Surrogate", Org. Lett. 2005, 7, 4337–
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[172]
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[173]
Für die dynamisch kinetische bzw. kinetische Racematspaltung eines 2-Lithiumpiperidins, vgl.: I.
Coldham, J. J. Patel, S. Raimbault, D. T. E. Whittaker, "Dynamic kinetic and kinetic resolution of NBoc-2-lithiopiperidine", Chem. Commun. 2007, 4534−4536.
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[176]
Siehe Ref.[154b].
[177]
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[178]
Für Untersuchungen zu (–)-Spartein/MeLi- und (–)-Sparteine/PhLi-Komplexen in Lösung, siehe: a) R.
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[179]
Siehe Ref.[107d].
[180]
Die Kristallstrukturen von (–)-Spartein/Organolithium-Komplexen können sich stark unterscheiden. Für
einige Beispiel vgl.: a) Ref.[179]. b) C. Strohmann, T. Seibel, K. Strohfeldt, "Molekülstruktur von
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164
682, 172–179. d) Ref.[107b]. e) D. J. Pippel, G. A. Weisenburger, S. R. Wilson, P. Beak, "Festkörperstruktur des Organolithium-(-)-Spartein-Komplexes η3-N-Boc-N-(p-methoxyphenyl)-3-phenylallyllithium⋅(-)-Spartein", Angew. Chem. 1998, 110, 2600−2602; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2522–
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[181]
Siehe Ref.[107c].
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[183]
Übersichtsartikel zu dynamisch kinetischen und dynamisch thermodynamischen Racematspaltungen
konfigurativ labiler Organolithiumverbindungen: a) vgl. Ref.[154a]. b) J. Spieler, O. Huttenloch, H. Waldmann, "Synthesis of Chiral Amino Alcohols Embodying the Bispidine Framework and their Application
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[184]
Zur Isomerisierunsbarriere von N-Boc-2-Lithiopyrrolidin/Diamin-Komplexen: a) T. I. Yousaf, R. L.
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[187]
Das Originalexperiment von Lesma et al.[37] wurde mit 23 zu 22 durchgeführt.
[188]
Abgeschwächte Enantioselektivitäten in Reaktionen mit niedrigen Umsätzen können aus einer konkurrierenden Deprotonierung ohne Stereokontrolle resultieren. Diese werden durch andere unbekannte
Diamin/RLi-Addukte bedingt, die vernachlässigbar werden, wenn der 'richtige' Diamin/RLi-Komplex
eine annehmbare Reaktivität besitzt.
[189]
Das Originalexperiment von Kozlowski et al.[35] wurde mit 31 zu ent-22 durchgeführt.
[190]
Die Bildung des Prälithiierungskomplex aus 67e, s-BuLi, und anderen Substraten ist als sehr wahrscheinlich anzunehemen, da mit 67e relativ gute Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse beispielsweise in der Deprotonierungs-/Stannylierungssequenz des O-Alkylcarbamats 248 erzielt wurden (55%
Ausbeute, 72% ee), siehe Ref.[147b].
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[208]
Für die Deprotonierung/Stannylierung von 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en vgl.: a) G. G. Lavoie,
R. G. Bergman, "Synthese, Struktur und Reaktivität von Zirkonium(IV)-Komplexen mit Tropidinylliganden", Angew. Chem. 1997, 109, 2555–2558; Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2450–2452. b) S. J.
Skoog, C. Mateo, G. G. Lavoie, F. J. Hollander, R. G. Bergman, "Synthesis of Novel Group 4
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Catalytic Olefin Polymerization", Organometallics 2000, 19, 1406–1421.
[209]
Für hohe kinetische Isotopeneffekte in (–)-Spartein-katalysierten asymmetrischen Deprotonierungen, z.
B: a) D. J. Gallagher, P. Beak, "Complex-Induced Proximity Effects: Evidence for a Prelithiation
Complex and a Rate-Determining Deprotonation in the Asymmetric Lithiation Boc-Pyrrolidine by an iPrLi/(−)-Sparteine Complex", J. Org. Chem. 1995, 60, 7092–7093. b) D. Hoppe, M. Paetow, F. Hintze,
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topeneffekte bei der Deprotonierung", Angew. Chem. 1993, 105, 430−432; Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
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[211]
K. Tomooka, H. Shimizu, T. Inoue, H. Shibata, T. Nakai, "1,2-Carbamoyl Migration on Enantioenriched α-Lithioalkyl Carbamates Generated with s-Butyllithium/Sparteine: Steric Course and
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[212]
Für erste Arbeiten zur enantioselektiven Deprotonierung/Stannylierung des Carbamats 248 siehe: K.
Behrens, R. Fröhlich, O. Meyer, D. Hoppe, "Enantioselective Lithiation and Substittuion of (E)Cinnamyl N,N-Diisopropylcarbamate through Use of (-)-Sparteine Complexes", Eur. J. Org. Chem.
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[213]
Die 13C-NMR- und HRMS-Spektren deuteten auf die Entstehung einer kleinen Menge an trideuderiertem
Produkt hin, das in dieser Arbeit vernachlässigt wurde.
[214]
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[216]
Gemäß quantenchemischen Berechnungen liegen 2-endo-substituierte 9-Oxabispidine bevorzugt in der
Doppelsessel-Konfiguration vor, was für Bispidine ebenfalls gilt, vgl.: a) V. Galasso, K. Goto, Y.
Miyahara, B. Kovač, L. Klasinc, "On the structure and spectroscopic properties of bispidine, N,N'dimethylbispidine and a bis-bispidine macrocycle", Chem. Phys. 2002, 277, 229–240. b) V. Galasso, F.
Asaro, F. Berti, B. Kovač, I. Habuš, A. Sacchetti, "On the structure and spectroscopic properties of
sparteine and its diastereomers", Chem. Phys. 2003, 294, 155–169.
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Zur Begriffsdefinition siehe: H. Zipse, A. Schulz, "Glossar zur Theoretischen Organischen Chemie",
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Controlled Formation of Carbon-Carbon Bonds through the Nucleophilic Interception of Metalacycles",
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[225]
Übersichtsartikel über PdII-katalysierte oxidative kinetische Racematspaltungen: a) D. D. Caspi, D. C.
Ebner, J. T. Bagdanoff, B. M. Stoltz, "The Resolution of Important Pharmaceutical Building Blocks by
Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidation of Secondary Alcohols", Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 185–189.
b) M. S. Sigman, D. R. Jensen, "Ligand-Modulated Palladium-Catalyzed Aerobic Alcohol Oxidations",
Acc. Chem. Res. 2006, 39, 221–229.
[226]
Übersichtsartikel über oxidative kinetische Racematspaltungen sekundärer Alkohole: M. Wills,
"Asymmetrische Katalyse mit Luft als Oxidationsmittel zur kinetischen Racematspaltung von sekundären Alkoholen", Angew. Chem. 2008, 120, 4334–4337; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4264–4267.
[227]
Für eine Anwendung dieser Methode in der Synthese des Naturstoffs (+)-Amurensinin siehe: U. K.
Tambar, D. C. Ebner, B. M. Stoltz, "A Convergent and Enantioselective Synthesis of (+)-Amurensinine
via Selective C-H and C-C Bond Insertion Reactions", J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11752–11753.
[228]
Für enantioselektive Alkoholoxidationen unter ähnlichen Bedingungen siehe: a) Ref.[224]. b) S. K.
Mandal, D. R. Jensen, J. S. Pugsley, M. S. Sigman, "Scope of Enantioselective Palladium-Catalyzed
Aerobic Alcohol Oxidations with (−)-Sparteine", J. Org. Chem. 2003, 68, 4600–4603.
[229]
a) J. T. Bagdanoff, B. M. Stoltz, "Palladium-Catalyzed Oxidative Kinetic Resolution with Ambient Air
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116, 353–357. b) J. T. Bagdanoff, E. M. Ferreira, B. M. Stoltz, "Palladium-Catalyzed Enantioselective
Oxidation of Alcohols: A Dramatic Rate Acceleration by Cs2CO3/t-BuOH", Org. Lett. 2003, 5, 835–837.
[230]
Für enantioselektive Alkoholoxidationen unter ähnlichen Bedingungen vgl.: S. K. Mandal, M. S.
Sigman, "Palladium-Catalyzed Aerobic Kinetic Oxidative Resolution of Alcohols with an Achiral
Exogenous Base", J. Org. Chem. 2003, 68, 7535–7537.
[231]
D. C. Ebner, R. M. Trend, C. Genet, M. J. McGrath, P. O'Brien, B. M. Stoltz, "Palladium-Catalyzed
Enantioselective Oxidation of Chiral Secondary Alcohols: Access to Both Enantiomeric Series", Angew.
Chem. 2008, 120, 6467–6470; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6367–6370.
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[234]
Für weitere mechanistische Untersuchungen siehe: a) R. M. Trend, B. M. Stoltz, "Structural Features and
Reactivity of (Sparteine)PdCl2: A Model for Selectivity in the Oxidative Kinetic Resolution of
Secondary Alcohols", J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15957–15966. b) R. M. Trend, B. M. Stoltz, "An
Experimentally Derived Model for Stereoselectivity in the Aerobic Oxidative Kinetic Resolution of
Secondary Alcohols by (Sparteine)PdCl2", J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4482–4483. c) J. A. Mueller, D.
R. Jensen, M. S. Sigman, "Dual Role of (−)-Sparteine in the Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative
Kinetic Resolution of Secondary Alcohols", J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 8202–8203. d) J. A. Mueller,
M. S. Sigman, "Mechanistic Investigations of the Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Kinetic Resolution of Secondary Alcohols Using (−)-Sparteine", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7005–7013.
[235]
A. Paasche, Dissertation, Würzburg, voraussichtlich 2010.
[236]
L. Toom, A. Kütt, I. Kaljurand, I. Leito, H. Ottosson, H. Grennberg, A. Gogoll, "Substituent Effects on
the Basicity of 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonanes", J. Org. Chem. 2006, 71, 7155–7164.
168
[237]
Die Strukturoptimierungen wurden mit dem TURBOMOLE Programmpaket (TURBOMOLE Vers. 5.9,
Quantum Chem. Group, University of Karlsruhe, Germany 2007) auf dem BLYP/TZVP Niveau unter
Verwendung der RI-Näherung durchgeführt, wobei alle Minima mittels Schwingungsfrequenzanalyse in
ihrer Eigenschaft bestätigt wurden. Elektronische Energien wurden mit dem Hybridfunktional B3LYP
und dem TZVP Basissatz erhalten und um die jeweilige Nullpunktsschwingungsenergie (ZPE) korrigiert.
Zur adäquaten Beschreibung des Solvens wurden alle Berechnungen im Rahmen des KontinuumSolvensmodells COSMO (ε = 36.64, entspricht der Polarität von Acetonitril) durchgeführt.[P6]
[238]
E. B. Wilson, J. C. Decius, P. C. Cross, Molecular Vibrations: The Theory of Infrared and Raman
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[239]
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[240]
Für einige Beispiele siehe: a) H. Li, B. Wang, L. Deng, "Enantioselective Nitroaldol Reaction of α-Ketoesters Catalyzed by Chinchona Alkaloids", J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 732–733. b) L. Allmendinger,
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Chem. Eur. J. 1996, 2, 1368–1372. c) H. Sasai, T. Tokunaga, S. Watanabe, T. Suzuki, N. Itoh, M.
Shibasaki, "Efficient Diastereoselective and Enantioselective Nitroaldol Reactions from Prochiral
Starting Materials: Utilization of La-Li-6,6'-Disubstituted BINOL Complexes as Asymmetric Catalysts",
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169
[246]
Für Guanidin-Katalysatoren vgl.: a) Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa, "Guanidine-Thiourea
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hoch stereoselektive Synthese des HIV-Protease-Inhibitors Amprenavir (Vertex 478)", Angew. Chem.
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"Designer Chiral Quaternary Ammonium Bifluorides as an Efficient Catalyst for Asymmetric Nitroaldol
Reaction of Silyl Nitronates with Aromatic Aldehydes", J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2054–2055. g) D.
Uraguchi, S. Sakaki, T. Ooi, "Chiral Tetraaminophosphonium Salt-Mediated Asymmetric Direct Henry
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Purkarthofer, K. Gruber, M. Gruber-Khadjawi, K. Waich, W. Skrank, D. Mink, H. Griengl, "Eine biokatalytische Henry-Reaktion - die Hydroxynitrillyase aus Hevea brasiliensis katalysiert auch Nitroaldolreaktionen", Angew. Chem. 2006, 118, 3532–3535; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3454–3456.
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Übersichtsartikel: a) M. Shibasaki, H. Göger in Comprehensive Asymmetric Catalysis Vol. III (Hrsg.: E.
N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Berlin, 1999, 1075–1090. b) M. Shibashaki, H. Göger,
M. Kanai in Comprehensive Asymmetric Catalysis Supplement 1 (Hrsg.: E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H.
Yamamoto), Springer, Heidelberg, 2004, 131–133. c) C. Palomo, M. Oiarbide, A. Mielgo, "Verbesserte
Katalysatoren für die asymmetrische Nitroaldol-Reaktion (Henry-Reaktion)", Angew. Chem. 2004, 116,
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Palomo, M. Oiarbide, A. Laso, "Recent Advances in the Catalytic Asymmetric Nitroaldol (Henry)
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Für einige weitere Katalysatoren auf Basis von Diamin-Cu(II)-Komplexen siehe: a) M. Bandini, F.
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