Studienendpunkte bei der chronisch

Übersicht
Studienendpunkte bei der chronisch-obstruktiven
Lungenerkrankung (COPD):
„Minimal Clinically Important Difference“1
Trial End-Point in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD):
Minimal Clinically Important Difference
Autoren
A. Gillissen1, R. Buhl2, P. Kardos3, M. Puhan4, K. F. Rabe5, T. Rothe6, R. Sauer7, T. Welte8, H. Worth9, G. Menz6
Institute
Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet.
eingereicht 1.12.2007
akzeptiert 5.12.2007
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Ab welcher Veränderung bzw. ab welchem
Schwellenwert bei klinischen für die COPD als
bedeutungsvoll angesehenen Erfolgsparametern
eine für den Patienten spürbare Verbesserung
anzunehmen ist, kann in Ermangelung validierter Studienergebnisse häufig nur geschätzt werden. Mit der Festlegung des minimal für den Patienten bedeutsamen Unterschieds (minimal clinically important difference = MCID) wird versucht, die klinische Relevanz der in Studien beobachtbaren Verbesserungen einzelner Parameter
festzulegen. Der MCID-Wert ist somit ein für
den Patienten spürbarer Schwellenwert, der für
jeden einzelnen Parameter separat festgelegt
werden muss. Diese Übersicht schlägt für die in
der Behandlung der COPD häufig verwendeten
Erfolgsparameter MCID-Werte vor und diskutiert
die damit verbundenen methodischen Schwierigkeiten.
The concept of the minimal clinically important
difference (MCID) is intended to provide a measure of relevance for a statistically applied in patients with COPD. Clinically important differences are those differences relevant to the individual patient and important to the patient’s life.
However, people’s difference in a diagnostic
parameter perception of what is important vary.
Furthermore, physicians may rate the significance of a particular marker and its difference
which can be achieved by a pharmacological
intervention differently from the patient. Thus,
the major problem with defining an MCID for
any measure is that the most important differences, which require the most subtle measures
for an individual patient, are likely to have the
least general application. Conversely, measures
that can be generalised are unlikely to have
much individual importance and will be very
crude tools for an individual assessment. In medical trials both, statistical rigor and clinical relevance are generally required, and MCID is without doubt a key application tool defining treatment success or treatment failure. This paper
gives an update on the concept of a minimal important difference of most relevant parameters in
COPD treatment.
Einleitung
negiert wird und das Ansprechen auf Therapeutika in der Regel gering und schlecht an Lungenfunktionsparametern ablesbar ist [2, 3]. Zudem
handelt es sich bei der COPD um einen Sammelbegriff verschiedener Entitäten, in dem die chronische Bronchitis, die Lungenfunktionseinschränkung und evtl. bestehende Sekundärveränderungen subsumiert werden. Pathophysiologisch kennzeichnen ganz verschiedene Faktoren
diese Erkrankung, von der Mukushypersekretion,
Bibliografie
DOI 10.1055/s-2007-996182
Pneumologie 2008; 62; 149–157
Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York
ISSN 0934-8387
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. med. Adrian Gillissen
Robert Koch-Klinik
Thoraxzentrum des Klinikums
St. Georg
Nikolai-Rumjanzew-Str. 100
04207 Leipzig
www.rkk-leipzig.de
!
Die Effizienzbeurteilung einer Therapieintervention ist durch die Grçße der Differenz eines wichtigen Parameters entweder zum Ausgangswert
oder im Vergleich zum Therapieergebnis mit einem Plazebopräparat definiert [1]. Die Bewertung des Therapieerfolgs in der Patientenbetreuung und in Medikamentenstudien bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
wird allerdings dadurch erschwert, dass die
Schwere der Erkrankung von den Patienten lange
1
Mit Unterstützung durch Astra Zeneca GmbH
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150
Übersicht
Tab. 1 Parameter, die in COPD-Studien verwendet wurden. Viele dieser Marker dürften für den Patienten allerdings nicht unmittelbar spürbar sein. Zudem beeinflussen das Ausmaß der prä- und postherapeutischen Veränderung sowie individuelle Faktoren die Bedeutung der Marker für den jeweiligen Patienten
biologische Marker
physiologische Marker
patientenorientierte Marker
Marker im Sputum
" zelluläre Zusammensetzung (z. B. neutrophile/eosinophile Granulozyten, Makrophagen)
" Entzündungsmarker im Sputumüberstand
(z. B. TNF- Æ , Interleukine, Proteasen, Antiproteasen, EGF)
Lungenfunktion, z. B.
" Spirometrie
" Bodyplethysmographie
" CO-Diffusion
" bronchiale Hyperreaktivität
" Kenngrçßen der Atemmuskelfunktion
Empfinden des Patienten (Fragebogenanalysen):
" allgemeines Krankheitsempfinden
" auf die COPD bezogenes Krankheitsempfinden
" Krankheitssymptome
" Lebensqualität
" Dyspnoe
Marker in der Ausatemluft, z. B.
Stickstoffmonoxid
" Kohlenmonoxid
Lungenfunktionsparameter im Verlauf:
FEV 1-Abfall/Jahr
kognitive Funktion
"
Belastungsparameter
Gehtests
" Ergospirometrie
Letalität
"
Marker im Ausatemkondensat, z. B.
H 2O 2
" Interleukine
" pH
"
"
Marker im peripheren Blut, z.B.
CRP
" TNF Æ , TNF Æ -Rezeptor
" Interleukine
Gewicht (BMI)
Exazerbation:
Exazerbationsrate
" Exazerbationsschwere
"
Marker im Urin, z. B.
Desmosin (Matrixabbau)
"
"
sonstige Parameter:
pulmonal-arterieller Druck
" Muskelkraft
" bronchiale Hyperreaktivität
" Ausmaß des Emphysems in radiologischer
Bildgebung
"
TNF Æ = Tumornekrosefaktor alpha, CRP = C-reaktives Protein, EGF = epithelial growth factor, BMI = body mass index
der Atemwegsobstruktion, dem Alveolenverlust, bis hin zur pulmonalen Kachexie, kardiovaskulären und anderen systemischen
Veränderungen, die einzeln, aber auch in Kombination krankheitsbestimmend sein kçnnen [4 – 6]. Durch die Heterogenität
der Erkrankung kçnnen letztendlich alle bei COPD-Patienten erfassbaren Parameter nur Surrogatparameter sein [7]. Für den behandelnden Arzt stellt sich die Frage, welcher oder welche Parameter [8]
" sind verlässlich (intra- und interindividuelle Reproduzierbarkeit),
" zeigen die Therapiewirkung am effizientesten an,
" sind für den Patienten fühlbar und für seine Lebensqualität
bedeutungsvoll und
" messen quantitativ einen signifikanten Unterschied bei z. B.
Medikamentenwirksamkeit und
" sind für eine Prognoseabschätzung relevant?
Der in Studien angegebene statistisch signifikante Unterschied
eines Messparameters hat für den Patienten nicht notwendigerweise auch eine wirkliche Bedeutung, da die statistische Signifikanz neben dem beobachteten Effekt auch vom gewählten statistischen Test, der Probengrçße und nicht zuletzt auch vom Studiendesign abhängt und damit keine oder nur noch eine untergeordnete praktische Bedeutung besitzen kann [9]. Dieses Dilemma versucht das Konzept der minimal clinically important
difference (MCID) zu lçsen, indem für jede einzelne diagnostische Kenngrçße der für das Individuum kleinste noch klinisch
bedeutsame Unterschied definiert wird [10,11]. Aus Ermangelung an Daten handelt es sich allerdings bei diesen „gerade
noch relevanten“ Unterschieden häufig eher um eine deskriptive
Meinungsbildung, als um einen wissenschaftlichen Nachweis
[7]. Eine für die COPD wichtige Ausnahme bilden die Lebensqualitätsfragebçgen CRQ und SGRQ (s. u.), zu denen es klinische Studienergebnisse über die MCID gibt [12,13]. In dieser Übersicht
wird versucht, die Bedeutung der einzelnen für die in Praxis
und unter Studienbedingungen bedeutsamen diagnostischen
Parameter, deren Grenzen und die minimalen, für den COPD-Patienten aber noch relevanten Unterschiede darzustellen.
Definition patientennaher klinischer
Ergebnisparameter
!
Patienten fühlen die Einschränkung durch ihre Erkrankung oder
den Therapieeffekt an der Verschlechterung oder der Verbesserung ihres allgemeinen Gesundheitsstatus und der Lebensqualitäten und der Einschränkung im täglichen Leben. In der Medizin
werden jedoch mitunter ganz andere Maßstäbe an die Ergebnisqualität geknüpft (s. o.). Insbesondere in klinischen Studien entscheidet die Wahl des Primärparameters über den Wirkungsnachweis oder die Unwirksamkeit eines Medikaments. Bei
gelungenem Wirksamkeitsnachweis sind immer zwei Fragen zu
beantworten:
" Ist die Änderung des gemessenen Primärparameters für den
Patienten von Bedeutung, d. h. bessern sich hierdurch seine
Symptome, seine Belastbarkeit, und/oder seine Lebenserwartung?
" Ist das Ausmaß der erreichbaren Änderung für den Patienten
wahrnehmbar?
" Tab. 1 gibt eine Übersicht über die bei der COPD in Studien
l
verwendeten Erfolgsparameter.
Die Wahl des Ergebnisparameters hängt von der Zielstellung ab.
In wissenschaftlichen Studien kçnnen z. B. Parameter im Vordergrund stehen, die das Wissen über die Erkrankung erweitern, für
den Patienten aber von sekundärer Bedeutung sind. Für den behandelnden Arzt hingegen ist ein Marker wichtig, der schnell,
einfach, verlässlich, kosteneffektiv und reproduzierbar mit ei-
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Übersicht
nem vertretbaren Interpretationsaufwand krankheitsspezifisch
den Zustand des Patienten in einen Zahlenwert fasst und damit
eine klinische Verbesserung oder Verschlechterung ablesbar
macht [14].
Parameter müssen für die Erkrankung validiert sein. Die Effektivität von Medikamenten muss sich durch den gewählten Parameter quantitativ abbilden. Ein guter Marker korreliert in klinischen Studien mit anderen Ergebnisparametern und lässt eine
Aussage zur Prognose zu. So sind z. B. die Ein-Sekundenkapazität
(FEV1), der BMI (body mass index) sowie die Belastungsfähigkeit
und deren Kombination bei der COPD Prädiktoren für die Letalität [15 – 18]. Häufig sind die in Studien verwendeten Parameter
nicht oder unzureichend für die jeweilige spezifische Fragestellung getestet bzw. geeignet. Zwar ist z. B. die FEV1 der am häufigsten in COPD-Studien verwendete Zielparameter, aber er
wird andererseits bzgl. seiner Validität durch seine nur begrenzte pharmakologische Beeinflussbarkeit kritisiert, zumal das
schlechte Therapieansprechen Bestandteil der COPD-Definition
ist [14]. Es gibt somit keinen einzelnen Outcome-Parameter für
klinische COPD-Studien, der die Erkrankung und den Therapieerfolg umfassend abbildet, weswegen in Studien immer mehrere
Parameter für die Ergebnisbeurteilung erfasst werden müssen.
Die Bewertung des Therapieerfolges beruht auf dem statistischen Unterschied von mindestens zwei Vergleichsgruppen
oder dem Therapievergleich vor und nach einer Intervention.
Ob eine solche statistische Aussage bzw. der signifikante Unterschied eines Parameters im Gruppenvergleich tatsächlich für
den individuellen Patienten von Bedeutung ist, lässt sich in Studien allenfalls erahnen. Nur eine niedrige Gesamtzahl aller zu
behandelnden Patienten, um bei mindestens einem Patienten
den berechneten Therapieerfolg zu erzielen (number needed to
treat = NNT), kann einen solchen Hinweis geben. Aber selbst bei
ausgezeichneter Wirkung, d. h. NNT = 2, werden 50 % aller Patienten vergeblich behandelt. Wichtig bei der NNT-Einschätzung
ist, dass dieser Parameter nur für binäre Endpunkte gilt und mit
zunehmender Streubreite, die leider in Publikationen häufig
nicht angegeben wird, an Aussagekraft verliert. Kontinuierliche
Endpunkte (wie z. B. die Zunahme der Gehstrecke) kçnnen damit
nicht direkt erfasst werden. Sowohl der behandelnde Arzt als
auch die Studiendurchführung und -bewertung und selbst Zulassungsbehçrden müssen aber wissen, ab wann der individuelle Patient einen klinischen Unterschied bei welchem Zielparameter nach Therapiebeginn erfährt und sich der Einsatz und die
Fortsetzung einer Therapie lohnt [19, 20]. Aus diesem Grund formierte sich eine gemeinsame Task Force der American Thoracic
Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS), um
den Nutzen, aber auch die Grenzen mçglicher Outcome-Parameter für die COPD aufzuzeigen, deren Empfehlung allerdings noch
aussteht.
Im Folgenden werden einige der nach Meinung der Autoren für
Ärzte und Patienten wichtigen klinischen Ergebnisparameter
und die in Bezug auf die minimal nçtige Veränderung vorgestellt, ab der ein klinisch bedeutsamer Nutzen für den COPD-Patienten anzunehmen ist.
Für den Patienten unmittelbar relevante Ergebnisparameter sind
das Ausmaß der Atemnot, die Lebensqualität und die Exazerbationsrate bzw. -schwere. Für die ärztliche Beurteilung und
Prognoseabschätzung sind dagegen vor allem Parameter der
Lungenfunktion, des Gasaustausches, der Belastungsfähigkeit
bzw. auch sozio-çkonomische Parameter, Kçrpergewicht u. a.
von Bedeutung.
Dyspnoe
!
Auch das individuelle Dyspnoe-Empfinden kann mittels Fragebçgen quantifiziert werden. Es gibt zwei Mçglichkeiten zur
Dyspnoeerfassung: a) Einschätzung des Patienten zu seiner
Atemnot, basierend auf den täglichen Aktivitäten und Lebensumständen, oder b) Dyspnoe-Einschätzung während einer physischen Belastungssituation. Dabei wird zwischen dem individuellen Dyspnoe-Empfinden einerseits und der Veränderung der
Dyspnoe, z. B. im Rahmen einer definierten Belastungssituation
oder eines vor-/nach-Therapievergleichs, unterschieden. Die in
Therapiestudien häufig verwendeten Dyspnoe-Tests sind die
Medical Research Council Skala (MRC), die baseline (BDI) und
transition (TDI) dyspnea indices sowie die Dyspnoe-Domaine
des CRQ (Chronic Respiratory Disease Questionnaire) [21 – 25].
Dyspnoe-Scores bilden gegenüber der Lungenfunktion oder der
physischen Leistungsfähigkeit einen unabhängigen Erfolgsparameter [23, 26].
Der MRC ist gut bei Patienten mit einer stabilen COPD reproduzierbar. Der MRC-Score eignet sich sogar als Vorhersageparameter einer frühen Letalität (p < 0,001) bei hospitalisierten COPDPatienten, die wegen einer akuten Exazerbation und eines respiratorischen Versagens nicht-invasiv beatmet werden mussten
[27]. Allerdings eignet sich der MRC nicht für die COPD-Exazerbation und wird durch Begleiterkrankungen, wie z. B. einer
Herzinsuffizienz, beeinflusst.
Der BDI erfasst den Dyspnoegrad zu einem definierten Zeitpunkt
als diskrimitativen Parameter, während der TDI die Veränderung
der Dyspnoe im Vergleich zum Ausgangswert angibt. Auch der
BDI/TDI ist sowohl bei kurzfristiger Wiederholung (2 Tage bis 2
Wochen) als auch darüber hinaus gut reproduzierbar und zeigt,
dass der Dyspnoe-Score gegenüber anderen Outcome-Parametern, wie z. B. FEV1 oder Leistungsfaktoren, einen unabhängigen
Parameter darstellt [28, 29]. Der BDI/TDI-Index diskriminiert
zwischen akuten Veränderungen, d. h. auch bei der Exazerbation
[30]. Er wird, wie auch der MRC, durch Begleiterkrankungen, wie
z. B. die Herzinsuffizienz, beeinflusst. Ein Unterschied von einer
Einheit wurde von den Entwicklern als MCID angegeben [31].
Im CRQ, der auch in einer validierten deutschen Version verfügbar ist, wird der Patient gebeten, bei 5 von 26 mçglichen Aktivitäten der letzten zwei Wochen den Dyspnoegrad auf einer Skala
von 1 – 7 Punkten (starke bis keine Dyspnoe/Atemnot) anzugeben [32]. Die Testcharakteristika Reproduzierbarkeit und die
Stçrgrçße Herzinsuffizienz entsprechen denen von MRC und
BDI/TDI. Er ist auch in der Exazerbation einsetzbar und zeigt zusammen mit anderen Parametern (z. B. FEV1) eine klinische Verbesserung an [30]. Ein Unterschied von 0,5 Einheiten wird als
klinisch relevant (MCID) eingestuft [21, 22, 33]. Der CRQ zeigt
eine hohe Korrelation mit den Ergebnissen des SGRQ (St.
George’s Respiratory Questionnaire). Allerdings zeigt der CRQ
besser einen Therapieerfolg als der SGRQ an, was ihn für Therapiestudien interessant macht [34].
Mit der von Borg entwickelten CR10-Skala sowie der Visual analogue Skala (VAS) wird die Dyspnoe während einer definierten
Belastung, wie z. B. während eines 6-Minuten-Gehtests oder einer ergospirometrischen Belastung, quantifiziert [35]. Die Testcharakteristika Reproduzierbarkeit und die Stçrgrçße Herzinsuffizienz entsprechen bei der Borg-Skala und der VAS dem der
anderen Dyspnoetests. Der MCID für die Borg-Skala wurde mit
20 Einheiten und die MCID der VAS mit 10 – 20 auf der 1000 mm
langen Skala angegeben [26, 36, 37].
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151
Übersicht
Exazerbation
Unterschiede im SGRQ-Score
152
0
–4
MCID
nicht statistisch, aber nicht signifikant = MCID
signifikant nicht klinisch
schlechter als
signifikant
MCID
> MCID
Abb. 1 Bei dem Lebensqualitätsfragebogen für COPD-Patienten St.
George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) wird ab einer Reduktion von 4
Punkten eine für den Patienten spürbare Verbesserung (MCID = minimal
clinically important difference) angenommen (modifiziert nach [13]).
Lebensqualität
!
Die Einführung des Begriffs Lebensqualität in der Medizin begründet sich auf die Erkenntnis, dass die krankheitsbedingten
Einschränkungen mit Beeinflussung der Befindlichkeiten und
Verhaltensmçglichkeiten durch Medikamente positiv beeinflussbar sind und ein wichtiges Kriterium für den Therapieerfolg
darstellen [38]. Damit sind nicht mehr ausschließlich Letalität
und Morbidität für die Beurteilung des Gesundheitszustandes
von Bedeutung, sondern auch die vom Patienten individuell
empfundene Befindlichkeit und Verhaltensmçglichkeit bzw. die
erkrankungsbedingten Einschränkungen im täglichen Leben
[39]. Unter dem Begriff der gesundheitsbezogenen Lebensqualität lässt sich somit die Gesamtheit des psychisch und physisch
empfundenen Befindens verstehen. Die Lebensqualität wird
mithilfe von Fragebçgen quantifiziert. In COPD-Studien verwendete Lebensqualitätsfragebogen sind der SGRQ, der am häufigsten verwendet wurde, der CRQ und der Quality of life for respiratory illness questionnaire. Andere, nicht spezifisch die Lebensqualität von COPD-Patienten messende Fragebçgen, d. h. generische Fragebçgen, sind der SF-36, der Sickness impact profile, der
Nottingham health profile und der Quality of well-being scale
[25, 40]. Die Validierung solcher Fragebçgen ist kompliziert und
beginnt mit der Einschätzung von Ärzten zu wichtigen COPDbezogenen Einflussvariablen, die gegenüber der entsprechenden
Patienteneinschätzung abgeglichen werden [13]. Die sich daraus
ergebenen Parameter werden mit der Aussagefähigkeit anderer
validierter Fragebçgen verglichen, und/oder es wird getestet, ob
sie sich als Prädiktoren für Endpunktparameter, wie z. B. Tod
oder Krankenhauswiederaufnahme, eignen. Zudem muss sich
in Medikamentenstudien eine Ergebniskonsistenz des Fragebogens mit anderen Erfolgsparametern und eine Ergebniskonsistenz der Fragebçgen zwischen verschiedenen Studien mit ähnlichem Design und Inhalt ergeben. Hieraus errechnete sich für
den SGRQ ein MCID von 4 Punkten, d. h. ab einem Abfall von 4
Punkten ist von einer für den Patienten spürbaren Verbesserung
" Abb. 1), [13, 41]). Die
des Gesundheitsstatus auszugehen ((l
MCID-Grenzwerte werden für den CRQ ab 0,5 Punkte und für
den Quality of well-being scale Fragebogen bei ‡ 0,03 Einheiten
angenommen [21, 22, 33].
Die COPD-Exazerbation ist ein Ereignis im Verlauf der Erkrankung, das durch eine Änderung der Dyspnoe, des Hustens und/
oder des Auswurfs charakterisiert ist. Diese Änderung geht über
die täglichen Schwankungen der Symptome hinaus, beginnt
akut und macht eine Änderung der Medikation notwendig [42].
Die Exazerbationsfrequenz und -schwere sind prognostisch bedeutsam [43]. Ca. 50 % der Exazerbationen kçnnen durch die Patienten selbst bewältigt werden. Bei schweren Exazerbationen
liegt die Krankenhaussterblichkeit zwischen 3 – 10 %, bei Intensivpflichtigkeit sogar bei 40 % und steigt mit hçherem Alter weiter an [44 – 46]. Die Exazerbationshäufigkeit und -schwere hat
einen signifikanten Einfluss auf den Gesundheitsstatus der Patienten. Zudem ist die Exazerbation der beste Prädiktor für das
Auftreten weiterer Exazerbationen [47 – 49]. Ziel der pharmakologischen Intervention ist es somit auch die Exazerbationsrate
und -schwere zu senken. Die Beurteilung des Outcome-Parameters Exazerbation wird allerdings durch die in Studien sehr unterschiedlichen Definitionen erschwert [50, 51]. Wegen saisonaler Variationen und der nur schwachen Schweregrad-abhängigen Diskriminierung sollten Studien mit dem Primärparameter
Exazerbationsrate mindestens über ein Jahr durchgeführt werden [47, 52]. Kurzzeitstudien (Wochen oder Monate) sind bzgl.
dieses Endparameters nicht verlässlich. Die meisten Patienten
geben 0 – 2 Exazerbationen pro Jahr an [48]. In den GOLDSchweregraden II wurden im Schnitt ca. 1 – 2 und in III ca. 3 Exazerbationen/Jahr gemessen [48]. Diverse Medikamentenstudien
zeigten, dass eine pharmakologische Intervention mit Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden und deren Kombination die Parameter Exazerbationsschwere und -häufigkeit zu senken vermochten und damit zu einer Stabilisierung der Erkrankung führten [29, 53 – 58]. Bei Patienten mit einer FEV1 unter
50 % des Sollwertes ist eine erfolgreiche Pharmakotherapie nicht
nur an einer Verbesserung des SGRQ (Abfall ‡ 4 Punkte), sondern
vor allem auch an einer Senkung der Exazerbationsrate um
20 – 35 % erkennbar [29, 57, 59 – 62]. Bei schwerer COPD sind es
die Exazerbationen, die die Lebensqualität bestimmen, und ihr
Effekt auf die QOL ist viel grçßer, als die Wirkung von Medikamenten auf die Lungenfunktion [63]. Herzerkrankungen prädisponieren als Co-Faktoren zur erhçhten Exazerbationsrate und
Letalität [64, 65].
Trotz der genannten methodischen Unsicherheiten wurde eine
MCID vorgeschlagen. Zweifelsohne ist die Senkung der Exazerbationsrate und -schwere ein für den individuellen Patienten
elementar wichtiges Therapieziel, so dass selbst die Senkung einer einzigen schweren Exazerbation pro Jahr ein MCID darstellt.
Für klinische Studien scheint eine durchschnittliche Reduktion
der jährlichen Exazerbationsfrequenz von mindestens 20 % im
Vergleich der Behandlungsgruppen eine sinnvolle Grenze zu
sein, ab der ein klinischer Erfolg des zu testenden Medikaments
angenommen werden kann [59]. Diese Empfehlung basiert auf
der meist in diesem Bereich liegenden Senkung der Exazerbati" Tab. 2). Für den individuelonsrate in Medikamentenstudien (l
len Patienten dürfte dieser Wert aber nur in Abhängigkeit von
seiner jährlichen Exazerbationsrate klinisch von Bedeutung sein.
Bei z. B. einer durchschnittlichen Exazerbationsrate von 1 Exazerbation/Patient/Jahr würde der Patient den Therapieeffekt
rein rechnerisch erst in 5 Jahren in Form einer Senkung um 1
Exazerbation verspüren bzw. bei 5 Exazerbationen/Patient/Jahr
schon im ersten Jahr.
Gillissen A et al. Studienendpunkte bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) …
Pneumologie 2008; 62; 149 – 157
Übersicht
Tab. 2 Exazerbationsraten im Vergleich der verschiedenen Therapiegruppen von Plazebo-kontrollierten COPD-Studien mit einem inhalativen Kortikosteroid/
einer langwirksamen â2-Mimetika-Kombination
Studie
Szafranski 2003 [58]
Calverley (TORCH) 2007
[54]
Dal Negro 2003 [116]
Calverley (TRISTAN)
2003 [117]
Calverley 2003 [118]
Studien-
Therapie und
dauer
Patientenanzahl
12 Monate
Form (n = 201)
Bud (n = 198)
Bud/Form (n = 208)
Pl (n = 205)
1,84
1,56
1,42
1,87
ü
ý˜
þ
ü
ý˜
þ
11 %
Salm (n = 1521)
FP (n = 1534)
FP/Salm (n = 1533)
Pl (n = 1524)
0,97
0,93
0,85
1,13
ü
ý˜
þ
ü
ý˜
þ
8,6 %, p < 0,02
Salm (n = 6)
FP/Salm (n = 6)
Pl (n = 6)
2,3
1,4
4,2
ü
ý˜
þ
Salm (n = 372)
FP (n = 374)
FP/Salm (n = 358)
Pl (n = 361)
1,04
1,05
0,97
1,30
ü
ý˜
þ
ü
ý˜
þ
8,0 %
Form (n = 255)
Bud (n = 257)
Bud/Form (n = 254)
Pl (n = 256)
1,84
1,56
1,42 #
1,87
ü
ý˜
þ
ü
ý˜
þ
14 %
36 Monate
12 Monate
12 Monate
12 Monate
Exazerbationszahl/Patient/Jahr
ü
ï
ý˜
ï
þ
23 %
ü
ï
ý˜
ï
þ
18 %, p < 0,001
ü
ï
ý˜
ï
þ
45 %
ü
ï
ý˜
ï
þ
7%
ü
ï
ý˜
ï
þ
25 %
24 %; p < 0,05
25 %; p < 0,001
71 %
25 %; p < 0,001
23 %
ü
ï
ý˜
ï
þ
ü
ï
ý˜
ï
þ
ü
ï
ý˜
ï
þ
ü
ï
ý˜
ï
þ
15 %
12 %, p < 0,001
19 %, p < 0,003
ü
ï
ï
ý˜
ï
ï
þ
2%
ü
ï
ï
ý˜
ï
ï
þ
14 %, p < 0,001
ü
ï
ï
ý˜
ï
ï
þ
20 %, p < 0,003
ü
ý˜
þ
14 %, p < 0,05
15 %
FP = Fluticason, Salm = Salmeterol, Bud = Budesonid, Form = Formoterol, Pl = Placebo; # p = 0,029 im Vergleich mit allen anderen Therapiegruppen.
Lungenfunktion
!
Die Durchführung und Bewertung der Lungenfunktion ist standardisiert [66, 67]. Ein erniedrigter FEV1-Wert ist mit einer erhçhten Gesamtletalität (all cause mortality) assoziiert [68, 69].
Bei stabilen COPD-Patienten korreliert die FEV1 dagegen nur
schlecht mit dem Dyspnoeempfinden, physischer Leistungsfähigkeit und dem Gesundheitsstatus [26, 28, 70]. FEV1 und FVC
sind bei den meisten Patienten unter erfahrener Anleitung gut
reproduzierbar und schwanken zwischen dem niedrigsten und
hçchsten Wert maximal 150 ml oder 6 % [71]. Unter Berücksichtigung dieser Schwankungsbreite wäre die geringste klinisch bedeutsame Veränderung bei einer Veränderung von 5 – 10 %
(‡ 100 – 140 ml) anzunehmen, und eine Veränderung von £ 3 %
klinisch bedeutungslos [72, 73]. Entsprechend der gemeinsamen
Empfehlung der ATS und der ERS sollte ein als wirkungsvoll einzustufendes Medikament in Kurzzeitstudien (Wochen) eine
FEV1-Verbesserung von ‡ 20 % und in Langzeitstudien (‡ 1 Jahr)
von ‡ 15 % bewirken [71]. Andererseits wird in Leitlinien eine
„signifikante“ Lungenfunktionsverbesserung ( = Reversibilität
der Atemwegsobstruktion) angenommen, wenn ein inhalativer
Bronchodilatator zu einer Verbesserung der FEV1 oder der FVC
von ‡ 12 – 15 % und 200 ml bewirkt [42, 71, 74]. Die Grenze, ab
wann für den Patienten eine minimal bedeutungsvolle Veränderung anzunehmen ist, ist somit fließend, zumal die Reversibilität, entsprechend der o. g. Grenzen, für andere COPD-Outcomeparameter (z. B. Exazerbationsrate, Letalität) keinen prädiktiven
Wert besitzt und zeitabhängig zudem stark variiert [75, 76].
Auch die Reduktion des jährlichen FEV1-Abfalls ist ein für die Effektivität von Pharmaka bedeutsamer Parameter. Ein jährlicher
FEV1-Abfall von ca. 20 ml gilt als physiologisch, während bei
symptomatischen COPD-Patienten ein Abfall von 60 – 100 ml gefunden wird [77]. Eine Reduktion des jährlichen FEV1-Abfalls um
20 ml gilt als klinisch bedeutsam [10]. Keine der Langzeitstudien
mit inhalativen Kortikosteroiden konnte diesen Wert erreichen,
sondern es wurden lediglich ca. 2,5 ml/Jahr erzielt [78 – 80].
Rennard (2005) spekulierte, dass selbst eine so kleine Lungenfunktionsverbesserung, vorausgesetzt sie ist konstant, über
mehrere Jahrzehnte durchaus einen klinischen Nutzen haben
kçnnte [10]. Die praktische Bedeutung dieser Hypothese wäre
aber noch zu belegen. Bei der akuten Exazerbation kçnnen dagegen schon geringe Lungenfunktionsverbesserungen (˜FEV1 ca.
100 ml) klinisch bedeutsam sein, insbesondere bei COPD-Patienten, die schon eine vorbestehende schlechte Lungenfunktion
und damit eine geringe ventilatorische Atemreserve besitzen
[30, 81].
Neben dem FEV1-Anstieg oder der Reduktion des jährlichen bei
COPD-Patienten beschleunigten FEV1-Abfalls wird auch die FVCVerbesserung als Erfolgsparameter, z. B. unter einer Therapie mit
einem Bronchodilatator, angesehen [71, 82, 83].
Einige Studien haben über eine medikamentçse Reduktion der
lungenfunktionsanalytischen Überblähungsparameter RV (Residualenvolumen), FRC (funktionelle Residualkapazität) und IC
(inspiratorische Kapazität) berichtet, die ungefähr den Werten
entspricht, die mit der Lungenvolumenreduktionschirurgie erzielbar sind [84 – 87]. In Medikamentenstudien sind alle drei Parameter wesentlich schlechter validiert als die FEV1. Es gibt aber
Hinweise, dass sich unter einer Bronchodilatatortherapie diese
Lungenvolumina verbessern, obwohl eine signifikante FEV1-Veränderung ausblieb [75]. Weder bei diesen, entweder mittels
Bodyplethysmographie oder mit der Helium-Methode gemessenen Parametern, noch bei anderen in der Pneumologie als bedeutsam angesehenen Lungenfunktionsparametern (z. B. Flussvolumenkurve, Atemwegswiderstandsmessung) wurden MCIDGrenzwerte vorgeschlagen.
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154
Übersicht
Gasaustausch
!
Mit der Diffusionskapazität (DLCO) wird der alveoläre Gasaustausch quantifiziert. Die DLCO erlaubt bei COPD-Patienten Rückschlüsse auf das Ausmaß eines Lungenemphysems [88, 89]. Bei
Gesunden und COPD-Patienten liegt die Messvariabilität bei
kurzen Messabständen (Tage oder Wochen) zwischen 3 und 4 %
und über längere Zeiträume (Monate) bei bis zu 9 %. Die Messvariabilität zwischen Lungenfunktionslaboren ist bei der DL,CO hçher als bei der FEV1[90]. Die DL,CO wurde in COPD-Studien als Primärparameter verwendet, in denen die Effekte einer Rehabilitation, einer Volumenreduktions-Chirurgie oder die Therapie mit
alpha1-Antitrypsin untersucht wurden. MCID-Grenzwerte wurden für die DL,CO bisher allerdings nicht vorgeschlagen.
Der PaO2 wird zur Festlegung einer respiratorischen Insuffizienz
verwendet, die ab einem Wert < 60 mm Hg besteht. Ab PO2
£ 55 mm Hg, in Ausnahmefällen auch ab < 60 mm Hg, besteht
die Indikation zur Langzeit-Sauerstofftherapie [91]. Die Hçhe
des PCO2 definiert das Vorliegen einer Hyperkapnie
(‡ 45 mm Hg) und ein niedriger pH in der Blutgasanalyse wird
neben der Vigilanz-Beurteilung als strenger Indikator zur Einleitung einer Beatmungstherapie verwendet [92, 93]. Ein niedriger
PaO2 ist bei wegen einer COPD-Exazerbation hospitalisierten Patienten mit einer erhçhten Letalität assoziiert [94].
Belastungstests
!
Die COPD-bedingte physische Einschränkung ist ein ganz wichtiger, den Gesundheitsstatus der betroffenen Patienten negativ
beeinflussender Faktor [95]. Ein Belastungstest quantifiziert die
physische Einschränkung, lässt eine prognostische Aussage zu
(z. B. Letalität) und zeigt bei Verbesserung den Erfolg einer therapeutischen Intervention an [96 – 100]. Die meisten verfügbaren Belastungstests, wie z. B. der 6-Minuten-Gehtest (6MWT =
6-minutes walking test), ergospirometrische Tests oder der
Shuttle-Gehtest haben eine gute Spezifität, diskriminative Eigenschaften, intra- und interindividuelle Reproduzierbarkeit
und einen guten Vorhersagewert [17,18, 84,101]. Idealerweise
werden in Belastungstests Dyspnoe-Fragebçgen integriert (s. o.).
Die Ergospirometrie liefert umfangreiche physiologische Parameter, mit denen der Leistungsstatus detailliert darstellbar ist.
Ergometrische Testprotokolle mit konstanten Belastungsstufen
sind bei Lungenerkrankungen bezüglich der Analyse des Gasaustausches denen mit einer in kurzen Intervallen (1 min) zunehmenden Belastung (Rampenprotokoll) überlegen. Soll hingegen
die Belastbarkeit oder auch die Steigerung der Belastbarkeit
nach Interventionen wie Trainingsprogrammen untersucht werden, ist das Rampenprotokoll der Steady State-Untersuchung,
die in maximal 2 Stufen durchgeführt werden kann, vorzuziehen.
Ergometrien sind für COPD-Patienten, sofern sie in sitzender Position durchgeführt werden, weniger belastend und daher leichter durchzuführen als Laufbandergometrien. COPD-Patienten
werden nur submaximal, d. h. bis ca. 75 % (oder 85 %) der maximal mçglichen Belastungsfähigkeit (oder Sauerstoffaufnahmefähigkeit VO2 max), belastet [100,102 – 104]. Die MCID der Belastungstoleranz bei submaximaler Belastung wird bei einer therapeutischen Verlängerung der Belastungszeit ab ‡ 1,75 Minuten
angenommen [102]. Diese Einschätzung beruht auf den Studien
von Emtner u. Mitarb. und O’Donell u. Mitarb., in denen eine
therapeutische Intervention gegenüber Plazebo eine Verbesserung brachte, die in diesem Bereich lag [84,105].
Der am häufigsten verwendete Gehtest ist der 6MWT, der in Studien bei Patienten mit einer COPD-, einer pulmonal-arteriellen
Hypertonie-, vor und nach einer Lungenvolumen-Reduktionschirurgie- oder in Rehabilitations-Studien Anwendung findet.
Der Test ist einfach durchzuführen und wird mit einem Dyspnoefragebogen (meist Borg-Skala, s. o.) kombiniert [106]. Seltener wird dagegen der Shuttle Gehtest verwendet, weswegen die
Datenlage vergleichsweise schlechter ist. Beim Shuttle-Test
muss der Patient eine Strecke von 10 Metern wiederholt ablaufen, wobei die mittels Metronom vorgegebene Schrittfrequenz
immer weiter gesteigert wird. Der Test misst somit die mittels
externer Stimulation durchgeführte maximale physische Leistungsfähigkeit. Das Testergebnis korreliert gut mit der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2 max) und schlecht mit der
FEV1[107]. Eine Gehstreckensteigerung von 37 – 54 bis 71 – 80
Metern wird für den 6MWT als MCID angegeben [37,108]. Ein
MCID für den Shuttle-Test wurde bisher nicht formuliert.
Andere wichtige Ergebnisparameter
!
Letalität ist zwangsläufig der bedeutendste und robusteste Endpunktparameter. Es muss hierbei zwischen der Gesamtsterblichkeit und der erkrankungsspezifischen Letalität unterschieden werden. Wegen der vielen die Letalität beeinflussenden Faktoren erscheint bei der COPD die Gesamtletalität als der bessere
Parameter. Die Festlegung einer MCID ist nicht mçglich, a) weil
keine pharmakologische Intervention eine gegenüber Plazebo
signifikante Senkung dieses Parameters nachweisen konnte,
wenn man von der Langzeitsauerstofftherapie unter bestimmten Umständen – respiratorische Insuffizienz und Unterlassung
des Zigarettenrauchens – absieht. Zudem gibt es b) nur eine
COPD-Langzeitstudie in der die Letalitätsreduktion als Primärparameter für den Therapieerfolg einer medikamentçsen Behandlung eingesetzt wurde, wobei die medikamentçse Intervention keinen statistisch signifikanten Einfluss aufwies [54].
Soziale und gesundheitsçkonomische Parameter eignen sich,
um die Belastung einer Erkrankung auf die Gesellschaft zu beschreiben und natürlich auch den Effekt einer Therapieintervention abzuschätzen. Der grçßte Teil entstehender direkter und indirekter Kosten gehen bei der COPD zu Lasten der Exazerbation
und der schweren Erkrankungsstadien. Zur Abschätzung des
çkonomischen Benefits von Therapien wurden s. g. QALYs (quality-adjusted life-years) errechnet. Dabei handelt es sich um eine
mathematische Grçße, die eine Aussage darüber erlaubt, wie
groß der finanzielle Aufwand einer therapeutischen Intervention ist, um ein weiteres Patientenjahr zu gewinnen. QALYs erlauben somit einen Vergleich der Kosteneffektivität verschiedener
Therapien und werden als Grundlage für gesundheitspolitische
Entscheidungen über z. B. die Honorierung oder Nicht-Anerkennung von Therapieverfahren herangezogen [109]. Ab welcher
Grenze auf der Basis der QALY-Berechnung eine Therapie als erfolgreich oder nicht erfolgreich angesehen werden kann, d. h. ab
wann das Kosten-Nutzenverhältnis positiv oder negativ zu bewerten ist, obliegt dem gesellschaftlichen Konsens, den es bei
der COPD allerdings nicht gibt.
Der BMI und der FFMI (fat-free mass index) wurden in COPD-Interventionsstudien als Endpunktparameter genutzt. Ein niedriger BMI und/oder FFMI ist mit einer erhçhten Letalität assoziiert
[16,110]. Umgekehrt prädisponierten bei normokapnischen
Gillissen A et al. Studienendpunkte bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) …
Pneumologie 2008; 62; 149 – 157
Übersicht
Ergebnisparameter
vorgeschlagener MCID
FEV 1
100 ml
submaximaler Belastungstest
‡ 1,75 Minuten
6-Minuten Gehtest
37 – 71 Meter [37]
71 – 80 Meter [108]
Transition-Dyspnoe-Index (TDI)
1 Einheit
Borg-Skala
2 Einheiten
Visual analogue Skala (VAS)
10 – 20 mm (von 100 mm)
St. George’s Respiratory Questionnaire
4 Einheiten
Chronic Respiratory Questionnaire
0,5 Einheiten
Quality of well-being scale
‡ 0,03 Einheiten
Exazerbationen
Veränderung um 20 % bei häufigen Exazerbationen
(z. B. ‡ 3/Patient/Jahr*) oder 1 Exazerbation/Jahr
Tab. 3 Vorgeschlagene minimale Veränderung, ab der ein
klinisch bedeutsamer Unterschied bemerkbar ist
*[48, 49] MCID = minimal clinically important difference (modifiziert nach [37]).
COPD-Patienten Übergewicht mit einem niedrigeren Letalitätsrisiko [111,112]. Ernährungsstudien bei COPD-Patienten mit
einer pulmonalen Kachexie zeigten, dass bei einem Teil eine
Gewichtszunahme von im Mittel 1,1 bis 4,2 kg erreichbar ist
[113,114]. Eine Steigerung des FFMI ist durch Muskeltraining
mçglich. Wegen der uneinheitlichen Responderrate untergewichtiger COPD-Patienten auf eine hyperkalorische Ernährung
und wegen des nicht gesicherten Langzeitnutzens gibt es für diese Parameter keinen MCID [115].
Fazit
!
Zweifelsohne besteht die Notwendigkeit MCIDs für klinische Parameter der COPD-Patienten zu formulieren. Wie in dieser Übersicht dargestellt, befinden wir uns aber erst am Anfang, a) die
verfügbaren diagnostischen Parameter nach klinischer Bedeutung zu bewerten, und b) für diese „minimal wichtige Unterschiede“ zu definieren. Zudem besteht eine große Variabilität in
der Festlegung der Grenzen, ab wann ein Parameter klinisch bedeutsam sein soll. Bei manchen Parametern ist es gar nicht mçglich, eine Grenze zu ziehen, ab wann ein Unterschied für den Patienten bedeutsam oder wann er als unbedeutend einzustufen
ist. In diesem Sinne fällt auch die Interpretation von Studiendaten schwer, denn ein signifikanter Unterschied zwischen den
Vergleichsgruppen muss in der Praxis nicht notwendigerweise
auch klinisch bedeutsam sein. Diese Übersicht formuliert für
verschiedene Ergebnisparameter Vorschläge, ab wann für verschiedene COPD-relevante Erfolgsparameter eine MCID anzu" Tab. 3).
nehmen ist (l
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