Dokumente - Kantonsspital Winterthur

Psychostimulanzien
Verein Dyslexie Winterthur
Montag, 12. November
Urs Hunziker
Kinderklinik Kantonsspital
Sozialpädiatrisches Zentrum (SPZ)
Themen dieses Referats
• Ritalin – welche Medikamente sind damit gemeint ?
• Wo im Körper wirken die Psychostimulantien,
respektive welche Funktionen des Körpers werden
beeinflusst?
• Beziehung zum ADHS
(Aufmerksamkeit- Defizit-Hyperaktivität-Syndrom)
• Wie wirken die Psychostimulantien?
– Wirkungen
– Nebenwirkungen
Substanzen zur Behandlung der
AufmerksamkeitsdefizitHyperaktivitätsstörung (ADHS)
Substanzklasse
Wirkstoffe
Handelsnamen CH
Psychostimulantien
Methylphenidat
Ritalin, RitalinSR, Medikinet,
Medikinet retard, Equasym,
Concerta
Pemolin
D-Amphetamin
Dexamin
Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
Atomoxetin
Strattera
Adrenerg wirksame
Substanzen
Clonidin
Catapressan
Antidepressiva
SSRI
Trizyklische
Venlafaxin
Imipramin
Efexor
Tofranil
Monoaminooxydasehemmer
Moclobemid
Aurorix
Dopaminerge substanzen
Modafinil
Modasomil
Substanzen zur Behandlung der
AufmerksamkeitsdefizitHyperaktivitätsstörung (ADHS)
Substanzklasse
Wirkstoffe
Handelsnamen CH
Psychostimulantien
Methylphenidat
Ritalin, RitalinSR, Medikinet,
Medikinet retard, Equasym,
Concerta
Pemolin
D-Amphetamin
Dexamin
Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
Atomoxetin
Strattera
Adrenerg wirksame
Substanzen
Clonidin
Catapressan
Antidepressiva
SSRI
Trizyklische
Venlafaxin
Imipramin
Efexor
Tofranil
Monoaminooxydasehemmer
Moclobemid
Aurorix
Dopaminerge substanzen
Modafinil
Modasomil
Substanzen zur Behandlung der
AufmerksamkeitsdefizitHyperaktivitätsstörung (ADHS)
Substanzklasse
Wirkstoffe
Handelsnamen CH
Psychostimulantien
Methylphenidat
Ritalin, RitalinSR, Medikinet,
Medikinet retard, Equasym,
Concerta
Pemolin
D-Amphetamin
Dexamin
Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
Atomoxetin
Strattera
Adrenerg wirksame
Substanzen
Clonidin
Catapressan
Antidepressiva
SSRI
Trizyklische
Venlafaxin
Imipramin
Efexor
Tofranil
Monoaminooxydasehemmer
Moclobemid
Aurorix
Dopaminerge substanzen
Modafinil
Modasomil
Methylphenidat
Handelsname
Dosierungsform
Kommentar
Ritalin
10 mg Tabl
Zugelassen zur Behandlung
der ADHS bei Kindern ab 6
Jahren und zur Weiterführung
der Therapie bei Jugendlichen
im Rahmen eines
therapeutsichen
Gesamtkonzepts
Ritalin-SR
Ritalin LA
20 mg Retard T
20/30/40 mg Kaps
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
•
Ritalin® (Novartis) (Tbl.)10 mg
(C max 2 h, WD ca. 3 h)
•
Ritalin-SR (Sustained Release)20 mg
(C max 3 h, WD ca. 8 h)
(Retardtbl. = verzögerte Wirkstoffabgabe)
•
Ritalin-LA (Long Acting)
(1 x tgl., à 20, 30, 40 mg)
(lang wirksame Kapseln
mit verzögerter Wirkstofffreigabe, „Beifügen in MZ möglich“)
Wirkung: Dopamin- und Noradrenalin-Verfügbarkeit im synapt.
Spalt ↑
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Medikinet® (Medice) (Tbl.)
10 mg
(C max 2 h, WD ca. 3 h)
(Bioscience AG)
5/20 mg Zulassung CH 12/2005
Trägersubstanz Maisstärke
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Concerta® (Janssen Cilag) (Tbl.)
18, 27, 36, 54 mg
( WD ca. 12 h)
OROS delivery system (Sustained Release)
„osmotically released, timed drug-delivery system“
Kapsel nicht teilbar
Methylphenidat (ab 6 Jahren)
Equasym® (Tbl.)
5/10/20 mg
WD ca. 3-4 h
glutenfrei, Trägersubstanz Lactose
®
Ritalin
LA - SODAS™
Wichtige Merkmale
Ritalin® LA:
•
•
•
•
•
Dosisstärken 20, 30, 40 mg 1
Initialdosis 50 % 2
Verzögerungsdosis 50 % 2
Wirkdauer mindestens 8 h
Kapsel kann geöffnet werden 1
1) Arzneimittelkompendium der Schweiz
2) Lyseng-Williamson et al. Extended-Release Methylphenidate (Ritalin LA). Drugs 2002; 62 (15): 2251-2259
3) Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®)
and placebo in children with attention deficit hyperactivity disorder across the school day. Pediatr Drugs 2003; 5
(8): 545–555
Methylphenidat IR vs. SR
Markowitz JS et al. Advances in the pharmacotherapy of attention-deficit-hyperactivity disorder: focus on
methylphenidate formulations. Pharmacotherapy 2003; 23 (10): 1281–1299
Methylphenidat „once daily“
Markowitz JS et al. Pharmacokinetics of Methylphenidate After Oral Administration of Two Modified-Release
Methylphenidat-Plasmaspiegel
Ritalin® LA vs. Concerta®
SKAMP Combined (Aufmerksamkeits- und Verhaltenstest)
N=36
Mean change from predose
in SKAMP-combined
80
6060
40
2020
*†
*†
†
**†
Ritalin® LA 20 mg
Concerta® 36 mg
Concerta® 18 mg
Placebo
†
**†
*†
**†
†
†
0
-20-
-20
-40
-60-
-60
-80
0 0.5 1.0
2.0
3.0
*P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 36 mg.
†P<0.05 for Ritalin® LA 20 mg vs Concerta® 18 mg.
4.0
6.0
8.08.0
Time (h)
Lopez F et al. Comparative efficacy of two once daily methylphenidate formulations (Ritalin LA® and Concerta®) and placebo in
Atomoxetin (ab 6 Jahren)
•
•
Strattera® (Lilly) (Kps.)
10/18/25/40/60 mg
Zulassung in den USA
(C max 2 h, WD ca. 3 h)
Dosierung < 70 kg:
Beginn:
Zieldosis:
0.5 mg/kg/die (1-0-0 oder 1-0-1)
1.2 mg/kg/die (nach ca. 3 Tagen)
> 70 kg:
Beginn:
Zieldosis:
40 mg/die
80 mg/die (nach ca. 3 Tagen)
max. 100 mg/die (nach
2-3 Wochen)
•
Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
•
Anderer Wirkmechanismus als Psychostimulanzien
•
Zulassung in der Schweiz ?
“Individueller Heilmittelversuch”
Wo wirken die
Psychostimulantien ?
Funktionale Gliederung der Großhirnrinde
BEWEGUNGSVORSTELLUNGEN
MOTORIK
SOMATOSENSORIK
KÖRPER
RAUM
SYMBOLE
ANALYSE
PLANUNG
ENTSCHEIDUNG
SEHEN
SPRACHE
BEWERTUNG
AUTOBIOGRAPHIE
OBJEKTE
GESICHTER
SZENEN
HÖREN/SPRACHE
Neuromodulatorische Systeme
Noradrenerges System/Noradrenalin/Locus
coeruleus: Aktivierung, Erregung, unspezifische
Aufmerksamkeit
Serotonerges System/Serotonin/Raphe-Kerne:
Dämpfung, Beruhigung, Wohlbefinden
Dopaminerges System/Dopamin/VTA und
Nucleus accumbens: Antreibend, belohnungsassoziert, Neugierde
Cholinerges System/Acetylcholin/basales
Vorderhirn: Gezielte Aufmerksamkeit, Gedächtnissteuerung
Nucleus
accumbens
Mesolimbisches
System:
Belohnungssystem
(Dopamin, hirneigene Opiate)
Ventrales
Tegmentales
Areal
Wechselbeziehung zwischen
Dopamin und Noradrenalin (NA)
• Gemeinsamer Synthese- und Abbauweg
• Störungen des α2-NA-Rezeptorsystems:
– Im präfrontalen Kortex: Verminderung der
Inhibitorischen Kontrolle
– Im Hirnstamm (Lokus coeruleus): Störung der
Aufmerksamkeit
– Im Striatum: Dyskinesien und Tics
– Postzentraler Kortex: Störung der Verarbeitung
sensorischer Reize
¾ Auffälligkeiten auch bei Kindern mit ADHS bekannt
Kinder mit ADHS
•
•
¾
Dopaminerges System besonders stark ausgeprägt
mit abnorm hoher Dichte an Synapsen
Erhöhte Ansprechbarkeit der Neurotransmittersysteme
von Dopamin und/oder Noradrenalin auf interne und
externe Stimulationen oder Anregungen
Amphetamine und Derivate führen (>< Erwachsenen)
1. zu einer Hemmung weiterer Ausschüttung
zumindest in übersteigerter Intensität, so dass bei
Stress nur noch eine gemässigte Reaktion erfolgt
2. zu einer erhöhten Konzentration von Dopamin und
Noradrenalin im synaptischen Spalt
ADHS
Störung der exekutiven
Funktionen
Exekutive Funktionen
¾ Fähigkeiten für die Handlungsplanung
und Ausführung:
• Kognitive Flexibilität
• Arbeitsgedächtnis
• Selektive und Daueraufmerksamkeit
• Intereferenzkontrolle
• Selbstkontrolle von Affekt und Motivation
• Adäquate Inhibition des Verhaltens
Kennzeichen hyperkinetischer
Störungen (ICD 10)
•
•
•
•
•
•
•
Geringe Verhaltensmodulation
Deutliche Unaufmerksamkeit
Überaktives (hyperaktives) Verhalten
Früher Beginn
Mangel an Ausdauer bei Aufgabenstellungen
Impulsivität
Situationsunabhängigkeit, zeitstabile
Verhaltenscharakteristika
Wie wirken die
Psychostimulantien ?
Allgemeine Wirkungen
•
•
•
•
•
Antriebs-, Konzentrationsstörung ↓
Selbststeuerung ↑
Stimmungsschwankungen ↓,
Ausgeglichenheit ↑
Keine direkte Auswirkung auf
Wahrnehmungsfunktionen
Keine verlässlichen Kriterien betr.
Responder / Non-Responder
Schule
•
•
•
•
Störverhalten ↓
Herumzappeln ↓
Fingerklopfen ↓
Aufgabenerledigung↑
(on-task)
Zu Hause
• Eltern-Kind-Interaktion ↑
• Aufgabenerledigung ↑
• Compliance ↑
Soziale Interaktion
• Aufmerksamkeit ↑
• Soziales Ranking (peers) ↑
(sportl. Aktivitäten)
Labor
•
•
•
•
•
•
Antwortvariabilität ↓
Durchführungsgenauigkeit ↑
Kurzzeitgedächtnis ↑
Reaktionszeit ↓
Rechenfähigkeit ↑
Problemlösefertigkeiten ↑
(Spiele)
• Daueraufmerksamkeit ↑
Psychopharmakologische Effekte
•
Wirkung auf Verhalten > Aufmerksamkeit
•
Verbesserung
•
Langzeitstudien (12-24 Monate): max. Dosis MPH 50 mg/die
•
MPH mit oder ohne kombinierte Verhaltensmaßnahmen:
Stabile Effekte unter Medikation
•
70% der Kinder:
90%:
- des ADHD bei komorbiden Erkrankungen
- der Komorbidität (u.a. St. Sozialverhalten,
Angststörungen)
Response auf MPH oder DMX alleine
Response auf eines der beiden Medikamente
MPH : Methylphenidat
DMX : Dexmethylphenidat
•
Toleranzentwicklung gegenüber Psychostimulantien in ca 15% ⇒
Dosiserhöhung oder Wechsel auf anderes Präparat
Nebenwirkungen
• Dosisveränderung / Applikationszeitpunkt
• Milde NW häufig
• Schwere NW selten, kurze Dauer (nach
Dosisreduktion oder Absetzen)
• NW selten, kurze Dauer
• Sehr selten: schwere Bewegungsstörungen
Rumination
Psychotische Symptome
(Verschwinden bei Absetzen der Medikation)
• PEM:
Leberversagen 17x häufiger als
Spontanrate
Haupt-Nebenwirkungen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Einschlafstörung, Nervosität
Inappetenz
Gewichtsverlust
Schneller Herzschlag, erhöhter BD
Tics
Sodbrennen, Übelkeit (← Einnahme zu den MZ)
Mundtrockenheit (← Kaugummi, Bonbon; süsse
Getränke vermeiden)
Kopfschmerzen
Unruhe
¾ Die meisten NW bessern sich mit der Zeit oder
verschwinden
Gegenmassnahmen zu
Gewichtsverlust
• Einnahme der Medikation zu den
Mahlzeiten
• Häufigere kleinere Mahlzeiten
• Trinken von hochkalorischen Getränken
Tics
• Relativ hohe Komorbidität
– von ADHS mit Tic-Störungen (20%)
– Von Tic Störungen mit ADHS (50%)
¾ Stimulantiengabe nicht Ursache der Tics
• Unter Stimulantien aufgetretene Tics
verschwinden nach Dosisreduktion oder nach
dem Absetzen
• Stimulantien können eine bestehende TicStörung verstärken (5-10%) oder auch
verbessern
Längenwachstum
• Widersprüchliche Daten
• Höchstens bei sehr hohen Dosen über
Jahre und ohne Therapiepausen
Kontraindikationen
• Psychotische Erkrankung
• Lebererkrankung
• Vorsicht bei familiärer Tic-störung: 20-50% TicInzidenz
• Anorexia nervosa
• Neigung zu Ängsten, besonderer Anspannung
oder agitiertem Verhalten
• Engwinkelglaukom
• Thyreotoxikose
Herzlichen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit
Dopaminerges System
Limbisches
System
3 dopaminerge Systeme mit
unterschiedlicher Wirkung
1. Nigrorostrales System
Eingeschaltet bei der motorischen Kontolle
2. Mesolimbisches-mesokortikales System
Zusammen mit dem frontalen System
(belohnungsassoziertes Verhalten) für Gedächtnisund Lernleistungen zuständig
3. Tuberoinfundibuläes System
Kontrolliert endokronilogische Prozesse mit
AEF = vorderes Augenfeld; BSC = Brocasches Sprachzentrum; FEF = frontales
Augenfeld; ITC = inferotemporaler Cortex; MC = motorischer Cortex; OC = occipitaler
Cortex; OFC = orbitofrontaler Cortex; PFC = präfrontaler Cortex; PMC = dorsolateraler
prämotorischer Cortex; PPC = posteriorer parietaler Cortex; SSC = somatosensorischer Cortex; TC = temporaler Cortex, WSC = Wernickesches Sprachzentrum.
Das Gehirn als Lernmaschine
Kognitives Lernen: Neocortex und Hippocampus
Emotionales Lernen: Amygdala, Hippocampus,
mesolimbisches System
Exekutives Lernen: Präfrontaler und parietaler
Cortex, Supplementärmotorisches Areal,
Basalganglien
Motorisches Lernen: Motorischer Cortex, Basalganglien, Brücke, Colliculus superior, Kleinhirn,
Rückenmark
Störungen des dopaminergen
Systems
• Striatum : motorische Störungen (Parkinson mit
Dopamindefizit, Dyskinesiesyndrom mit
Dopaminüberschuss)
• Frontalhirn: psychische Störungen
(Schizophrenie, major depression)
• Substantia nigra und Tegmentum: Störungen im
Lern- und Belohnungsverhalten