Hiperprolactinemia - UED-HAM

Hiperprolactinemia
Marcos Almeida
MR2 – Endocrinologia – HAM
Maria Elba Bandeira
Preceptora
Hiperprolactinemia
Prolactina
Hormônio produzido e secretado pelos lactotrófos da
hipófise anterior (também nas células linfóides e na decídua
placentária)
Função principal: início da lactação
Controle da secreção: inibitório, feito principalmente pela
DOPAMINA atuando nos receptores D2
Outros fatores de liberação: TRH , VIP, Serotonina
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Hiperprolactinemia
Neurolépticos e
Antihipertensivos
Hipotireoidismo
Primário
Insuficiência
Adrenal
(+)
TRH
Agentes
Psicotrópicos
Opióides e
Antagonistas H2
DOPAMINA (-)
(+)
( -)
Hipotálamo
Neurogênico via
SNA
Quiasma
Óptico
Haste
Hipofisária
(+)
Hipófise
ESTRÓGENO
Redução da Eliminação
de PRL
(+)
(+)
Normal
Tumor
Efeito de
Haste
Hipofisite
Hipogonadismo
Osteopenia
Obesidade
PROLACTINA
Gravidez
(+)
Macroprolactina
(-)
FSH e
LH
NORMAL
MACROPROLACTINA
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Hiperprolactinemia
Prolactina
- “small prolactin” - 23 kDa: forma monomérica única que tem
atividade biológica, 80 - 90 % do total
- “big-prolactin” - 50 kDa: forma dimérica, cerca de 8 - 20%
- “big-big-prolactin”, de alto peso molecular , 150-170 kDa, cerca
de 5% (PRL+IgG)
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Hiperprolactinemia
Hiperprolactinemia
Distúrbio hormonal mais comum do eixo hipotálamohipofisário
Pode decorrer de fatores fisiológicos e patológicos
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Hiperprolactinemia
Epidemiologia
- 0,4% população geral
- 70% das mulheres com amenorreia e galactorreia
-10 mulheres: 1 homem
- Faixa etária:
mulheres de 20 a 50 anos;
homens de idade variada porque geralmente o
diagnóstico é bastante atrasado.
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Hiperprolactinemia
Causas Fisiológicas
- Gravidez;
- Estímulos hormonais;
- Estresse;
- Amamentação;
- Exercícios;
- Sono;
- Período neonatal.
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Hiperprolactinemia
Hiperprolactinemia Farmacológica
Classe
Exemplos
ANTIDEPRESSIVOS E ANSIOLÍTICOS
ALPRAZOLAM, INIBIDORES DA
SECREÇÃO DE SEROTONINA
(FLUOXETINA, PAROXETINA),
TRICÍCLICOS
NEUROLÉPTICOS
HALOPERIDOL, RISPERIDONA,
CLORPROMAZINA, ETC
ANTAGONISTA DO RECEPTOR H2
CIMETIDINA E RANITIDINA
PROCINÉTICOS
METOCLOPRAMIDA, DOMPERIDONA,
CISAPRIDA
ANTI-HIPERTENSIVOS
RESERPINA, VERAPAMIL, METILDOPA,
ATENOLOL
NARCÓTICOS
HEROÍNA, MORFINA, COCAÍNA
ESTROGENIOTERAPIA
OUTRAS DROGAS
ISONIAZIDA, ANFETAMINA, ÁCIDO
VALPRÓICO, ANESTÉSICOS, FENITOÍNA,
MACONHA, ETC
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Hiperprolactinemia
Hiperprolactinemia Farmacológica
Drogas que estimulam a secreção de PRL:
- estrógenos, cimetidina, tricíclicos, IRS, diazepam
Drogas que bloqueiam os receptores dopaminérgicos:
- clorpromazina, metoclopramida, sulpiride, domperidona,
haloperidol
Drogas que são depletoras de dopamina:
- metildopa, reserpina
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
Tumores Hipofisários
- produção aumentada de prolactina (PROLACTINOMA e
tumor misto produtor de GH e PRL)
- pseudoprolactinoma : compressão da haste hipofisária
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
Causas hipotalâmicas
(produção inadequada de dopamina e/ou compressão de haste)
- tumores: craniofaringiomas, germinomas, cistos, gliomas,
hamartomas;
- doença infiltrativa: sarcoidose, tuberculose, histiocitose X;
- aneurismas;
- radioterapia craniana.
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
- Insuficiência renal: redução da depuração
- Cirrose hepática: mais comum na cirrose alcóolica
- Hipotireoidismo primário: aumento do TRH
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
Hiperprolactinemia neurogênica
(ativação das vias aferentes neurais e do reflexo neuroendócrino)
- fisiológico: sucção mamilar ou manipulação das mamas
- patológicos: lesões da parede torácica, mastectomia, herpes
zoster etc.
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
Síndrome dos ovários policísticos: aumento da PRL
seria decorrente da elevação não cíclica dos estrogênios
Artefatos de técnica: anticorpos
macroprolactinemia ( big , big-big PRL )
heterofílicos,
Pós convulsão: tipo grande mal
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Hiperprolactinemia
Causas Patológicas
- Produção ectópica : muito raro
- teratoma ovariano com tecido hipofisário ectópico,
- carcinoma de células renais,
- gonadoblastoma
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Hiperprolactinemia
Quadro Clínico
Galactorreia
Disfunção Gonadal
Sintomas Compressivos
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Hiperprolactinemia
Galactorreia
Pode ser espontânea, intermitente ou apenas à expressão
mamilar;
- na mulher: presente em 30 a 90% dos casos
- no homem: presente em 10 a 20% dos casos (praticamente
patognomônico de prolactinoma)
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Hiperprolactinemia
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Hiperprolactinemia
Hipogonadismo
Na mulher:
- amenorreia
- oligomenorreia
- infertilidade
- diminuição da libido
- dispareunia
- osteoporose
- hirsutismo
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Hiperprolactinemia
Hipogonadismo
No homem:
- ginecomastia
- redução da libido
- disfunção erétil
- oligospermia
- infertilidade
- osteoporose
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Hiperprolactinemia
Sintomas Compressivos
Podem estar presentes nos casos de macroprolactinoma ou
pseudo-prolactinoma.
- Cefaleia
- Hemianopsia bitemporal
- Atrofia do nervo óptico
- Paralisia de pares cranianos
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Hiperprolactinemia
Avaliação Laboratorial
Valor máximo: 29ng/mL para mulheres e 20 ng/mL para homens
Quanto maior o valor da prolactina, mais sugere prolactinoma:
> 250 ng/mL → macroprolactinoma
100- 200 ng/mL → microprolactinoma
< 100ng/mL → outras causas
- Quando o tumor é cístico o valor não se eleva muito, o que
também pode ocorrer em casos de apoplexia
- Algumas situações (p.e. IRC, metildopa, metoclorpramida)
podem levar a valores muito altos (até > 2000 ng/mL)
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Hiperprolactinemia
Avaliação Laboratorial
É necessário repouso antes da coleta?
- 21.854 amostras coletadas sem repouso prévio, com
valores acima de 40 µg/L → 1.688 amostras → uma nova coleta
após 30 minutos de repouso.
- 25,5% dos resultados foram normais na amostra coletada
em repouso e em 74,5% os valores continuaram acima do normal.
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José Gilberto H. Vieira et al Arq Bras Endocrinol Metab vol.50 no.3 São Paulo Junho 2006
Hiperprolactinemia
Avaliação Laboratorial
Sempre valorizar um resultado anormal?
- Acs heterofílicos
- Efeito “ Hook ”
- Macroprolactinemia
- Estresse da punção
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Hiperprolactinemia
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Hiperprolactinemia
Efeito Hook (Gancho)
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Hiperprolactinemia
Avaliação Laboratorial
Macroprolactinemia
- Isoformas de PRL com alto peso molecular
- Complexo de alto peso molecular: PRL + Imunoglobulina G
- Imunorreatividade presente
- Bioatividade ausente
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Hiperprolactinemia
Avaliação Laboratorial
Pesquisa laboratorial de macroprolactina
Dosagem PRL (PRL-I)
Precipitar com
PoliEtilenoGlicol (PEG)
Dosagem PRL (PRL-F)
PEG
Recuperação = PRL-F x 100/PRL-I
> 65 % = Macroprolactinemia negativa
< 30% = Macroprolactinemia positiva
30-65% = Indeterminado → Cromatografia
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Hiperprolactinemia
Diagnóstico por Imagem
Radiografia Simples de Sela Túrcica
(alterado nos tumores maiores)
- aumento do volume
- destruição das clinóides
- duplo contorno do assoalho
- calcificação supraselar é sugestivo de craniofaringioma
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Hiperprolactinemia
Diagnóstico por Imagem
Ressonância Nuclear Magnética
- tumores < 0,3 cm podem não ser vistos
- permite avaliação :
macroprolactinomas,
compressão do quiasma,
invasão do seio cavernoso,
alteração da haste
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Hiperprolactinemia
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Objetivos:
- Suprimir a secreção hormonal excessiva e sua
consequências (infertilidade, disfunção sexual, osteoporose)
- Remover massa tumoral
- Preservar função hipofisária residual
- Prevenir a recidiva ou progressão da doença
- Restaurar o déficit sistêmico específico
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Prolactinoma – Quando tratar?
- Macroprolactinoma: sempre
- Microprolactinoma - Indicações:
- Distúrbios gonadais (amenorreia/infertilidade)
- Disfunção sexual
- Osteoporose prematura
- Galactorreia muito incômoda
- Crescimento tumoral
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Medicação de escolha : agonistas dopaminérgicos
Mecanismo de ação: age nos receptores D2 da dopamina,
inibindo a síntese e secreção de PRL e diminuindo o
crescimento tumoral
Drogas: Bromocriptina e Cabergolina (lisurida, pergolida,
quinagolida)
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Bromocriptina
- Parlodel® - 2,5 mg (2-3x/dia)
- Parlodel®SRO 2,5 e 5mg (1x ao dia)
Dose inicial de 1,25 mg/dia - usual de 5 a 7,5 mg/dia
Resposta terapêutica esperada de um a dois meses
Efeitos adversos geralmente ocorrem com doses maiores, e
principalmente: náuseas e vômitos; (tontura, cefaleia, fadiga,
hipotensão etc)
Até 10% dos pacientes descontinuam o tratamento por esses
efeitos.
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Cabergolina
- Dostinex® - 0,5 mg
Dose inicial de 0,25 mg/semana – dose máxima de 3
mg/semana.
Efeitos adversos semelhantes a bromocriptina, mas em
menor número, com intolerância de no máximo 4%.
Fibrose Valvar – risco que é questionável no tratamento dos
prolactinomas, mas que é encontrado em tratamento para doença de
Parkinson.
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Resistência aos Agonistas Dopaminérgicos
- Ausência de normalização dos níveis de PRL e/ou redução
tumoral após 3 meses de trataemento com 15 mg/dia de
Bromocriptina ou 3 mg/semana de Cabergolina.
- Incapacidade dos Agonistas Dopaminérgicos de induzir
normalização da PRL e redução do volume tumoral em pelo menos
50%.
- Principal Causa: redução da expressão do receptor D2 no
paciente (geneticamente determinado).
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Resistência aos Agonistas Dopaminérgicos
O que fazer?
- Tenta trocar a droga;
- Cirurgia Transesfenoidal;
- Clomifeno, Gonadotrofinas e/ou Análogo do GnRH (se
desejo de engravidar);
- Reposição estrogênica para minimizar efeitos de
deficiência e perda de massa óssea.
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Duração do Tratamento
- Hiperprolactinemia Idiopática e Microprolactinomas:
Manter por 12 meses após normalização da PRL e RNM normal
- Macroprolactinomas:
Diminuição da dose após dois anos com PRL normal e
redução tumoral de 50%;
Suspensão após 3 anos de PRL normal
- Recidiva acontece em pelo menos 60% dos casos –
principalmente no primeiro ano.
Colao et al., 2003; Casanueva et al., 2006; Kharlip et al., 2009
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- Kharlip e colaboradores analisaram taxas de remissão de hiperprolactinemia e preditores
clínicos de recorrência em 46 pacientes de um centro em Baltimore;
- Os pacientes não tinham história de cirurgia nem de radioterapia, e foram tratados por 23
meses;
- Foi suspensa a cabergolina com prolactina normal associada a qualquer redução tumoral nos
micro e tamanho menor que 1cm nos macroprolactinomas;
- O risco estimado de recorrência de hiperprolactinemia foi de 54% em 1 ano e 63% em 1 ano
e meio;
- A taxa de recorrência foi similar entre micro (52%) e macro (54%);
- A média de tempo de recorrência foi 3 meses e 91% das recorrências aconteceram no
primeiro ano;
- O seguimento variou de 5 a 48 meses;
- A recorrência não diferiu com a dose de cabergolina;
- Os principais preditores de recorrência foram o tamanho do tumor remanescente e o nível de
prolactina no momento da retirada da droga;
- Cada milímetro reduzido a mais no tamanho original do tumor foi associado com um risco
18% menor de recorrência.
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J Clin Endocrinol Metab, July 2009, 94(7):2428–2436
-Metanálise de 19 estudos sobre retirada de cabergolina reforça a conclusão do estudo
anterior;
- Total de 743 pacientes, mostrou que a porcentagem de remissão da hiperprolactinemia após a
retirada era de 21%;
-A remissão foi observada em 32% das hiperprolactinemias idiopáticas; 21% dos
microprolactinomas e 16% dos macroprolactinomas;
-O maior tempo de tratamento foi associado com maior sucesso (p: 0,015);
- O uso da cabergolina mostrou uma tendência a ser mais efetivo (p: 0,07).
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J Clin Endocrinol Metab, January 2010, 95(1):43–51
Hiperprolactinemia
Tratamento
Seguimento
- Primeiro Ano: Avaliação clínica e laboratorial a cada 2 ou
3 meses.
- Após o Primeiro Ano:
Microprolactinoma: repetir PRL apenas se retomada dos
sinais e sintomas
Macroprolactinoma: seguimento a longo prazo com
dosagens semestrais ou anuais de PRL.
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Cirurgia Transesfenoidal
- Intolerância ou resistência às drogas;
- Complicações do tumor (hemorragia ou fístula liquórica);
- Ausência de resposta imediata aos agonistas
dopaminérgicos com tumores invasivos afetando a visão;
- Crescimento tumoral em pacientes que inicialmente
responderam aos agonistas dopaminérgicos.
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Hiperprolactinemia
Tratamento
Radioterapia
- Intolerância ou resistência às drogas em que a cirurgia não
obteve sucesso.
- Necessita de 2 a 15 anos para eficácia máxima.
- 30-50% dos pacientes ficam com panhipopituitarismo e
ainda existe o risco da carcinogênese cerebral secundária.
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Hiperprolactinemia
Prolactinomas e Gravidez
- No início do tratamento a paciente deve usar método de
barreira como anticoncepção para não dificultar o diagnóstico de
uma possível gravidez enquanto persistir a amenorreia.
- Em casos de macroprolactinoma a paciente só deve ser
liberada após redução tumoral, o que ocorre com pelo menos 2 anos
de tratamento clínico ou com tratamento cirúrgico.
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Hiperprolactinemia
Prolactinomas e Gravidez
Microprolactinoma
- Após confirmada a gravidez: suspender a droga;
- Campimetria e RNM sem gadolíneo se sintomática
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Hiperprolactinemia
Prolactinomas e Gravidez
Macroprolactinoma
- Interromper a medicação se o tratamento já tem mais de 2
anos e houve redução tumoral;
- Avaliação clínica de 2/2 meses – campimetrias seriadas (?)
- Considerar opção de manter tratamento usando
bromocriptina em doses menores se o tratamento não tiver chegado
aos 2 anos ou nos casos com tumores fora do limite da sela túrcica;
- Se sintomas compressivos: reinício do agonista
dopaminérgico (preferência teórica pela bromocriptina); avaliar
necessidade de RNM e de cirurgia (a ser realizada preferencialmente
no segundo trimestre).
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Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, cap 97 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE
Hiperprolactinemia
Prolactinomas e Gravidez
Seguimento
- Não acompanhar níveis de prolactina durante a gravidez;
- Após o parto – RNM em todas as pacientes
- Se a gestação ocorreu sem complicação – liberar
amamentação
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Bandeira et al(2009) Endocrinologia e Diabetes, cap 97 2ª Edição, MEDBOOK,Recife-PE
- Análise prospectiva de 85 mulheres japonesas - cabergolina normalizou prolactina e
restaurou ciclos menstruais em todas elas; 80 delas conseguiram engravidar, tendo 83 nascidos
vivos, 1 natimorto e 2 abortos;
- A incidência de baixo peso ao nascer (10%) e natimortos (1,2%) foi semelhante a da
população geral japonesa;
- A média da dose foi de 3,1 mg/semana para macroprolactinomas e 1,8 mg/semana para
microprolactinomas; apesar da dose média ter sido maior quando comparada a outros estudos,
ela não aumentou os efeitos adversos.
-Ao longo da gravidez não houve distúrbios visuais, cefaleia, nem foi necessário repetir a
RNM de nenhuma paciente;
- Após 6 a 24 meses de terapia, 52% dos micro e 38% dos macro não eram mais vistos na
imagem radiológica.
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J Clin Endocrinol Metab, June 2010, 95(6):2672–2679
- Nesta análise retrospectiva o autor comparou 100 gestações em 72 mulheres tratadas com
cabergolina no momento da concepção com 163 controles pareados para idade e data do parto;
- A média da dose a que foram expostos os fetos foi de 3,6±4,7mg.
- Foram 84 partos resultando em 88 crianças. A incidência de aborto espontâneo (10%) e de
malformação fetal (3,4%) foi similar a da população geral;
- 31% das que usavam cabergolina e 29% dos controles tiveram complicações como HAS,
DM gestacional e trabalho de parto premeturo;
- A dose na concepção, a duração do tratamento durante a gravidez e a exposição cumulativa
fetal não diferiram entre as gestações com bebês normais e aquelas com complicações ou
malformações;
- Um seguimento a longo prazo mostrou que a exposição intra-útero à cabergolina não
influenciou o desenvolvimento das criaças até os 12 anos.
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Clinical Endocrinology (2010) 73, 236–242
Hiperprolactinemia
Novas perspectivas
- Quimioterapia com temozolamida;
- SERMS e Antagonistas Específicos do Receptor de
Estrogênio;
- Análogos da Somatostatina;
- Antagonistas do Receptor de PRL;
- Terapia Gênica.
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