VI WIAH Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD

VI WIAH
Curitiba, Junho de 2012
Mário Reis Álvares-da-Silva, MD, PhD
Professor Adjunto Pós-Doutor de Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Professor Livre-Docente de Gastroenterologia pela Universidade de São Paulo
Porto Alegre, Brasil
Disclosure
Nos últimos 12 meses exerci atividades para
B aye r H e a l t h ca r e ( c o n s u l t o r / s p e a k e r )
Janssen (speaker)
M e r z P h a r m a c e ut i ca l ( c o n s u l t o r )
MSD (consultor/speaker/investigador)
Ve r t ex P h a r m a ce u t i ca l s ( c o n s u l t o r )
Resposta virológica sustentada é igual
a cura. Costuma manter-se no tempo
99
99
3,9 anos
(média)
3,4 anos
(mediana)
100
100
Patcientes com RVS (%)
100
80
60
40
20
0
3,3 anos
(mediana)
5,4 anos
(mediana)
Duração do Follow-up
Maylin et al, Gastroenterology 2008; George et al, Hepatology 2009;
Swain et al, Gastroenterology 2010; Giannini et al, APT 2010
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
RVS
REC
NR
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pacientes com melhora na
fibrose ≥ 1 estágio (%)
Média de alteração na Fibrose
(Metavir)
Resposta virológica sustentada
tem impacto na fibrose hepática
RVS
REC
NR
Everson et al, Alim Pharm Ther 2008
Novas drogas no
tratamento da hepatite C
Abordagens e alvos potenciais
IFN
Imunomoduladores
Vacina
Alvo no
hospedeiro
Receptor
de entrada
Replicação
Empacotamento
NS5B
Polimerase
Antivirais
NS5A
NS4
Inibidores
de entrada
NS3/4
Protease
Lange et al, Alim Pharmacol Ther 2010
Inibidores de protease levam a
altas taxas de cura do HCV G1
PR 48
100
T12PR48
T12PR24 T12P12
PR 48
T12PR24
PR 48
PRB48
T12PR36
T12P12
PR4PRB24
PR4PRB44
75
RVS (%)
80
61
69
67
67
60
60
56
46
41
40
35
36
38
20
0
PROVE 1 (TVR)
PROVE 2 (TVR)
SPRINT-1 (BOC)
Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010
Inibidores de protease induzem
rápida redução da carga viral
8
7
mediana
HCV RNA (log 10 UI/mL)
6
5
4
3
2
Limite de quantificação
1
Limite de detecção
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Dias
Lawitz et al, Gastroenterology 2006
HCV RNA queda do basal,
Log10 IU/mL
IPs devem ser associados a PEG
para supressão de mutantes
Sequenciamento
1
0
-1
PEG+PLA
-2
-3
-4
TVR
-5
-6
TVR+PEG
1
2
3
4
5
6
7
8 9
Dias
10 11 12 13 14 15
Sarrazin et al , Hepatology 2007
Ainda vamos precisar de ribavirina
para alcançar melhores resultados
100
RVS (%)
80
PROVE 2
(TVR)
PROVE 3
(TVR)
SPRINT-1
(BOC)
60
31%
24%
40
29%
20
60
0
36
T12PR12 T12P12
53
24
T24PR48 T24P24
67
36
PBR48
PBldR48
Kwo et al, EASL 2009; McHutchison et al, NEJM 2010; Hézode et al, NEJM 2010
Tratamento do HCV G1:
como era, como é e como será
PEG
PEG
IP
IP
IP
RBV
IP
RBV
RBV
2010
2011-2012
2015-2016
?
Hepatite C: em 2012 vivemos
o início de uma nova era
• Novo conceito de tratamento
• Atuação direta sobre o vírus
• Nova cinética viral  novas regras
• Controle da cinética: ainda mais importante
• Tempo de tratamento vai diminuir?
• Emergência de variantes resistantes?
• Eventos adversos e seu controle?
Hepatite C: em 2012 vivemos
o início de uma nova era
Resposta Virológica Sustentada
40%
70%
Esta nova fase provém dos
resultados dos estudos de fase III
• Boceprevir
• Naïve  Sprint-2
• Experimentados  Respond-2
• Telaprevir
• Naïve  Advance e Illuminate
• Experimentados  Realize
Poordad et al , NEJM 2011; Bacon et al, NEJM 2011;
Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al, NEJM 2011; Zeuzem et al, et al, NEJM 2011
Resultados do tratamento com
boceprevir em pacientes naïve
Sprint-2 (n=1097)
80
70
67
68
RVS
60
53
50
40
42
40
30
23
20
10
0
Não-negros (n=938)
BOC RGT
Negros (n=159)
BOC/PR 48
PR 48
Poordad et al , NEJM 2011
Resultados do tratamento com
boceprevir em experimentados
80
Respond-2 (n=403)
70
60
75
69
66
59
51,7
RVS
50
40,4
40
29,4
30
21
20
6,9
10
0
Geral
Não resp
BOC RGT
BOC PR48
Recidivantes
PR48
Bacon et al , NEJM 2011
Resultados do tratamento com
telaprevir* em pacientes naïve
Illuminate (n=540)
RVS
Advance (n=1088)
* TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem
Jacobson et al, NEJM 2011; Sherman et al NEJM 2011
Resultados do tratamento com
telaprevir* em experimentados
RVS
Realize (n=632)
* TVR 750 mg tid + RBV WBD + PEGα2a 180mcg/sem
Zeuzem et al, EASL 2011
BOC vs TVR no tratamento da
hepatite C – metanálise indireta
• ECRs fase II e III naïves e experimentados
• Desf 1ários: RVS, recidiva e descontinuação
• Desf 2ários: anemia, neutropenia, rash, prurido
• RVS foi semelhante entre as duas drogas
• Naïves: RR 1,14 (IC 95% 0,93-1,37)
• Experimentados: RR 0,81 (IC: 0,52-1,23)
• Efeitos adversos
• TVR + rash e prurido; BOC + neutropenia
Cooper et al ,Ther Clin Risk Manag 2012
Inibidores de protease são usados
3 vezes ao dia, com refeições
BOC / TVR
7-9 h
7-9 h
8
RBV
BOC / TVR
BOC / TVR
16
20
RBV
24
Que efeitos adversos ocorrem
com os inibidores de protease?
Sprint-2
Advance
Poordad et al, NEJM 2011; Jacobson, NEJM 2011
Rash cutâneo: um novo efeito
a ser controlado
Frequência: 90% Frequência: <10%
SCAR
reação adversa cutânea grave
9%
1%
Frente 18%
Grau 1
Grau 2
9%
9%
Costas 18%
Grau 3
Grau 4
18% 18%
Moderado
Leve
Erupção localizada Erupção < 50% corpo
com ou sem prurido com ou sem prurido
ou envolvimento
mucoso sem úlcera
DRESS: erupção por drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos
AGEP: pápula exantemática aguda generalizada
Grave
Risco de morte
Erupção > 50% corpo Stevens-Johnson
com ou sem DRESS,
AGEP ou eritema
multiforme maior
Kumada et al, J Hepatol 2011
Variantes resistentes:
este conceito chega agora ao HCV
HCV RNA
Basal
Início do tratamento
Breakthrough viral
X
X X X
X X
X
X X
Vírus
resistente
Pré-tratamento
Vírus
sensível
Tratamento
Halfon & Locarnini, J Hepatol 2011
Variantes resistentes:
este conceito chega agora ao HCV
• Sequenciamento da região NS3-4A
• Incluídos nos estudos ADVANCE e REALIZE s/RVS
• Taxas de variantes resistantes encontradas
• Naïves – 12%; Recidivantes – 6%
• Respondedores parciais – 24%; Nulos 51%
• Resistência maior nos pacientes HCV G1a
• Wild-type em 10 meses (1a) e 3 semanas (1b)
Kieffer et al, PLoSOne 2012
Questões que são recorrentes em
relação aos inibidores de protease
•
•
•
•
•
•
•
Estratégia lead-in para todos?
IL28B: curiosidade ou realmente útil?
Inibidor de protease para todos?
Como escolher o inibidor de protease?
Tratamento de pacientes idosos (>65 anos)
Uso na fibrose avançada e hipertensão portal
Riscos das interações medicamentosas
Interações medicamentosas devem
ser controladas com muito cuidado
www.hep-druginteractions.org
Áreas de incerteza de protease
devem persistir
• Estudos de registro foram bem sucedidos
• Evidências claras de eficácia e segurança
• Validaram stopping rules adequadas
• Determinaram o controle de efeitos adversos
• Inibidores de 2ª onda chegarão em 2014-2015
• Sem tempo para estudos nas zonas cinza
• Prática vai ditar seleção, IL28B, lead-in, EAs
Aghemo et al, Dig Liver Dis 2012
O que fazer assim que os IPs
estiverem disponíveis para uso?
Tratar agora
Aguardar
 IPs  RVS
 Esquema complexo + EAs
 RVS  avanço da doença
 Tratamento no futuro:
mais simples, < EAs e
ainda mais curto?
 Há muitos pacientes
aguardando.
 Tratar a todos?
 Existe risco de resistência;
Qual o impacto no futuro?
Mensagens para guardar
• IP+PEG+RBV  tratamento padrão HCV G1
• Novas regras para controle da cinética viral
• Preditores de RVS: RVR (BOC) e RVRe (TVR)
•
•
•
•
Altas taxas de RVS em naïves  ≅ 70%
Experimentados  RVS > 70% em relapsers
Posologia e efeitos adversos são limitantes
Áreas de incerteza devem ainda persistir
[email protected]