Défice de IgA e subclasses de IgG

Défice de IgA e subclasses de IgG
na marcha diagnóstica de bronquiectasias
Isabel Ruivo
Karl Cunha
Imunodeficiências primárias
• Incidência: > 1/2000 criança
• Imunodeficiências humorais são as mais
frequentes, correspondem aproximadamente a
metade das imunodeficiências primárias
• Exclusão de imunodeficiências secundárias
Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency
Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35:159-173. 2008
Causas secundárias de imunodeficiências
•
•
•
•
•
Mal nutrição
VIH
Neoplasia
Medicação imunosupressora
Medicação imunomoduladora
▫ Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra
• Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos
▫ Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato
• Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM
normais)
▫ Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave
• Doença metabólica
▫ Diabetes, doença hepática grave, uremia
Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected
immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:764-768. 2007
Prevalência relativa das
imunodeficiências primárias
Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed
Classificação das imunodeficiências primárias
Predominantly antibody deficiencies
4 – Isotype or light chain deficiencies with normal numbers of B cells
Serum
immunoglobulin
Associated features
Inheritance
Genetic
defects /
presumed
pathogenesis
Relative
frequency
among PIDs
Isolated IgG
subclass
deficiency
Reduction in one or
more IgG subclass
Usually asymptomatic; may
have recurrent
viral/bacterial infections
Variable
Unknown
Relatively
common
IgA with IgG
subclass
deficiency
Reduced IgA with
decrease in one or
more IgG subclass
Recurrent Bacterial
infections in majority
Variable
Unknown
Relatively
common
Selective IgA
deficiency
IgA decrease /
absent
Usually asymptomatic; may
have recurrent infections
with poor antibody
responses to carbohydrate
antigens; may have allergies
or autoimmune disease.
A few cases progress to
CVID, others coexist with
CVID in the same family
Variable
Unknown
Most
Common
Disease
Ig heavy chain
mutation and deletion
K chain deficiency
International Union of Immunological Societies
Expert Committe on Primary Immunodeficiencies. 2009
Relação com bronquiectasias
• A resposta imunológica mediada por anticorpos
é o principal mecanismo de defesa contra
agentes patogénicos respiratórios.
Doentes com
imunodeficiências
humorais primárias
Infecções respiratórias
piogénicas
recorrentes/crónica
Bronquiectasias
• A presença de bronquiectasias é sinal de mau
prognóstico em doentes com imunodeficiências
humorais primárias
Relação com bronquiectasias
• Estudo Iraniano (n=40 doentes)
▫ 15 doentes (37.5%)
2 Imunodeficiência variável comum
3 Deficiência de IgA
3 Deficência de subclasses de IgG
7 Deficiência específica de anticorpo
Abstract: Tabatabaie P, et al. Evaluation of humoral immune function in patients with
bronquiectasis. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2008 Jun; 7(2):69-77
Estrutura
Défice IgA
Défice de subclasses de IgG
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Introdução
Clínica
Associações
Epidemiologia
Prognóstico
• Diagnóstico
• Tratamento e seguimento
Introdução
Clínica
Associações
Epidemiologia
Prognóstico
• Diagnóstico
• Tratamento e seguimento
Marcha diagnóstica proposta em relação a imunodeficiências humorais nos doentes
com bronquiectasias
Introdução - IgA
• >70% das imunoglobulinas do corpo
▫ Concentração sérica é baixa – IgA monomérica
▫ Abundante nas secreções das mucosas – IgA
dimérica
• Função
▫ Previne adesão/penetração dos microorganismo
revestindo-os
▫ Participa na opsonização
• Subclasses
▫ IgA1 e IgA2
Clínica – Défice de IgA
• 85-90% são assintomáticos
• 10-15%
▫ Infecções do tracto respiratório superior e inferior
recorrentes
▫ Doenças auto-imune
▫ Infecções gastrointestinais ou doença inflamatória
intestinal
▫ Reacções anafiláticas pós transfusão
• Grau de défice de IgA sérica não se correlaciona
necessariamente com a frequência ou gravidade das
manifestações clínicas
Associações - Défice de IgA
• Alergia alimentar
• Alergia respiratória
• 15% - Défice de subclasses de IgG
• Linfoma
• Neoplasia gastrointestinal
• Doenças auto-imunes
Epidemiologia - Défice de IgA
• É a deficiência imunológica mais frequente
▫ Prevalência – estudos em dadores de sangue
1/100 a 1/1000 em caucasianos, negros, árabes
1/2600 a 1/19000 em chineses e japoneses
Prognóstico - Défice de IgA
• Crianças
▫ Défice IgA grave – persiste
▫ Défice IgA parcial – alguns entram em remissão
espontânea
• Adultos
▫ Desconhece-se se existe remissão espontânea
▫ Alguns progridem para IDCV
Critérios de diagnóstico
Défice de IgA isolada
• Défice de IgA isolada em doentes com idade > 4 anos
• Excluídas outras hipogamaglobulinemias
▫ …
▫ Causas secundárias
VIH, Doença linfoproliferativa, Neoplasia, Perdas proteicas, etc
Medicamentosa:
Reversível: Fenitoína, Ácido valproico; Carbamazepina; Zonisamide;
D-penicilamina; Aurotioglucose; Captopril; Sulfasalazina; Fenclofenac;
Ouro; Tiroxina
Pode ser irreversível: Ciclosporina A
Critério de gravidade
Défice de IgA isolada
• Grave/diagnóstico definitivo:
▫ IgA sérica < 7 mg/dL
• Parcial/diagnóstico provável:
▫ IgA sérica > 7 mg/dL mas < que o limite inferior da normalidade
(média ajustada à idade - 2 desvio padrão)
Tratamento – défice de IgA
Conselhos para
evitar Giardíase
Conselhos e
abordagem em
relação a
transfusões
Antibioticoterapia
profilática
Imunização
Imunoglobulina
Tratamento – défice de IgA
• Imunização
▫ Evitar vacinas de vírus vivas atenuadas
▫ Vacinar contra Pneumococos
• Conselhos para evitar infecção por Giardia
▫ Consumo de água engarrafadas
Tratamento – défice de IgA
• Conselhos e abordagem em relação a transfusões
▫ Bracelete com informação
▫ Doseamento de anti-IgA
Apenas em Défice IgA grave ou Doentes com défice
IgA parcial com história de reacção transfusional
Prevalência 1/1200 a 1/1600
Doentes com anti-IgA
Deve repetir o doseamento antes de cada transfusão, excepto
Imunoglobulinas
Concentrado eritrocitário lavado
Dessensibilização – descrito num caso
Tratamento – défice de IgA
• Imunoglobulina
▫ Nos casos de infecções recorrentes com resposta a
vacina proteica e/ou polissacarídica inadequada
▫ Utilização da preparação com menor conteúdo de IgA
e em via SC
• Antibioticoterapia profilática
▫ Nos casos com infecções recorrentes 6 meses de
antibioticoterapia profilática
se a resposta for positiva
poderá manter
ou apenas no período que tenha mais infecções (inverno)
Seguimento – défice de IgA
• Monitorização de nº e gravidade das infecções
• Monitorização de reacções anafiláticas
transfusionais em doentes com défice de IgA
• Doseamento regular das imunoglobulinas
▫ Alguns doentes com Défice de IgA evoluem para
imunodeficiência comum variável (Adolescência e
adultos jovens)
Seguimento – défice de IgA
• Vigilância de sintomas de doenças auto-imunes
▫ Lista das doenças:
Lupus eritematoso sistémico; Artrite reumatóide
Tiroidite Hashimoto, anemia perniciosa, miastenia gravis,
vitiligo, dermatomiosite, síndrome de Sjögren; anemia
hemolítica; trombocitopenia idiopática; doenças glomerulares
▫ É frequente ter auto-anticorpos positivos sem correlação
clínica
• Rastreio de doença celíaca se houver sintomas sugestivos
• Pode ter falsos positivos no teste de gravidez
• Familiares de 1º grau devem ser rastreadas de
imunodeficiências primárias “?”
Introdução - IgG
• Imunoglobulina mais abundante a nível sérico
• Função
▫ Participa na opsonização (IgG1 e 3 > IgG2 e IgG4)
▫ Activa o complemento (IgG1 e 3 > IgG2)
Introdução - IgG
• Subclasses
▫ IgG1 – 60-70%
Ag proteico viral ou bact.
▫ IgG2 – 20-30%
Ag bacteriano polissacarídeo
▫ IgG3 – 5-8%
Ag proteico viral ou bact.
▫ IgG4 – 1-4%
Ag parasitas ?
Clínica – Défice de subclasses de IgG
• Assintomáticos - maioria (?%)
• Infecções respiratórias superior e inferior
recorrentes
• Outras infecções: osteomielite; meningite,
septicemia, diarreia, infecção mucocutânea
Associações - Défice de subclasses de IgG
• Alergia respiratória
• Défice de IgA (15-20%)
•
•
•
•
Alergia alimentar
Epilepsia (Medicamentosa?)
Doenças auto-imune (Vasculite e citopenia)
Linfoma de Hodgkin
Epidemiologia - Défice de subclasses de IgG
• Prevalência
▫ Pela definição: 2.3% da população saudável
▫ Até 10-15% têm IgG4 abaixo do limiar de detecção
• Adultos
▫ Défice de IgG3 – o mais frequente
Frequentemente em combinação com défice IgG1
• Crianças
▫ Défice de IgG2 – o mais frequente
Por vezes associado ao défice IgG4 e IgA. Risco de
progressão para imunodeficiência comum variável
Prognóstico - Défice de subclasses de IgG
• Crianças com idade <6 anos
▫ Maioria irão normalizar
• Adultos
▫ Raramente normalizam. Alguns progridem para
IDCV.
Critério de diagnóstico
Défice de subclasses de IgG
• Valor sérico de 1 ou mais subclasses de IgG < ao limite normal
ajustada à idade (Média – 2 desvio padrão), com IgG total normal ou
quase normal.
▫ Deve ser avaliado em 2 ocasiões, sem infecção.
▫ Se for possível deve utilizar o método de ELISA (mais sensível e
preciso)
• Nota: Alguns autores defendem que é necessária a demonstração de
resposta inadequada à vacina
Tratamento – Subclasses de IgG
Imunização
Antibioticoterapia
profilática
Imunoglobulina
Tratamento – Subclasses de IgG
• Imunização
▫ Vacina pneumocócica conjugada
• Antibiotico profilático em infecções recorrentes
▫ Cobrir S. pneumonia resistente a penicilina, H.
influenza, M. catarrhalis
▫ Amoxiclav 40mg/Kg (dose máxima 875mg), 1id
▫ Cefdinir 7mg/Kg (dose máxima 300mg), 1 id
• Imunoglobulina
▫ 400-600mg/Kg, ev, cada 4 semanas
▫ 100mg/Kg, SC, semanalmente
▫ Durante 1 – 2 anos. Depois reavaliar a eficácia (nº de
infecções e gravidade). Programar a suspensão nos
meses de verão
Seguimento – Subclasses de IgG
• Monitorização de nº e gravidade de infecções
• Crianças até 6 anos
▫ Doseamento de imunoglobulinas e subclasses de
IgG anualmente
▫ Reavaliar a resposta da vacina quando as
imunoglobulinas estão normais
• >6 anos
▫ Imunoglobulinas e subclasses de IgG anualmente
menos frequentemente
Seguimento – Subclasses de IgG
• Doentes sob terapêutica de substituição de
imunoglobulinas
▫ Reavaliação clínica e imunológica após 1-2 anos de
terapêutica
Programar a suspensão terapêutica durante a
primavera-verão
Reavaliação imunológica 3-4 meses após a
suspensão da terapêutica de substituição
Bronquiectasias
TAC torácico de
alta resolução
Investigação
etiológica
IgA dimuídas
isoladamente
Défice de IgA
Avaliação da
resposta
imunológica
às vacinas
(Se estiver a
pensar em
terapêutica
com Ig de
acordo com
a clínica)
Subclasses de
IgG
diminuídas
isoladamente
Défice de
subclasses de
IgG
Avaliação da
resposta
imunológica
às vacinas
IgA, IgG, IgM
sérica
Outros exames
complementares
Imunoglobulina sérica
IgG
IgA
IgM
Diagnostico diferencial
N
↓
N
Deficiência selectiva de IgA; Antiepilepticos
N ou ↑
↓
↓
Produção monoclonal de IgG; IDCV em IVIG
↓
N
N
Perdas proteicas (síndrome nefrótico, enteropatia
com perda proteica); Deficiência de anticorpo
↓
↓ ou N
↓ ou N
IDCV
↓
↓
N ou ↑
Gamapatia monoclonal; Síndrome de HiperIgM
N
N
N
Eventualmente Défice subclasses IgG
Avaliação da resposta imunológica às vacinas
Colheita de história de infecções e
vacinas prévias
Doseamento
do IgG contra
antigénio
proteico
Doseamento
do IgG contra
antigénio
polissacarídeo
Deve ser sempre o mesmo laboratório com a mesma técnica de doseamento
Avaliação da resposta imunológica às vacinas
Antigénio
proteico
Factores que interferem na resposta
Doseamento de
IgG contra
tétano e difteria
Se o nível for
protector
Se o nível não
for protector
Resposta
adequada
Administra-se 1
dose da vacina
REAVALIAR ≥4
semanas depois
Resposta
adequada
Resposta
inadequada
• Imunoglobulina de substituição nos últimos 8 meses
• Recebeu 1 dose de imunoglobulinas nos últimos 3-5
meses
• Neoplasia
• Quimioterapia
• Imunossupressores
• Imunomoduladores
Resposta adequada =
[IgG anti tétano /
Difteria] > 0.1 IU/mL
Avaliação da resposta imunológica às vacinas
Antigénio
polissacarídeo
Doseamento de IgG contra
- ≥ 7 serotipo de Pneumococo que apenas existe na vacina polissacarídea 23-valente
- Outros serotipos presentes na vacina conjugada
Nível protector
IgG sero-específico de Pneumococo ≥ 1.3 micrograma/mL
Resposta
inadequada
Resposta adequada
- Crianças 2-5anos com nível protector em
>50% dos serotipos não conjugados
- Adultos: 70% dos serotipos analisados
Administra 1 dose de Vacina
polissacarídea 23-valente
Resposta adequada
- Crianças 2-5anos com nível protector em
>50% dos serotipos administrados
- Adultos: 70% dos serotipos administrados
Repete o doseamento 6-12meses depois
Resposta
inadequada
Serotipos nas vacinas anti-pneumocócicas
Serotipos
Vacinas
23-PPV
1
X
2
X
3
X
4
X
5
X
7-PCV
13-PCV
X
X
X
X
X
6A
X
6B
X
7F
X
8
X
9N
X
9V
X
10 A
X
11 A
X
12 F
X
14
X
15 B
X
17 F
X
18 C
X
19 A
X
19 F
X
20
X
22 F
X
23 F
X
33 F
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Bibliografia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
International Union of Immunological Societies Expert Committe on Primary Immunodeficiencies.
Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009. 1161-78
Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed
Pérsio Roxo Júnior. Imunodeficiência primárias: aspectos relevantes para o pneumologista. Jounal
Brasileiro de Pneumologia. 35(10). 2009
Yoshikazu Morimoto, John M. Routes. Immunodeficiency Overview. Prim Care Clin Office Pract. 35:159173. 2008
Patrick F.K. Yong, Ronnie Chee, Bodo Grimbacher. Hypogammaglobulinemia. Immunol Allergy Clin N
Am. 28: 691-713. 2008
M.D. Tarzi, et al. Clinical Immunology Review Series: An Approach to the management of pulmonary
disease in primary antibody deficiency. Clinical and Experimental Immunology. 155: 147-155. 2008
Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency:Clinical manifestation, pathophysiology,
and diagnosis. Uptodate 19.1. 2011
Robert Hostoffer, DO, FACOP, FAAP. Selective IgA deficiency: Management and prognosis. Uptodate
19.1. 2011
J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. The Biology of IgG subclasses and subclass deficiency. Uptodate 19.1.
2011
J Keith Lemmon, Alan P Knutsen. Clinical manifestations, diagnosis, and treatment og IgG subclass
deficiency. Uptodate 19.1. 2011
Ricardo U Sorensen, Kenneth Paris. Assessing the immunologic response to vaccination. Uptodate 19.1.
2011
Consultas de imunodeficiências
Porto –
Coimbra – Hospital Universidade Coimbra
• Drª Emília Faria. Tel: 966061511;
[email protected]
Lisboa – Hospital Santa Maria
• Drª Susana Lopes da Silva. Tel: 912529394
Abordagem dos doentes com suspeita
de imunodeficiências
• Suspeita clínica
• Exclusão de imunodeficiências secundárias
Suspeita clínica
Aspectos infecciosos
Aspectos não infecciosos
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frequência anormal
Gravidade anormal
Duração anormal
Complicação anormal
Agente anormal
Perda dentária precoce
Cicatrização deficiente
Bronquiectasias não explicadas
Diarreia ou mal absorção
crónica
• Doenças autoimunes,
especialmente mais do que uma
concomitantemente
• Doenças hematológicas (Anemia
hemolitica, neutropenia,
trombocitopenia)
• Crescimento estato-ponderal
inadequado
Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected
immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:764-768. 2007
Suspeita clínica
Suspeita clínica
Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral
Nº de episódios
Indicação
Allergy /Immunology Clinic
LSUHSC, New Orleans
Jeffrey Modell
Foundation
2-5 anos
> 5 anos
Qualquer idade
TRS com necessidade de AB
nos últimos 12 meses
≥4
≥2
Otite com necessidade de AB
por ano
≥3
≥2
≥8
Sinusite por ano
≥2
≥1
≥2
Sinusite crónica resistente a
tratamento (>1mês)
≥1
≥1
Pneumonia por ano
≥2
≥2
≥2
Infecções invasivas (Sepsis,
mengite, osteomielite)
≥2
≥2
≥2
Infecções invasivas grave
>1
>1
Infecção respiratória
Suspeita clínica para avaliação de imunidade humoral
Nº de episódios
Indicação
Allergy /Immunology Clinic
LSUHSC, New Orleans
2-5 anos
> 5 anos
Diarreia crónica por rotavirus ou outro
≥1
≥1
Infecção crónica ou recorente de
Giárdia Lamblia
≥1
≥1
≥1
≥1
Jeffrey Modell
Foundation
Qualquer idade
Infecções gastrointestinais
Uso de antibióticos
Necessidade de AB preventivo
Sem efeito com AB crónica
> 2 meses
Necessidade de utilização de AB EV
para ser eficaz
Alergia a antibióticos
≥1
≥1
≥1
Causas secundárias de imunodeficiências
•
•
•
•
•
Mal nutrição
VIH
Neoplasia
Medicação imunosupressora
Medicação imunomoduladora
▫ Rituximab; Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Anakinra
• Hipogamaglobulinemia induzida por fármacos
▫ Difenilhidantoína, carbamazepina, valproato
• Perdas proteicas (especialmente com IgG diminuídas e IgA e IgM
normais)
▫ Síndrome nefrótico, enteropatia com perda proteica, queimadura grave
• Doença metabólica
▫ Diabetes, doença hepática grave, uremia
Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected
immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:764-768. 2007
Avaliação inicial
Exclusão de
imunodeficiências
secundárias
• Hemograma com esfregaço
• Função renal, ionograma,
função hepática, glicemia
• Análise sumária da urina
• Proteína, albumina, globulinas
séricas
• VIH
Avaliação imunológica
•
•
•
•
•
Células B
Células T
Complemento
Neutrófilos/”fagócitos”
NK cells
Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected
immunodeficiency. The American Journal of Mdicine 120:764-768. 2007
Avaliação imunológica
Células B
Células T
Ig, IgA, IgM, IgE
Citometria do
fluxo
Citometria de
fluxo: CD3; CD4;
CD8
Complemento
Neutrófilos/”fagócitos”
CH50
Hemograma
Complemento
seleccionados de
acordo com a
história
Teste para
geração de
peroxido
NK cells
Citometria de
fluco
Resposta do Ac a
vacina de
pneumococos,
tetanus e difteria
Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of the adult with suspected
immunodeficiency. The American Journal of Medicine 120:764-768. 2007
Bibliografia
• http://www.info4pi.org/
• Antoine D. Azar, Zuhair K. Ballas. Evaluation of
the adult with suspected immunodeficiency. The
American Journal of Medicine 120:764-768.
2007
• Ricardo U Sorensen. Selective antibody
deficiency with normal immunoglobulins.
Uptodate 19.1. 2011