abril 2013 - Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Transcrição

issn 0004-2730
Edição Especial: Consensos em Tireoide
abril 2013
Editoras Convidadas: Laura S. Ward, Lea M. Z. Maciel
57/3
sumário
Volume 57 | Número 3 | abril 2013
Edição Especial: Consensos em Tireoide
Editoras Convidadas: Laura S. Ward, Lea M. Z. Maciel
editoriais
161 Consensos em tireoide – Guias para a prática clínica
Laura S. Ward, Lea M. Z. Maciel
163 Destaques dos novos consensos sobre doenças da tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
João Hamilton Romaldini, Danilo Villagelin, Ana Beatriz Pinotti Pedro Miklos
consensos
166 Consenso brasileiro para a abordagem clínica e tratamento do hipotireoidismo subclínico em adultos: recomendações do
Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Jose A. Sgarbi, Patrícia F. S. Teixeira, Lea M. Z. Maciel, Glaucia M. F. S. Mazeto, Mario Vaisman, Renan M. Montenegro Junior,
Laura S. Ward
184 Hipotireoidismo congênito: recomendações do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia
Léa Maria Zanini Maciel, Edna Teruko Kimura, Célia Regina Nogueira, Glaucia M. F. S. Mazeto,
Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães, Marilza Leal Nascimento, Suzana Nesi-França, Sandra E. Vieira
193 Utilização dos testes de função tireoidiana na prática clínica
Gisah Amaral de Carvalho, Camila Luhm Silva Perez, Laura Sterian Ward
205 Consenso brasileiro para o diagnóstico e tratamento do hipertireoidismo: recomendações do Departamento
de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Ana Luiza Maia, Rafael S. Scheffel, Erika Laurini Souza Meyer, Glaucia M. F. S. Mazeto, Gisah Amaral de Carvalho,
Hans Graf, Mario Vaisman, Lea M. Z. Maciel, Helton E. Ramos, Alfio José Tincani, Nathalia Carvalho de Andrada, Laura S. Ward
Assistente editorial e financeira: Roselaine Monteiro
[email protected]
Auxiliar administrativa: Debora Villela
[email protected]
Rua Botucatu, 572 – conjunto 83 – 04023-062 – São Paulo, SP
Telefax: (11) 5575-0311 / 5082-4788
Submissão on-line / Divulgação eletrônica
www.abem-sbem.org.br • www.scielo.br/abem
Rua Anseriz, 27, Campo Belo
04618-050 – São Paulo, SP. Fone: 11 3093-3300
www.segmentofarma.com.br • [email protected]
Diretor-geral: Idelcio D. Patricio Diretor executivo: Jorge Rangel Gerente financeira: Andréa Rangel Gerente comercial: Rodrigo Mourão Editorachefe: Daniela Barros MTb 39.311 Comunicações médicas: Cristiana Bravo Gerentes de negócios: Marcela Crespi e Philipp Santos Coordenadora
comercial: Andrea Figueiro Gerente editorial: Cristiane Mezzari Coordenadora editorial: Sandra Regina Santana Assistentes editoriais: Camila
Mesquita e Patrícia Harumi Designer: Flávio Santana Revisora: Glair Picolo Coimbra Produtor gráfico: Fabio Rangel Cód. da publicação: 14860.4.13
Todos os anúncios devem respeitar rigorosamente o disposto na RDC nº96/08
Assessoria Comercial:
AC FARMACÊUTICA LTDA.
Rosangela Santos
Consultora de Negócios | AC Farmacêutica
rosangela·santos@grupogen·com·br
Tel / Fax: 11-5641-1870
Cel: 11-99124-0164
GEN | Grupo Editorial Nacional
Alameda Arapoema, 659
06460-080 | Barueri - SP
www·grupogen·com·br
Tiragem desta edição: 2.800 exemplares
Preço da Assinatura: R$ 450,00/ano – Fascículo Avulso: R$ 55,00
Indexada por Biological Abstracts, Index Medicus, Latindex, Lilacs, MedLine, SciELO, Scopus, ISI-Web of Science
ARQUIVOS BRASILEIROS DE ENDOCRINOLOGIA E METABOLOGIA.
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia. – São Paulo, SP: Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, v. 5, 1955Nove edições/ano
Continuação de: Arquivos Brasileiros de Endocrinologia (v. 1-4), 1951-1955
Título em inglês: Brazilian Archives of Endocrinology and Metabolism
ISSN 0004-2730 (versões impressas)
ISSN 1677-9487 (versões on-line)
1. Endocrinologia – Periódicos 2. Metabolismo-Periódicos I. Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia II. Associação Médica Brasileira.
CDU 612.43 Endocrinologia
CDU 612.015.3 Metabolismo
Apoio:
Órgão oficial de divulgação
científica da SBEM – Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia (Departamento da
Associação Médica Brasileira), SBD
– Sociedade Brasileira de Diabetes,
ABESO – Associação Brasileira para o
Estudo da Obesidade e Síndrome
Metabólica e SOBEMOM –
Sociedade Brasileira de Estudos do
Metabolismo Ósseo e Mineral
2013-2014
EDITOR-CHEFE
Comissão Editorial Nacional
Manoel Ricardo Alves Martins (CE)
Sérgio Atala Dib (SP)
Ana Luiza Silva Maia (RS)
Márcio Faleiros Vendramini (SP)
André Fernandes Reis (SP)
Márcio Mancini (SP)
Antônio Carlos Pires (SP)
Margaret Cristina S. Boguszewski (PR)
Antônio Marcondes Lerário (SP)
Mário Vaisman (RJ)
Antônio Roberto Chacra (SP)
Marise Lazaretti Castro (SP)
Ayrton Custódio Moreira (SP)
Milton César Foss (SP)
Berenice B. Mendonça (SP)
Mônica Andrade Lima Gabbay (SP)
Carlos Alberto Longui (SP)
Mônica Roberto Gadelha (RJ)
Carmen C. Pazos de Moura (RJ)
Nina Rosa de Castro Musolino (SP)
Célia Regina Nogueira (SP)
Regina Célia S. Moisés (SP)
César Luiz Boguszewski (PR)
Ricardo M. R. Meirelles (RJ)
EDITORES ASSOCIADOS
Denise Pires de Carvalho (RJ)
Rodrigo Oliveira Moreira (RJ)
Presidentes dos
departamentos da SBEM
Eder Carlos R. Quintão (SP)
Rui M. de Barros Maciel (SP)
Edna Nakandakare (SP)
Sandra R. G. Ferreira (SP)
Adrenal e Hipertensão
Edna T. Kimura (SP)
Simão A. Lottemberg (SP)
Eduardo Rochete Ropelle (SP)
Sonir Roberto Antonini (SP)
Elaine Maria Frade Costa (SP)
Suemi Marui (SP)
Eliana Aparecida Silva (SP)
Tânia A. S. Bachega (SP)
Eliana Pereira de Araújo (SP)
Ubiratan Fabres Machado (SP)
COEDITORES
Alexander A. L. Jorge (SP)
Bruno Geloneze Neto (SP)
Francisco de Paula (SP)
Evandro S. Portes (SP)
Laura Sterian Ward (SP)
Renan M. Montenegro Jr. (CE)
Editor associado
internacional
Antonio C. Bianco (EUA)
Sonir Antonini (SP)
Diabetes Melito
Balduino Tschiedel (RS)
FUNDADOR
Waldemar Berardinelli (RJ)
EDITORES e CHEFES
DE REDAÇÃO*
1951-1955
Waldemar Berardinelli (RJ)
Thales Martins (RJ)
1957-1972
Clementino Fraga Filho (RJ)
1964-1966*
Luiz Carlos Lobo (RJ)
1966-1968*
Pedro Collett-Solberg (RJ)
1969-1972*
João Gabriel H. Cordeiro (RJ)
1978-1982
Armando de Aguiar Pupo (SP)
1983-1990
Antônio Roberto Chacra (SP)
1991-1994
Rui M. de Barros Maciel (SP)
Dislipidemia e Aterosclerose
Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho (PA)
Endocrinologia Básica
Tania Ortiga Carvalho (RJ)
Francisco Bandeira (PE)
Gil Guerra-Júnior (SP)
Gisah M. do Amaral (SP)
Comissão Editorial Internacional
Hans Graf (SP)
Charis Eng (EUA)
Helena Maria Ximenes (SP)
Décio Eizirik (Bélgica)
Henrique de Lacerda Suplicy (PR)
Efisio Puxeddu (Itália)
Ileana G. S. Rubio (SP)
Fernando Cassorla (Chile)
Janice Sepuvelda Reis (MG)
Franco Mantero (Itália)
João Roberto de Sá (SP)
Fredric E. Wondisford (EUA)
Jorge Luiz Gross (RS)
Gilberto Paz-Filho (Austrália)
José Augusto Sgarbi (SP)
Gilberto Velho (França)
Mario Khedi Carra (SP)
José Gilberto H. Vieira (SP)
James A. Fagin (EUA)
Tireoide
Josivan Gomes de Lima (RN)
John P. Bilezikian (EUA)
Laércio Joel Franco (SP)
Norisato Mitsutake (Japão)
Léa Maria Zanini Maciel (SP)
Patrice Rodien (França)
Leandro Arthur Diehl (PR)
Peter A. Kopp (EUA)
EndoCRINOLOGIA Feminina e
Andrologia
Dolores P. Pardini (SP)
Endocrinologia Pediátrica
Paulo Cesar Alves da Silva (SC)
Sergio Maeda (SP)
Neuroendocrinologia
Antônio Ribeiro de Oliveira Jr. (MG)
Obesidade
Carmen Cabanelas P. Moura (RJ)
Representantes
das Sociedades Colaboradoras
SBD
1995-2006
Claudio Elias Kater (SP)
Balduino Tschiedel (RS)
2007-2010
Edna T. Kimura (SP)
Mario Khedi Carra (SP)
Luiz Armando de Marco (MG)
SOBEMOM
Madson Queiroz Almeida (SP)
João Lindolfo C. Borges (DF)
Magnus R. Dias da Silva (SP)
ABESO
Luciano Giacáglia (SP)
SBEM – Sociedade Brasileira de
Diretoria Nacional da SBEM 2013-2014
Presidente: Vice-presidente: Primeiro Secretário: Segundo Secretário: Primeira Tesoureira: Segunda Tesoureira: Nina Rosa de Castro Musolino
Victoria Zeghbi Cozhenski Borba
Luiz Henrique Maciel Griz
Alexandre Hohl
Rosane Kupfer
Marise Lazaretti-Castro
Rua Humaitá, 85, cj. 501
22261-000 – Rio de Janeiro, RJ
Fone/Fax: (21) 2579-0312/2266-0170
Secretária executiva: Julia Maria C. L. Gonçalves
www.endocrino.org.br
[email protected]
Departamentos Científicos - 2013/2014
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
Diabetes Mellitus
Presidente
Sonir Antonini
[email protected]
Presidente
Balduino Tschiedel
www.diabetes.org.br
Vice-PresidenteTania Longo Mazzuco
Secretária
Milena Coelho Fernandes Caldato
TesoureiraTânia A. Soares Bachega
[email protected]
Vice-PresidenteJoão Eduardo Nunes Salles
Secretária
Geisa Maria Campos de Macedo
Tesoureira
Lenita Zajdenverg
Diretores
Adriana Costa e Forti
Airton Golbert
Hermelinda Cordeiro Pedrosa
Suplentes
Antônio Carlos Lerário
Levimar Araujo
Presidente
Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho
[email protected]
PresidenteTânia Maria Ortiga Carvalho
www.fisio.icb.usp.br
Vice-Presidente
Maria Tereza Zanella
[email protected]
Secretárias
Monica Maués
Vice-Presidente
Catarina Segreti Porto
Gláucia Carneiro
Diretores
Doris Rosenthal
Diretores
Fernando Giuffrida
Maria Izabel Chiamollera
Rodrigo de Oliveira Moreira
Maria Tereza Nunes
Magnus R. Dias da Silva
Ubiratan Fabres Machado
Departamentos Científicos - 2013/2014
Endocrinologia Feminina e
Andrologia
Presidente
Dolores Perovano Pardini
Presidente
Paulo Cesar Alves da Silva
[email protected]
www.feminina.org.br
www.andrologia.org.br
[email protected]
Vice-Presidente
Diretores
Carlos Alberto Longui
Vice-Presidente
Ruth Clapauch
Marília Martins Guimarães
Diretores
Ricardo Martins da Rocha Meirelles
Maria Alice Neves Bordallo
Rita de Cassia V. Vasconcellos Weiss
Amanda Valéria Luna de Athayde
Poli Mara Spritzer
Carmem Regina Leal de Assumpção
Julienne Ângela Ramires de Carvalho
Secretária Geral Angela Maria Spinola-Castro
Neuroendocrinologia
Presidente
Sergio Maeda
www.sobemom.org.br
Presidente
Antônio Ribeiro de Oliveira Júnior
[email protected]
[email protected]
Vice-Presidente
César Luiz Boguszewski
Vice-Presidente
Dalisbor Marcelo Weber Silva
Diretores
Lúcio Vilar
Diretores
Cynthia Maria Alvares Brandão
Luiz Antônio de Araújo
Henrique Pierotti Arantes
Luciana Ansanelli Naves
Luiz Claudio G. de Castro
Mônica Gadelha
Carolina Kulak
Marcello Delano Bronstein
Paulo Augusto C. Miranda
Obesidade
Tireoide
Presidente Mario Khedi Carra
www.abeso.org.br
[email protected]
Presidente
Carmen Cabanelas Pazos de Moura
www.tireoide.org.br
[email protected]
Vice-Presidente
João Eduardo Nunes Salles
Vice-Presidente
Gisah Amaral de Carvalho
Secretária
Maria Edna de Mello
Secretária
Célia Regina Nogueira
Diretores
Márcio Correa Mancini
Diretores
Ana Luiza Silva Maia
Rosana Bento Radominski
Janete Maria Cerutti
Laura Sterian Ward
Rosalina Camargo
Comissões Permanentes - 2013/2014
Acompanhamento do Planejamento
Estratégico
Presidente
Airton Golbert
[email protected]
Membros
Ricardo M. R. Meirelles, Ruy Lyra,
Marisa Coral, Valéria Guimarães
Campanhas em Endocrinologia
História da Endocrinologia
Presidente
Henrique Suplicy
[email protected]
Membros
Adriana Costa e Forti, Thomaz Cruz
Internacional
Presidente
César Boguszewski
[email protected]
Membros Ruy Lyra, Valéria Guimarães,
Ana Cláudia Latrônico
Presidente
Adriana Costa e Forti
[email protected]
Membros
Laura S. Ward, Rodrigo Moreira
Científica
NORMAS, QUALIFICAÇÃO E CERTIFICAÇÃO
Presidente
Victória Borba
[email protected]
Membros Presidentes Regionais, Presidentes
dos Departamentos Científicos
Indicados pelas Diretorias
Alexander Lima Jorge,
Carolina Kulak,
Mirian da Costa Oliveira,
Estela Jatene, Paulo Miranda,
Victor Gervásio, Milena Caldato,
Marcello Bertolucci, Manuel Faria
Presidente
Ronaldo Rocha Sinay Neves
[email protected]
Membros
Eduardo Dias, Vivian Ellinger,
Leila Maria Batista Araújo, Nilza Torres
Comunicação Social
Paritária – CAAEP
Presidente
Angela Maria Spinola-Castro
[email protected]
MembrosOsmar Monte,
Maria Alice Neves Bordallo,
Presidente
Ricardo M. R. Meirelles
[email protected]
Nomeada pelo Presidente Marise Lazaretti Castro
Editor ABEM
Sérgio Atala Dib
Membros
Severino Farias, Luiz Cláudio Castro
PESQUISAS
Educação Médica Continuada
Projeto Diretrizes
Presidente Dalisbor Marcelo W. Silva
[email protected]
Membros
Adelaide Rodrigues,
Gustavo Caldas, Ruth Clapauch
Coordenador
Guilherme Alcides F. Soares Rollin
[email protected]
Sonir Antonini
Fernando de S. Flexa Ribeiro Filho
Diabetes Mellitus
Balduino Tschiedel
Tânia Maria Ortiga Carvalho
Endocrinologia Feminina e Andrologia Dolores Perovano Pardini
Paulo Cesar Alves da Silva
Sergio Maeda
Neuroendocrinologia
Antônio Ribeiro de Oliveira Júnior
Obesidade
Mario Khedi Carra
Tireoide
Carmen Cabanelas Pazos de Moura
Estatutos, Regimentos e Normas
Presidente Airton Golber
[email protected]
Membros
Ruy Lyra, Marisa Coral,
Henrique Suplicy
Representante da Diretoria Nacional Evandro Portes
Presidente Membros Freddy Eliaschewitz
[email protected]
Antônio Roberto Chacra,
Luiz Augusto Russo
Ética e Defesa Profissional
Corregedor
João Modesto
[email protected]
Vice-CorregedorItairan de Silva Terres
1º vogal
Diana Viega Martin
2º vogal
João Eduardo Salles
3º vogal
Cleo Mesa Junior
4º vogal
Neuton Dornellas
5º vogal
Maite Chimeno
DESREGULADORES ENDÓCRINOS
PresidenteTânia Bachega
[email protected]
Membros
Alexandre Hohl,
Elaine Maria F. Costa,
Ricardo Meirelles,
Angela Spinola, Laura Ward,
Luiz Cláudio Castro,
Renan Montenegro Jr.,
Milena Caldato
Título de Especialista em
Endocrinologia
e Metabologia
Presidente: Francisco Bandeira
[email protected]
Vice-Presidente: Osmar Monte
Membros: Josivan Lima, César Boguszewski,
Marisa Coral, Marília Guimarães,
Márcio Mancini
Valorização de Novas Lideranças
Presidente
Felipe Gaia
[email protected]
Vice-Presidente
André Gustavo P. Sousa
Sociedades e Associações Brasileiras
na Área de Endocrinologia e Metabologia
SBD – Sociedade Brasileira de Diabetes
Diretoria Nacional da SBD (2012/2013)
Presidente
Vice-Presidentes
1o Secretário
2a Secretária
1o Tesoureiro
2o Tesoureiro
Conselho Fiscal
Balduino Tschiedel
Hermelinda Cordeiro Pedrosa
Lenita Zajdenverg
Levimar Rocha Araújo
Luiz Alberto Andreotti Turatti
Reine Marie Chaves Fonseca
Domingos Augusto Malerbi
Cristina Figueiredo Sampaio Façanha
Antonio Carlos Lerário
Geísa Maria Campos de Macedo
Luiz Antonio de Araujo
Marcos Cauduro Troian
Silmara Oliveira Leite
Rua Afonso Brás, 579, cj. 72/74
04511-011– São Paulo, SP
Fone/Fax: (11) 3842-4931
[email protected]
www.diabetes.org.br
Secretária Executiva: Kariane Krinas Davison
Gerente Administrativa: Anna Maria Ferreira
ABESO – Associação Brasileira para o Estudo
da Obesidade e Síndrome Metabólica
Diretoria Nacional da ABESO (2013-2014)
Presidente
Vice-Presidente
1a Secretária
2o Secretário
Tesoureira
Mario Khedi Carra
Cintia Cercato
Alexander Benchimol
Maria Edna de Melo
Rua Mato Grosso, 306, cj. 1711
01239-040 – São Paulo, SP
Fone: (11) 3079-2298/Fax: (11) 3079-1732
Secretária: Luciana Bastos
[email protected]
www.abeso.org.br
SOBEMOM – Sociedade Brasileira de Estudos
do Metabolismo Ósseo e Mineral
Diretoria Nacional da SOBEMOM (2011-2013)
Presidente
Vice-Presidente
Secretária Geral
2o Secretário
Tesoureiro Geral
2a Tesoureira
Conselho Fiscal
João Lindolfo C. Borges
Victória Zeghbi Cochenski Borba
Cynthia Maria Alvares Brandão
Nilson Roberto de Melo
Luiz Claudio Gonçalves de Castro
Ana Patricia de Paula
Marise Lazaretti-Castro,
Dalisbor Macerlo Weber Silva,
Francisco Alfredo Bandeira e Farias
Av. Angélica, 1757, cj. 103, Higienópolis
01227-200 – São Paulo. SP
Fones: (11) 3822-1965/3826-4677
[email protected]
www.sobemom.org.br
editorial
Consensos em tireoide –
Guias para a prática clínica
Laura S. Ward1*, Lea M. Z. Maciel2*
Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
* Coeditoras da Edição Especial
em Consensos em Tireoide
Laboratório de Genética Molecular
do Câncer, Departamento de
Clínica Médica, Faculdade de
Ciências Médicas, Universidade
Estadual de Campinas (FCMUnicamp), Campinas, SP, Brasil
2
Departamento de Clínica
Médica, Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto, Universidade
de São Paulo (FMRP-USP),
Ribeirão Preto, SP, Brasil
1
Correspondência para:
Laura S. Ward
Laboratório de Genética Molecular
do Câncer, Faculdade de Ciências
Médicas, Universidade Estadual de
Campinas
Rua Tessalia Vieira de Camargo, 126
13083-887 – Campinas, SP, Brasil
Recebido em 30/Abr/2013
Aceito em 30/Abr/2013
161
Copyright© ABE&M todos os direitos reservados.
A
ciência avança a passos rápidos e o acesso à comunicação científica vem se tornando cada vez melhor e mais amplo, de modo que novas informações nos bombardeiam constantemente. Essas informações jorram a uma velocidade vertiginosa, nos
afogam em novidades e nem sempre conseguimos distinguir quais são as realmente
importantes, quais as que poderiam ser aplicadas à nossa prática diária. Mesmo pesquisadores dedicados em tempo integral e com exclusividade ao estudo de determinados
tópicos enfrentam dificuldades em interpretar, qualificar e aplicar todas as informações.
Como decidir o que é melhor para o meu paciente?
Várias sociedades e entidades, como a AMB/CFM/ANS em seu Projeto Diretrizes
(1), têm se dedicado a estabelecer formas de otimizar o cuidado aos pacientes com
base nas evidências de literatura. O processo de elaboração de Diretrizes, Consensos
ou Guias de aplicação de tais evidências na prática médica é árduo, demorado e exige
que todas as evidências existentes sejam consideradas de forma crítica e desprovida de
interesse. A American Thyroid Association (2) e a European Thyroid Association (3),
em particular, vêm produzindo valiosos consensos que muitos de nós já utilizamos.
Mas nem sempre o que é recomendado nos Estados Unidos ou na Europa pode ser
aplicado em nosso meio ou nos convém. Por isso, o Departamento de Tireoide da
Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia reuniu alguns colegas especialistas que não apenas se dedicam ao estudo das evidências, mas também as produzem
e publicam.
Esta Edição Especial apresenta quatro consensos que mostram a experiência brasileira na condução de pacientes, na implementação de diagnósticos e de propostas terapêuticas para o manejo de indivíduos com Hipotireoidismo Congênito, com Hipotireoidismo Subclínico e com Hipertireoidismo, além de um consenso sobre a melhor
forma de se utilizar e interpretar os Testes de Função Tireoidiana.
Consensos são guias para a condução prática, escritos pensando em populações, em
maiorias, em situações comuns. Eles devem ser interpretados e aplicados com equilíbrio e bom senso, considerando-se a particularidade de cada situação, a disponibilidade de exames e de profissionais no meio em que atuamos, as preferências do paciente,
a nossa própria experiência como médicos. Consensos não são leis, não são absolutos
nem definitivos. Novas evidências os modificam constantemente. Os consensos não
devem, de forma alguma, substituir a relação médico-paciente. O que estamos oferecendo para vocês é um instrumento, um guia.
Todos os consensos aqui apresentados foram revisados pela Dra. Nathalia Carvalho
de Andrade, com quem também temos trabalhado na elaboração de Diretrizes para
a AMB/CFM/ANS, seguindo a mesma metodologia e o mesmo rigor científico (1).
Consensos em tireoide
Publicamos esses consensos em português para facilitar a leitura de nossos colegas neste vasto país. Mas
também publicamos em inglês, na versão digital de nossa revista, para que nossos consensos possam ser comparados com os das demais sociedades.
Esperamos que eles sejam muito úteis para amparar
suas decisões clínicas e para facilitar sua rotina de trabalho.
1. Projeto Diretrizes AMB/CFM/ANS. Disponível em: http://www.
projetodiretrizes.org.br/ans/diretrizes.html. Acessado em: 3 Mar,
2013.
2. American Thyroid Association Professional Guidelines.
Disponível em: http://thyroidguidelines.net/. Acessado em: 3 Mar,
2013.
3. European Thyroid Association guidelines. Disponível em: http://
www.eurothyroid.com/guidelines/eta_guidelines.php. Acessado
em: 3 Mar, 2013.
Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse
científico neste estudo.
REFERÊNCIAS
162
editorial
Destaques dos novos consensos
sobre doenças da tireoide
da Sociedade Brasileira de
João Hamilton Romaldini1,2, Danilo Villagelin1, Ana Beatriz Pinotti Pedro Miklos2,3
C
onsenso é um processo de grupo em que a entrada de todos os membros é cuidadosamente considerada. É um longo processo de sintetizar a sabedoria de todos
os participantes na melhor decisão possível. A raiz de consenso é o consentimento, que
significa dar permissão. Quando se concorda com uma sugestão, com base nas evidências apresentadas, é dada permissão para o grupo prosseguir com a recomendação.
Pode-se não concordar com a sugestão, mas, como foi alcançado um consenso, deve-se
considerar a decisão de ir em frente, porque foi a melhor solução encontrada no momento atual. Esses novos consensos da diretoria de tiroide da SBEM foram o resultado
de uma longa cooperação de seus membros, resultando em um excelente trabalho.
Faculdade de Medicina,
Pontifícia Universidade Católica
de Campinas (PUC-Campinas),
Campinas, SP, Brasil
2
Hospital do Servidor Público
Estadual, Instituto de Assistência
Médica ao Servidor Público Estadual
(IAMSP), São Paulo, SP, Brasil
3
Faculdade de Medicina do ABC
(FMABC), Santo André, SP, Brasil
1
Consenso brasileiro para o diagnóstico e tratamento do
hipertireoidismo: recomendações do Departamento de Tireoide da
Danilo Villagelin
Pontifícia Universidade Católica
de Campinas, Faculdade de
Medicina, Campus II
Av. John Boyd Dunlop, s/nº
13060-904 – Campinas, SP, Brasil
[email protected]
O hipertireoidismo é uma doença que apresenta diversas etiologias, com quadro clínico variável dependendo da idade do paciente acometido, dos níveis dos hormônios
tireoidianos e do tempo entre o início dos sintomas e o início da terapia. Está associado ao aumento da mortalidade tanto na forma aguda (crise tireotóxica) como na sua
apresentação subclínica.
Os autores realizaram 53 recomendações a respeito do diagnóstico, tratamento e
monitoramento das diversas formas de hipertireoidismo.
Algumas recomendações merecem destaques:
Diminuição do uso do propiltiouracil (PTU): nos últimos anos aumentaram as
evidências do potencial hepatotóxico do PTU, sobretudo em crianças. Atualmente seu
uso se resume quase que exclusivamente no primeiro trimestre da gestação.
O aumento do uso de metimazol: com a diminuição do uso do PTU devido aos
potenciais efeitos colaterais e o aumento do uso de drogas antitireoidianas demonstrado pelas últimas pesquisas, o metimazol vem ganhando papel de destaque. Outro
importante fato foram os estudos demonstrando a pequena possibilidade de teratogenecidade e seu uso seguro na gestação, particularmente após o primeiro trimestre.
Radioiodo e oftalmopatia de Graves: reconhecimento que o radioiodo pode
agravar o quadro de oftalmopatia de Graves, especialmente nos pacientes com fatores
de risco (tabagismo, oftalmopatia preexistente e altos títulos do TRAb).
Uso de glicocorticoides para a prevenção da oftalmopatia de Graves: indicação
do uso de glicocorticoides em pacientes com oftalmopatia de Graves com fatores de
risco que irão ser submetidos ao radioiodo.
Recebido em 7/Abr/2013
Aceito em 7/Abr/2013
163
Gestação e TRAb: orientação para realizar a dosagem do Trab em pacientes gestantes com doença de
Graves, incluindo aquelas que já foram tratadas com
iodo radioativo, com finalidade de pesquisar o hipertireoidismo fetal e neonatal.
Apesar do grande esforço da diretoria do Departamento de Tiroide da SBEM, faz-se necessário mencionar que a maioria das recomendações não foi baseada em
trabalhos duplo-cegos prospectivos e randomizados. Infelizmente, para algumas das recomendações talvez isso
nunca seja possível em função do número de pacientes a
serem estudados e o tempo de estudo necessário.
Além desse fato, restam-nos algumas perguntas que
ainda causam inquietude e não foram respondidas:
• Por quanto tempo devem ser usadas as drogas
antitireoidianas no hipertireoidismo por doença
de Graves?
• Existe diferença em relação à qualidade de vida
entre as diferentes formas de tratamento para a
doença de Graves?
A oftalmopatia da doença de Graves continua sendo
um desafio para a tiroidologia, com inúmeras perguntas
ainda a serem respondidas. Entre elas, não está definido
qual o melhor regime do uso de glicocorticoide para a
profilaxia da oftalmopatia de Graves nos pacientes que
forem submetidos ao radioiodo.
Consenso brasileiro para a abordagem
clínica e tratamento do hipotireoidismo
subclínico em adultos: recomendações
do Departamento de Tireoide da Sociedade
Brasileira de Endocrinologia e Metabologia
O hipotireoidismo subclínico (HipoS) é hoje a alteração da função tireoidiana mais comumente observada,
acometendo todas as faixas etárias, entre ambos os sexos, e está associada em alguns casos ao aumento da
morbidade/mortalidade. O atual consenso vem em um
excelente momento, trazendo respostas objetivas para
assuntos controversos e guiando não apenas os endocrinologistas, mas grande parte dos médicos deste país
diante de uma situação frequentemente encontrada na
prática clínica.
Algumas recomendações de destaque entre as 29
realizadas por esse grupo de renomados endocrinologistas são:
Repetição da dosagem do TSH: o HipoS é uma
situação em que existe a permanência do TSH acima
164
do limite da normalidade e o T4 livre normal. Em algumas situações, o TSH se eleva temporariamente e, após
determinado período, retorna para valores da normalidade. Sempre se deve realizar ao menos uma dosagem
com intervalo de, no mínimo, 3 a 6 meses para confirmação do diagnóstico e posterior tratamento. Existem
fatores de risco bem determinados que estão associados
à progressão do HipoS, como o TSH > 10 mUI/L,
presença de anticorpos e sexo feminino.
Classificação do HipoS: o HipoS está associado a
mortalidade e a eventos cardiovasculares. Para facilitar a
estratificação desses pacientes, podemos agrupá-los em
formas leves a moderadas (TSH entre 4,5-9,9 mU/L)
e severa (TSH ≥ 10 mU/L).
Mortalidade cardiovascular e HipoS: associação
em pacientes menores de 65 anos nessas condições, indicando o tratamento do HipoS nesses indivíduos.
Gestação e HipoS: elaboração de valores de acordo
com os trimestres da gestação e tratamento do HipoS
na gestação.
Apesar do extraordinário esforço desse grupo de
endocrinologistas, algumas questões infelizmente não
foram respondidas. Esperamos que o novo Consenso
de Doenças Tireoidianas na Gestação, que está sendo
elaborado pelo Departamento de Tireoide, possa responder a tais questões. Em relação ao screening do HipoS na gestação, talvez falte o rigor da evidência científica para endossar o screening universal, embora a quase
totalidade dos endocrinologistas felizmente já faça uso
de tal conduta.
Outro importante aspecto que talvez em um futuro
próximo se compreenda melhor é de que maneira pequenas flutuações da função tiroideana, como ocorre
no HipoS, interferem na qualidade de vida e na função
cardíaca. Qual será a melhor forma de mensurar esses
achados?
Hipotireoidismo congênito:
recomendações do Departamento de
Tireoide da Sociedade Brasileira de
O início da triagem neonatal para hipotireoidismo
congênito (HC) levou ao reconhecimento e tratamento de bebês acometidos antes do aparecimento
clínico de sinais e sintomas de hipotireoidismo. Esse
método, muito difundido, tem em grande parte reduzido, se não eliminado, os efeitos neurológicos
adversos do HC.
Alguns importantes pontos a serem destacados nessa recomendação são:
Obrigatoriedade de toda a criança realizar o
screening e instituição precoce da terapia com
L-tiroxina: o principal objetivo da triagem neonatal
para o HC é evitar as sequelas, principalmente o retardo mental secundário ao hipotiroidismo. A triagem
deve ser realizada em toda criança e, quando necessário,
o início da terapêutica deve ocorrer nas duas primeiras
semanas de vida.
Diagnóstico diferencial entre formas de hipotiroidismo congênito permanente e transitório:
o hipotireoidismo neonatal pode ser permanente ou
transitório. Nas formas em que a etiologia do hipotireoidismo não está estabelecida, deve-se reavaliar esses
pacientes após os 3 anos de idade, com a suspensão da
levotiroxina (L-T4).
Necessidade de investigação de outras anomalias
congênitas: o HC está associado a anormalidades cardíacas, renais e neurológicas. Deve-se realizar o screening auditivo em portadores de HC.
Todavia, alguns pontos em relação ao screening ainda estão em aberto. Não está definido qual o melhor
método para a realização da triagem: TSH? TSH e T4?
T4 apenas?
Utilização dos testes de função
tireoidiana na prática clínica
Determinação de TSH: foram feitas importantes observações, tais como a importância do uso do TSH na
avaliação inicial das doenças tiroidianas e a definição de
seus valores de normalidade, questionando os eventuais
benefícios em se tratar pacientes com TSH ≥ 2,5 e < 4,5
mIU/L, mas sugerindo um acompanhamento e observação desses últimos pacientes; avaliação e monitorização cuidadosa dos pacientes com TSH entre 4,5-10
mIU/L e T4L normal; utilização do TSH a cada cinco
anos em mulheres acima dos 35 anos e em gestantes,
além de pacientes com risco aumentado para doenças
tireoidianas e as indicações pediátricas (crianças com
baixa estatura e retardo de crescimento, hiperatividade,
déficit de atenção e baixo rendimento escolar).
Determinação do TRAb: outro ponto importante é
o uso do TRAb no final do tratamento como mais uma
ferramenta para avaliar a possibilidade de remissão ou não.
Com o passar do tempo e o aumento das informações nas diversas áreas do conhecimento e da medicina,
tornou-se cada vez mais difícil conseguir acompanhar
todos os trabalhos e atualizações em tempo real.
Os “consensos” são ferramentas extremamente úteis
para todos os profissionais e, nesse sentido, compilam,
organizam e classificam, de maneira prática, as diversas
perguntas que se têm feito para determinadas situações.
E o mais importante: respondem a essas perguntas com
base na evidência científica que existe de melhor e mais
atual. Entretanto, devem servir como guias e não como
verdades absolutas ou imutáveis, sendo usados aliados
ao bom senso e à realidade de cada indivíduo. Com o
avanço cada vez maior da medicina, das áreas do conhecimento da genética e com esses exames mais acessíveis à população, talvez se alcance uma medicina mais
personalizada, ajustando a terapêutica de maneira única
para cada caso.
165
consenso de tireoide
Consenso brasileiro para a
abordagem clínica e tratamento
do hipotireoidismo subclínico
em adultos: recomendações
do Departamento de Tireoide
The Brazilian consensus for the clinical approach and treatment of
subclinical hypothyroidism in adults: recommendations of the thyroid
Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism
Jose A. Sgarbi1, Patrícia F. S. Teixeira2, Lea M. Z. Maciel3, Glaucia M. F. S.
Mazeto4, Mario Vaisman2, Renan M. Montenegro Junior5, Laura S. Ward6
RESUMO
Disciplina de Endocrinologia
e Metabologia, Faculdade
de Medicina de Marília
(Famema), Marília, SP, Brazil
2
Serviço de Endocrinologia,
Médica, Universidade Federal
do Rio de Janeiro (UFRJ),
Rio de Janeiro, RJ, Brazil
3
Médica, Faculdade de Medicina
de Ribeirão Preto, Universidade
de São Paulo (FMRP-USP),
Ribeirão Preto, SP, Brazil
4
Disciplina de Endocrinologia
e Metabologia, Departamento
de Clínica Médica, Faculdade
de Medicina de Botucatu,
Universidade Estadual Paulista
(FMB-Unesp), Botucatu, SP, Brazil
5
Universidade Federal do Ceará
(UFC), Fortaleza, CE, Brazil
6
Laboratório de Genética
Molecular do Câncer, Faculdade
de Ciências Médicas, Universidade
Estadual de Campinas (FCMUnicamp), Campinas, SP, Brazil
1
Introdução: O hipotireoidismo subclínico (HSC), definido por concentrações elevadas do TSH
em face de níveis normais dos hormônios tireoidianos, tem elevada prevalência no Brasil, particularmente entre mulheres e idosos. Embora um número crescente de estudos venha associando o HSC com maior risco de doença arterial coronariana e de mortalidade, não há ensaio
clínico randomizado sobre o benefício do tratamento com levotiroxina na redução dos riscos e
o tratamento permanece controverso. Objetivo: Este consenso, patrocinado pelo Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e desenvolvido por
especialistas brasileiros com vasta experiência clínica em tireoide, apresenta recomendações
baseadas em evidências para uma abordagem clínica do paciente com HSC no Brasil. Materiais
e métodos: Após estruturação das questões clínicas, a busca das evidências disponíveis na literatura foi realizada inicialmente na base de dados do MedLine-PubMed e posteriormente nas
bases Embase e SciELO – Lilacs. A força da evidência, avaliada pelo sistema de classificação de
Oxford, foi estabelecida a partir do desenho de estudo utilizado, considerando-se a melhor evidência disponível para cada questão e a experiência brasileira. Resultados: Os temas abordados foram definição e diagnóstico, história natural, significado clínico, tratamento e gestação,
que resultaram em 29 recomendações para a abordagem clínica do paciente adulto com HSC.
Conclusão: O tratamento com levotiroxina foi recomendado para todos os pacientes com HSC
persistente com níveis séricos do TSH ≥ 10 mU/L e para alguns subgrupos especiais de pacientes. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):166-83
Descritores
Hipotiroidismo; hipotiroidismo subclínico; consenso; diretriz
José A. Sgarbi
Disciplina de Endocrinologia e
Metabologia, Faculdade de Medicina
de Marília
Av. Tiradentes, 1310
17519-000 – Marília, SP, Brazil
Recebido em 5/Mar/2013
Aceito em 5/Mar/2013
166
Hipotireoidismo subclínico
ABSTRACT
Introduction: Subclinical hypothyroidism (SCH), defined as elevated concentrations of thyroid
stimulating hormone (TSH) despite normal levels of thyroid hormones, is highly prevalent in
Brazil, especially among women and the elderly. Although an increasing number of studies
have related SCH to an increased risk of coronary artery disease and mortality, there have been
no randomized clinical trials verifying the benefit of levothyroxine treatment in reducing these
risks, and the treatment remains controversial. Objective: This consensus, sponsored by the
Thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism and developed
by Brazilian experts with extensive clinical experience with thyroid diseases, presents these
recommendations based on evidence for the clinical management of SCH patients in Brazil.
Materials and methods: After structuring the clinical questions, the search for evidence in the
literature was initially performed in the MedLine-PubMed database and later in the Embase and
SciELO – Lilacs databases. The strength of evidence was evaluated according to the Oxford classification system and established based on the experimental design used, considering the best
available evidence for each question and the Brazilian experience. Results: The topics covered
included SCH definition and diagnosis, natural history, clinical significance, treatment and pregnancy, and the consensus issued 29 recommendations for the clinical management of adult
patients with SCH. Conclusion: Treatment with levothyroxine was recommended for all patients
with persistent SCH with serum TSH values ≥ 10 mU/L and for certain patient subgroups. Arq Bras
Endocrinol Metab. 2013;57(3):166-83
Keywords
Hypothyroidism; subclinical hypothyroidism; consensus; guidelines
O
hipotireoidismo subclínico (HSC) tem sido definido bioquimicamente pela presença de níveis
séricos elevados do hormônio estimulador da tireoide
(TSH) em face de concentrações séricas normais dos
hormônios tireoidianos (1-3). Estima-se que a prevalência na população geral seja em torno de 4% a 10%,
sendo maior no sexo feminino, em idosos e inversamente proporcional ao conteúdo de iodo na dieta (4-7). No
Brasil, a prevalência de TSH elevado em uma amostra
representativa de 1.220 mulheres adultas da cidade do
Rio de Janeiro foi de 12,3%, alcançando 19,1% entre
aquelas acima de 70 anos (8). Na região metropolitana de São Paulo, a prevalência de hipotireoidismo em
1.085 indivíduos foi de 8,0% (9), enquanto entre 1.110
indivíduos ≥ 30 anos da população nipo-brasileira de
Bauru foi de 11,1% no sexo feminino e 8,7% no masculino (10) e, em uma população idosa da cidade de São
Paulo, a prevalência de HSC foi de 6,5% e 6,1% para os
sexos feminino e masculino, respectivamente (11).
Na última década, um número crescente de estudos
tem associado o HSC com maior risco de doença arterial coronariana e de mortalidade (12,13), mas, apesar
disso, não há nenhuma evidência suficientemente forte
e conclusiva em estudos prospectivos randomizados e
duplo-cegos sobre potenciais benefícios da reposição
com levotiroxina.
Recentemente, a Associação Americana de Tireoide
em conjunto com a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos publicou suas recomendações (14)
para a abordagem do hipotireoidismo, mas com poucas
recomendações específicas sobre a disfunção subclínica.
No Brasil, não há nenhum consenso anterior sobre a
abordagem diagnóstica e terapêutica do HSC.
O consenso que apresentamos reúne esforços do
Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia no desenvolvimento de
recomendações baseadas em evidências disponíveis na
literatura para a abordagem do paciente com HSC em
nosso meio. Os principais objetivos foram o desenvolvimento de recomendações que auxiliem o clínico na
melhor conduta para seu paciente, em um processo que
evite procedimentos desnecessários, obedecendo às características do sistema de saúde brasileiro.
MÉTODOS
Este consenso obedece à política estratégica do Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia no desenvolvimento de
consensos nacionais para as principais patologias da tireoide, dirigidos à nossa população e considerando a
realidade do sistema de saúde brasileiro.
O modelo seguido foi nos moldes do Programa Diretrizes (15) da Associação Médica Brasileira (AMB) e
167
INTRODUÇÃO
Conselho Federal de Medicina (CFM), por representar uma iniciativa genuinamente nacional e já conhecida pela comunidade médica e acadêmica do país.
Após a escolha de participantes com reconhecida atua
ção acadêmica e vasta experiência clínica em tireoide,
elaboraram-se as questões clínicas a serem respondidas.
A recuperação das publicações foi obtida por meio de
busca nas bases MedLine-PubMed, Embase e SciELO
– Lilacs. Os descritores foram identificados por diferentes mecanismos, como acessando o Citation (no PubMed) após a recuperação de publicações conhecidas
que respondiam às questões elaboradas. Para a classificação (Tabela 1) do grau de recomendação ou força de evidência do trabalho, utilizou-se a classificação
de Oxford (15), que estabelece a força da evidência a
partir do desenho de estudo utilizado, considerando-se a melhor evidência disponível para cada questão e
a experiência brasileira. A escolha deste sistema deu-se
principalmente por ser a mesma já utilizada pelo Programa de Diretrizes da AMB/CFM (16), com o qual a
comunidade médica e os meios acadêmicos brasileiros
já estão habituados.
Tabela 1. Definição do grau de recomendação das evidências segundo a
classificação de Oxford (adaptado das referências 15 e 16)
Recomendação
Força da evidência
A
Estudos experimentais e observacionais de melhor
consistência
B
Estudos experimentais e observacionais de menor
consistência
C
Relatos de casos (estudos não controlados)
D
Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em
consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais
DEFINIÇÃO E DIAGNÓSTICO
Qual a definição para HSC?
Recomendação 1
doenças tireoidianas, em um intervalo de confiança de
95% (entre os percentis 2,5 e 97,5) (17). Idealmente,
os níveis normais de TSH deveriam se basear em valores
obtidos por dosagens de material coletado em jejum,
pela manhã, de indivíduos sem história pessoal ou familiar de doença tireoidiana, sem bócio, sem alterações
tireoidianas ao exame ultrassonográfico e com anticorpos antitireoperoxidase (aTPO) e antitireoglobulina
(aTg) negativos (18). Obter tal tipo de população, no
entanto, é difícil e os valores de referência comumente
utilizados para todas as raças, gêneros e etnias provêm,
atualmente, de grandes estudos populacionais norte-americanos, que definiram como valores de referência
para adultos normais níveis séricos do TSH entre 0,4 e
4,5 mU/L (4,19).
Uma reanálise estatística dos dados populacionais
norte-americanos, levando em conta o efeito de idade,
raça/etnia, gênero e peso corporal em indivíduos com
ausência de doença tireoidiana, bócio ou uso de medicamentos, ausência de gravidez, uso de estrógenos,
andrógenos, lítio, ausência de anticorpos antitireoide
e concentração urinária normal de iodo, mostrou que
as médias dos valores normais de TSH se situam entre
1,40 e 1,90 mU/L, sendo 1,0 mU/L mais elevados em
brancos do que nos negros (19). A tabela 2 mostra os
níveis médios e percentis 2,5 e 97,5 obtidos nesta análise de uma população de 13.296 indivíduos sem doença
tireoidiana aparente, em diferentes faixas etárias (19).
Em um estudo nacional com 960 adultos entre 18 e
60 anos (excluindo grávidas) sem bócio, sem anticorpos
antitireoidianos, que não usavam medicamentos potencialmente modificadores de função ou status tireoidiano,
não tinham história pessoal ou familiar de tireopatia e que
possuíam níveis normais de T4L sérico, o valor médio
Tabela 2. Distribuição média e percentis 2,5 e 97,5 dos valores de TSH
obtidos em 13.296 indivíduos de todas as raças e ambos os gêneros,
livres de doenças tireoidianas (modificado da referência 19)
Percentil 2,5
Média
Percentil 97,5
Apesar de o termo subclínico associar-se com a ausência
de sintomas óbvios da falência de produção hormonal pela
glândula tireoide, o HSC é definido bioquimicamente
pela elevação dos níveis séricos do TSH na presença de concentrações séricas normais do T4 livre (T4L) (1,2) (D).
Todas as idades
0,42
1,40
4,30
13-19
0,41
1,30
3,78
20-29
0,40
1,30
3,60
30-39
0,38
1,25
3,60
40-49
0,44
1,40
3,90
Qual o valor normal do TSH na população geral, de
acordo com a idade e em populações específicas?
Os níveis de referência para o TSH, assim como os
de qualquer ensaio, são obtidos pela média do valor
de TSH em uma população saudável supostamente sem
50-59
0,49
1,50
4,20
60-69
0,46
1,66
4,70
70-79
0,47
1,74
5,60
80 +
0,44
1,90
6,30
168
Idade (anos)
Valores expressos como TSH, mU/L.
obtido para o TSH foi de 1,52 mU/L, com percentil
2,5 de 0,43 mU/L e percentil 97,5 de 3,24 mU/L (20).
O efeito da idade no limite superior do que se deve
considerar como normal deve ser sempre lembrado,
particularmente quando se considera o tratamento com
levotiroxina em indivíduos mais idosos, nos quais a elevação fisiológica dos níveis séricos de TSH pode representar um fator de proteção cardiovascular (21) e estar
associado com maior longevidade (22).
Os valores de referência na população pediátrica são
mais elevados logo após o nascimento, diminuindo rapidamente nos primeiros dias e progressivamente com
o evoluir da idade (23,24). A tabela 3 mostra os percentis obtidos numa população de 654 meninos e meninas
de até 18 anos de idade (23).
A concepção se acompanha de diminuição dos valores séricos de TSH (25). No entanto, a complexidade
e dinâmica das alterações hormonais que ocorrem durante a gravidez, particularmente no primeiro trimestre,
dificultam o estabelecimento de valores de referência.
Alterações no metabolismo do iodo, produção de gonadotrofina coriônica (beta-HCG), aumento nas proteí
nas carregadoras de hormônios tireoidianos, alterações
da excreção e elevação dos níveis dos hormônios tireoidianos per se modificam os valores de referência (26).
Assim, é importante o estabelecimento de padrões laboratoriais de referência para cada população, particularmente em regiões onde pode haver déficit de iodo.
Na ausência desses padrões locais, podem ser considerados como limites superiores de normalidade valores de
TSH até 2,5 mU/L no primeiro trimestre e de até 3,5
mU/L nos dois trimestres seguintes, como descrito em
estudos com grande número de gestantes (27,28).
Tabela 3. Percentis de referência para TSH em crianças (modificado da
referência 23)
O valor de referência de TSH sérico normal para adultos
é entre 0,4 e 4,5 mU/L (4,19) (A). Para pacientes pediá
tricos (23) (B) e idosos (22) (B) é importante avaliar os
valores de acordo com os intervalos de normalidade propostos para cada faixa etária. Na gravidez, valores de
TSH de até 2,5 mU/L no primeiro trimestre e de até 3,5
mU/L nos dois trimestres seguintes devem ser considerados como limites superiores de normalidade na ausência
de referências laboratoriais locais (27) (B).
Como diagnosticar o HSC?
Em geral, a investigação laboratorial das disfunções
tireoidianas é direcionada a indivíduos com suspeita clínica de tireopatia. O HSC pode estar associado a sintomas de hipotireoidismo (5), mas as manifestações clínicas não costumam ser evidentes e, quando ocorrem,
podem apresentar caráter bastante inespecífico. Assim, a
investigação seria realizada em situações nas quais existe
a suspeita para o HSC ou como screening em grupos específicos de indivíduos, como em mulheres acima de 35
anos a cada cinco anos, pacientes com historia prévia ou
familiar de doença tireoidiana, submetidos à cirurgia de
tireoide, terapia prévia com iodo radioativo ou radiação
externa no pescoço; diabetes tipo 1, história pessoal ou
familiar de doença autoimune, síndrome de Down e
Turner, tratamento com lítio ou amiodarona, depressão, dislipidemia e hiperprolactinemia (1,14).
O diagnóstico do HSC é bioquímico e consiste na
detecção de concentrações séricas elevadas do TSH na
presença de níveis normais do T4L, excluindo-se outras
causas (Tabela 4) de elevação do TSH (2,17). Embora
Tabela 4. Causas de elevação das concentrações séricas do TSH em
vigência de concentrações normais do T4L que devem ser diferenciadas
do HSC
Causas
Percentil
2,5
25
50
75
97,5
7 dias
0,32
1,66
3,11
5,30
12,27
14 dias
0,34
1,64
3,01
5,06
11,44
21 dias
0,35
1,61
2,89
4,76
10,43
28 dias
0,36
1,58
2,80
4,55
9,75
3 meses
0,32
1,78
3,25
5,32
11,21
1 ano
0,38
1,55
2,62
4,10
8,14
4 anos
0,66
1,52
2,18
3,02
5,15
7 anos
0,80
1,69
2,35
3,19
5,24
12 anos
0,66
1,48
2,11
2,90
4,88
18 anos
0,49
1,22
1,79
2,51
3,38
Valores expressos com TSH, mU/L.
Elevação transitória de TSH
Ajustes recentes na dosagem de levotiroxina
Hipotireoidismo subtratado com levotiroxina
Recuperação da tireoidite subaguda
Após administração de radioiodo para doença de Graves
Fase de recuperação da doença de Graves
Idade
Recomendação 2
Outras causas de elevação de TSH
Elevação do TSH com o passar da idade
Uso de TSH recombinante em pacientes operados para câncer da tireoide
Insuficiência adrenal primária não tratada
Reação cruzada do TSH com anticorpos heterófilos contra proteínas de ratos
Mutações no receptor de TSH
169
um valor de corte superior exato e absoluto para o TSH
possa nunca ser definido (28), valores do TSH entre
4,5 mU/L e 20 mU/L têm sido aceitos como de corte
(4,19) e o máximo (13), respectivamente, para o diagnóstico do HSC.
O HSC deve ser diferenciado ainda de outras causas
(Tabela 4) de TSH elevado em vigência de concentrações séricas normais do T4L, tais como a elevação fisiológica do TSH com o passar da idade (29), uso de TSH
recombinante em pacientes operados para câncer da
tireoide (30), insuficiência adrenal primária não tratada
(31), reação cruzada do TSH com anticorpos heterófilos contra proteínas de ratos (32) e presença de mutações no receptor do TSH (33). Na maioria dos casos, a
realização de uma anamnese cuidadosa auxilia o clínico
no estabelecimento do diagnóstico correto.
Recomendação 3
O HSC é diagnosticado bioquimicamente pela concentração sérica de TSH ≥ 4,5 mU/L na presença de níveis
normais do T4L (4,19) (A), excluindo-se outras causas
de elevação do TSH. O consenso aceita valores até 20
mU/L como limite máximo para o TSH no diagnóstico
de HSC (13) (D).
Recomendação 4
A determinação sérica do TSH deve ser solicitada em situações nas quais existe a suspeita clínica para o HSC (5)
(A) ou como screening em grupos específicos de indiví
duos com alto risco (1) (D).
Como diferenciar o HSC persistente e progressivo das
formas transitórias?
Somente pacientes com HSC persistente devem ser
considerados para tratamento. Assim este ser diferenciado de situações associadas à elevação transitória do
TSH (Tabela 4), tais como na recuperação da tireoidite
subaguda (34), após administração de radioiodo para
tratamento de doença de Graves (35) e na fase de recuperação de doenças debilitantes (36).
Uma proporção significativa de pacientes com HSC
apresenta normalização das concentrações de TSH durante os primeiros 2 a 5 anos de seguimento (37), particularmente aqueles com valores séricos do TSH ≤ 10,0
mU/L (38). Assim, tem sido proposto que, na suspeita
de HSC, a determinação do TSH seja repetida em período de 3 a 6 meses para excluir erro laboratorial ou
causas transitórias de elevação do TSH (1).
170
Recomendação 5
O HSC persistente ou progressivo deve ser diferenciado de
causas transitórias de elevação do TSH, as quais podem
regredir durante o seguimento (37) (A), particularmente em pacientes com níveis séricos do TSH ≤ 10 mU/L
(38) (B). O TSH deve ser repetido, inicialmente, em três
meses para confirmação de HSC persistente (1) (D).
Como classificar o HSC de acordo com os níveis do
TSH?
O HSC tem sido classificado de acordo com a magnitude da elevação das concentrações séricas de TSH,
de acordo com o risco de progressão para o hipotireoidismo manifesto e de associação com comorbidades.
Níveis séricos de TSH ≥ 10 mU/L associam-se com
maior risco de progressão ao hipotireoidismo manifesto (39), de doença arterial coronariana e de morte
(13). Assim, alguns autores têm proposto subclassificar
o HSC de acordo com sua gravidade, em HSC leve-moderado (TSH > 4,5-9,9 mU/L) ou grave (TSH ≥
10 mU/L) (2).
Recomendação 6
HSC poderia ser classificado, de acordo com as concentrações séricas de TSH, considerando-se as taxas de evolução para hipotireoidismo manifesto (39) (B) e o risco de
eventos coronários e de mortalidade (13) (A), em leve-moderado (TSH 4,5 - 9,9 mU/L) e grave (TSH ≥ 10,0
mU/L) (2) (D).
HISTÓRIA NATURAL
Quais os fatores preditores de progressão ao hipotireoidismo manifesto?
O HSC pode progredir para o hipotireoidismo clínico e manifesto, manter-se relativamente estável por
longos períodos ou regredir para normalização da
função tireoidiana, na dependência de características
individuais e da população (40). No estudo de Whickman (7), em mulheres com níveis de TSH elevados
(> 6 mU/L) e anticorpos antitireoidianos positivos,
a taxa de progressão anual para hipotireoidismo manifesto foi de 4,3%, enquanto naquelas com níveis de
TSH elevados e anticorpos tireoidianos negativos foi
de apenas 2,6%. Em pelo menos mais um estudo longitudinal, a combinação de TSH elevado e anticorpos
antitireoidianos positivos foi preditora de progressão ao
hipotireoidismo manifesto no sexo feminino (41). Estudos prospectivos não populacionais mostraram taxas
elevação progressiva do TSH parecem ser preditores de
hipotireoidismo manifesto nessa faixa etária (51,52).
Recomendação 7
Sexo feminino (7,39) (B), nível do TSH sérico (39)
(B), autoimunidade tireoidiana (7,39,41) (B) e ingestão aumentada de iodo (45) (A) são fatores de risco
associados com a progressão ao hipotireoidismo manifesto.
Níveis de TSH ≥ 10 mU/L associam-se com maior risco
para progressão ao hipotireoidismo manifesto em adultos
(38,39,41,42) (B) e idosos (48) (A). Não há evidências
de risco no sexo masculino, possivelmente em razão da
baixa prevalência do hipotireoidismo entre homens.
Recomendação 8
O risco de progressão ao hipotireoidismo manifesto é baixo entre crianças e adolescentes (49,50) (B), sendo mais
provável na presença de bócio, doença celíaca, anticorpos
antitireoidianos positivos e com níveis mais elevados do
TSH (51,52) (B)
Recomendação 9
A determinação de anticorpos aTPO (7,39,42) (B) e o
ultrassom da tireoide (43,44) (A,B) podem ser úteis na
determinação da etiologia do HSC e na predição do risco
de progressão ao hipotireoidismo manifesto.
SIGNIFICADO CLÍNICO
O HSC afeta a qualidade de vida e a função neurocognitiva?
Os efeitos do hipotireoidismo manifesto sobre a
qualidade de vida são bem estabelecidos, mas permanecem controversos no HSC. Apenas 24% dos pacientes
com HSC foram classificados como clinicamente hipotireóideos em um estudo para o desenvolvimento de
um índice clínico baseado em escores para avaliação da
gravidade do hipotireoidismo (53). No estudo transversal de Colorado (EUA) (5), indivíduos classificados
como portadores de HSC reportaram mais sintomas de
hipotireoidismo em comparação aos controles eutireóideos, mas a sensibilidade e o valor preditivo positivo
foram baixos. Em um estudo da comunidade australiana (54), HSC não se associou com piora do bem-estar
ou da qualidade de vida, resultado similar a um estudo transversal realizado no Brasil (55). Em populações
específicas de idosos (56-58), o HSC não se associou
171
de progressão mais elevadas, mas, em geral, também
associadas ao nível sérico do TSH e à presença de autoimunidade tireoidiana. Assim, Diez e Iglesias (39)
observaram que pacientes com HSC e níveis de TSH
< 10 mU/L tiveram uma taxa (1,76%) de incidência
de hipotireoidismo manifesto menor comparados aos
pacientes com níveis de TSH mais elevados, de 10-14,9
mU/L (19,7%) e de 15-19,9 mU/L (73,5%). No estudo de Huber e cols. (42), a taxa de incidência anual de
hipotireoidismo manifesto variou de 3,3% (TSH 6 – 12
mU/L) para 11,4% (TSH > 12 mU/L), e na dependência da presença de anticorpos antitireoidianos positivos. No Brasil, Rosario e cols. (43) mostraram que
não apenas a presença de anticorpos aTPO, como também aspectos ultrassonográficos sugestivos de tireoidite
autoimune, associam-se com maior risco de progressão
ao hipotireoidismo manifesto. Similarmente, Marcocci
e cols. (44) concluíram que pacientes com tireoidite autoimune e hipoecogenicidade ao ultrassom da tireoide
tinham maior probabilidade de progredir ao hipotireoidismo manifesto. Ingestão aumentada de iodo também
se constituiu em um fator de risco para progressão em
um estudo populacional chinês (45).
Por outro lado, uma proporção significativa de pacientes com níveis séricos elevados do TSH em uma
primeira determinação pode evoluir com normalização do TSH em uma segunda determinação. Em um
grande estudo populacional israelense (37), a taxa de
normalização foi de 62% em cinco anos de seguimento,
tornando obrigatória a repetição do TSH antes de qualquer possível decisão sobre o tratamento. A regressão
ao estado de eutireoidismo tende a ser mais frequente
em pacientes com concentrações séricas do TSH de 4-6
mU/L, enquanto valores de TSH entre 10-15 mU/L
são associados à baixa frequência de normalização da
função tireoidiana (38,39,46,47).
A maioria de pacientes idosos com HSC persiste
nessa condição após 12 (76,7%) (38) e 24 meses (56%)
(48), sendo que valores de TSH ≥ 10 mU/L foram
um preditor independente de risco para progressão ao
hipotireoidismo manifesto (39,48).
Em crianças e adolescentes, o HSC parece ter baixo risco de progressão para hipotireoidismo manifesto (49,50). Em um estudo prospectivo, a maioria dos
pacientes (88%) cursou com normalização ou estabilização dos níveis de TSH (49). A presença de bócio,
doença celíaca, anticorpos antitireoidianos positivos,
níveis mais elevados de TSH na apresentação inicial ou
com efeito significativo sobre a cognição, depressão e
ansiedade.
No Brasil, os resultados de estudos transversais têm
sido controversos. Almeida e cols. (59) não observaram
nenhuma diferença da avaliação neurocognitiva entre
65 pacientes com HSC e 31 controles normais. O mesmo grupo constatou, em outro estudo, que, apesar de
sintomas de depressão e ansiedade associarem-se positivamente com níveis de TSH em pacientes com HSC,
não houve benefícios com a reposição de levotiroxina
sobre os mesmos achados (60).
Recomendação 10
O HSC pode ser sintomático em uma proporção pequena
de pacientes (5,53) (A,B), mas não há evidência contundente sobre os efeitos do HSC na qualidade de vida e
na função cognitiva (54) (A). Em idosos, o HSC não se
associou com efeitos sobre a função cognitiva, depressão e
ansiedade (56-58) (A,B,A).
Há associação entre HSC e dislipidemia?
Sabe-se que os hormônios tireoidianos atuam em
diferentes vias do metabolismo lipídico e que o hipotireoidismo manifesto pode cursar com dislipidemia por
diferentes mecanismos (61). A postulação de que tais
alterações possam ocorrer já no HSC tem sido levantada nos últimos anos, mas os resultados de diferentes estudos são discrepantes. No estudo de Rotterdam
(Holanda) (62), embora tenha sido observada forte associação do HSC com o risco de aterosclerose e infarto
do miocárdio em mulheres idosas, nenhuma diferença
significante foi encontrada nos níveis séricos de colesterol total e colesterol não-HDL (triglicerídeos e LDL-c
não foram avaliados) entre os grupos de indivíduos
com HSC e eutireoidismo. Dados obtidos do estudo
NHANES (National Health and Nutritional Examination Survey) (63) na população norte-americana reforçaram esses achados ao não demonstrarem evidência de
associação do HSC com dislipidemia. Da mesma forma,
nenhuma associação de HSC com anormalidades no
perfil lipídico foi encontrada na população nipo-brasileira (10). Em um grande estudo (64) transversal com
7.000 pacientes ambulatoriais consecutivos, não houve
associação do HSC com alterações nos níveis séricos de
colesterol total, LDL-c e triglicerídeos.
Por outro lado, outros estudos populacionais encontraram associação entre HSC e dislipidemia. No
estudo The Health, Aging, and Body Composition Study
(65), HSC associou-se significativamente com aumento
dos níveis séricos do colesterol total, mas apenas entre
172
mulheres negras. No estudo australiano em Busselton
(66), níveis séricos elevados do LDL-c associaram-se ao
HSC mesmo após ajustes para sexo e idade, e o estudo
populacional de Tromso (67) também constatou uma
correlação positiva entre TSH sérico com variáveis lipídicas. O estudo de Colorado (5), com mais de 25.000
participantes (2.336 com HSC), demonstrou associação significativa do HSC com níveis séricos elevados do
colesterol total e uma correlação positiva entre os níveis
séricos do TSH e do colesterol total, mas as análises não
foram ajustadas para idade e sexo. Mais recentemente,
os resultados de associação do HSC com dislipidemia
também foram demonstrados em uma população chinesa (68). Fatores que parecem contribuir e fortalecer a
associação do HSC com dislipidemia incluem níveis de
TSH > 10,0 mU∕ L (69,70), tabagismo (71) e resistência insulínica (72,73). Além disso, estudos populacionais envolvendo indivíduos eutireoidianos sugerem que
pequenas elevações dos níveis séricos de TSH, mesmo
dentro da faixa da normalidade, podem associar-se com
elevações de variáveis lipídicas (74,75).
Recomendação 11
Há discordância entre os estudos populacionais sobre uma
potencial associação do HSC com dislipidemia, mas níveis séricos de TSH > 10 mU/L (69,70) (A), tabagismo
(71) (B) e resistência insulínica (72,73) (B) associam-se
com maior risco para dislipidemia no HSC.
Quais os efeitos do HSC sobre o endotélio vascular?
Os hormônios tireoidianos exercem efeitos sobre o
endotélio e as células musculares lisas vasculares, que,
por sua vez, desempenham papel primordial na modulação do tônus vascular (76). Sabe-se ainda que o receptor de TSH é expresso nas células musculares lisas
vasculares (77) e que um efeito direto do TSH nas células endoteliais humanas tem sido demonstrado (78,79).
Lekakis e cols. (80) foram os primeiros a descrever
uma relação negativa entre HSC e a vasodilatação dependente do endotélio utilizando a técnica da medida da dilatação fluxo-mediada da artéria braquial, posteriormente
confirmada por outros estudos (81,82). Em ensaio randomizado duplo-cego cruzado, Razvi e cols. (83) mostraram que a terapia de reposição com levotiroxina aumentou a dilatação fluxo-mediada da artéria braquial em
pacientes com HSC. Mais recentemente, Traub-Weidinger e cols. (84) observaram uma disfunção microvascular
coronariana reversível após tratamento com levotiroxina
em 10 pacientes com HSC por doença autoimune.
Há escassos estudos na literatura sobre os efeitos do HSC
sobre o endotélio vascular, a maioria com amostra insuficiente de pacientes, limitando o poder de evidência sobre
a relação causa-efeito.
Quais os efeitos do HSC sobre a função cardíaca?
Os hormônios tireoidianos exercem importantes
efeitos na fisiologia cardíaca por meio de mecanismos
gênicos e não gênicos e especula-se que alterações
desses mecanismos no HSC poderiam associar-se com
alterações da estrutura e função cardíaca, assim como
ocorre no hipotireoidismo manifesto (76).
Alterações das funções sistólica e diastólica têm sido
reportadas em pacientes com HSC em estudos pequenos e com limitações metodológicas (85-91), enquanto
nenhuma alteração estrutural ou funcional foi associada
ao HSC em dois estudos populacionais (92,93).
Por outro lado, a associação do HSC com insuficiência cardíaca tem sido demonstrada de forma mais
consistente em estudos epidemiológicos e de metanálise, particularmente para concentrações séricas do TSH
> 10 mU/L (94-97) e em idosos (94,95,97). Por outro
lado, em uma única coorte com determinações repetidas da função tireoidiana através do tempo, a associação
do HSC persistente com insuficiência cardíaca em pacientes idosos não se confirmou, sugerindo que efeitos
do HSC transitório poderiam mascarar aqueles do HSC
persistente em estudos baseados em apenas uma única
determinação da função tireoidiana (98).
Recomendação 13
Estudos populacionais não observaram evidência consistente de efeitos do HSC sobre a estrutura cardíaca e nas
funções sistólica e diastólica (92,93) (B,A).
Recomendação 14
Há evidência mostrando associação significativa do HSC
com insuficiência cardíaca congestiva, particularmente
em idosos (94,95,97) (A) e para níveis de TSH acima 10
mU/L (96) (A).
Há associação do HSC com o risco cardiovascular e de
mortalidade?
Vários estudos populacionais prospectivos (10,12,62,
94-107) exploraram potenciais associações do HSC
com o risco cardiovascular e mortalidade, mas os resultados são divergentes, possivelmente em razão de múltiplos fatores, como diferenças nas definições empregaArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
das para HSC e doença arterial coronariana, inclusão de
populações com características específicas, com diferentes etnias e faixas de idade, diferentes critérios de inclusão e exclusão e por diferenças em ajustes para fatores
de confusão com interferência no prognóstico, entre
outros (108).
No Brasil, em um único estudo populacional prospectivo na comunidade nipo-brasileira de Bauru (10), o
HSC associou-se significativamente com maior risco de
morte por qualquer causa em 7,5 anos de seguimento,
mas não com a mortalidade por causa cardiovascular.
No entanto, o número de eventos foi pequeno, o que
deve ter limitado o poder estatístico de encontrar significância. Além disso, por se tratar de uma população
específica de nipo-brasileiros, os dados não podem ser
extrapolados para toda a população brasileira.
O impacto do HSC no risco cardiovascular tem sido
ainda investigado em diferentes metanálises (109-112),
mas os resultados obtidos também se mostraram divergentes, possivelmente em razão da heterogeneidade
entre os estudos. Mais recentemente, entretanto, uma
complexa metanálise (13) baseada em dados individuais
de 11 estudos prospectivos incluiu 55.287 participantes
com critérios homogêneos de inclusão e exclusão e uma
definição única para HSC e doença arterial coronariana.
Neste estudo (13), HSC associou-se significativamente
com maior risco de doença arterial coronariana e de
morte por doença arterial coronariana. Os riscos para
ambos os desfechos foram maiores para concentrações
do TSH ≥ 10 mU/L, mas a mortalidade por doença arterial coronariana foi significativa a partir de 7 mU/L.
Em idosos, por outro lado, uma metanálise (21) não
encontrou associação do HSC com o risco cardiovascular e mortalidade, sugerindo que o HSC não exerce o
mesmo efeito sobre o risco cardiovascular em idosos
comparando-se a uma população mais jovem.
Recomendação 15
Há evidência consistente sobre a associação do HSC com o
risco de doença arterial coronariana e de morte por doen
ça arterial coronariana, particularmente para valores
do TSH ≥ 10 mU/L (13) (A), mas não em idosos > 65
anos (21) (A).
TRATAMENTO
Quando tratar o paciente com HSC?
173
Recomendação 12
O risco de progressão ao hipotireoidismo franco
pode ser um primeiro parâmetro a ser considerado na
decisão clínica sobre o tratamento. Nesse sentido, pacientes com HSC persistente, particularmente com concentrações séricas do TSH ≥ 10 mU/L (38,39,41,42),
aTPO positivo (7,39,41) e/ou com alterações ultrassonográficas (44) sugestivas de autoimunidade tireoidiana, seriam candidatos ao tratamento em razão das
características associadas com maior taxa de progressão
ao hipotireoidismo manifesto.
A presença de sintomas atribuíveis ao hipotireoidismo é frequentemente considerada por clínicos na indicação do tratamento, entretanto, os efeitos da terapia
de reposição com levotiroxina no HSC sobre o humor,
cognição e qualidade de vida divergem entre diferentes
estudos, de acordo com o tipo de população estudada,
com a forma de definição de HSC e com os métodos de
mensuração dos desfechos em questão. Poucos foram
os ensaios clínicos, randomizados e controlados por
placebo que avaliaram o impacto do tratamento nesses desfechos. Alguns demonstraram efeitos benéficos
(113-116), enquanto outros não confirmaram tais resultados (117-120). Em idosos com HSC, o tratamento com levotiroxina não resultou em melhora da função
cognitiva em um estudo randomizado comparado por
placebo (120), embora somente 27 dos 42 indivíduos
tratados com placebo tenham completado o estudo, o
que pode ter influenciado os resultados.
Outro possível benefício do tratamento com levotiroxina em pacientes com HSC seria na dislipidemia.
No entanto, poucos estudos randomizados controlados
por placebo avaliaram o efeito da levotiroxina no perfil
lipídico de pacientes com HSC. Alguns deles não encontraram redução nos níveis das variáveis lipídicas com
o tratamento (112-115,118), enquanto outros demonstraram efeitos favoráveis (67,83,121-123). Duas
metanálises também avaliaram os efeitos da reposição
com levotiroxina no perfil lipídico de pacientes com
HSC (69,70). A primeira metanálise (69) foi favorável
ao tratamento, mas a maioria dos estudos selecionados
foi não randomizada. Por outro lado, na segunda metanálise (70), que selecionou apenas estudos randomizados comparados por placebo, os efeitos benéficos do
tratamento com levotiroxina foram apenas marginais e
somente sobre o colesterol total. Ambas as metanálises
(69,70) mostraram que potenciais benefícios do tratamento ocorreriam em pacientes com níveis de TSH >
10,0 mU/L. Posteriormente, alguns estudos randomizados foram publicados com o mesmo objetivo, mas
174
todos com limitações metodológicas. Ravzi e cols. (83)
observaram efeitos benéficos do tratamento com levotiroxina nos níveis de colesterol total e LDL-c em um
estudo randomizado e cruzado, porém também sem diferenças em relação ao grupo placebo e, ao final de três
meses, somente 71/100 pacientes estavam com níveis
de TSH na faixa alvo. Adrees e cols. (124) demonstraram efeitos favoráveis do tratamento com levotiroxina
em mulheres com HSC em um estudo de análise pareada (pré- e pós-intervenção) e, no Brasil, Teixeira e cols.
(125) demonstraram que a reposição com levotiroxina
proporcionou redução dos níveis de LDL-c e colesterol total em um ensaio randomizado controlado por
placebo, especialmente em mulheres menopausadas,
com anticorpos antitireoidianos positivos e com níveis
séricos do TSH > 8,0 mU/L. No entanto, apenas 38
dos 60 participantes concluíram 6 meses de tratamento.
Também são escassos os estudos randomizados
controlados por placebo que demonstraram efeito
benéfico do tratamento do HSC na função endotelial
(83,122), assim como sobre a estrutura e função cardía
ca, os quais ainda apresentam limitações metodológicas
e resultados conflitantes (83,87,88,126-129).
Há, entretanto, evidência (13) consistente de associação do HSC com maior risco de doença arterial coronariana e morte por doença arterial coronariana, particularmente para níveis de TSH acima de 10 mU/L. A
mortalidade por doença arterial coronariana foi ainda
significativamente maior para valores de TSH a partir
de 7 mU/L. Em uma metanálise (21), a associação do
HSC com maior risco cardiovascular e de mortalidade
foi significativa apenas para indivíduos com idade inferior a 65 anos. Apesar desses dados sobre associação
de risco entre o HSC e desfechos cardiovasculares e
de mortalidade, até o momento nenhum ensaio clínico randomizado controlado por placebo foi conduzido
para avaliar o impacto do tratamento com levotiroxina
sobre esses desfechos em pacientes com HSC. Há, no
entanto, indícios indiretos de potenciais benefícios deduzidos a partir de dados obtidos de estudos de coortes
populacionais para avaliação desses desfechos, nos quais
parte da população com HSC foi tratada e outra não.
Na coorte do Cardiovascular Health Study, indivíduos
com HSC tratados com levotiroxina apresentaram menor risco de desfechos cardiovasculares comparados aos
não tratados (97). A reanálise do estudo de Whickham
(12) demonstrou que o tratamento do HSC associou-se com redução na mortalidade total após 20 anos de
seguimento, mesmo após múltiplos ajustes para outros
fatores de influência no prognóstico. No estudo PreCIS
–Preventive Cardiology Information System, Cleveland
Clinic – EUA (106), pacientes com HSC moderado
(TSH > 6,0-10,0 mU/L) e hipotireoidismo franco
apresentaram maior risco de mortalidade por todas as
causas, especialmente nos indivíduos com menos de
65 anos e que não receberam levotiroxina ao longo da
coorte. Finalmente, em uma coorte do Reino Unido
(130), pacientes adultos jovens (40-70 anos) com diagnóstico recente de HSC (TSH, 5,01 – 10 mU/L), que
haviam recebido tratamento com levotiroxina, apresentaram menor risco de eventos de doença arterial coronariana e de mortalidade por todas as causas em 7,6 anos
de seguimento comparados aos indivíduos que não receberam levotiroxina. Porém, nenhum efeito favorável
foi observado para indivíduos idosos (> 70 anos).
Recomendação 16
O tratamento do HSC permanece controverso e não sustentado por evidência, uma vez que inexistem estudos
randomizados e controlados por placebo com número suficiente de pacientes que demonstre benefícios do tratamento sobre o risco cardiovascular e de mortalidade. Assim, o
tratamento deve ser considerado em situações específicas,
na dependência de evidências disponíveis sobre o significado clínico do HSC, em subgrupos de pacientes que poderiam se beneficiar do tratamento e mediante julgamento
clínico individual (D).
Recomendação 17
O tratamento do HSC deve ser considerado apenas para
pacientes com HSC persistente, após confirmação dos níveis séricos do TSH após 3 a 6 meses (37) (A).
Recomendação 18
O consenso recomenda o tratamento com levotiroxina
para todos pacientes com HSC persistente e concentrações séricas do TSH ≥ 10 mU/L (Tabela 5), em razão
da maior probabilidade de progressão ao hipotireoidismo franco (39,41,42) (B), maior risco de insuficiência
cardíaca (96) (A), doença arterial coronariana e de
mortalidade (13) (A). Há ainda estudos de coorte populacional com indícios indiretos mostrando benefícios do
tratamento do HSC sobre o risco cardiovascular e de mortalidade (12,97,106,130) (B). Além disso, há evidência
(70) (A) sugerindo efeito favorável do tratamento com
levotiroxina sobre os níveis séricos do colesterol total em
pacientes com HSC e níveis de TSH > 10 mU/L.
Recomendação 19
Para pacientes com HSC persistente e níveis séricos do
TSH < 10 mU/L (Tabela 5), o tratamento pode ser considerado para subgrupos de pacientes com características
específicas, conforme abaixo:
Pacientes do sexo feminino (7,39) (B), com aTPO positivo (7,39,41) (B) e/ou com alterações ultrassonográficas sugestivas de tireoidite de Hashimoto (43,44) (A,B)
e com elevação progressiva dos níveis séricos do TSH, em
razão do maior risco de progressão ao hipotireoidismo
franco.
Pacientes com doença cardiovascular preexistente ou
com risco cardiovascular elevado (ex.: síndrome metabólica, dislipidemia, diabetes, hipertensão arterial), particularmente para indivíduos com idade < 65 anos (21)
(A) e com níveis de TSH > 7 mU/L (13) (A), em razão
do maior risco cardiovascular e de morte por doença cardiovascular.
O consenso não encontrou evidência que sustente recomendação do tratamento com levotiroxina em pacientes
com HSC com objetivo de alívio de sintomas, melhora da
qualidade de vida ou da função cognitiva. No entanto, o
consenso concorda com recomendação prévia (1) (D), na
dependência de julgamento clínico individual, da realização de teste terapêutico com levotiroxina durante curto
período de tempo. Se as manifestações clínicas permanecerem inalteradas após normalização do TSH, o tratamento deverá ser suspenso.
Parâmetro
TSH (> 4,5 < 10 mU/L)
TSH (≥ 10 mU/L)
Não
Sim
Tabela 5. Recomendações (R) para o tratamento do hipotireoidismo subclínico persistente
Idade ≤ 65 anos
Sem comorbidades (R18)
Risco de progressão ao hipotireoidismo franco (R 19-A)
Doença cardiovascular preexistente ou risco cardiovascular (R 19-B)
Sintomas de hipotireoidismo (R 19-C)
Idade > 65 anos (R 20, R21)
Considerar tratamento
Sim
Considerar tratamento se TSH ≥ 7,0 mU/L
Sim
Considerar teste terapêutico
Sim
Não
Sim
175
Quando tratar o paciente idoso com HSC?
Grandes estudos populacionais não demonstraram
associação do HSC com disfunção cognitiva, ansiedade
ou depressão em pacientes com mais de 65 anos (5658) e um estudo randomizado (120) controlado por
placebo não encontrou nenhum benefício do tratamento de reposição com levotiroxina sobre a função cognitiva em pacientes > 65 anos e HSC.
Há evidências baseadas em estudos de coorte populacional (94,95,97) associando HSC com maior risco
de insuficiência cardíaca em idosos com níveis de TSH
> 10 mU/L. No entanto, em um estudo recente de
uma coorte populacional com determinações da função tireoidiana através do tempo, a associação do HSC
persistente com insuficiência cardíaca em pacientes idosos não se confirmou (98). Além disso, não há estudo
sobre potenciais benefícios do tratamento do HSC em
idosos sobre o risco de insuficiência cardíaca.
Postula-se que o HSC leve-moderado (TSH > 4,5
≤ 10 mU/L) em idosos possa estar associado a benefícios, seja como fator de proteção cardiovascular e de
mortalidade (21,22,99) ou por demonstrações de que
tais pacientes apresentem melhor função física e velocidade de marcha, conforme estudo de seguimento de 2
anos com pacientes de 70-79 anos (131). Além disso,
em estudos de coorte populacional (97,106,130), o tratamento do HSC não mostrou efeito favorável na redução de risco cardiovascular e/ou de mortalidade em pacientes idosos, mas sim para indivíduos adultos jovens.
Recomendação 20
O tratamento do HSC em pacientes idosos > 65 anos é recomendado apenas em face de níveis sustentados do TSH >
10 mU/L (Tabela 5), em razão da ausência de associação
com o risco cardiovascular e de mortalidade nesta faixa
etária (21) (A), da inexistência de efeitos favoráveis do
tratamento em estudos de coorte populacional (106,130)
(B), e pelo maior risco de insuficiência cardíaca em idosos
com HSC e níveis de TSH > 10 mU/L (94,95,97) (A).
Recomendação 21
Não há recomendação de tratamento de pacientes idosos
(> 65 anos) e HSC com objetivo de alívio de sintomas e
melhora da qualidade de vida (120) (A).
Quais os riscos do tratamento?
Estima-se que uma proporção significativa de pacientes
em reposição com levotiroxina pode estar usando doses
suprafisiológicas, com consequente hipertireoidismo
subclínico ou mesmo manifesto. No estudo Colorado
(5), foram aproximadamente 40% dos pacientes, enquanto no Brasil (132) um estudo multicêntrico recente mostrou que aproximadamente 14,4% dos pacientes
com hipotireoidismo em tratamento com levotiroxina
estavam hipertratados. O hipertireoidismo subclínico
induzido nesses casos associa-se com maior risco de fibrilação atrial (133), principalmente em idosos acima
de 65 anos (134), e da redução de massa óssea em mulheres pós-menopausadas (135).
Recomendação 22
Os riscos do tratamento do HSC são inerentes ao uso de
doses excessivas de levotiroxina, de particular relevância
clínica em idosos, pelo maior risco de fibrilação atrial
(133,134) (A) e em mulheres pós-menopausadas, pelo risco de osteoporose (135) (B).
HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO NA GESTAÇÃO
Como diagnosticar HSC na gestação?
O diagnóstico do HSC na gestação é laboratorial,
caracterizado por concentrações elevadas de TSH (até
10 mU/L) em face de concentrações normais de T4L
para a idade gestacional (136).
Existem fortes evidências de que a faixa de referência para o TSH é mais baixa na gestação em comparação com a faixa usual de referência em não gestantes,
em torno de 0,45 a 4,5 mU/L (17,18). A maior diminuição nos valores de TSH é observada no 1o tri-
Tabela 6. Valores de referência de TSH (mU/L) nos diferentes trimestres da gestação
Estudo
Trimestre da gestação
Primeiro
Segundo
Terceiro
Stricker and cols.
1,04 (0,09-2,83)
1,02 (0,2-2,79)
1,14 (0,31-2,9)
Soldin and cols.
0,98 (0,24-2,99)
1,09 (0,46-2,95)
1,2 (0,43-2,78)
Bocos-Terraz and cols.
0,92 (0,03-2,65)
1,12 (0,12-2,64)
1,29 (0,23-3,56)
Valores expressos em mediana e percentis (2,5-97,5%).
176
Recomendação 23
Valores de referência para o TSH deverão ser determinados para cada trimestre da gestação pelo laboratório local. Caso esses valores não estejam disponíveis, os seguintes
valores de referência deverão ser utilizados: primeiro trimestre: 0,1-2,5 mU/L; segundo trimestre: 0,2-3,5 mU/L;
terceiro trimestre: 0,3-3,5 mU/L (27) (B).
Recomendação 24
Se os melhores métodos de dosagem de T4L não estiverem
disponíveis, os clínicos deverão utilizar os métodos usuais
para sua determinação. Entretanto, deverão estar cientes
das limitações destes, bem como das faixas de referência,
considerando-se o método em uso (138,139) (B).
Recomendação 25
Para o diagnóstico do HSC no primeiro trimestre da gestação serão considerados os valores de TSH que se situam entre
2,5 e 10,0 mU/L associados a valores de T4L dentro da faixa da normalidade para a idade gestacional (136) (D).
O HSC aumenta o risco materno?
A maioria dos estudos em gestantes com HSC que
analisaram complicações durante a gestação sugere que
o HSC está associado a efeitos adversos na gestação.
Perda fetal foi a complicação obstétrica mais frequentemente associada. Benhadi e cols. (140) encontraram
uma relação linear positiva entre perda fetal e aumento
das concentrações de TSH. Negro e cols. (141) encontraram uma taxa aumentada de perda fetal em mulheres
com aTPO negativos e TSH entre 2,5 e 5,0 mU/L
quando comparadas àquelas que apresentavam TSH
< 2,5 mU/L. Allan e cols. (142) também observaram
que gestantes com TSH elevado (> 6 mU/L) apresentaram maior porcentagem de morte fetal em relação
aos controles. Outras complicações associadas com o
HSC foram hipertensão gestacional ou pré-eclâmpsia,
parto prematuro, baixo peso ao nascer, descolamento
de placenta e hemorragia pós-parto (143). Entretanto, em uma coorte de 10.990 gestantes (144), o HSC
detectado no 1o e 2o trimestres não se associou com
efeitos adversos.
Recomendação 26
Diversos estudos, ainda que retrospectivos (142,143) (B),
sugerem que o HSC está associado com um maior risco de
complicações obstétricas. Apenas dois estudos prospectivos
(140,141) (B) sugerem que o tratamento dessas gestantes
apresentam redução do risco dessas complicações, mas necessitam de confirmação por meio de outros estudos randomizados.
O HSC aumenta o risco fetal?
Os hormônios tireoidianos são determinantes para
o desenvolvimento cerebral e suas deficiências podem
causar déficits na diferenciação e na migração dos neurônios, nos crescimentos axonal e dendrítico, na formação de mielina e na sinaptogênese (145).
Entretanto, os efeitos deletérios do HSC no desenvolvimento neurocognitivo fetal são menos claros.
Dois estudos mostraram que concentrações baixas de
hormônios tireoidianos em fases precoces da gestação
foram associadas à diminuição do quociente intelectual
(QI) em crianças quando testadas aos 10 meses e 7 anos
(146,147).
Um grande estudo (Controlled Antenatal Thyroid
Study – CATS) foi conduzido na Inglaterra (148) em
gestantes até a 16a semana de gestação. Aquelas com
TSH acima do percentil 97,5% e/ou T4L abaixo do
percentil 2,5% foram tratadas ou não com levotiroxina.
Os resultados demonstraram que não houve diferença
no QI entre os dois grupos ao avaliarem as crianças aos
3 anos. Entretanto, esse estudo avaliou apenas crianças
com 3 anos de idade, o que pode ter limitado o poder
de achado significativo em razão da dificuldade técnica
de avaliação de QI nessa faixa de idade. Além disso, a
177
mestre e é transitória, relacionada com as concentrações de beta-HCG, que podem estimular o receptor do
TSH. As concentrações de TSH sobem gradualmente
nos trimestres subsequentes. Os valores de referência
de TSH na gestação (mediana e os percentis 2,5% e
97,5%), obtidos de diversos estudos (25,28,137), são
apresentados na tabela 6.
Os melhores métodos para a dosagem do T4L na
gestação são a espectrometria de massa em Tanden,
cromotografia líquida e a diálise de equilíbrio. Os métodos usuais de dosagem do T4L sofrem influência do
aumento de globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG) e de diminuições das concentrações
de albumina que ocorrem na gestação. Essas alterações
podem influenciar os diversos imunoensaios para T4L,
o mesmo acontecendo para o T4 total e o índice de
T4L (138). Recomenda-se cuidado na interpretação de
seus valores, bem como que cada laboratório estabeleça
sua faixa de normalidade para cada trimestre da gestação (139).
porcentagem de crianças com QI < 85 foi maior no
grupo de gestantes com HSC não tratadas em relação
ao controle.
Recomendação 27
Há escassas evidências sugerindo potenciais efeitos deletérios do HSC no desenvolvimento neurocognitivo fetal
(146,147) (B,C), mas não há evidência de benefício do
tratamento com levotiroxina em gestantes com HSC sobre
esses efeitos (148) (A).
Há indicação de rastreamento de HSC na gestação?
Há controvérsia quanto à realização de triagem universal para o hipotireoidismo em todas as gestantes. No
hipotireoidismo franco não diagnosticado e não tratado
durante a gestação, as consequências para a mãe e feto
já estão bem estabelecidas, entretanto no HSC permanecem não definidas, pois existe apenas um estudo
randomizado e prospectivo avaliando os efeitos da terapia com levotiroxina e o subsequente desenvolvimento
da criança (148). Sendo assim, o American College of
Obstetricians and Gynecologists (149) não recomenda a
triagem universal em gestantes, mas apenas para as gestantes de alto risco para disfunção tireoidiana. Recentemente, a American Thyroid Association (136) também
se posicionou, apontando não existirem evidências suficientes para recomendar a favor ou contra a triagem
universal com TSH em gestantes no primeiro trimestre.
Um estudo (150) comparando a detecção de disfunção tireoidiana por meio de triagem universal de
gestantes com a abordagem de busca ativa em gestantes
de alto risco observou que 30% das gestantes com disfunção tireoidiana deixariam de ser detectadas com essa
última abordagem.
São gestantes de alto risco para desenvolver disfunção tireoidiana as mulheres que apresentam uma das
seguintes condições: 1) história de hipertireoidismo ou
hipotireoidismo ou tireoidite pós-parto prévia; 2) passado de irradiação cervical; 3) bócio; 4) história familiar
de doença tireoidiana; 5) anticorpos antitireoidianos
positivos; 6) diabetes melito tipo 1 ou outra doença autoimune; 7) história de abortos ou partos prematuros;
8) sintomas e sinais de disfunção tireoidiana incluindo
anemia, elevação de colesterol e hiponatremia; 9) tratamento com amiodarona (150).
Recomendação 28
Não há evidências suficientes para que se recomende a favor ou contra a triagem universal do hipotireoidismo com
178
TSH em gestantes no primeiro trimestre da gestação, mas
o consenso concorda com a recomendação de uma busca
ativa em gestantes de alto risco para disfunção tireoidiana (136,149-151) (D,D,B,B).
Quando e como tratar o HSC na gestação?
A maioria dos estudos retrospectivos (142,143) sugere associação do HSC com efeitos adversos na gestação, mas há falta de estudos prospectivos randomizados
sobre potenciais benefícios do tratamento do HSC durante a gestação. Sabe-se, entretanto, que o tratamento
com levotiroxina durante a gestação é seguro e de baixo
risco quando instituído cuidadosamente.
Uma vez iniciado, o tratamento com levotiroxina
deverá ser em doses menores que as estipuladas para
o tratamento do hipotireoidismo franco. As concentrações de TSH e T4L deverão ser mensuradas após
quatro semanas do início do tratamento (151) e mensalmente até a metade da gestação e pelo menos na 26ª
e 32a semanas de gestação (149). A meta é manter as
concentrações de TSH em valores menores do que 2,5
mU/L no 1º trimestre da gestação ou 3,5 mU/L no
2º e 3º trimestres (27).
Recomendação 29
Não há evidência consistente para recomendar contra ou
a favor o tratamento do HSC durante a gestação. No
entanto, este consenso aceita que o tratamento deva ser
instituído no momento do diagnóstico, em razão de estudos retrospectivos que sugerem efeitos adversos na gestação
e pelo baixo risco do tratamento (142,143) (B).
Agradecimentos: à Dra. Nathalia Carvalho de Andrada pela
revisão do nível da recomendação e força da evidência.
REFERÊNCIAS
1. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al.
Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for
diagnosis and management. JAMA. 2004;291:228-38.
2. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. Lancet.
2012;379:1142-54.
3. Romaldini JH, Sgarbi JA, Farah CS. Subclinical thyroid disease:
subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. Arq Bras
Endocrinol Metab. 2004;48:147-58.
4. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter
EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in
the United States population (1988 to 1994): National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol
Metab. 2002;87:489-99.
6. Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MCl.
Prevalence and follow up of abnormal thyrotrophin (TSH)
concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin
Endocrinol (Oxf). 1991;34:77-83.
22. Atzmon G, Barzilai N, Hollowell JG, Surks MI, Gabriely I. Extreme
longevity is associated with increased serum thyrotropin. J Clin
23. Verburg FA, Kirchgässner C, Hebestreit H, Steigerwald U, Lentjes
EG, Ergezinger K, et al. Reference ranges for analyses of thyroid
function in children. Horm Metab Res. 2011;43:422-6.
7. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D,
Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community:
a twenty-year follow-up of the Whickman Survey. Clin Endocrinol
(Oxf). 1995;43:55-68.
24. Kapelari K, Kirchlechner C, Högler W, Schweitzer K, Virgolini I,
Moncayo R. Pediatric reference intervals for thyroid hormone
levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocr
Disord. 2008;27:8-15.
8. Sichieri R, Baima J, Marante T, de Vasconcellos MT, Moura AS,
Vaisman M. Low prevalence of hypothyroidism among black and
Mulatto people in a population-based study of Brazilian women.
Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66:803-7.
25. Soldin OP, Soldin D, Sastoque M. Gestation-specific thyroxine
and thyroid stimulating hormone levels in the United States and
worldwide. Ther Drug Monit. 2007;29:553-9.
9. Camargo RY, Tomimori EK, Neves SC, Rubio IG, Galrão AL, Knobel
M, et al. Thyroid and the environment: exposure to excessive
nutritional iodine increases the prevalence of thyroid disorders in
Sao Paulo, Brazil. Eur J Endocrinol. 2008;159:293-9.
10. Sgarbi JA, Matsumura LK, Kasamatsu TS, Ferreira SR, Maciel RM.
Subclinical thyroid dysfunctions are independent risk factors for
mortality in a 7.5-year follow-up: the Japanese-Brazilian thyroid
study. Eur J Endocrinol. 2010;162:569-77.
11. Benseñor IM, Goulart AC, Lotufo PA, Menezes PR, Scazufca M.
Prevalence of thyroid disorders among older people: results
from the São Paulo Ageing & Health Study. Cad Saude Publica.
2011;27:155-61.
12. Razvi S, Weaver JU, Vanderpump MP, Pearce SH. The incidence of
ischemic heart disease and mortality in people with subclinical
hypothyroidism: reanalysis of the Whickham Survey cohort. J
Clin Endocrinol Metab. 2010;95:1734-40.
13. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh
JP, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary
heart disease and mortality. Thyroid Studies Collaboration.
JAMA. 2010;304:1365-74.
14. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick
JI, et al.; American Association of Clinical Endocrinologists and
American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism
in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in
adults: cosponsored by the American Association of Clinical
Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid.
2012;22:1200-35.
15. Levels of Evidence and Grades of Recommendations – Oxford
Centre for Evidence-Based Medicine. Disponível em URL: http://
www.cebm.net/index.aspx?o=1025
16. Programa Diretrizes. Associação Médica Brasileira. Disponível
em URL: http://www.projetodiretrizes.amb.org.br.
17. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, FeldtRasmussen U, Henry JF, et al. Laboratory Medicine Practice
Guidelines: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring
of Thyroid Disease. Thyroid. 2003;13:57-67.
18. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A, Brügel M, Buchbinder S, Otto
L, et al. New reference intervals for thyrotropin and thyroid
hormones based on National Academy of Clinical Biochemistry
criteria and regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem.
2005;51:1480-6.
26. Balthazar U, Steiner AZ. Periconceptional changes in thyroid
function: a longitudinal study. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:20.
doi: 10.1186/1477-7827-10-20.XX.
27. Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, McClain MR, Pulkkinen
AJ. The reference range and within-person variability of thyroid
stimulating hormone during the first and second trimesters of
pregnancy. J Med Screen. 2004;11(4):170-4.
28. Bocos-Terraz JP, Izquierdo-Alvarez S, Bancalero-Flores JL,
Alvarez-Lahuerta R, Aznar-Sauca A, Real-López E, et al. Thyroid
hormones according to gestational age in pregnant Spanish
women. BMC Res Notes. 2009;2:237.
29. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum
thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population:
implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J
30. Ladenson PW, Braverman LE, Mazzaferri EL, Brucker-Davis F,
Cooper DS, Garber JR, et al. Comparison of administration of
recombinant human thyrotropin with withdrawal of thyroid
hormone for radioactive iodine scanning in patients with thyroid
carcinoma. N Engl J Med. 1997;337:888-96.
31. Ismail AA, Burr WA, Walker PL. Acute changes in serum
thyrotrophin in treated Addison’s disease. Clin Endocrinol (Oxf).
1989;30:225-30.
32. Ward G, McKinnon L, Badrick T, Hickman PE. Heterophilic
antibodies remain a problem for the immunoassay laboratory.
Am J Clin Pathol. 1997;108:417-21.
33. Jordan N, Williams N, Gregory JW, Evans C, Owen M, Ludgate
M. The W546X mutation of the thyrotropin receptor gene:
potential major contributor to thyroid dysfunction in a Caucasian
population. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:1002-5.
34. Fatourechi V, Aniszewski JP, Fatourechi GZ, Atkinson EJ, Jacobsen
SJ. Clinical features and outcome of subacute thyroiditis in an
incidence cohort: Olmsted County, Minnesota, study. J Clin
35. Peden NR, Hart IR. The early development of transient and
permanent hypothyroidism following radioiodine therapy for
hyperthyroid Graves’ disease. Can Med Assoc J. 1984;130:1141-4.
36. Bhakri HL, Fisher R, Khadri A, MacMahon DG. Longitudinal
study of thyroid function in acutely ill elderly patients using a
sensitive TSH assay-defer testing until recovery. Gerontology.
1990;36:140-4.
19. Boucai L, Hollowell JG, Surks MI. An approach for development
of age-, gender-, and ethnicity-specific thyrotropin reference
limits. Thyroid. 2011;21:5-11.
37. Meyerovitch J, Rotman-Pikielny P, Sherf M, Battat E, Levy Y, Surks
MI. Serum thyrotropin measurements in the community: fiveyear follow-up in a large network of primary care physicians. Arch
Intern Med. 2007;167:1533-8.
20. Rosario PW, Xavier AC, Calsolari MR. TSH reference values
for adult Brazilian population. Arq Bras Endocrinol Metab.
2010;54:603-6.
38. Díez JJ, Iglesias P, Burman KD. Spontaneous normalization
of thyrotropin concentrations in patients with subclinical
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4124-7.
21. Razvi S, Shakoor A, Vanderpump M, Weaver JU, Pearce SH.
The influence of age on the relationship between subclinical
hypothyroidism and ischemic heart disease: a metaanalysis. J
39. Diez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in
patients older than 55 years: an analysis of natural course and
risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin
179
5. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado
Thyroid Disease Prevalence Study. Arch Int Med. 2000;160:526-34.
40. Karmisholt J, Andersen S, Laurberg PA. Variation in thyroid
function in subclinical hypothyroidism: importance of clinical
follow-up and therapy. Eur J Endocrinol. 2011;164:317-23.
41. Walsh JP, Bremner AP, Feddema P, Leedman PJ, Brown SJ,
O’Leary P. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of
hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a communitybased cohort using current immunoassay techniques. J Clin
42. Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P,
et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical
hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve,
and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:3221-6.
43. Rosario PW, Bessa B, Valadao MM, Purisch S. Natural history of
mild subclinical hypothyroidism: prognostic value of ultrasound.
Thyroid. 2009;19:9-12.
44. Marcocci C, Vitti P, Cetani F, Catalano F, Concetti R, Pinchera A.
Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse
lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism.
J Clin Endocrinol Metab. 1991;72:209-13.
45. LiY,Teng D, Shan Z,Teng X, Guan H,Yu X, et al. Antithyroperoxidase
and antithyroglobulin antibodies in a five-year follow-up survey
of populations with different iodine intakes. J Clin Endocrinol
Metab. 2008;93:1751-7.
46. Nystrom E, Bengtsson C, Lindquist O, Noppa H, Lindstedt
G, Lundberg PA. Thyroid disease and high concentration of
serum thyrotrophin in a population sample of women. A 4-year
followup. Acta Medica Scandinavica. 1981;210:39-46.
47. Tunbridge WM, Brewis M, French JM, Appleton D, Bird T, Clark F, et
al. Natural history of autoimmune thyroiditis. BMJ. 1981;282:258-62.
48. Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR.The natural history
of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular
health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:1962-9.
49. Wasniewska M, Salerno M, Cassio A, Corrias A, Aversa T, Zirilli G,
et al. Prospective evaluation of the natural course of idiopathic
subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence. Eur J
Endocrinol. 2009;160:417-21.
50. Moore DC. Natural course of subclinical hypothyroidism
in children and adolescence. Arch Pediatr Adolesc Med.
1996;150:293-7.
51. Radetti G, Gottardi E, Bona G, Corrias A, Salardi A, Loche S.
Study group for thyroid diseases of the Italian Society for
Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP/ISPED). The natural
history of euthyroid Hashimoto’s thyroiditis in children. J Pediatr.
2006;149:827-32.
52. Radetti G, Maselli M, Buzi F, Corrias A, Mussa A, Cambiaso P, et
al. The natural history of the normal/mild elevated TSH serum
levels in children and adolescents with Hashimoto’s thyroiditis
and isolated hyperthyrotropinaemia: a 3-year follow-up. Clin
53. Zulewski H, Müller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation
of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of
patients with various grades of hypothyroidism and controls. J
54. Bell RJ, Rivera-Woll L, Davison SL, Topliss DJ, Donath S, Davis
SR. Well-being, health-related quality of life and cardiovascular
disease risk profile in women with subclinical thyroid disease – a
community-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;66:548-56.
55. Vigário P, Teixeira P, Reuters V, Almeida C, Maia M, Silva M, et
al. Perceived health status of women with overt and subclinical
hypothyroidism. Med Princ Pract. 2009;18:317-22.
56. Ceresini G, Lauretani F, Maggio M, Ceda GP, Morganti S, Usberti
E, et al. Thyroid function abnormalities and cognitive impairment
in elderly people: results of the Invecchiare in Chianti study. J Am
Geriatr Soc. 2009;57:89-93.
180
57. Roberts LM, Pattison H, Roalfe A, Franklyn J, Wilson S, Hobbs FD,
et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated
with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med.
2006;145:573-81.
58. de Jongh RT, Lips P, van Schoor NM, Rijs KJ, Deeg DJ, Comijs
HC, et al. Endogenous subclinical thyroid disorders, physical and
cognitive function, depression, and mortality in older individuals.
Eur J Endocrinol. 2011;165:545-54.
59. Almeida C, Vaisman M, Costa AJ, Reis FA, Reuters V, Teixeira P,
et al. Are neuropsychological changes relevant in subclinical
hypothyroidism? Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51:606-11.
60. Teixeira P de F, Reuters VS, Almeida CP, Ferreira MM, Wagman MB,
Reis FA, et al. Evaluation of clinical and psychiatric symptoms in
subclinical hypothyroidism. Rev Assoc Med Bras. 2006;52:222-8.
61. Pearce A. Update in lipid alterations in subclinical hypothyroidism.
62. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC,
et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for
atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the
Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000;132:270-8.
63. Hueston WJ, Pearson WS. Subclinical hypothyroidism and the
risk of hypercholesterolemia. Ann Fam Med. 2004;2:351-5.
64. Vierhapper H, Nardi A, Grosser P, Raber W, Gessl A. Low density
lipoprotein cholesterol in subclinical hypothyroidism. Thyroid.
2000;10:981-4.
65. Kanaya AM, Harris F, Volpato S, Perez-Stable EJ, Harris T, Bauer
DC. Association between thyroid dysfunction and total cholesterol
level in an older biracial population. The Health, Aging, and Body
Composition Study. Arch Intern Med. 2002;162:773-9.
66. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O’Leary P, Leedman PJ,
Feddema P, et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a
community-based study. Clin Endocrinol (Oxf). 2005;63:670-5.
67. Iqbal A, Jorde R, Figenschau Y. Serum lipid levels in relation to
serum thyroid-stimulating hormone and the effect of thyroxine
treatment on serum lipid levels in subjects with subclinical
hypothyroidism: The Tromso Study. J Int Med. 2006;260:53-61.
68. Lai Y, Wang J, Jiang F, Wang B, Chen Y, Li M, et al. The relationship
between serum thyrotropin and components of metabolic
syndrome. Endocr J. 2011;58:23-30.
69. Danese MD, Ladenson PW, Meinert CL, Powe NR. Effect of
thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild
thyroid failure: a quantitative review of the literature. J Clin
70. Villar HC, Saconato H, Valente O, Atallah AN. Thyroid hormone
replacement for subclinical hypothyroidism. Cochrane Database
Syst Rev. 2007;3:CD003419.
71. Muller B, Zulewski H, Huber P, Ratcliffe JG, Staub JJ. Impaired
action of thyroid hormone associated with smoking in women
with hypothyroidism. N Engl J Med. 1995;333:964-9.
72. Bakker SJ, terMaaten JC, Popp-Snijders C, Slaets JP, Heine RJ,
Gans RO. The relationship between thyrotropin and low density
lipoprotein cholesterol is modified by insulin sensitivity in healthy
euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1206-11.
73. Chubb SA, Davis WA, DavisTM. Interactions among thyroid function,
insulin sensitivity, and serum lipid concentrations: the Fremantle
diabetes study. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5317-20.
74. Garduno-Garcia Jde J, Alvirde-Garcia U, Lopez-Carrasco G,
Padilla Mendoza ME, Mehta R, Arellano-Campos O, et al. TSH
and free thyroxine concentrations are associated with differing
metabolic markers in euthyroid subjects. Eur J Endocrinol.
2010;163:273-8.
75. Asvold BO, Vatten LJ, Nilsen TIL, Bjoro T. The association between
TSH within the reference range and serum lipid concentrations
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90. Di Bello V, Talini E, Delle Donne MG, Aghini-Lombardi F, Monzani
F, La Carrubba S, et al. New echocardiographic techniques in the
evaluation of left ventricular mechanics in subclinical thyroid
dysfunction. Echocardiography. 2009;26:711-9.
91. Ozturk S, Alcelik A, Ozyasar M, Dikbas O, Ayhan S, Ozlu F, et al.
Evaluation of left ventricular systolic asynchrony in patients with
subclinical hypothyroidism. Cardiol J. 2012;19:374-80.
92. Iqbal A, Schirmer H, Lunde P, Figenschau Y, Rasmussen K, Jorde
R. Thyroid stimulating hormone and left ventricular function.
93. Pearce EN, Yang Q, Benjamin EJ, Aragam J, Vasan RS. Thyroid
function and left ventricular structure and function in the
Framingham Heart Study. Thyroid. 2010;20:369-73.
94. Rodondi N, Newman AB, Vittinghoff E, de Rekeneire N, Satterfield
S, Harris TB, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of
heart failure, other cardiovascular events, and death. Arch Intern
Med. 2005;165:2460-6.
95. Nanchen D, Gussekloo J, Westendorp RG, Stott DJ, Jukema JW,
Trompet S, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of
heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin
96. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Bauer DC, Gussekloo J, Cappola
AR, et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical thyroid
dysfunction and the risk of heart failure events: an individual
participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation.
2012;126:1040-9.
97. Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR, Cornuz J, Robbins J, Fried LP,
et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the
risk of heart failure. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll
Cardiol. 2008;52:1152-9.
98. Hyland KA, Arnold AM, Lee JS, Cappola AR. Persistent
subclinical hypothyroidism and cardiovascular risk in the
elderly: the cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab.
2013;98(2):533-40.
99. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE, Frolich M,
Westendorp RG. Thyroid status, disability and cognitive function,
and survival in old age. JAMA. 2004;292:2591-9.
100.Imaizumi M, Akahoshi M, Ichimaru S, Nakashima E, Hida A,
Soda M, et al. Risk for ischemic heart disease and all-cause
mortality in subclinical hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:3365-70.
101.Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O’Leary P, Leedman PJ,
Feddema P, et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor
for cardiovascular disease. Arch Intern Med. 2005;165:2467-7.
102.Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke
GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in
older adults. JAMA. 2006;295:1033-41.
103.Iervasi G, Molinaro S, Landi P, Taddei MC, Galli E, Mariani F, et
al. Association between increased mortality and mild thyroid
dysfunction in cardiac patients. Arch Intern Med. 2007;167:1526-32.
104.Asvold BO, Bjoro T, Nilsen TI, Gunnell D, Vatten LJ. Thyrotropin
levels and risk of fatal coronary heart disease: the HUNT study.
Arch Intern Med. 2008;168:855-60.
105.Boekholdt SM, Titan SM, Wiersinga WM, Chatterjee K, Basart
DC, Luben R, et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk
factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin
Endocrinol (Oxf). 2010;72:404-10.
106.McQuade C, Skugor M, Brennan DM, Hoar B, Stevenson
C, Hoogwerf BJ. Hypothyroidism and moderate subclinical
hypothyroidism are associated with increased all-cause mortality
independent of coronary heart disease risk factors: a PreCIS
database study. Thyroid. 2011;21:837-43.
107. Asvold BO, Bjøro T, Platou C, Vatten LJ. Thyroid function and the
risk of coronary heart disease: 12-year follow-up of the HUNT
Study in Norway. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77:911-7.
108.Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical
thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29:76-131.
109.Rodondi N, Aujesky D, Vittinghoff E, Cornuz J, Bauer DC.
Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart
disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006;119:541-51.
110.Volzke H, Schwahn C, Wallaschofski H, Dorr M. Review: The
association of thyroid dysfunction with all-cause and circulatory
mortality: is there a causal relationship? J Clin Endocrinol Metab.
2007;92:2421-29.
181
76.
in a population-based study. The HUNT study. Eur J Endocrinol.
2007;156:181-6.
Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart.
Endocr Rev. 2005;26:704-28.
Sellitti DF, Dennison D, Akamizu T, Doi SQ, Kohn LD, Koshiyama
H. Thyrotropin regulation of cyclic adenosine monophosphate
production in human coronary artery smooth muscle cells.
Thyroid. 2000;10:219-25.
Donnini D, Ambesi-Impiombato FS, Curcio F. Thyrotropin
stimulates production of procoagulant and vasodilative factors
in human aortic endothelial cells. Thyroid. 2003;13:517-21.
Dardano A, Ghiadoni L, Plantinga Y, Caraccio N, Bemi A, Duranti
E, et al. Recombinant human thyrotropin reduces endotheliumdependent vasodilation in patients monitored for differentiated
thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4175-8.
Lekakis J, Papamichael C, Alevizaki M, Piperingos G, Marafelia
P, Mantzos J, et al. Flow-mediated, endothelium-dependent
vasodilation is impaired in subjects with hypothyroidism,
borderline hypothyroidism, and high-normal serum thyrotropin
(TSH) values. Thyroid. 1997;7:411-4.
Cikim AS, Oflaz H, Ozbey N, Cikim K, Umman S, Meric M, et al.
Evaluation of endothelial function in subclinical hypothyroidism
and subclinical hyperthyroidism. Thyroid. 2004;14:605-9.
Taddei S, Caraccio N, Virdis A, Dardano A, Versari D, Ghiadoni L, et
al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical
hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin
Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU.
The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk
factors, endothelial function and quality of life in subclinical
hypothyroidism: randomized, crossover trial. J Clin Endocrinol
Metab. 2007;92:1715-23.
Traub-Weidinger T, Graf S, Beheshti M, Ofluoglu S, Zettinig
G, Khorsand A, et al. Coronary vasoreactivity in subjects with
thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism before and
after supplementation with thyroxine. Thyroid. 2012;22:245-51.
Di Bello V, Monzani F, Giorgi D, Bertini A, Caraccio N, Valenti
G, et al. Ultrasonic myocardial textural analysis in subclinical
hypothyroidism. J Am Soc Echocardiogr. 2000;13:832-40.
Vitale G, Galderisi M, Lupoli GA, Celentano A, Pietropaolo
I, Parenti N, et al. Left ventricular myocardial impairment in
subclinical hypothyroidism assessed by a new ultrasound tool:
pulsed tissue Doppler. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4350-5.
Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, Bertini A, Giorgi D, Giusti C,
et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure
in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled
study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1110-5.
Yazici M, Gorgulu S, Sertbas Y, Erbilen E, Albayrak S, Yildiz O, et
al. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with
subclinical hypothyroidism: index of myocardial performance
in the evaluation of left ventricular function. Int J Cardiol.
2004;95:135-43.
Aghini-Lombardi F, Di Bello V, Talini E, Di Cori A, Monzani F,
Antonangeli L, et al. Early textural and functional alterations
of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur J
Endocrinol. 2006;155:3-9.
111. Singh S, Duggal J, Molnar J, Maldonado F, Barsano CP, Arora R.
Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease,
cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J
Cardiol. 2008;125:41-8.
112.Ochs N, Auer R, Bauer DC, Nanchen D, Gussekloo J, Cornuz J,
et al. Meta-analysis: subclinical thyroid dysfunction and the
risk for coronary heart disease and mortality. Ann Intern Med.
2008;148:832-45.
113.Cooper DS, Halpern R, Wood LC, Levin AA, Ridgway EC.
L-thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 1984;101:18-24.
114.Nystrom E, Caidahl K, Fager G, Wikkelso C, Lundberg PA, Lindstedt
GA. Double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine
treatment of women with ‘subclinical’ hypothyroidism. Clin
115.Jaeschke R, Guyatt G, Gerstein H, Patterson C, Molloy W, Cook D,
et al. Does treatment with L-thyroxine influence health status in
middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism? J
Gen Intern Med. 1996;11:744-9.
116.Bono G, Fancellu R, Blandini F, Santoro G, Mauri M. Cognitive
and affective status in mild hypothyroidism and interactions with
L-thyroxine treatment. Acta Neurol Scand. 2004;110:59-66.
117.Volpato S, Guralnik JM, Fried LP, Remaley AT, Cappola AR, Launer
LJ. Serum thyroxine level and cognitive decline in euthyroid
older women. Neurology. 2002;58:1055-61.
118.Kong WM, Sheikh MH, Lumb PJ, Naoumova RP, Freedman DB,
Crook M, et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment
in women with mild subclinical hypothyroidism. Am J Med.
2002;112:348-54.
119.Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J, Jenssen
TG. Neuropsychological function and symptoms in subjects with
subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment.
120.Parle J, Roberts L, Wilson S, Pattison H, Roalfe A, Haque MS,
et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine
replacement on cognitive function in community-living elderly
subjects with subclinical hypothyroidism: the Birmingham
Elderly Thyroid study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3623-32.
121.Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez
AR, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol
levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a
double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J
122.Caraccio N, Ferranini E, Monzani F. Lipoprotein profile in
subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine
replacement, a randomized placebo-controlled study. J Clin
123.Monzani F, Caraccio N, Kozàkowà M, Dardano A, Vittone F, Virdis
A, et al. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile
and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: a
double-blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:2099-106.
124.Adrees M, Gibney J, El-Saeity N, Boran G. Effects of 18 months of
L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism. Clin
Endocrinol (Oxf). 2009;71:298-303.
hypothyroidism, and its response to L-thyroxine therapy. Am J
Cardiol. 2003;91:1327-30.
128.Arem R, Rokey R, Kiefe C, Escalante DA, Rodriguez A. Cardiac
systolic and diastolic function at rest and exercise in subclinical
hypothyroidism: effect of thyroid hormone therapy. Thyroid.
1996;6:397-402.
129.Franzoni F, Galetta F, Fallahi P, Tocchini L, Merico G, Braccini L, et
al. Effect of L-thyroxine treatment on left ventricular function in
subclinical hypothyroidism. Biomed Pharmacother. 2006;60:431-6.
130.Razvi S, Weaver JU, Butler TJ, Pearce SH. Levothyroxine treatment
of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular
events, and mortality. Arch Intern Med. 2012;172(10):811-7.
131.Simonsick EM, Newman AB, Ferrucci L, Satterfield S, Harris TB,
Rodondi N; for the Health ABC Study. Subclinical hypothyroidism
and functional mobility in older adults. Arch Intern Med.
2009;169:2011-7.
132.Vaisman F, Coeli CM, Ward LS, Graf H, Carvalho G, Montenegro
R Jr, et al. How good is the levothyroxine replacement in
primary hypothyroidism patients in Brazil? Data of a multicentre
study. J Endocrinol Invest. 2013 Jan 14. [Epub ahead of print]
PMID:23324400
133.Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR,
Balmer P, et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical
hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and
mortality. Arch Intern Med. 2012;172:799-809.
134.Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et
al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial
fibrillation in older persons. N Engl J Med. 1994;331:1249-52.
135.Faber J, Galløe AM. Changes in bone mass during prolonged
subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a metaanalysis. Eur J Endocrinol. 1994;130:350-6.
136.Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J,
Negro R, et al. AmericanThyroid AssociationTask Force onThyroid
Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the
American Thyroid Association for the diagnosis and management
of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid.
2011;21:1081-125.
137.Stricker R, Echenard M, Eberhart R, Chevailler MC, Perez V,
Quinn FA, et al. Evaluation of maternal thyroid function during
pregnancy: the importance of using gestational age-specific
reference intervals. Eur J Endocrinol. 2007;157:509-14.
138.Lee RH, Spencer CA, Mestman JH, Miller EA, Petrovic I,
Braverman LE, et al. Free T4 immunoassays are flawed during
pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2009;200:260.e1-6.
139.Vieira JGH, Kanashiro I, Tachibana TT, Ghiringhello MT, Hauache
OM, Maciel RMB. Definição de valores normais de tiroxina livre
durante a gravidez. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004;48:305-9.
140.Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, Bonsel GJ.
Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with
increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death. Eur J
Endocrinol. 2009;160:985-91.
141.Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, StagnaroGreen A. Thyroid antibody positivity in the first trimester of
pregnancy is associated with negative pregnancy outcomes. J
Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E920-4.
125.Teixeira PF, Reuters VS, Ferreira MM. Treatment of subclinical
hypothyroidism reduces atherogenic lipid levels in a placebocontrolled double-blind clinical trial. Horm Metab Res. 2008;40:50-5.
142.Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML,
Hermos RJ, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy
complications: implications for population screening. J Med
Screen. 2000;7:127-30.
126.Biondi B, Fazio S, Palmieri EA, Carella C, Panza N, Cittadini A, et al.
Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2064-7.
143.Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Leveno KJ,
Cunningham FG. Subclinical hyperthyroidism and pregnancy
outcomes. Obstet Gynecol. 2006;107:337-41.
127.Brenta G, Mutti LA, Schnitman M, Fretes O, Perrone A, Matute
ML. Assessment of left ventricular diastolic function by
radionuclide ventriculography at rest and exercise in subclinical
144.Cleary-Goldman J, Malone FD, Lambert-Messerlian G, Sullivan
L, Canick J, Porter TF, et al. Maternal thyroid hypofunction
and pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2008;112:85-92.
182
145.Lavado-Autric R, Ausó E, García-Velasco JV, Arufe Mdel C, Escobar
del Rey F, Berbel P, et al. Early maternal hypothyroxinemia alters
histogenesis and cerebral cortex cytoarchitecture of the progeny.
J Clin Invest. 2003;111:1073-82.
146.Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de
Vijlder JJ, et al. Low maternal free thyroxine concentrations
during early pregnancy are associated with impaired
psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf).
1999;50:149-55.
149.ACOG Committee Opinion No. 381: Subclinical hypothyroidism in
pregnancy. Committee on Patient Safety and Quality Improvement;
Committee on Professional Liability. Obstet Gynecol. 2007;110:959-60.
150.Vaidya B, Anthony S, Bilous M, Shields B, Drury J, Hutchison S, et
al. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: universal
screening or targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol
Metab. 2007;92:203-7.
151.Yassa L, Marqusee E, Fawcett R, Alexander EK. Thyroid hormone
early adjustment in pregnancy (the THERAPY) trial. J Clin
147. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ,
Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy
and subsequent neuropsychological development of the child. N
Engl J Med. 1999;341:549-55.
148.Lazarus JH, Bestwick JP, Channon S, Paradice R, Maina A, Rees
R, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive
function. N Engl J Med. 2012;366:493-501.
183
consenso de tireoide
Hipotireoidismo congênito:
recomendações do Departamento
de Tireoide da Sociedade Brasileira
de Endocrinologia e Metabologia
Congenital hypothyroidism: recommendations of the Thyroid
Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism
Léa Maria Zanini Maciel1, Edna Teruko Kimura2, Célia Regina Nogueira3,
Glaucia M. F. S. Mazeto3, Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães1, Marilza
Leal Nascimento4, Suzana Nesi-França5, Sandra E. Vieira6
RESUMO
Divisão de Endocrinologia e
Metabologia, Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo (FMRPUSP), Ribeirão Preto, SP, Brasil
2
Instituto de Ciências Biomédicas,
USP, São Paulo, SP, Brasil
3
Metabologia, Departamento
de Medicina de Botucatu,
Universidade Estadual de São
Paulo (Unesp), Botucatu, SP, Brasil
4
Universidade Federal de
Santa Catarina (UFSC),
Florianópolis, SC, Brasil
5
Unidade de Endocrinologia
Pediátrica, Departamento de
Pediatria, Universidade Federal do
Paraná (UFPR), Curitiba, PR, Brasil
6
Departamento de Pediatria,
Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
(FMUSP), SP, Brasil
1
Léa Maria Zanini Maciel
Av. Bandeirantes, 3900
Departamento de Clínica Médica
14049-900 – Ribeirão Preto, SP, Brasil [email protected]
O hipotireoidismo congênito (HC) é o distúrbio endócrino congênito mais frequente, com incidência variando de 1:2.000 a 1:4.000 crianças nascidas vivas e uma das principais causas
de retardo mental que pode ser prevenida. Os Programas de Triagem Neonatal para a doença
permitem a identificação precoce dos afetados e seu tratamento de modo a evitar as complicações da falta do hormônio. A maioria dos casos de hipotireoidismo congênito é decorrente de
disgenesias tireoidianas (85%), entre elas a ectopia, hipoplasia ou agenesia tireoidianas, e os
demais resultam de defeitos de síntese hormonal. As crianças afetadas (> 95%) geralmente não
apresentam sintomas sugestivos da doença ao nascimento. Os sintomas e sinais mais comuns
são: icterícia neonatal prolongada, choro rouco, letargia, movimentos lentos, constipação, macroglossia, hérnia umbilical, fontanelas amplas, hipotonia e pele seca. Várias estratégias são
utilizadas para a triagem do HC. No Brasil, esta é obrigatória por lei e geralmente é feita com a
dosagem de TSH em sangue seco coletado do calcanhar. A idade recomendada para sua realização é após as 48 horas de vida até o quarto dia. A confirmação diagnóstica é obrigatória com
as dosagens de TSH e T4 livre ou T4 total. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):184-92
Descritores
Hipotireoidismo congênito; triagem neonatal
ABSTRACT
Congenital hypothyroidism (CH) is the most common congenital endocrine disorder, with an
incidence of 1:2,000 to 1:4,000 live births and it is a leading preventable mental retardation.
Neonatal Screening Programs allow early identification of the disease and the adequate treatment of affected children can avoid the complications related to deprivation of the hormone.
Most cases of primary congenital hypothyroidism (85%) are due to thyroid dysgenesis (ectopia,
hypoplasia or agenesis) while the remaining result from defects in hormone synthesis. Affected
children (> 95%) usually have no symptoms suggesting the disease at birth. The most frequent
symptoms and signs are prolonged neonatal jaundice, hoarse cry, lethargy, slow movements,
constipation, macroglossia, umbilical hernia, large fontanelle, hypotonia and dry skin. Around
the world, various strategies are used for the screening of the CH. In Brazil, screening for CH
is mandatory by law and usually done by serum TSH in dried blood collected from the heel.
The recommended age for performing this test is after 48 hours of life until the 4th day. Diagnostic confirmation is required dosing TSH and free T4 or total T4 in serum. Arq Bras Endocrinol Metab.
2013;57(3):184-92
Keywords
Congenital hypothyroidism; neonatal screening
184
INTRODUÇÃO
O
hipotireoidismo congênito (HC) é o distúrbio
endócrino congênito mais frequente e com incidência variando de 1:2.000 a 1:4.000 crianças nascidas vivas em países com suficiência iódica (1,2) (B).
No Brasil, a prevalência de HC é aproximada a esses
valores, variando de 1:2.595 a 1:4.795 (3,4) (D). Entretanto, estudos recentes apontam para uma maior incidência do HC nos Estados Unidos, de 1:4094 em
1987 para 1:2372 em 2002 (5) (B). As razões para isso
não estão muito claras, mas é justificada por alguns pesquisadores pela maior detecção de casos subclínicos da
doença devido à utilização de níveis de corte mais baixos para o teste de triagem com hormônio estimulante
da tireoide (TSH) e pela inclusão de hipotireoidismos
transitórios (6-9) (D).
A prevalência do HC é variável entre os grupos étnicos, sendo consideravelmente menos prevalente entre
os negros americanos que entre os hispânicos (1:10.000
x 1:2.700), assim como é mais prevalente em mulheres
(2:1). Crianças com síndrome de Down têm um risco
35 vezes maior para apresentar o HC que a população
geral (10) (B).
Na ausência de um diagnóstico precoce e tratamento adequado, a maioria das crianças desenvolverá vários
graus de deficiências neurológicas, motoras e de crescimento, incluindo o retardo mental irreversível.
MÉTODOS
Foram realizadas buscas ativas nas bases de dados primárias MedLine e SciELO, utilizando os seguintes termos descritivos (MeSH Terms): congenital hypothyroidism; neonatal screening.
Grau de recomendação e força de evidência:
A: Estudos experimentais e/ou observacionais de
melhor consistência.
B: Estudos experimentais e/ou observacionais de
menor consistência.
C: Relato de casos.
D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada
em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.
1. QUAIS SÃO AS CAUSAS DO HIPOTIREOIDISMO
CONGÊNITO?
A causa mais frequente de HC permanente resulta
de defeitos na formação glandular durante a embriogêArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
nese, denominados disgenesias tireoidianas, e representa 85% dos casos (Tabela 1). Esse grupo inclui a ectopia,
a agenesia e a hipoplasia tireoidianas, que representam
30%-45%, 35%-45% e 5% dos casos, respectivamente
(11) (D). O entendimento preciso dessas alterações
permanece desconhecido, apesar de mutações em fatores transcricionais que regulam o desenvolvimento da
glândula tireoide como o thyroid transcription factor 2
(TTF-2), NKX2.1 (também conhecido como TTF-1) e
o PAX-8 tenham sido implicadas. Entretanto, somente 2% dos casos de disgenesias apresentam essas mutações genéticas (12) (B). Esses fatores de transcrição se
manifestam em outros tecidos e estão associados com
HC sindrômico. Assim, mutações no NKX2.1, gene
que participa do desenvolvimento do pulmão e cérebro, leva o recém-nascido (RN) a apresentar insuficiência respiratória neonatal e coreoatetose. Pacientes com
mutações no TTF-2 se apresentam com cabelo espetado, palato fendido, atresia de anus e agenesia tireoidiana (11) (D).
Outras etiologias de HC permanente são os defeitos na produção hormonal, denominados de disormonogênese, e representam cerca de 15% dos casos. São
defeitos autossômicos recessivos e incluem mutações
em genes que codificam o transportador de iodo-sódio (NIS) (gene SLC5A5), a tireoperoxidase (TPO),
a geração de peróxido de hidrogênio [thyroid oxidase
e dual oxidase maturation factors (genes DUOXA1 e
DUOX2)], a tireoglobulina (Tg) e a iodotirosina deiodinase (13).
Causas incomuns de HC incluem defeitos no transporte de hormônio tireoidiano (HT), como mutações
no gene MCT 8 (monocarboxylate transporter 8) (14)
(C), a resistência à ação do HT (síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano) (15) (D), a resistência ao
TSH (16) (C) e o hipotireoidismo central (17,18) (B).
O hipotireoidismo central decorre da deficiência
isolada de TSH ou, mais comumente, do hipopituitarismo resultando na deficiência de diversos hormônios
da adeno-hipófise. Mutações de diversos genes envolvidos no desenvolvimento ou função hipofisária foram
implicadas, entre eles HESX1, LHX4, PIT-1 e PROP1.
A resistência ao hormônio liberador de tireotrofina
(TRH) (mutação no gene do receptor do TRH) também pode causar hipotireoidismo central (18).
A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano
é uma doença rara com espectro clínico variável decorrente de diminuição da responsividade aos HT.
185
Hipotireoidismo congênito
A resistência ao TSH é definida quando as concentrações séricas de TSH são elevadas (hipertireotrofinemia) na ausência de bócio. Indivíduos afetados têm
glândula tireoidiana normal ou hipoplásica e valores
séricos de T4 e T3 normais ou baixos. Defeitos no transporte de HT causados por mutações no gene MCT-8, localizado no cromossomo
X, fazem com que o transporte de T3 fique prejudicado, levando ao retardo mental. A síndrome é caracterizada por concentrações séricas elevadas de T3, baixas de
T4 e elevadas de TSH.
• mutações em heterozigose das enzimas
DUOX1 (gene DUOXA1) e de DUOX2 ou
THOX (gene DUOX2);
• hemangiomas hepáticos de grandes dimensões
(aumento da atividade da desiodase do tipo 3)
(7,8) (D).
Pacientes considerados como sendo portadores de
HC transitório foram acompanhados por três anos e
apenas 47% evoluíram com hipotireoidismo permanente. Dessa forma, recomenda-se a reavaliação aos 3 anos
para definir a permanência ou não da doença (19) (B).
Recomendação 1
Recomendação 2
A causa mais frequente de hipotireoidismo congênito
permanente é a disgenesia tireoidiana, que inclui agenesia, ectopia e hipoplasia de tecido tireoidiano (B).
Em segundo lugar, estão as disormonogêneses (B).
Causas raras de HC são: hipotireoidismo central (B),
síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (D),
síndrome de resistência ao TSH (C) e mutações no
MCT-8 (C).
O hipotireoidismo neonatal pode ser permanente ou
transitório. Recomenda-se a reavaliação após os 3 anos
de idade com a suspensão da levotiroxina (L-T4) nas
crianças em tratamento, que não apresentem etiologia
do hipotireoidismo estabelecida (B).
2. O HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO PODE SER
TRANSITÓRIO?
O HC pode ser transitório e resultar de diversas causas:
• ingestão excessiva (ou deficiente) de iodo pela
mãe;
• ingestão materna de drogas antitireoidianas em
mães portadoras de hipertireoidismo;
• passagem placentária de anticorpos maternos
bloqueadores do receptor de TSH. Esse diagnóstico deve ser considerado quando houver
relato de mais de um filho com hipotireoidismo transitório detectado pela triagem neonatal.
Geralmente perdura 1 a 3 meses até que os anticorpos desapareçam da circulação;
3. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO
HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO
A maioria das crianças com HC (> 95%) apresenta
poucas ou nenhuma manifestação clínica da doença ao
nascimento (20) (B). Isso se deve ao fato de o T4 materno passar a barreira placentária (21) (B) e também
em função de a maioria das crianças afetadas apresentar algum tecido tireoidiano funcionante. Como o HT
tem meia-vida de seis dias, por volta de 3-4 semanas de
vida do RN, o hormônio materno será metabolizado e
excretado.
As crianças afetadas, tipicamente, apresentam peso
e estatura dentro da faixa de normalidade. Um dos
primeiros sinais observados é a icterícia neonatal prolongada (22,23) (B). À medida que o tempo passa a
criança sem diagnóstico se apresentará letárgica, com
movimentos lentos, choro rouco, engasgos frequentes,
Tabela 1. Principais etiologias do hipotireoidismo congênito e as alterações hormonais encontradas
Etiologia
Hipotireoidismo primário
Disgenesias (ectopia, hipoplasia, agenesia)
Disormonogênese
Incidência
TSH
T4 Livre
T4 Total
1:2.000 a 1:4.000
85% dos casos
15% dos casos
Elevado
Diminuído
Diminuído
Hipotireoidismo central
1:50.000 a 1:100.000
Diminuído, normal ou
discretamente elevado
Diminuído
Diminuído
Hipotireoidismo transitório
Deficiência de iodo
Excesso de iodo
Passagem de anticorpos maternos
1:100 – Europa
1:50.000 – USA
1:25.000 a 1:100.000
Elevado, com normalização
posterior
Diminuído com
normalização posterior
Diminuído com
normalização posterior
186
Tabela 2. Prevalência de sintomas e sinais do hipotireoidismo congênito
no momento do diagnóstico de acordo com a gravidade da doença
Icterícia prolongada
T4 total < 2,5 µg/dL
n = 215 (%)
T4 total > 2,5 µg/dL
n = 232 (%)
128 (59)
77 (33)**
Dificuldade de sugar
75 (35)
36 (16)**
Letargia
73 (34)
32 (14)**
Hérnia umbilical
68 (32)
42 (18)*
Macroglossia
53 (25)
28 (12)*
Constipação intestinal
38 (18)
24 (10)
Pele fria
39 (18)
24 (10)
Choro rouco
16 (7)
15 (6)
Fácies hipotireoidiana
12 (6)
6 (2)
Hipotermia
6 (3)
7 (3)
Hipotonia
Sem sintomas
6 (3)
7 (3)
34 (16)
78 (33)**
* p < 0,01; ** p < 0,001.
Adaptada de Grant e cols. (24) (B).
Recomendação 3
Apesar da possibilidade de ausência de manifestações
clínicas em recém-nascidos com hipotireoidismo congênito, os sinais e sintomas descritos na tabela 2 devem
servir de alerta (B).
4. O HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO PODE
OCORRER EM ASSOCIAÇÃO A ANORMALIDADES
CONGÊNITAS?
Crianças com HC têm risco adicional de apresentar
malformações (10% vs. 3% nas crianças normais), afetando principalmente o coração (4 vezes mais), mas
também os rins, o trato urinário e os sistemas gastrointestinal e esquelético (26,27) (B).
Crianças com HC e palato fendido podem apresentar mutações no TTF-2 (gene FOXE-1) (28) (C) e as
com sintomas neurológicos persistentes, incluindo ataxia, são suspeitas de apresentarem mutações no gene
NKX2 (29) (C).
Problemas auditivos ocorrem em até 20% das crianças com HC e todas as crianças afetadas deverão ser
submetidas a teste de screening auditivo (30,31) (B).
Não existe um consenso para a realização de testes
de screening para anomalias congênitas, entretanto, um
exame físico cuidadoso é importante e, na presença de
qualquer alteração ao exame, a criança deverá ser encaminhada para avaliação.
O conhecimento precoce de outras malformações
em portadores de HC pode modificar o prognóstico
dos pacientes (32) (B).
Recomendação 4
É recomendado o screening auditivo e um exame físico
cuidadoso para a pesquisa de outras anormalidades congênitas em crianças com hipotireoidismo congênito (B).
5. A TRIAGEM NEONATAL É EFICAZ PARA O
RASTREAMENTO PRECOCE DO HIPOTIREOIDISMO
CONGÊNITO?
O principal objetivo da triagem neonatal para o HC é
evitar as sequelas, principalmente o retardo mental secundário ao hipotiroidismo, o que pode ser conseguido
com o início da terapêutica adequada nas duas primeiras semanas de vida (33) (B).
A triagem neonatal para o HC é rotina nos Estados
Unidos, no Canadá, na Europa, em Israel, no Japão, na
Austrália e na Nova Zelândia e está em desenvolvimento
no Leste Europeu, na América do Sul, na Ásia e na África.
A sensibilidade dos testes de triagem neonatal para
HC é elevada, o que a torna eficaz para rastrear a doen
ça. Estudos populacionais realizados na Europa e nos
Estados Unidos relatam sensibilidades próximas de 97%
a 100% e especificidades de 98% a 100% (34,35) (A).
187
constipação, macroglossia, hérnia umbilical, fontanela
ampla, hipotonia, pele seca, cabelos ralos e adquire a
fácies típica com nariz em sela. Poucos RN com disormonogênese apresentam bócio palpável ao nascimento,
porém este pode aparecer mais tarde mesmo com tratamento (23). A radiografia de epífises do joelho poderá
revelar atraso de ossificação, o que reflete a gravidade
do hipotireoidismo fetal. Na tabela 2, encontram-se os
sintomas ou sinais apresentados em crianças afetadas
recém-diagnosticadas de acordo com a gravidade da
doença (24) (B). Na triagem de neonatos brasileiros, o
HC associou-se a hérnia umbilical (48,9%), base nasal
alargada (46,6%) e icterícia prolongada além de 7 dias
(44,4%); e 20% dos casos não tinham nenhuma manifestação clínica (25) (A).
Quando o diagnóstico etiológico do HC for hipopituitarismo, a criança terá tendência à hipoglicemia pela
deficiência de hormônio do crescimento e do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)/cortisol e, se for do
sexo masculino, apresentará micropênis. Essa criança
corre risco de morte se não for detectada precocemente
e geralmente não será detectada pela triagem neonatal
quando esta é feita com a dosagem do TSH.
Recomendação 5
A triagem neonatal é recomendada para o rastreamento
do hipotireoidismo congênito (A).
6. QUANDO DEVEM SER FEITOS OS TESTES PARA
TRIAGEM NEONATAL DO HIPOTIREOIDISMO
CONGÊNITO?
Para o teste de triagem neonatal, o sangue do calcanhar
é coletado em cartões nos quais são inseridos os dados da criança (data de nascimento, idade gestacional,
sexo, peso, se houve transfusão ou não etc.) e como
localizá-la. Nesse cartão de dados, é anexado o papel
de filtro onde o sangue será impregnado e seco antes
do envio para o laboratório de triagem. A idade do
RN recomendada para essa coleta é após as 48 horas
de vida até o quarto dia (36), quando já ocorreu a diminuição do pico pós-natal de elevação fisiológica do
TSH. Idealmente, o teste deve ser colhido antes da alta
da maternidade; no entanto, coletas em altas precoces
(< 48 horas) podem resultar em resultados falso-positivos mais frequentes. Nas crianças criticamente doentes
ou pré-termos, a recomendação é para a coleta ser realizada aos sete dias de vida; entretanto, é importante ter
presente que as coletas obtidas após quatro dias de vida
poderão ser tardias para as crianças portadoras de hiperplasia adrenal congênita ou doença metabólica (36).
Devido à imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal dos prematuros, alguns autores recomendam
a repetição do teste de triagem nesses bebês com duas a
quatro semanas de vida.
Quando houver necessidade de transfusão de sangue total, o teste deve ser coletado antes que a criança seja transfundida, independentemente da sua idade
(37) (D).
Recomendação 6
A idade recomendada para a coleta de sangue do RN
para a triagem neonatal é após as 48 horas de vida até o
quarto dia ou antes que o RN deixe o hospital nas altas
precoces e sempre antes de transfusões sanguíneas (D).
7. QUAIS OS EXAMES ADOTADOS NO BRASIL
PARA A TRIAGEM DO HIPOTIREOIDISMO
CONGÊNITO?
Existem diversas estratégias para a triagem do HC:
1. Dosagem de TSH.
188
2. Dosagens de TSH e T4 simultaneamente.
3. Dosagem inicial de T4 seguida da dosagem de
TSH nas amostras com T4 abaixo de determinado limite (usualmente abaixo do percentil 10).
A dosagem de TSH tem maior especificidade em
relação à dosagem isolada de T4. A dosagem simultânea
de TSH e T4 tem maior sensibilidade em relação a todos os protocolos, mas também leva a maior número de
falsos-positivos (38) (B). No Brasil, no sistema público,
adota-se a triagem com TSH (TSHneo) apenas, com
valores de corte de TSHneo variando de 5-20 μU/ml.
Crianças com TSHneo elevado são convocadas para
avaliação e confirmação (25) (A).
Em alguns centros de triagem neonatal, crianças
com valores de TSHneo entre 10-20 μU/ml são reconvocadas para uma segunda coleta em papel-filtro e,
somente após esse resultado – caso o TSH se apresente
acima de 10 μU/ml –, a criança é convocada para a
confirmação no soro.
Com a dosagem inicial de TSH apenas, crianças com
hipotireoidismo central ou que apresentarem elevação
tardia do TSH poderão ser perdidas. Elevações tardias
de TSH são particularmente comuns nas crianças com
baixo peso ao nascimento (PN < 2.500 g) e em prematuros (39) (B).
Quando a triagem é feita com a dosagem inicial de
T4 seguida da dosagem de TSH, além de permitir a
detecção dos casos de hipotireoidismo primário, poderá detectar o hipotireoidismo central e identificar
crianças com deficiência de proteína transportadora
de hormônio tireoidiano (TBG). Essas últimas apresentam T4 total (T4T) baixo e T4 livre (T4L) normal
e não requererão tratamento para o HC. Entretanto,
essa abordagem não detectará crianças com HC e que
apresentam T4 normal por disfunções tireoidianas mais
leves. Uma comparação entre as duas abordagens que
envolvem as dosagens de TSH e T4 em sequências diferentes mostrou que 1 criança entre 93.000 triadas não
seria diagnosticada com a abordagem inicial com T4, o
que não aconteceria, caso se utilizasse o TSH como o
exame inicial (40) (B).
Recomendação 7
No Brasil, a triagem neonatal para HC é realizada por
meio da dosagem de TSH em papel-filtro, seguida de
dosagem de T4 total e/ou livre no soro, quando necessária. Essa estratégia é eficaz e também adotada em
outros países (A).
8. OS TESTES DE TRIAGEM COM RESULTADOS
ALTERADOS DEVEM SER CONFIRMADOS?
Os testes de triagem neonatal para HC não são diagnósticos e os resultados alterados devem ser confirmados
por métodos quantitativos de rotina para as dosagens
de concentrações séricas de TSH e T4T ou T4L (41)
(B). A maioria dos testes confirmatórios deve ocorrer
por volta da primeira à segunda semana de vida do RN,
quando a faixa superior de normalidade para o TSH
caiu para 10 μU/mL. Deve-se ter presente que a faixa
de normalidade é diferente da observada em adultos.
Assim, entre 4 e 30 dias de vida do RN, a faixa normal
de T4T é de 7-16 μg/dL e de T4L de 0,8 a 2,3 ng/dL
(42). Valores de TSH acima de 10 μU/mL e T4L ou
T4T baixos confirmam o diagnóstico do hipotireoidismo primário e as crianças deverão ser tratadas (36).
Crianças com TSH confirmatório entre 6-10 μU/
mL e T4T/T4L normais deverão ser seguidas cuidadosamente com novas dosagens em uma semana. Caso o
TSH persista discretamente elevado por volta de 1 mês
de idade da criança, mesmo com T4 na faixa da normalidade, alguns pesquisadores sugerem o tratamento
com reavaliação após os 3 anos (19,43) (B,D). Crianças
prematuras e doentes de qualquer natureza (síndrome
do doente eutireoidiano) poderão ter T4T/T4L baixos
com TSH normal e não se recomenda o tratamento
com L-T4, a não ser que apresentem evidências de
doença hipotalâmica ou hipofisária (44).
•
•
Recomendação 8
Os testes de triagem para hipotireoidismo congênito
com resultados alterados devem ser confirmados por
meio da dosagem quantitativa venosa de TSH, T4T/
T4L (B).
•
9. IDENTIFICAÇÃO DA ETIOLOGIA DO
HIPOTIREOIDISMO
Se o diagnóstico de hipotireoidismo for confirmado,
outros estudos serão necessários para a pesquisa da
etiologia da doença; entretanto, a decisão de se tratar a
doença é baseada nas dosagens hormonais e os exames
adicionais são opcionais, não devendo ser motivo para
o retardo do início do tratamento.
Os exames que podem ser solicitados para a elucidação etiológica do HC são:
• Ultrassonografia cervical – seria o principal
exame inicial. Uma vez localizada a tireoide, a
•
agenesia ou ectopia seriam descartadas. Entretanto, a ultrassonografia é menos sensível que
a cintilografia tireoidiana para a detecção da
glândula ectópica, apesar de a ultrassonografia
com Doppler poder identificar 90% das glândulas ectópicas (45). A ultrassonografia apresenta
sensibilidade e especificidade de 90,5% e 47,8%,
respectivamente, para o diagnóstico de agenesia, e 100% e 80,4%, respectivamente, para hipoplasia, porém tem baixa sensibilidade para o
diagnóstico de ectopia (somente 10%) (46) (B).
Apresenta como vantagens evitar a exposição à
radiação e ter menor custo (47) (B).
Mapeamento com 99mTc – indicado quando a ultrassonografia não detecta a glândula ectópica.
A cintilografia poderá ser feita com pertecnetato de tecnésio (99mTc) ou iodo (123I), em vez do
131
I, devido à menor irradiação que proporciona à criança. Bócio pode ser observado quando
existe um defeito enzimático. Possui sensibilidade e especificidade de 92% e 97,1%, respectivamente, nos casos de glândula ectópica (46) (B).
Dosagem de tireoglobulina – existe uma grande sobreposição de valores de tireoglobulina
nas diferentes etiologias de HC e, portanto, ela
é utilizada em situações especiais. A associação
entre o nível da tireoglobulina e a ultrassonografia pode distinguir entre atireose e ectopia
glandular. Se não é visualizado nenhum tecido
tireoidiano em localização normal e os níveis de
T4 e tireoglobulina são mensuráveis, algum tecido funcional ectópico está presente (36,42).
Dosagens de anticorpos antitireoidianos (anticorpo antiperoxidase [TPO] e anticorpo bloqueador do receptor do TSH [TRAb]) – podem ser úteis para justificar a presença de TSH
elevado em filhos de mães com tireoidite de
Hashimoto (hipotireoidismo transitório), assim
como em filhos de mães com doença de Graves
(36).
Iodúria – poderá confirmar a falta ou excesso
de iodo em casos suspeitos, e o tratamento com
L-T4 deverá ser instituído por vários meses até
ser gradualmente reduzido.
Recomendação 9
Exames complementares são utilizados para estudar a
etiologia do hipotireoidismo congênito (B), mas nunca
devem postergar o início do tratamento.
189
10. QUANDO O TRATAMENTO DEVE SER
INICIADO?
A idade de início do tratamento, a dose de L-T4 administrada e o monitoramento do tratamento são essenciais para o desenvolvimento cerebral do paciente
com HC. Existe uma relação inversa entre a idade do
diagnóstico/tratamento e o quociente de inteligência
(QI). Crianças detectadas pelos programas de triagem
neonatal e tratadas nas primeiras semanas de vida geralmente têm QI normal, embora alguns estudos mostrem alguns déficits cognitivos (48,49) (B).
Recomendação 10
O início do tratamento deve ser o mais precoce possível, preferencialmente nas duas primeiras semanas de
vida (B).
11. A TERAPÊUTICA COM L-T4 SÓDICA É EFICAZ
PARA A NORMALIZAÇÃO DOS NÍVEIS HORMONAIS
NA CRIANÇA COM HIPOTIREOIDISMO
CONGÊNITO?
A administração oral de L-T4 sódica é o tratamento de
escolha para o HC. A dose recomendada pela Academia
Americana de Pediatria é de 10-15 µg/kg/dia e deve
ser iniciada o mais precocemente possível, idealmente
até 14 dias de vida, mesmo na ausência de sintomas
(36) (D). Estudos mostram que com essas doses as
concentrações de T4L ou T4T se normalizarão em três
dias e as de TSH, em duas a quatro semanas (50) (A).
Devem ser utilizados comprimidos de L-T4, uma
vez que não existe aprovação de soluções líquidas do
hormônio. O comprimido deve ser macerado e dissolvido com pequena quantidade de água e administrado
pela manhã, idealmente em jejum. Manter 30 minutos
sem alimentação. Em caso de vômitos imediatos, repetir a mesma dose. Com boa absorção por via oral, e
com meia-vida de aproximadamente sete dias, a L-T4
é administrada em dose única diária (36) (D). Apesar
de ser recomendada a administração com estômago vazio e evitar alimentação após 30-60 minutos, isso não
é prático em uma criança. Assim, a L-T4 poderá ser
administrada no intervalo entre as mamadas e as doses
devem ser ajustadas baseando-se nas concentrações séricas dos hormônios. A L-T4 não pode ser administrada
com outras substâncias que interferem na sua absorção,
como soja, ferro ou cálcio.
190
Recomendação 11
O tratamento do HC deve se iniciado o mais precocemente possível, preferencialmente antes de 15 dias de
vida. É recomendada levotiroxina por via oral, na dose
inicial de 10-15 µg/kg/dia (A).
12. COMO DEVE SER MONITORADO O
TRATAMENTO?
O desenvolvimento do cérebro tem uma dependência
importante dos hormônios tireoidianos nos primeiros
dois a três anos. Existem estudos que mostram que
concentrações persistentemente baixas de T4 sérico
(T4T abaixo de 10 μU/mL) no primeiro ano de vida
foram associadas à QI inferior a 18 pontos (51) (B).
As recomendações da Academia Americana de Pediatria
(36) (D) quanto ao tratamento e monitoramento das
crianças estão na tabela 3 (43).
Testes laboratoriais mais frequentes poderão ser necessários quando não há boa aderência ao tratamento,
valores anormais observados ou nas mudanças de posologias.
A meta do tratamento é assegurar à criança o crescimento adequado e o desenvolvimento psicomotor mais
próximo possível do seu potencial genético.
Cuidado terá que se ter para evitar tratamento excessivo por período prolongado, pois isso poderá levar
a craniossinostose e alterações no temperamento da
criança (51).
Tabela 3. Tratamento do hipotireoidismo congênito, monitoramento e
concentrações hormonais alvo
Dose de ataque de L-T4
10-15 μg/kg/dia
Monitoração com T4 livre
ou T4 total e TSH
Após 2-4 semanas do início da L-T4
A cada 1-2 meses nos primeiros 6 meses
A cada 2-3 meses dos 6 aos 36 meses
A cada 6-12 meses até que o crescimento se
complete
Valores alvo dos
hormônios tireoidianos
T4: na faixa superior para idade
Ex.: T4 livre: referência: 0,8-2,3 ng/dL –
Deixar na faixa de 1,4 a 2,3 ng/dL
T4 total: referência: 10-16 μg/dL nos primeiros
2 anos de vida – Após, deixar na metade
superior para a faixa etária
TSH: < 5 μU/mL, idealmente entre 0,5-2,0 μU/mL
Adaptada de LaFranchi, 2011 (43).
Recomendação 12
A monitorização do tratamento do hipotireoidismo
congênito necessita ser mais frequente nos primeiros
REFERÊNCIAS
1. Waller DK, Anderson JL, Lorey F, Cunningham GC. Risk factors
for congenital hypothyroidism: an investigation of infant’s birth
weight, ethnicity, and gender in California, 1990-1998. Teratology.
2000;62(1):36-41.
2. Corbetta C, Weber G, Cortinovis F, Calebiro D, Passoni A, Vigone
MC, et al. A 7-year experience with low blood TSH cutoff levels
for neonatal screening reveals an unsuspected frequency
of congenital hypothyroidism (CH). Clin Endocrinol (Oxf).
2009;71(5):739-45.
3. Ramos HE, Nesi-França S, Maciel RM. New aspects of genetics
and molecular mechanisms on thyroid morphogenesis for
the understanding of thyroid dysgenesia. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2008;52(9):1403-15.
4. Magalhães PK, Turcato M de F, Angulo Ide L, Maciel LM. Neonatal
screening program at the university hospital of the Ribeirão Preto
School of Medicine, São Paulo University, Brazil. Cad Saude
Publica. 2009;25(2):445-54.
5. Harris KB, Pass KA. Increase in congenital hypothyroidism
in New York State and in the United States. Mol Genet Metab.
2007;91(3):268-77.
6. Shapira SK, Lloyd-Puryear MA, Boyle C. Future research
directions to identify causes of the increasing incidence rate
of congenital hypothyroidism in the United States. Pediatrics.
2010;125 Suppl 2:S64-8.
7. Parks JS, Lin M, Grosse SD, Hinton CF, Drummond-Borg M,
Borgfeld L, et al. The impact of transient hypothyroidism on
the increasing rate of congenital hypothyroidism in the United
States. Pediatrics. 2010;125 Suppl 2:S54-63.
8. Olney RS, Grosse SD, Vogt RF Jr. Prevalence of congenital
hypothyroidism--current trends and future directions: workshop
summary. Pediatrics. 2010;125 Suppl 2:S31-6.
9. Hertzberg V, Mei J, Therrell BL. Effect of laboratory practices
on the incidence rate of congenital hypothyroidism. Pediatrics.
2010;125 Suppl 2:S48-53.
10. Roberts HE, Moore CA, Fernhoff PM, Brown AL, Khoury MJ.
Population study of congenital hypothyroidism and associated birth
defects, Atlanta, 1979-1992. Am J Med Genet. 1997;71(1):29-32.
11. Park SM, Chatterjee VK. Genetics of congenital hypothyroidism. J
Med Genet. 2005;42(5):379-89.
12. Al Taji E, Biebermann H, Límanová Z, Hníková O, Zikmund
J, Dame C, et al. Screening for mutations in transcription
factors in a Czech cohort of 170 patients with congenital and
early-onset hypothyroidism: identification of a novel PAX8
mutation in dominantly inherited early-onset non-autoimmune
hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2007;156(5):521-9.
13. Cangul H, Aycan Z, Olivera-Nappa A, Saglam H, Schoenmakers
NA, Boelaert K, et al. Thyroid dyshormonogenesis is mainly
caused by TPO mutations in consanguineous community. Clin
Endocrinol (Oxf). 2012 Dec 13. doi: 10.1111/cen.12127. [Epub ahead
of print].
14. Friesema EC, Grueters A, Biebermann H, Krude H, von Moers
A, Reeser M, et al. Association between mutations in a thyroid
hormone transporter and severe X-linked
retardation. Lancet. 2004;364(9443):1435-7.
psychomotor
15. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to
thyroid hormone. Endocr Rev. 1993;14(3):348-99.
16. Alberti L, Proverbio MC, Costagliola S, Romoli R, Boldrighini
B, Vigone MC, et al. Germline mutations of TSH receptor gene
as cause of nonautoimmune subclinical hypothyroidism. J Clin
Endocrinol Metab. 2002;87(6):2549-55.
17. Hanna CE, Krainz PL, Skeels MR, Miyahira RS, Sesser DE, LaFranchi
SH. Detection of congenital hypopituitary hypothyroidism: tenyear experience in the Northwest Regional Screening Program. J
Pediatr. 1986;109(6):959-64.
18. Persani L. Clinical review: central hypothyroidism: pathogenic,
diagnostic, and therapeutic challenges. J Clin Endocrinol Metab.
2012;97(9):3068-78.
19. Korzeniewski SJ, Grigorescu V, Kleyn M, Young WI, Birbeck G,
Todem D, et al. Transient hypothyroidism at 3-year follow-up
among cases of congenital hypothyroidism detected by newborn
screening. J Pediatr. 2013;162(1):177-82.
20. Alm J, Hagenfeldt L, Larsson A, Lundberg K. Incidence of
congenital hypothyroidism: retrospective study of neonatal
laboratory screening versus clinical symptoms as indicators
leading to diagnosis. Br Med J (Clin Res Ed). 1984;289(6453):1171-5.
21. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer
of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total
organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med.
1989;321(1):13-6.
22. LaFranchi SH, Murphey WH, Foley TP Jr, Larsen PR, Buist NR.
Neonatal hypothyroidism detected by the Northwest Regional
Screening Program. Pediatrics. 1979;63(2):180-91.
23. Ramos JC, Lacerda Filho Ld, DeMartini Ade A, Silveira RB, Pereira
RM, Sandrini Neto R, et al. Clinical and laboratory features of
children and adolescents with congenital hypothyroidism due
to dyshormonogenesis in southern Brazil. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2012;56(3):201-8.
24. Grant DB, Smith I, Fuggle PW, Tokar S, Chapple J. Congenital
hypothyroidism detected by neonatal screening: relationship
between biochemical severity and early clinical features. Arch Dis
Child. 1992;67(1):87-90.
25. Nascimento ML, Rabello FH, Ohira M, Simoni G, Cechinel E,
Linhares RM, da Silva PC. [Newborn Screening Program for
congenital hypothyroidism of the State of Santa Catarina, Brazil:
etiological investigation in the first visit]. Arq Bras Endocrinol
Metabol. 2012;56(9):627-32.
26. Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, Fazzini C, Medda E,
Spagnolo A, et al.; Study Group for Congenital Hypothyroidism. A
population-based study on the frequency of additional congenital
malformations in infants with congenital hypothyroidism: data
from the Italian Registry for Congenital Hypothyroidism (19911998). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):557-62.
27. Kumar J, Gordillo R, Kaskel FJ, Druschel CM, Woroniecki RP. Increa
sed prevalence of renal and urinary tract anomalies in children
with congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2009;154(2):263-6.
28. Castanet M, Park SM, Smith A, Bost M, Léger J, Lyonnet S, et
al. A novel loss-of-function mutation in TTF-2 is associated with
congenital hypothyroidism, thyroid agenesis and cleft palate.
Hum Mol Genet. 2002;11(17):2051-9.
29. Doyle DA, Gonzalez I, Thomas B, Scavina M. Autosomal dominant
transmission of congenital hypothyroidism, neonatal respiratory
distress, and ataxia caused by a mutation of NKX2-1. J Pediatr.
2004;145(2):190-3.
30. Pharoah PO, Buttfield IH, Hetzel BS. Neurological damage to the
fetus resulting from severe iodine deficiency during pregnancy.
Lancet. 1971;1(7694):308-10.
191
anos da vida, pois o desenvolvimento cerebral é dependente da reposição hormonal, mas o acompanhamento
deverá ser mantido até a idade de adulto (B).
31. Léger J, Ecosse E, Roussey M, Lanoë JL, Larroque B; French
Congenital Hypothyroidism Study Group. Subtle health
impairment and socioeducational attainment in young adult
patients with congenital hypothyroidism diagnosed by neonatal
screening: a longitudinal population-based cohort study. J Clin
32. Azar-Kolakez A, Ecosse E, Dos Santos S, Léger J. All-cause and
disease-specific mortality and morbidity in patients with congenital
hypothyroidism treated since the neonatal period: a national
population-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):785-93.
33. Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de
Muinck Keizer-Schrama SM. Influence of timing and dose of
thyroid hormone replacement on development in infants with
congenital hypothyroidism. J Pediatr. 2000;136(3):292-7.
34. Pharoah PO, Madden MP. Audit of screening for congenital
hypothyroidism. Arch Dis Child. 1992;67(9):1073-6.
35. Kwon C, Farrell PM. The magnitude and challenge of falsepositive newborn screening test results. Arch Pediatr Adolesc
Med. 2000;154(7):714-8.
36. American Academy of Pediatrics, Rose SR; Section on
Endocrinology and Committee on Genetics, American Thyroid
Association, Brown RS; Public Health Committee, Lawson
Wilkins Pediatric Endocrine Society, Foley T, Kaplowitz PB, Kaye
CI, Sundararajan S, Varma SK. Update of newborn screening
and therapy for congenital hypothyroidism. Pediatrics.
2006;117(6):2290-303.
37. Kaye CI; Committee on Genetics, Accurso F, La Franchi S, Lane
PA, Northrup H, et al. Introduction to the newborn screening fact
sheets. Pediatrics. 2006;118(3):1304-12.
38. Korzeniewski SJ, Grigorescu V, Kleyn M, Young W, Birbeck GL,
Todem D, et al. Performance metrics after changes in scree
ning protocol for congenital hypothyroidism. Pediatrics.
2012;130(5):e1252-60.
41. Zilka LJ, Lott JA, Baker LC, Linard SM. Finding blunders in thyroid
testing: experience in newborns. J Clin Lab Anal. 2008;22(4):254-6.
42. Elmlinger MW, Kühnel W, Lambrecht HG, Ranke MB. Reference
intervals from birth to adulthood for serum thyroxine (T4),
triiodothyronine (T3), free T3, free T4, thyroxine binding globulin
(TBG) and thyrotropin (TSH). Clin Chem Lab Med. 2001;39(10):973-9.
43. LaFranchi SH. Approach to the diagnosis and treatment of neonatal
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):2959-67.
44. Larson C, Hermos R, Delaney A, Daley D, Mitchell M. Risk factors
associated with delayed thyrotropin elevations in congenital
hypothyroidism. J Pediatr. 2003;143(5):587-91.
45. Ohnishi H, Sato H, Noda H, Inomata H, Sasaki N. Color Doppler
ultrasonography: diagnosis of ectopic thyroid gland in patients
with congenital hypothyroidism caused by thyroid dysgenesis. J
Clin Endocrinol Metab. 2003;88(11):5145-9.
46. Karakoc-Aydiner E, Turan S, Akpinar I, Dede F, Isguven P,
Adal E, et al. Pitfalls in the diagnosis of thyroid dysgenesis by
thyroid ultrasonography and scintigraphy. Eur J Endocrinol.
2012;166(1):43-8.
47. Supakul N, Delaney LR, Siddiqui AR, Jennings SG, Eugster EA,
Karmazyn B. Ultrasound for primary imaging of congenital
hypothyroidism. AJR Am J Roentgenol. 2012;199(3):W360-6.
48. LaFranchi SH, Austin J. How should we be treating children
with congenital hypothyroidism? J Pediatr Endocrinol Metab.
2007;20(5):559-78.
49. Huo K, Zhang Z, Zhao D, Li H, Wang J, Wang X, et al. Risk factors
for neurodevelopmental deficits in congenital hypothyroidism
after early substitution treatment. Endocr J. 2011;58(5):355-61.
50. Selva KA, Mandel SH, Rien L, Sesser D, Miyahira R, Skeels
M, et al. Initial treatment dose of L-thyroxine in congenital
hypothyroidism. J Pediatr. 2002;141(6):786-92.
51. Rovet J, Alvarez M. Thyroid hormone and attention in congenital
hypothyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab. 1996;9(1):63-6.
39. Tylek-Lemańska D, Kumorowicz-Kopiec M, Starzyk J. Screening
for congenital hypothyroidism: the value of retesting after four
weeks in neonates with low and very low birth weight. J Med
Screen. 2005;12(4):166-9.
40. Dussault JH, Morissette J. Higher sensitivity of primary
thyrotropin in screening for congenital hypothyroidism: a myth?
J Clin Endocrinol Metab. 1983;56(4):849-52.
192
consenso em tireoide
Utilização dos testes de função
tireoidiana na prática clínica
The clinical use of thyroid function tests
Gisah Amaral de Carvalho1, Camila Luhm Silva Perez1, Laura Sterian Ward2
RESUMO
Exames laboratoriais são fundamentais para o diagnóstico acurado e o monitoramento custo-efetivo das disfunções tireoidianas. Quando há alta suspeita clínica, as dosagens hormonais
apenas confirmam o diagnóstico. No entanto, na maioria dos pacientes, a sintomatologia é
sutil e inespecífica, de forma que apenas testes bioquímicos podem detectar o transtorno. O
objetivo deste artigo é fazer uma análise crítica do uso apropriado dos principais testes de função tireoidiana, entre eles a dosagem sérica do hormônio estimulante da tireoide (TSH), dos
hormônios tireoidianos e dos anticorpos antitireoidianos. Mediante um levantamento na base
de dados do MedLine, são discutidas as principais armadilhas e interferências relacionadas ao
uso cotidiano desses testes e apresentadas recomendações para otimizar a utilização dessas
ferramentas diagnósticas na prática clínica. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):193-204
1
Serviço de Endocrinologia
e Metabologia, Hospital de
Clínicas, Universidade Federal
do Paraná (SEMPR/HCUFPR), Curitiba, PR, Brasil
2
Faculdade de Ciências Médicas,
Universidade Estadual de
Campinas (FCM/Unicamp),
Descritores
Testes de função tireoidiana; tireotropina; triiodotironina; tiroxina; hipotireoidismo; hipertireoidismo
ABSTRACT
Laboratory tests are essential for accurate diagnosis and cost-effective management of thyroid
disorders. When the clinical suspicion is strong, hormonal levels just confirms the diagnosis.
However, in most patients, symptoms are subtle and unspecific, so that only biochemical tests
can detect the disorder. The objective of this article is to do a critical analysis of the appropriate
use of the most important thyroid function tests, including serum concentrations of thyrotropin
(TSH), thyroid hormones and antithyroid antibodies. Through a survey in the MedLine database, we discuss the major pitfalls and interferences related to daily use of these tests and recommendations are presented to optimize the use of these diagnostic tools in clinical practice. Arq
Gisah Amaral de Carvalho Rua Agostinho Leão Júnior, 285 80030-110 – Curitiba, PR, Brasil [email protected]
Recebido em 30/Jan/2013
Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):193-204
INTRODUÇÃO
D
isfunções tireoidianas são condições prevalentes
na prática clínica e podem apresentar consequências significantes. O auxílio de testes de laboratório de
qualidade é fundamental para o diagnóstico preciso dos
distúrbios da tireoide, já que, na maioria dos pacientes,
os sinais e sintomas da doença tireoidiana são sutis ou
ausentes e apenas testes bioquímicos podem detectar o
transtorno.
Assim sendo, é importante para o médico, de qualquer especialidade, saber solicitar exames laboratoriais,
assim como saber interpretar seus resultados para um
correto diagnóstico e manejo custo-efetivo das disfunções tireoidianas.
Foram revisados artigos nas bases de dados do
MedLine (PubMed), sem limite de tempo, com o objetivo de fornecer uma visão geral sobre os testes de
função tireoidiana habitualmente utilizados, discutindo
os pontos fortes e limitações de cada teste. Recomendações destacam pontos importantes sobre cada tema,
sendo categorizadas pela força de evidência na qual estão baseadas, conforme detalhado na tabela 1.
193
Keywords
Thyroid function tests; thyrotropin; triiodothyronine; thyroxine; hypothyroidism; hyperthyroidism
Função tireoidiana na prática clínica
Tabela 1. Grau de recomendação e força de evidência
Recomendação
Força de evidência
A
Revisões sistemáticas, estudos experimentais e
observacionais de melhor consistência
B
Estudos experimentais e observacionais de menor
consistência
C
Relatos de casos (estudos não controlados)
D
Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em
consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais
QUAL O MELHOR EXAME DE TRIAGEM PARA
DISFUNÇÕES TIREOIDIANAS?
A dosagem do hormônio tireoestimulante (TSH) é o
teste mais confiável para diagnosticar as formas primárias de hipotireoidismo e hipertireodismo, principalmente em regime ambulatorial (1,2) (D,D).
A secreção hipofisária de TSH regula a secreção de
T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina), que, por sua vez,
exercem feedback negativo no tireotrofo hipofisário
com uma relação log-linear (3,4) (B,B). Dessa forma,
pequenas alterações nas concentrações dos hormônios
tireoidianos (HTs) livres resultam em grandes alterações nas concentrações séricas de TSH, tornando o
TSH o melhor indicador de alterações discretas da produção tireoidiana (5) (D).
Os ensaios de primeira geração do TSH permitiam
apenas o diagnóstico de hipotireoidismo. Com a utilização dos ensaios de TSH de segunda geração (sensibilidade funcional de 0,1-0,2 mUl/L) e de terceira geração (sensibilidade funcional de 0,01-0,02 mUl/L), foi
possível sua utilização também na detecção do hipertireoidismo (6) (D). Os ensaios de primeira geração do
TSH apresentam sensibilidade de 75% e especificidade
de 90%, fornecendo razão de verossimilhança positiva
(RV+) de 7,50 (IC 95%4,12-13,65) (7) (B). Os ensaios
de segunda geração aumentam a certeza diagnóstica,
pois têm sensibilidade e especificidade de 96% e 93%,
respectivamente, com aumento da RV+ para 13,71 (IC
95% 6,71-28,05) (8) (B). Exame de terceira geração
pouco modifica a certeza diagnóstica em relação ao de
segunda geração, com sensibilidade de 97%, especificidade de 93%, mantendo quase o mesmo valor da RV+
= 13,86 (IC 95% 6,78-28,33), mas permite resultado
do exame em 18 minutos (9) (B). Exames de segunda
e terceira gerações permitem aumentar a certeza diagnóstica em população com prevalência da doença de 1%
para 12% e população com prevalência da doença de 4%
para 36%-37% de certeza. Já a primeira geração aumenta a certeza diagnóstica em 7% e 24%, respectivamente.
194
Ensaios de quarta geração já estão disponíveis. Como
eles não aumentam a acurácia diagnóstica, os ensaios de
terceira geração são utilizados de forma rotineira.
Recomendação
A dosagem do TSH é o teste mais útil na avaliação inicial da função tireoidiana (B). Não há diferenças significativas ao utilizar ensaios de segunda (B) ou terceira
geração (B), mas deve-se evitar dosagem do TSH com
ensaios de primeira geração (B), pois fornece menor
certeza diagnóstica em relação aos dois outros métodos
já descritos. Ensaios de terceira geração com sensibilidade ≤ 0,002 mUI/L devem ser utilizados para avaliação inicial da função tireoidiana.
QUAIS VALORES SÃO CONSIDERADOS NORMAIS
PARA O TSH?
A secreção do TSH é pulsátil e possui um ritmo circadiano com os maiores pulsos de secreção ocorrendo
entre 22h e 4h da madrugada, sendo seus níveis médios
entre cerca de 1,3 e 1,4 mUl/L, com limites inferiores
entre 0,3 e 0,5 mU/L e limites superiores entre 3,9 e
5,5 mUl/L (10) (B). Variações na concentração sérica
de TSH podem ser atribuídas a essa secreção pulsátil e
à liberação noturna do TSH (11) (B).
Atualmente, o valor de referência para adultos considerado normal para níveis de TSH sérico é entre 0,44,5 mUl/L (12,13) (D,D). Contudo, é difícil estabelecer um valor de referência universal já que variações
entre diferentes ensaios utilizados podem ocorrer e que
os níveis circulantes de TSH são heterogêneos em relação à glicosilação e à atividade biológica (12) (D).
O limite superior do TSH dito normal (aproximadamente 4,5 mUI/L) tem sido questionado nos últimos
anos e sua redução para 2,5 mUl/L é defendida por alguns pesquisadores (14) (D). A favor dessa posição, tem-se o fato de que a taxa de progressão para hipotireoidismo franco e a prevalência de anticorpos antitireoidianos
é maior em pacientes com TSH acima de 2,5 mUl/L
em comparação com indivíduos com TSH entre 0,5 e
2,5 mUI/L (15) (B). Estudos realizados com rigorosos
critérios de seleção, excluindo os indivíduos com doença
tireoidiana, não apenas baseados em dados clínicos, mas
também na presença de autoanticorpos e alterações na ultrassonografia, suportam essa mudança, mostrando que,
na população saudável, os níveis médios de TSH ficam
em torno de 1,5 mUl/L e que mais de 95% da população
normal tem níveis de TSH ≤ 2,5 mU/L (16,17) (B).
Recomendação
O valor de referência de TSH sérico normal para adultos é entre 0,4-4,5 mUI/L (D). É necessária demonstração mais convincente do impacto positivo em identificar e tratar pacientes com TSH normal-alto antes
de reduzir o cutoff para 2,5 mUI/L. Recomenda-se
acompanhamento de pacientes assintomáticos, com
TSH entre 3,0-4,5 mU/l, especialmente naqueles com
autoanticorpos positivos (B). Também se deve avaliar
cuidadosamente pacientes com níveis entre 4,5-10
mU/L e que mantêm níveis séricos de T4 livre (T4L)
normais (hipotireoidismo subclínico) e acompanhá-los,
observando a evolução dos níveis hormonais (A). Para
pacientes pediátricos é importante avaliar os valores de
acordo com os intervalos de normalidade propostos
para cada faixa etária (B).
EM QUAL SITUAÇÃO DEVE SER REALIZADA A
DOSAGEM DO TSH?
A mensuração do TSH tem sido utilizada como triagem
no diagnóstico de disfunção tireoidiana, especialmente
na insuficiência tireoidiana mínima (hipotireoidismo
subclínico). A dosagem de TSH está recomendada a
cada cinco anos em indivíduos com idade igual ou superior a 35 anos (1) (D). Em função de o hipotireoidismo não detectado na gravidez poder afetar o desenvolvimento neuropsicomotor (29) (B) e a sobrevida do
feto (30) (B), além de ser acompanhado de hipertensão
e toxemia (31) (B), também tem sido recomendada
a dosagem de rotina do TSH em mulheres grávidas
(29,32) (B,B), porém ainda não existe consenso sobre
essa indicação em gestantes (33) (D).
A triagem também é apropriada para pacientes com
risco aumentado de disfunção tireoidiana, como (1)
(D): história prévia de disfunção tireoidiana; presença
de bócio; história prévia de cirurgia tireoidiana; história
prévia de radioterapia cervical; presença de outras doenças autoimunes (por exemplo, diabetes melito tipo 1,
vitiligo, anemia perniciosa, insuficiência adrenal primária etc.); uso de medicações: lítio, citocinas, amiodarona, agentes contrastados; história familiar de doença
tireoidiana ou outra doença autoimune; presença de
alterações laboratoriais que sugerem hipotireoidismo:
hipercolesterolemia, hiponatremia, anemia, elevações
de creatinofosfoquinase e lactato desidrogenase, hiperprolactinemia; presença de comorbidades como apneia
do sono, depressão e demência.
Na faixa pediátrica, são também condições clínicas que podem refletir risco de disfunção tireoideana
e merecem triagem: crianças e adolescentes com baixa
estatura e/ou baixa velocidade de crescimento (34,35)
(B,B); crianças com distúrbios da evolução puberal
(34,35) (B,B); crianças e adolescentes com suspeita de
Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade
(TDAH) ou queda no rendimento escolar sem causa
reconhecida (36,37) (C,C).
Em todas as situações, deve-se confirmar a elevação
de TSH, repetindo sua dosagem, antes de iniciar a reposição com levotiroxina (1,12) (D,D).
Além disso, a concentração de TSH reflete adequadamente a reposição de T4 em pacientes com hipotireoidismo primário, sendo o melhor marcador para avaliação da dose de T4 e controle de tratamento (38) (D).
Recomendação
O TSH sérico deve ser dosado como triagem em pacientes acima de 35 anos a cada cinco anos, em gestantes e em pacientes com fatores de risco para disfunção
tireoidiana, adultos ou crianças (D). No caso de uma
dosagem com TSH elevado, uma segunda amostra
confirmatória deve ser realizada antes de se instituir o
tratamento, acompanhada da dosagem de T4 livre (D).
195
Entretanto, nem todos os investigadores concordam com essa mudança (18,19) (D,D), já que níveis
séricos de TSH entre 2,5-4,5 mU/L podem identificar
alguns indivíduos em estágios iniciais de hipotireoidismo e aqueles com suspeita de tireoidite de Hashimoto,
mas só existem evidências de benefício comprovado do
tratamento limitadas a determinadas faixas etárias e a
níveis de TSH acima de 7 mUI/L (20) (A). Alguns
estudos sugerem que níveis de TSH mais elevado podem ser normais em idosos, particularmente nos muito idosos, acima de 80 anos, e em determinadas etnias
(21,22) (A,B). O perigo de se modificar a faixa de
normalidade é que, se com valores de 0,4-4,5 mUl/L
diagnosticamos hipotireoidismo em 9,7%-12,9% dos
indivíduos acima de 65 anos em grandes grupos populacionais como os do estudo do NHANES, baixando
para 2,5 mUI/L teríamos o diagnóstico de hipotireoidismo em 35% dessa mesma população (23) (A).
Estudos de boa consistência reforçam que os níveis
séricos de TSH são idade-dependente e mostram que os
valores de referência para adultos não correspondem aos
observados ao longo da faixa etária pediátrica, na qual se
observam valores continuamente decrescentes desde o
período neonatal até o final da adolescência (24-28) (B).
QUAIS SÃO AS SITUAÇÕES ESPECIAIS QUE
DEVEM SER AVALIADAS NA DOSAGEM DO TSH?
Em diversas situações não se pode depender apenas da
dosagem do TSH na avaliação da função tireoidiana,
que pode apresentar algumas limitações no seu uso.
Em pacientes com hipotireoidismo ou hipertireoidismo crônico e grave, o TSH pode permanecer alterado
apesar da normalização dos níveis livres de HTS. Nessas
situações, que podem levar de dois meses até um ano
após a normalização dos níveis hormonais de T3 e T4,
a dosagem do TSH pode não indicar adequadamente o
estado tireoidiano, em função da prévia hipertrofia ou
supressão dos tirotrofos, respectivamente (4,39) (B,B).
Em pacientes com hipotireoidismo sem adesão adequada ao tratamento e que fazem uso intermitente de
T4, podemos encontrar valores discordantes de TSH e
T4L. Enquanto a mensuração de TSH reflete um set
point de 6 a 8 semanas de uso da tiroxina, a dosagem
de T4L reflete a adequação mais recente no uso de T4.
Nesses pacientes, a dosagem de TSH pode estar elevada,
apesar de níveis normais ou elevados de T4L (4) (B).
O TSH sérico confirma ou exclui o diagnóstico em
todos os casos de hipotireoidismo primário, mas não
é um teste confiável nos casos de hipotireoidismo secundário (central), já que nestes a dosagem do TSH
pode estar baixa, normal ou até discretamente elevada.
Quando há suspeita de doença hipofisária ou hipotalâmica, o diagnóstico e o controle da reposição com levotiroxina devem ser realizados pela medida do T4L e não
pela dosagem do TSH sérico (1,2) (D,D).
Finalmente, é importante reconhecer que anormalidades isoladas do TSH sérico não correspondem sempre
à disfunção tireoidiana e podem ser causadas por outras
condições e medicações. São causas de elevação de TSH
isolada (1,2) (D,D): recuperação após hipotireoxinemia
decorrente de doença não tireoidiana (40,41) (B,D);
medicações como lítio (42) (D) e amiodarona (43) (D):
inibição da produção de hormônio tireoidiano por essas
drogas pode causar tanto elevações reversíveis e transitórias do TSH como hipotireoidismo verdadeiro; presença
de anticorpos heterófilos no soro de pacientes.
Excetuando-se o hipertireoidismo central e a síndrome de resistência hipofisária aos HT, os demais tipos de hipertireoidismo encontrados na prática clínica
são acompanhados de concentrações supressas de TSH,
tipicamente abaixo de 0,1 mUl/L. A dosagem do T4
e do T3 está indicada na avaliação complementar de
pacientes com TSH abaixo de 0,1 mUI/L (1,2) (D,D).
196
Supressão do TSH pode estar presente em outras
situações, além da doença tireoidiana: recuperação
de hipertireoidismo (39) (B); doença não tireoidiana
grave: pode ocasionar um real hipotireoidismo central
transitório, com T4L baixo (44,45) (B,B); primeiro trimestre de gestação (46) (C); uso de medicações como
dopamina (47) (C), glicocorticoides (48) (C), entre
outros com ação supressiva na secreção do TSH.
O diagnóstico de disfunção tireoidiana em um paciente criticamente doente, com uma ou mais comorbidades, é um desafio, não devendo ser feito apenas com
a dosagem do TSH, pois o estresse e o uso de diversas drogas podem suprimir ou elevar o TSH (40,41)
(B,D). A história clínica é o dado mais importante que
vai auxiliar no diagnóstico diferencial entre as alterações
nos testes de função tireoidiana decorrentes de doenças
sistêmicas e doença tireoidiana. Não é raro o endocrinologista ser apresentado a um paciente grave que não
possui história prévia de doença hipofisária nem tem
sinais clínicos de hipotireoidismo, porém apresenta laboratorialmente níveis de TSH e T4L normais ou reduzidos e, se forem dosados, T3 total e T3 livre (T3L)
também baixos. Dessa forma, a avaliação dos testes de
função tireoidiana não deve ser realizada de rotina em
pacientes criticamente enfermos, exceto quando há
uma suspeita forte de disfunção tireoidiana, por exemplo, história prévia de disfunção tireoidiana, bócio, oftalmopatia ou bradicardia inexplicada (40) (B).
Existem dois tipos raros de hipertireoidismo TSH-mediado: adenoma hipofisário produtor de TSH e síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano seletiva
à hipófise, que não serão identificados apenas com a
medida do TSH. A dosagem de T4 e T3 deve ser solicitada se essas condições forem suspeitas (1,2) (D,D).
Recomendações
Nos primeiros meses de tratamento para hipotireoidismo ou hipertireoidismo crônico e grave, o TSH pode
permanecer alterado apesar da normalização dos níveis
de HT. Neste caso, a utilização do T4L é mais confiável
do que o TSH para avaliação da função tireoidiana (B).
Em pacientes com hipotireoidismo e com má aderência ao tratamento com levotiroxina, TSH e T4 livre
devem ser usados para monitoramento, já que pacientes não aderentes podem exibir valores discordantes de
TSH e T4L (TSH alto/T4L alto) (B).
O TSH não pode ser avaliado isoladamente em paciente com suspeita de doença hipotálamo-hipofisária,
sendo fundamental o uso do T4L (D).
COMO AVALIAR AS IODOTIRONINAS (T4 E T3)?
A tiroxina (T4) é o principal hormônio secretado pela
glândula tireoide. Cerca de 80% da triiodotironina (T3)
plasmática é derivada da conversão periférica por meio
da 5’-monodeiodinação do T4 nos diversos tecidos. Os
HTs circulam na corrente sanguínea quase que totalmente ligados às proteínas plasmáticas e apenas 0,02%
do T4 e 0,2% do T3 circulam na forma livre (49) (D).
As concentrações de T4L e T3L são mais relevantes
do que as do hormônio total. Primeiramente, o hormônio livre é o hormônio biologicamente ativo. Além
disso, as várias alterações nas proteínas transportadoras
(adquiridas ou herdadas) alteram as concentrações séricas do T4 e do T3 total (T3T), independente do status
tireoidiano (50,51) (B,B).
O TSH e o T4L são utilizados de rotina na avaliação
da função tireoidiana e no seguimento do tratamento
do hiper e do hipotireoidismo. O T4L não é suscetível
às alterações nas proteínas transportadoras de hormônio tireoidiano e possui uma variação intraindividual
muito pequena (52) (D). O T4 total (T4T) deve ser
avaliado quando há discordância nos testes anteriormente citados (53) (D).
O T3 tem baixa acurácia para o diagnóstico de hipotireoidismo, já que a conversão aumentada de T4 para
T3 mantém concentração sérica de T3 nos limites normais até o hipotireoidismo se tornar grave (52) (D).
A dosagem do T3, em conjunto com a interpretação
do T4L, tem utilidade no diagnóstico e monitoramento
do hipertireoidismo (2,54) (D,B): razão T3T/T4T alta
(> 20) sugere doença de Graves (DG); T3 alto ou paradoxalmente normal pode indicar hipertireoidismo em paciente crítico com doença não tireoidiana e TSH supresso
(< 0,01 mUl/L); T3 alto ou inapropriadamente normal
pode indicar hipertireoidismo induzido por amiodarona; T3 alto é comum nos tumores hipofisários secretores
de TSH e em pacientes com síndrome de resistência ao
hormônio tireoidiano sem clínica de hipertireoidismo;
dosagens de T3 são úteis na monitorização da resposta
aguda ao tratamento da tireotoxicose da DG; T3 elevado
frequentemente é sinal precoce de recorrência de DG; T3
pode ser utilizado para detectar recorrência precoce de
tireotoxicose após suspensão de drogas antitireoidianas.
As concentrações séricas de T3 e T4 total e livre são
medidas por imunoensaios competitivos (IMAs) (55)
(D). O valor de referência para adultos para o T4T é
de 4,5-12,6 μg/dL (58-160 nmol/L) e para o T3T de
80-180 ng/dL (1,2-2,7 nmol/L) (2,56) (D).
Os métodos que são usados de rotina para medir T3 e
T4 livre são dependentes de proteínas ligadoras de HTs.
Portanto, esses métodos não são totalmente confiáveis
quando utilizados em pacientes portadores de doença
não tireoidiana, de alterações nas proteínas transportadoras (alterações de afinidade à globulina ligadora de tiroxina – TBG ou proteínas transportadoras anormais) e
de anticorpos anti-T3 e T4 (2,57) (D,B). Os valores de
referência para adultos para os métodos diretos comparativos de T4L são de 0,7-1,8 ng/dL (9-23 pmol/L),
e do T3L são de 2,3-5,0 pg/mL (35-77 pmol/L). No
método direto absoluto que utiliza diálise de equilíbrio,
considerado o método padrão-ouro, o limite superior de
normalidade do T4L é de 2,5 ng/dL (58) (B).
Para pacientes pediátricos, os valores de T4 e T3
totais e T4 e T3 livres são idade-dependente, a exemplo
do que acontece com o TSH, com níveis séricos maiores no período neonatal e que apresentam diminuição
contínua e gradual até a adolescência, quando atingem
os valores dos adultos (24-28) (B).
Recomendações
A dosagem do T4L, em conjunto com o TSH, é recomendada para avaliação de rotina diagnóstica da função
tireoidiana e no seguimento do tratamento do hipertireoidismo, podendo ou não ser utilizada no seguimento do hipotireoidismo (D).
Níveis anormais de T4 e T3 total são frequentemente decorrentes de alterações das proteínas transportadoras e não propriamente da função tireoidiana (D).
Ensaios de hormônios totais devem ser utilizados
apenas quando houver discordância na avaliação dos
hormônios livres (D). A medida do T3 sérico tem baixa
sensibilidade e especificidade para o diagnóstico do hipotireoidismo (D).
A dosagem de T3 sérico, interpretada em conjunto
com T4L, é útil para diagnosticar apresentações complexas e incomuns de hipertireoidismo (D).
Na população pediátrica, os valores de T4 e T3 totais e livres devem ser avaliados de acordo com o grupo
etário do paciente (D).
197
Outras condições, além das doenças tireoidianas,
devem ser consideradas diante de um TSH alterado:
alteração fisiológica da gestação, presença de doença
grave não tireoidiana, uso de medicações (amiodarona,
lítio, dopamina, glicorticoides etc.) (D).
QUAIS SÃO AS SITUAÇÕES ESPECIAIS QUE
DEVEM SER CONSIDERADAS NA DOSAGEM DAS
IODOTIRONINAS (T4 E T3)?
A desnutrição, a inanição e o jejum causam diminuição
do T3 livre e total. Por outro lado, a superalimentação
causa aumento destes (59,60) (C).
O estresse, seja físico ou emocional, causa aumento
da atividade adrenocortical e inibe a produção de T3,
com consequente diminuição dos níveis séricos de T3
livre e total (61) (C).
Alterações na absorção, encontradas mais comumente em pacientes submetidos à cirurgia intestinal,
devem ser consideradas nos casos em que o TSH permanece elevado e o T4 e T3 diminuídos após a terapia
de reposição ter sido iniciada (62) (C).
Alterações nas proteínas transportadoras de hormônio tireoidiano, adquiridas ou herdadas geneticamente,
causam alteração dos níveis séricos de T3T e T4T. O
aumento ou diminuição de TBG (globulina ligadora de
tiroxina), principal proteína transportadora de HTs, vai
ocasionar um aumento ou diminuição do T3T e do T4T
com níveis séricos normais de TSH, T3L e T4L (63) (C).
A maioria das alterações da função tireoidiana observadas com uso de amiodarona é semelhante às encontradas com contrastes iodados, que incluem uma
marcada diminuição do T3 e uma modesta elevação de
T4, devido à inibição das enzimas 5’-desiodase do tipo
1 e 2 (64) (B).
O hiperestrogenismo endógeno (gravidez, mola hidatiforme) ou exógeno ocasiona elevação sérica dos níveis de TBG. Como consequência, encontramos níveis
mais elevados de T3 e T4 com níveis normais de TSH
(65) (C). Em contraste, o androgênio diminui a concentração de TBG, e, consequentemente, os níveis de
T3 e T4, sem alterar os níveis de TSH (66) (B).
Vários medicamentos deslocam T3 e T4 da TBG,
levando a um aumento de T3L e T4L. As principais
drogas que competem com o T4 pela ligação com a
TBG são os salicilatos, fenitoína, carbamazepina e furosemida. Os salicilatos aumentam a fração de T4L em
até 100% e a carbamazepina e o furosemida em cerca de
30% (67,68) (D,C). A fenitoína assim como o fenobarbital carbamazepina, rifampicina e sertralina também
aceleram o metabolismo hepático de T4 e T3, levando
à diminuição das suas concentrações séricas sem, entretanto, alterar os níveis de TSH (69,70) (C,C).
O efeito da heparina ao aumentar o T4L é um importante fenômeno in vitro. A armazenagem ou a incubação de amostras de pacientes tratados com heparina
198
induz a atividade da lipase lipoproteica. Essa enzima aumenta a concentração de ácido graxo não esterificado
com consequente aumento de T3L e T4L (71) (C).
A maioria das interferências nos ensaios de T4 e
T3 total e livre causa valores inapropriadamente anormais destes na presença de concentração sérica normal
de TSH (72) (B). As interferências nos imunoensaios
podem ser atribuídas a reação cruzada, interações com
drogas e presença de anticorpos (autoanticorpos ou heterófilos). A prevalência dessas interferências na população é de cerca de 0,1% a 2% e de cerca de 1% a 10% nas
doenças tireoidianas (73) (B).
Recomendações
Os níveis séricos de T4 e T3 podem alterar-se em qualquer condição, hereditária ou adquirida, que influencie os níveis de proteínas plasmáticas, principalmente a
TBG (B).
Pacientes que fazem uso de medicações como salicilatos, fenitoína, carbamazepina, furosemida, anticoncepcionais orais, entre outros, podem apresentar alterações
nos níveis séricos de T4 e T3 (D). Na análise dos testes
de função tireoidiana, devem ser consideradas as condições de coleta e armazenamento das amostras, assim
como possíveis interferências nos imunoensaios (D).
Cerca de 0,1% a 0,2% da população apresentam essas interferências, mas aumenta para 1% a 10% diante de
doenças tireoidianas (B).
Deve-se associar as dosagens do TSH com T4L em
situações especiais em que se dosam os níveis séricos de
T4 e T3 totais (D).
COMO INTERPRETAR TESTES DE FUNÇÃO
TIREOIDIANA NA GESTAÇÃO?
Durante a gravidez, a produção de estrogênio aumenta progressivamente, elevando a concentração sérica de
TBG e, assim, ocasionando níveis séricos elevados de
T3T e T4T (74,75) (B).
Além disso, ocorre uma queda nos níveis de TSH
durante o primeiro trimestre de gestação, de tal forma
que valores subnormais de TSH sérico podem ser vistos
em aproximadamente 20% das gestações normais (75)
(B). Essa diminuição no TSH é decorrente da atividade
tireoide-estimulante da gonadotrofina coriônica humana (hCG), devido à sua homologia estrutural ao TSH.
O pico de hCG e o nadir do TSH ocorrem juntos por
volta da 10-12ª semanas de gestação (76) (B). A queda
no TSH durante o primeiro trimestre da gravidez está
Recomendações
Os achados de hipotireoidismo materno causando
efeitos adversos no desenvolvimento psicomotor fetal
chamam a atenção sobre a importância de se avaliar a
função tireoidiana na gestação (B).
A triagem para disfunção tireoidiana deve ser realizada pré-gestação ou no primeiro trimestre, com a dosagem TSH para detecção de insuficiência tireoidiana
leve (TSH > 2,5 mUI/L) (D).
Durante a gestação, os níveis de T3 e T4 totais encontram-se elevados pelo aumento da TBG e os níveis
de T4 livre podem apresentar um discreto aumento no
primeiro trimestre e diminuem posteriormente no segundo e terceiro trimestre (B).
COMO INTERPRETAR TESTES DE FUNÇÃO
TIREODIANA NO PACIENTE CRITICAMENTE
DOENTE?
O paciente criticamente doente frequentemente apresenta anormalidades nos testes de função tireoidiana,
mas, na maioria das vezes, não tem disfunção tireoidiana (77) (B). Os termos “doença não tireoidiana”
(DNT) ou “síndrome do eutireoidiano doente” ou
“síndrome do T3 baixo” são usados para definir a presença de testes anormais de função tireoidiana em paciente com doença sistêmica grave (78) (D).
Nessa condição, geralmente ocorrem queda nos níveis de T3 e aumento dos níveis de T3 reverso (T3r)
com níveis normais ou baixos de T4 e normais ou baixos de TSH (78) (D). Essas alterações laboratoriais
ocorrem na DNT por diferentes mecanismos: inibição
da ação da 5’-desiodase, supressão do eixo hipotálamo-hipófise, distúrbios na captação de iodo, diminuição
das proteínas carreadoras de hormônios tireoidianos e
uso de medicações como glicocorticoides, dopamina,
amiodarona, furosemida, salicilatos, fenitoína e agonistas beta-adrenérgicos (79) (D).
O grau de anormalidade da função tireoidiana nos
pacientes com doença sistêmica aguda se correlaciona
com a gravidade do quadro clínico, e baixos valores de
T3 e T4 totais estão associados com menores taxas de
sobrevida (79) (D).
Considerando todos os possíveis fatores de confusão
já citados, testes de função tireoidiana não devem ser
realizados de rotina em pacientes gravemente enfermos,
exceto se forte suspeita de doença tireoidiana (80) (D).
Quando necessário, deve-se medir o TSH com um
ensaio sensível (TSH < 0,02 mU/L) que vai diferenciar
os pacientes hipertireóideos com TSH suprimido dos
pacientes com TSH reduzido pela DNT. O paciente
eutireóideo com DNT apresenta níveis transitoriamente reduzidos de TSH e valores normais ou baixos de T3
e T4L. O paciente com DNT e hipertireoidismo, em
geral, apresenta TSH suprimido e valores normais ou
elevados de T3 e T4L. O paciente hipotireóideo apresenta níveis normais ou elevados de TSH e baixos de
T3 e T4L (81) (B).
Recomendações
Em razão da pouca especificidade dos testes de função
tireoidiana na DNT, sua avaliação não deve ser feita de
rotina nesses pacientes, exceto em casos de forte suspeita de doença tireoidiana (B).
Na DNT, as concentrações séricas de TSH e T4
(total ou livre) devem ser interpretadas com cautela,
porém, em conjunto, são a forma mais confiável de
distinguir doença tireoidiana primária real (TSH e T4
concordantes) das anormalidades transitórias típicas da
DNT (TSH e T4 discordantes) (B).
Níveis elevados de T3 (total ou livre) são indicadores de hipertireoidismo em pacientes hospitalizados,
porém níveis normais ou baixos não afastam esse diagnóstico (B).
QUAL A IMPORTÂNCIA DOS ANTICORPOS
ANTITIREOIDIANOS? EM QUAIS SITUAÇÕES
CLÍNICAS PESQUISAR A PRESENÇA DOS
ANTICORPOS ANTITIREOPEROXIDASE E
ANTITIREOGLOBULINA?
Os três principais antígenos tireoidianos envolvidos na
patogênese das doenças autoimunes da tireoide (DAT)
são: tireoglobulina (Tg), tireoperoxidase (TPO) e receptor de TSH (TSH-R).
199
associada a um modesto aumento nos níveis de T4L,
mas em apenas 10% dos casos (ou seja, 2% das gestações) ocasiona aumentos suprafisiológicos, que podem
levar a graus variados de sinais e sintomas de tireotoxicose (hipertireoidismo fisiológico da gravidez) (75) (B).
Posteriormente, os níveis de T3L e o T4L diminuem no segundo e no terceiro trimestre para cerca de
30% abaixo do valor médio normal. Os métodos dependentes de albumina podem fornecer resultados até
50% menores devido à diminuição da albumina sérica
nas gestantes (74,75) (B,B).
Altos níveis de anticorpos antitireoidianos estão
geralmente presentes no soro de pacientes com DAT.
Entretanto, em uma proporção significativa de indivíduos saudáveis, níveis de anticorpo antitireoglobulina
(TgAb) e de antitireoperoxidase (TPOAb) podem ser
detectados, variando de 9% a 25% (15) (B).
Os TgAb estão presentes em 70% a 80% dos pacientes com tireoidite autoimune (TA), em 30% a 40% dos
pacientes com doença de Graves (DG) e em 10% a 15%
dos pacientes com doenças não autoimunes da tireoide.
Os métodos de RIA, IRMA e ELISA são recomendados
para detecção de TgAb (82) (B). O TgAb interfere nos
ensaios de Tg, mesmo nos ultrassensíveis. Isso é importante em pacientes com câncer diferenciado de tireoide,
nos quais a Tg é um importante marcador laboratorial
após a tireoidectomia. O TgAb deve sempre ser dosado
junto com a Tg em pacientes com câncer de tireoide e
sua interferência deve ser considerada (83) (D).
Os TPOAb estão presentes no soro de 90% a 95%
dos pacientes com TA, em cerca de 80% dos pacientes
com DG e em 10% a 15% dos pacientes com doenças
não autoimunes da tireoide. Os métodos IRMA de detecção são os mais sensíveis e devem ser usados preferencialmente (84) (B).
É possível realizar a dosagem de TgAb e TPOAb
quando há suspeita de TA, com base na história familiar, na presença de hipotireiodismo primário e/ou de
bócio difuso. No entanto, a ausência não exclui uma
tireoidite, pois em uma minoria dos pacientes os anticorpos podem ser indetectáveis. Por outro lado, a
presença dos anticorpos por si só não é suficiente para
fazer o diagnóstico de DAT, uma vez que uma minoria de indivíduos normais e de pacientes com doença
não autoimune da tireoide pode ter níveis detectáveis
de anticorpos. Assim sendo, outros testes clínicos são
necessários para confirmar o diagnóstico de TA, como a
ultrassonografia de tireoide (85) (B). Independente da
doença tireoidiana subjacente, os TPOAb são mais frequentemente observados do que os TgAb e são o teste
mais sensível para detectar DAT. Deve-se dar preferência ao TPOAb se restrições de custo forem necessárias.
Na DG, a dosagem sérica de TgAb e TPOAb pode
auxiliar na demonstração da natureza autoimune do hipertireoidismo, ainda que o anticorpo antirreceptor de
TSH (TRAb) seja mais específico (86) (B).
A dosagem de TPOAb no início da gestação pode
auxiliar a predizer a probabilidade do desenvolvimento
de tireoidite puerperal, que ocorre em 5% a 10% das
mulheres nesse período. Cerca de 50% das gestantes
200
com TPOAb positivo vão apresentar a tireoidite puerperal, que é geralmente transitória. Das mulheres com
tireoidite puerperal, 67% têm clínica e 33% apresentam
o quadro subclínico, mesmo tendo TSH anormal (87)
(B). Na avaliação da infertilidade, a dosagem de TPOAb pode ser útil, já que níveis altos de TPOAb foram
associados com maior risco de aborto e de insucesso em
terapia de fertilização in vitro (88) (C).
A pesquisa de TgAb e TPOAg está indicada durante
o tratamento com amiodarona, interferon e lítio, pois a
presença desses autoanticorpos aumenta o risco de alterações da função tireoidiana decorrentes de tratamentos com essas drogas (89-91) (B,B,C).
Com o tratamento da DG e do hipotireoidismo autoimune, há evidências de que ocorre uma redução dos
níveis de anticorpos (92) (C), porém medidas dos autoanticorpos para monitorizar tratamento de DAT não
são recomendadas na maioria dos casos (93) (B).
Recomendações
A dosagem sérica de TgAb e TPOAb auxilia na demonstração da natureza autoimune da disfunção tireoidiana
(B) e deve ser associada a dosagens do TSH e T4L (D).
A prevalência de TPOAb é maior que TgAb, sendo
o TPOAb o teste mais sensível para detectar DAT (B).
A dosagem de TgAb e TPOAb pode ser feita: a) na
suspeita de DAT, b) para pacientes de risco para disfunção
tireoidiana; c) para pacientes em uso de interferon, lítio,
amiodarona; d) para pacientes com histórico de infertilidade ou falência em terapias de fertilização assistida (D).
A mensuração de TPOAb pode ser utilizada para avaliar risco de tireoidite pós-parto (ATPO elevado) (B).
O TgAb deve ser dosado em conjunto com a Tg,
no seguimento de pacientes com câncer diferenciado de
tireoide, já que a presença de TgAb no soro do paciente pode determinar resultados falsamente baixos de Tg
(falso-negativos) (B).
Não há indicação de monitorizar os níveis dos anticorpos antitireoidianos durante o curso do tratamento
do hipotireoidismo (D).
EM QUAIS SITUAÇÕES CLÍNICAS PESQUISAR A
PRESENÇA DO ANTICORPO ANTIRRECEPTOR DE
TSH?
O anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb) pode estimular diretamente a função tireoidiana ou inibir os efeitos biológicos do TSH (94) (B). O ensaio comumente
Recomendações
A dosagem do TRAb apresenta boa especificidade para
o diagnóstico da DG, porém não é fundamental para
o diagnóstico na maioria dos casos. Em alguns casos,
pode auxiliar no diagnóstico diferencial do hipertireoidismo (B).
A avaliação do TRAb inicial é útil como um marcador de gravidade da doença e pode, em combinação
com outros indicadores clínicos, contribuir para a decisão de tratamento (D).
Avaliar níveis de TRAb antes de interromper o tratamento com drogas antitireoidianas pode auxiliar a
identificar quais pacientes podem iniciar a retirada da
medicação, uma vez que níveis normais de TRAb é indicativo de uma maior chance de remissão (D).
Recomenda-se dosar o TRAb em gestantes com DG,
no início e no terceiro trimestre de gestação (entre a 20ª
e 24ª semanas de gestação), para avaliar risco de hipertireoidismo fetal e tireotoxicose neonatal transitória (B).
SUMÁRIO DE RECOMENDAÇÕES
Após revisão e discussão dos principais tópicos relacionados ao uso dos testes de função tireoidiana, as principais recomendações a serem destacadas são:
• A dosagem do TSH é o melhor método para
triagem de disfunções tireoidianas e para monitoramento dos pacientes em tratamento do
hipotireoidismo, sendo bom indicador da dose
de reposição de levotiroxina.
• TSH alterado não é sinônimo de doença tireoidiana, devendo ser consideradas outras condições.
• O T4L é fundamental na avaliação do paciente
com doença hipotálamo-hipofisária. Também
pode ser útil para avaliar a resposta à levotiroxina nos casos de má aderência e nos primeiros
meses de tratamento de pacientes com hipotireoidismo crônico grave.
• Anormalidades de T3/T4 totais são geralmente
decorrentes de alterações das proteínas transportadoras e não propriamente da função tireoidiana. Assim sendo, ensaios de hormônios totais
devem ser utilizados em casos excepcionais.
• Não existe indicação de uso rotineiro da medida
do T3 sérico no diagnóstico e seguimento do
paciente com hipotireoidismo.
• A dosagem do T3 sérico, interpretada em conjunto com T4L, é útil na avaliação de quadros
de hipertireoidismo.
201
utilizado (radiorreceptor) não diferencia o anticorpo
estimulador do anticorpo bloqueador.
O TRAb está presente no soro de mais de 90% dos
pacientes com DG, mas sua utilidade diagnóstica é limitada. Os critérios clínicos e os testes diagnósticos comumente usados para avaliar o status da tireoide tornam
o TRAb desnecessário para confirmação da DG, na
maioria dos pacientes (95) (B). Situações especiais no
diagnóstico diferencial do hipertireoidismo podem justificar um ensaio de TRAb: hiperêmese gravídica com
tireotoxicose, hipertireoidismo subclínico com bócio
difuso, oftalmopatia de Graves eutireoidiana (96) (D).
Os valores de TRAb ao diagnóstico não apresentam alto valor preditivo para, isoladamente, determinar as chances de resposta ao tratamento com drogas
antitireoidianas. No entanto, avaliando os títulos de
TRAb e com outros indicadores clínicos (idade, sexo,
volume da tireoide, gravidade do hipertireoidismo),
subgrupos de pacientes podem ser identificados com
um alto ou baixo risco de remissão com tratamento medicamentoso: pacientes do sexo feminino, com
doença leve, bócios pequenos, e TRAb negativo têm
uma taxa de remissão acima de 50%, tornando o uso
de drogas antitireoidianas potencialmente mais favorável neste grupo de pacientes (96,97) (D,D).
Níveis persistentemente altos de TRAb após o tratamento medicamentoso estão associados a maiores taxas
de recidiva da DG (98,99) (B,B).
Avaliação dos títulos de TRAb é útil para avaliar
grau de atividade da DG em gestantes. Em muitas pacientes, a DG gradualmente remite durante a gestação.
O desaparecimento do TRAb é um indicador de que a
terapia com drogas antitireoidianas pode não ser mais
necessária e que sua continuidade pode colocar o feto
em risco para hipotireoidismo (96,100) (D,D). A dosagem do TRAb também pode ser usada para avaliar o
risco de tireotoxicose neonatal, que ocorre em cerca de
2% das gestantes com DG. Para predizer essa disfunção tireoidiana, o TRAb deve ser dosado no terceiro
trimestre gestacional, quando existe história prévia de
hipertireoidismo neonatal ou quando a mãe tem DG
ou teve no passado (96,101) (D,B).
A prevalência de TRAb varia de 10% a 75% em pacientes com tireoidite atrófica e de 0% a 20% em pacientes com tireoidite de Hashimoto (102) (D). Altos
títulos são observados nas mães de crianças com hipotireoidismo neonatal transitório. Para uma predição eficiente desse hipotireoidismo, recomenda-se a dosagem
de TRAb durante a gravidez em mães com hipotireoidismo autoimune (101) (B).
• A função tireoidiana deve ter avaliação cuidadosa durante o período gestacional, visto o impacto negativo que o hipotireoidismo materno
pode ter em desfechos obstétricos e no desenvolvimento fetal. A dosagem de TSH deve ser
realizada pré-gestação ou no primeiro trimestre
e a detecção de insuficiência tireoidiana leve é
feita com valores de TSH > 2,5 mUI/L no primeiro trimestre de gestação.
• Em pacientes hospitalizados, gravemente enfermos (DNT), testes de função tireoidiana não
devem ser realizados de rotina.
• A dosagem de TPOAb e TgAb auxilia na demonstração da etiologia autoimune da disfunção tireoidiana. Não há indicação de monitorizar os níveis dos anticorpos antitireoidianos
durante o curso do tratamento do hipotireoidismo. O TPOAb é o mais prevalente e sensível,
tendo utilidade também em avaliar o risco de
tireoidite pós-parto.
• O TgAb tem fundamental importância no seguimento de pacientes com câncer diferenciado
de tireoide, em conjunto com a dosagem de Tg.
• A dosagem do TRAb auxilia no diagnóstico
diferencial do hipertireoidismo, tem boa especificidade para DG, mas não é essencial para o
diagnóstico na maioria dos casos. A avaliação do
TRAb inicial é útil como um marcador de gravidade da doença e pode contribuir para decisões
no tratamento e chances de remissão. É recomendado dosar o TRAb em gestantes com DG,
no terceiro trimestre de gestação, para avaliar
risco de tireotoxicose neonatal transitória.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Este manuscrito demonstra a importância da adequada
avaliação dos testes laboratoriais no manejo das disfunções tireoidianas, doenças bastante frequentes na rotina
do endocrinologista. É necessário saber a indicação precisa de cada teste, assim como suas particularidades. Diretrizes auxiliam a avaliar os dados disponíveis na literatura de forma esquemática, mas o clínico deve sempre
avaliar cada paciente de forma individualizada, sempre
considerando o contexto clínico em conjunto com os
exames complementares.
202
REFERÊNCIAS
1. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos ST, Levy EG,
et al. American Thyroid Association guidelines for detection of
thyroid dysfunction. Arch Intern Med. 2000;160:1573-5.
2. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Ras
mussen U, Henry JF, et al. Guidelines Committee, National
Academy of Clinical Biochemistry, Laboratory medicine practice
guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring
of thyroid disease. Thyroid. 2003;13:3-126.
3. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, Guttler RB, Eigen A, Shen D, et
al. Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay to
subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70:453-60.
4. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow
individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects:
a clue to understanding of subclinical thyroid disease. J Clin
5. Chin WW, Carr FE, Burnside J, Darling DS. Thyroid hormone
regulation of thyrotropin gene expression. Recent Prog Horm
Res. 1993;48:393-414.
6. Wardle CA, Fraser WD, Squire CR. Pitfalls in the use of thyrotropin
concentration as a first-line thyroid-function test. Lancet.
2001;357:1013-4.
7. Van Herle AJ, Uller RP, Matthews NI, Brown J. Radioimmunoassay
for measurement of thyroglobulin in human serum. J Clin Invest.
1973;52:1320-7.
8. De Rosa G,Testa A, Giacomini D, Carrozza C, Maussier ML, Valenza
V, et al. Comparison between TRH-stimulated TSH and basal TSH
measurement by a commercial immunoradiometric assay in the
management of thyroid disease. Q J Nucl Med. 1996; 40:182-7.
9. Sánchez-Carbayo M, Mauri M, Alfayate R, Miralles C, Soria F.
Analytical and clinical evaluation of TSH and thyroid hormones
by electrochemiluminescent immunoassays. Clin Biochem.
1999;32:395-403.
10. Hershman JM, Pekary AE, Berg L, Solomon DH, Sawin CT. Serum
thyrotropin and thyroid hormone levels in elderly and middleaged euthyroid persons. J Am Geriatr Soc. 1993;41:823-8.
11. Brabant G, Prank K, Ranft U, Schuermeyer T, Wagner TO, Hauser
H, et al. Physiological regulation of circadian and pulsatile
thyrotropin secretion in normal man and woman. J Clin
12. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical
thyroid dysfunction. Endocr Rev. 2008;29:76-131.
13. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al.
Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for
diagnosis and management. JAMA. 2004;291:228-38.
14. Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin
reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab. 2005;
90:5483-8.
15. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D,
Clark F, et al. The incidence of thyroid disorders in the community:
a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol
(Oxf). 1995;43:55-68.
16. Völzke H, Alte D, Kohlmann T, Lüdemann J, Nauck M, John U,
et al. Reference intervals of serum thyroid function tests in a
previously iodine-deficient area. Thyroid. 2005;15:279-85.
17. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Gunter EW, Spencer
CA, Braverman LE. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the
United States population (1988 to 1994): National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol
Metab. 2002;87:489-99.
18. Surks MI, Goswami G, Daniels GH. The thyrotropin reference
range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90:5489-96.
19. Brabant G, Beck-Peccoz P, Jarzab B, Laurberg P, Orgiazzi J,
Szabolcs I, et al. Is there a need to redefine the upper normal
limit of TSH? Eur J Endocrinol. 2006;154:633-7.
20. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh JP,
et al. Thyroid Studies Collaboration. Subclinical hypothyroidism
and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA.
2010;304:1365-74.
21. Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE, Frölich M,
Westendorp RG. Thyroid status, disability and cognitive function,
and survival in old age. JAMA;292:2591-9.
22. Atzmon G, Barzilai N, Hollowell JG, Surks MI, Gabriely I. Extreme
longevity is associated with increased serum thyrotropin. J Clin
23. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum
thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population:
implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. J
24. Kapelari K, Kirchlechner C, Högler W, Schweitzer K, Virgolini I,
Moncayo R. Pediatric reference intervals for thyroid hormone
levels from birth to adulthood: a retrospective study. BMC Endocr
Disord. 2008;8:15.
25. Hübner U, Englisch C, Werkmann H, Butz H, Georgs T, Zabransky
S, et al. Continuous age-dependent reference ranges for thyroid
hormones in neonates, infants, children and adolescents
established using the ADVIA Centaur Analyzer. Clin Chem Lab
Med. 2002;40:1040-7.
26. Elmlinger MW, Kühnel W, Lambrecht HG, Ranke MB. Reference
intervals from birth to adulthood for serum thyroxine (T4),
triiodothyronine (T3), free T3, free T4, thyroxine binding globulin
(TBG) and thyrotropin (TSH). Clin Chem Lab Med. 2001;39:973-9.
27. Verburg FA, Kirchgässner C, Hebestreit H, Steigerwald U, Lentjes
EG, Ergezinger K, et al. Reference ranges for analytes of thyroid
function in children. Horm Metab Res. 2011;43:422-6.
28. Boucai L, Hollowell JG, Surks MI. An approach for development
of age, gender, and ethnicity-specific thyrotropin reference limits.
Thyroid. 2011;21:5-11.
29. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ,
Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy
and subsequent neuropsychological development of the child. N
Engl J Med. 1999;341:549-55.
30. Allan WC, Haddow JE, Palomaki GE, Williams JR, Mitchell ML,
Hermos RJ, et al. Maternal thyroid deficiency and pregnancy
complications: implications for population screening. J Med
Screen. 2000;7:127-30.
31. Leung AS, Millar LK, Koonings PP, Montoro M, Mestman JH.
Perinatal outcomes in hypothyroid pregnancies. Obstet Gynecol.
1993;81:349-53.
32. Radetti G, Gentili L, Paganini C, Oberhofer R, Deluggi I, Delucca
A. Psychomotor and audiological assessment of infants born to
mothers with subclinical thyroid dysfunction in early pregnancy.
Minerva Pediatr. 2000;52:691-8.
33. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J,
Negro R, et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid
Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the
American Thyroid Association for the diagnosis and management
of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid.
2011;21:1081-125.
34. Cerbone M, Bravaccio C, Capalbo D, Polizzi M, Wasniewska M,
Cioffi D, et al. Linear growth and intellectual outcome in children
with long-term idiopathic subclinical hypothyroidism. Eur J
Endocrinol. 2011;164:591-7.
35. De Luca F, Wasniewska M, Zirilli G, Aversa T, Arrigo T. At the end
of a two-year follow-up elevated TSH levels normalize or remain
unchanged in most the children with subclinical hypothyroidism.
Ital J Pediatr. 2010;36:11.
36. Banerjee J, Bhojani S, Emcy N. Co-existence of ADHD,
autoimmune hypothyroidism and pituitary macroadenoma
presenting in a behaviour clinic: a case report and brief review of
the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24:229-31.
37. Simic N, Asztalos EV, Rovet J. Impact of neonatal thyroid hormone
insufficiency and medical morbidity on infant neurodevelopment
and attention following preterm birth. Thyroid. 2009;19:395-401.
38. Toft AD. Drug therapy: thyroxine therapy. N Engl J Med.
1994;331:174-80.
39. Uy HL, Reasner CA, Samuels MH. Pattern of recovery of the
hypo
thalamic-pituitary-thyroid axis following radioactive iodine
therapy in patients with Grave’s disease. Am J Med. 1995;99:173-9.
40. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, Le Grand BA, Lim CF, Tuxen DV,
et al. Relationship between thyrotropin and thyroxine changes
during recovery from severe hypothyroxinemia of critical illness.
41. Young R, Worthley LI. Diagnosis and management of thyroid disease
and the critically ill patient. Crit Care Resusc. 2004;6:295-305.
42. Lazarus JH. Lithium and thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2009;23:723-33.
43. Eskes SA, Wiersinga WM. Amiodarone and thyroid. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23:735-51.
44. Lee HY, Suhl J, Pekary AE, Hershman JM. Secretion of thyrotropin
with reduced concanavalin-A-binding activity in patients with
severe nonthyroid illness. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65:942-5.
45. Spencer C, Eigen A, Shen D, Duda M, Qualls S, Weiss S, et al.
Specificity of sensitive assays of thyrotropin (TSH) used to
screen for thyroid disease in hospitalized patients. Clin Chem.
1987;33:1391-6.
46. Goldman AM, Mestman JH. Transient non-autoimmune hyperthy
roidism of early pregnancy. J Thyroid Res. 2011;2011:142413.
Epub 2011 Jul 15.
47. Kaptein EM, Spencer CA, Kamiel MB, Nicoloff JT. Prolonged
dopamine administration and thyroid hormone economy in
normal and critically ill subjects. J Clin Endocrinol Metab.
1980;51:387-93.
48. Re RN, Kourides IA, Ridgway EC, Weintraub BD, Maloof F. The
effect of glucocorticoid administration on human pituitary
secretion of thyrotropin and prolactin. J Clin Endocrinol Metab.
1976;43:338-46.
49. Bartalena L. Recent achievements in studies on thyroid hormonebinding proteins. Endocr Rev. 1990;11:47-64.
50. Carvalho GA, Weiss RE, Vladutiu AO, Refetoff S. Complete
deficiency of thyroxine-binding globulin (TBG-CD Buffalo) caused
by a new nonsense mutation in the thyroxine-binding globulin
gene. Thyroid. 1998;8:161-5.
51. Schussler GC. The thyroxine-binding proteins. Thyroid.
2000;10:141-9.
52. Stockigt JR. Free thyroid hormone measurement: a critical
appraisal. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:265-89.
53. Sarne DH, Refetoff S, Nelson JC, Linarelli LG. A new inherited
abnormality of thyroxine-binding globulin (TBG-San Diego)
with decreased affinity for thyroxine and triiodothyronine. J Clin
54. Wang R, Nelson JC, Weiss RM, Wilcox RB. Accuracy of free
thyroxine measurements across natural ranges of thyroxine
binding to serum proteins. Thyroid. 2000;10:31-9.
55. Chopra IJ. A radioimmunoassay for measurement of thyroxine
in unextracted serum. J Clin Endocrinol Metab. 1972;34:938-47.
56. Klee GG. Clinical usage recommendations and analytic perfor
mance goals for total and free triiodothyronine measurements.
Clin Chem. 1996;42:155-9.
57. Chopra IJ, Van Herle AJ, Teco GN, Nguyen AH. Serum free
thyroxine in thyroidal and nonthyroidal illnesses: a comparison of
measurements by radioimmunoassay, equilibrium dialysis, and
free thyroxine index. J Clin Endocrinol Metab. 1980;51:135-43.
58. Chopra IJ. Simultaneous measurement of free thyroxine and free
3,5,3’-triiodothyronine in undiluted serum by direct equilibrium
dialysis/radioimmunoassay: evidence that free triiodothyronine
and free thyroxine are normal in many patients with the low
triiodothyronine syndrome. Thyroid. 1998;8:249-57.
59. Jahreis G, Kauf E, Fröhner G, Schmidt HE. Influence of intensive
exercise on insulin-like growth factor I, thyroid and steroid
hormones in female gymnasts. Growth Regul. 1991;1:95-9.
60. Turkay S, Kus S, Gokalp A, Baskin E, Onal A. Effects of protein
energy malnutrition on circulating thyroid hormones. Indian
Pediatr. 1995;32:193-7.
61. Poehlman ET, McAuliffe TL, Van Houten DR, Danforth E Jr.
Influence of age and endurance training on metabolic rate and
hormones in healthy men. Am J Physiol. 1990;259:E66-72.
62. Stone E, Leiter LA, Lambert JR, Silverberg JD, Jeejeebhoy KN,
Burrow GN. L-thyroxine absorption in patients with short bowel.
203
63. Carvalho GA, Weiss RE, Refetoff S. Complete thyroxine-binding
globulin (TBG) deficiency produced by a mutation in acceptor
splice site causing frameshift and early termination of translation
(TBGKankakee). J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3604-8.
64. Burger A, Dinichert D, Nicod P, Jenny M, Lemarchand-Beraud T,
Vallotton MB. Effect of amiodarone on serum triiodothyronine,
reverse triiodothyronine, thyroxin, and thyrotropin: a drug
influencing peripheral metabolism of thyroid hormones. J Clin
Invest. 1976;58:255-9.
65. Glinoer D, Fernandez-Deville M, Ermans AM. Use of direct
thyroxine-binding globulin measurement in the evaluation of
thyroid function. J Endocrinol Invest. 1978;1:329-35.
66. Gross HA, Appleman MD Jr, Nicoloff JT. Effect of biologically
active steroids on thyroid function in man. J Clin Endocrinol
Metab. 1971;33:242-8.
67. Larsen PR. Salicylate-induced increases in free triiodothyronine in
human serum: evidence of inhibition of triiodothyronine binding
to thyroxine-binding globulin and thyroxine-binding prealbumin.
J Clin Invest. 1972;51:1125-34.
68. Lim CF, Bai Y, Topliss DJ, et al. Drug and fatty acid effects on serum
thyroid hormone binding. J Clin Endocrinol Metab. 1988;67:682.
69. Hansen JM, Skovsted L, Lauridsen UB, Kirkegaard C, SiersbaekNielsen K. The effect of diphenylhydantoin on thyroid function. J
70. Rootwelt K, Ganes T, Johannessen SI. Effect of carbamazapine,
phenytoin and phenobarbitone on serum levels of thyroid
hormones and thyrotropin in humans. Scand J Clin Lab Invest.
1978;38:731-6.
71. Mendel CM, Frost PH, Kunitake ST, Cavalieri RR. Mechanism
of the heparin induced increase in the concentration of free
thyroxine in plasma. J Clin Endocrinol Metab. 1987;65:1259-64.
72. Sakata S, Matsuda M, Ogawa T, Takuno H, Matsui I, Sarui H, et
al. Prevalence of thyroid hormone autoantibodies in healthy
subjects. Clin Endocrinol. 1994;41:365-70.
73. Vyas SK, Wilkin TJ. Thyroid hormone autoantibodies and their
implications for free thyroid hormone measurement. J Endocrinol
Invest. 1994;17:15-21.
74. Roti E, Gardini E, Minelli R, Bianconi L, Flisi M. Thyroid function
evaluation by different commercially available free thyroid
hormone measurement kits in term pregnant women and their
newborns. J Endocrinol Invest. 1991;14:1-9.
75. Glinoer D, De Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, van
Steirteghem A, et al. Regulation of maternal thyroid function
during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276-87.
76. Nissim M, Giorda G, Ballabio M, D’Alberton A, Bochicchio D,
Orefice R, et al. Maternal thyroid function in early and late
pregnancy. Horm Res. 1991;36:196-202.
77. DeGroot LJ, Mayor G. Admission screening by thyroid function
tests in an acute general care teaching hospital. Amer J Med.
1992;93:558-64.
78. Wartofsky L, Burman KD. Alterations in thyroid function in
patients with systemic illness: the “euthyroid sick syndrome”.
Endocrinol Rev. 1982;3:164-217.
79. Adler SM, Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36:657-72.
80. Economidou F, Douka E, Tzanela M, Nanas S, Kotanidou A.
Thyroid function during critical illness. Hormones (Athens).
2011;10:117-24.
81. Franklyn JA, Black EG, Betteridge J, Sheppard MC. Comparison of
second and third generation methods for measurement of serum
thyrotropin in patients with overt hyperthyroidism, patients
receiving thyroxine therapy, and those with nonthyroidal illness.
82. Mariotti S, Pisani S, Russova A, Pinchera A. A new solid-phase
immunoradiometric assay for anti-thyroglobulin autoantibody. J
Endocrinol Invest. 1982;5:227-33.
83. Maia AL, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel RM, Maciel LM,
et al. Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: Brazilian
consensus. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007;51:867-93.
84. Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A.
Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin
204
85. Marcocci C, Vitti P, Cetani F, Catalano F, Concetti R, Pinchera A.
Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse
lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism.
86. Macchia E, Concetti R, Borgoni F, Cetani F, Fenzi GF, Pinchera A.
Assays of TSH receptor antibodies in 576 patients with various
thyroid disorders: their incidence, significance and clinical
usefulness. Autoimmunity. 1989;3:103-12.
87. Nohr SB, Jorgensen A, Pedersen KM, Laurberg P. Postpartum
thyroid dysfunction in pregnant thyroid peroxidase antibodypositive women living in an area with mild to moderate iodine
deficiency: is iodine supplementation safe? J Clin Endocrinol
Metab. 2000;85:3191-8.
88. Bussen S, Steck T, Dietl J. Increased prevalence of thyroid
antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro
fertilization failure. Hum Reprod. 2000;15:545-8.
89. Martino E, Aghini-Lombardi F, Bartalena L, Grasso L, Loviselli A,
Velluzzi F, et al. Enhanced susceptibility to amiodarone induced
hypothyroidism in patients with thyroid autoimmune disease.
Arch Intern Med. 1994;154:2722-6.
90. Johnston AM, Eagles JM. Lithium-associated clinical hypothy
roidism. Prevalence and risk factors. Br J Psychiatry. 1999;175:336-9.
91. Ward DL, Bing-You RG. Autoimmune thyroid dysfunction induced
by interferon-alfa treatment for chronic hepatitis C: screening and
monitoring recommendations. Endoc Pract. 2001;7:52-8.
92. Chiovato L, Marcocci C, Mariotti S, Mori A, Pinchera A. L-thyroxine
therapy induces a fall of thyroid microsomal and thyroglobulin
antibodies in idiopathic myxedema and in hypothyroid, but
not in euthyroid Hashimoto‘s thyroiditis. J Endocrinol Invest.
1986;9:299-305.
93. Feldt-Rasmussen U, Schleusener H, Carayon P. Meta-analysis
evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on
long term remission after medical therapy of Graves’ disease. J
94. Takasu N, Yamashiro K, Ochi Y, Sato Y, Nagata A, Komiya I,
et al. TSBAb (TSH stimulation blocking antibody) and TSAb
(thyroid stimulating antibody) in TSBAb positive patients with
hypothyroidism and Graves’ patients with hyperthyroidism.
Horm Metab Res. 2001;33:232-7.
95. Takasu N, Oshiro C, Akamine H, Komiya I, Nagata A, Sato Y,
et al. Thyroid stimulating antibody and TSH-binding inhibitor
immunoglobulin in 277 Graves’ patients and in 686 normal
subjects. J Endocrinol Invest. 1997;20:452-61.
96. Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC,
Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis:
management guidelines of the American Thyroid Association
and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid.
2011;21:593-646.
97. Orgiazzi J. Anti-TSH receptor antibodies in clinical practice.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:339-55.
98. Orunesu E, Bagnasco M, Salmaso C, Altrinetti V, Bernasconi D,
Del Monte P, et al. Use of an artificial neural network to predict
Graves’ disease outcome within 2 years of drug withdrawal. Eur
J Clin Invest. 2004;34:210-7.
99. Orgiazzi J, Madec AM. Reduction of the risk of relapse after
withdrawal of medical therapy for Graves’ disease. Thyroid
2002;12:849-53.
100.Laurberg P, Nygaard B, Glinoer D, Grussendorf M, Orgiazzi
J. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in
pregnancy: results of an evidence-based symposium organized
by the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol.
1998;139:584-6.
101.Brown RS, Bellisario RL, Botero D, Fournier L, Abrams CA, Cowger
ML, et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due
to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one
million babies. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1147-51.
102.Chiovato L, Vitti P, Santini F, Lopez G, Mammoli C, Bassi P, et al.
Incidence of antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in
patients with euthyroid or hypothyroid autoimmune thyroiditis.
consenso em tireoide
Consenso brasileiro para o
diagnóstico e tratamento do
hipertireoidismo: recomendações
do Departamento de Tireoide
The Brazilian consensus for the diagnosis and treatment of
hyperthyroidism: recommendations by the Thyroid Department
of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism
Unidade de Tireoide, Serviço de
Endocrinologia, Hospital de Clínicas
de Porto Alegre, Universidade
Federal do Rio Grande do Sul (HCUFRGS), Porto Alegre, RS, Brasil
2
Departamento de Medicina
Interna, Universidade Federal de
Ciências da Saúde de Porto Alegre
(UFCSPA), Porto Alegre, RS, Brasil
3
Departamento de Clínica Médica,
Faculdade de Medicina de Botucatu,
Universidade Estadual Paulista
(Unesp), Botucatu, SP, Brasil
4
Serviço de Endocrinologia
e Metabologia, Hospital de
Clínicas, Universidade Federal
do Paraná (SEMPR-HCUFPR), Curitiba, PR, Brasil
5
Universidade Federal do
Rio de Janeiro (UFRJ), Rio
de Janeiro, RJ, Brasil
6
Metabologia, Departamento
de Medicina de Ribeirão Preto,
Universidade de São Paulo
(FMRP-USP), SP, Brasil
7
Departamento de Biorregulação,
Instituto de Ciências da Saúde,
Universidade Federal da Bahia
(UFBA), Salvador, BA, Brasil
8
Faculdade de Ciências Médicas,
Universidade Estadual de
Campinas (FCM/Unicamp),
9
Projeto Diretrizes da Associação
Médica Brasileira, Conselho
Federal de Medicina (AMB/
CFM), São Paulo, SP, Brasil
Ana Luiza Maia1, Rafael S. Scheffel1, Erika Laurini Souza Meyer2,
Glaucia M. F. S. Mazeto3, Gisah Amaral de Carvalho4, Hans Graf4,
Vaisman5, Lea M. Z. Maciel6, Helton E. Ramos7, Alfio José Tincani8,
Nathalia Carvalho de Andrada9, Laura S. Ward8
RESUMO
Introdução: O hipertireoidismo é caracterizado pelo aumento da síntese e liberação dos hormônios tireoidianos pela glândula tireoide. A tireotoxicose refere-se à síndrome clínica decorrente do excesso de hormônios tireoidianos circulantes, secundário ao hipertireoidismo ou
não. Este artigo descreve diretrizes baseadas em evidências clínicas para o manejo da tireotoxicose. Objetivo: O presente consenso, elaborado por especialistas brasileiros e patrocinado
pelo Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, visa
abordar o manejo, diagnóstico e tratamento dos pacientes com tireotoxicose, de acordo com as
evidências mais recentes da literatura e adequadas para a realidade clínica do país. Materiais
e métodos: Após estruturação das questões clínicas, foi realizada busca das evidências disponíveis na literatura, inicialmente na base de dados do MedLine-PubMed e posteriormente nas
bases Embase e SciELO – Lilacs. A força das evidências, avaliada pelo sistema de classificação
de Oxford, foi estabelecida a partir do desenho de estudo utilizado, considerando-se a melhor evidência disponível para cada questão. Resultados: Foram definidas 13 questões sobre
a abordagem clínica inicial visando ao diagnóstico e ao tratamento que resultaram em 53 recomendações, incluindo investigação etiológica, tratamento com drogas antitireoidianas, iodo
radioativo e cirurgia. Foram abordados ainda o hipertireoidismo em crianças, adolescentes ou
pacientes grávidas e o manejo do hipertireoidismo em pacientes com oftalmopatia de Graves e
com outras causas diversas de tireotoxicose. Conclusões: O diagnóstico clínico do hipertireoidismo, geralmente, não oferece dificuldade e a confirmação diagnóstica deverá ser feita com as
dosagens das concentrações séricas de TSH e hormônios tireoidianos. O tratamento pode ser
realizado com drogas antitireoidianas, administração de radioiodoterapia ou cirurgia de acordo
com a etiologia da tireotoxicose, as características clínicas, disponibilidade local de métodos e
preferências do médico-assistente e paciente. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):205-32
Descritores
Tireotoxicose; doença de Graves; bócio nodular tóxico; drogas antitireoidianas
Ana Luiza Maia
Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Rua Ramiro Barcelos, 2350
90035-003 – Porto Alegre, RS, Brasil
[email protected]
205
1
Hipertireoidismo: diagnóstico e tratamento
ABSTRACT
Introduction: Hyperthyroidism is characterized by increased synthesis and release of thyroid
hormones by the thyroid gland. Thyrotoxicosis refers to the clinical syndrome resulting from
excessive circulating thyroid hormones, secondary to hyperthyroidism or due to other causes.
This article describes evidence-based guidelines for the clinical management of thyrotoxicosis.
Objective: This consensus, developed by Brazilian experts and sponsored by the Department of
Thyroid Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism, aims to address the management,
diagnosis and treatment of patients with thyrotoxicosis, according to the most recent evidence
from the literature and appropriate for the clinical reality of Brazil. Materials and methods: After
structuring clinical questions, search for evidence was made available in the literature, initially
in the database MedLine, PubMed and Embase databases and subsequently in SciELO – Lilacs.
The strength of evidence was evaluated by Oxford classification system was established from
the study design used, considering the best available evidence for each question. Results: We
have defined 13 questions about the initial clinical approach for the diagnosis and treatment that
resulted in 53 recommendations, including the etiology, treatment with antithyroid drugs, radioactive iodine and surgery. We also addressed hyperthyroidism in children, teenagers or pregnant
patients, and management of hyperthyroidism in patients with Graves’ ophthalmopathy and
various other causes of thyrotoxicosis. Conclusions: The clinical diagnosis of hyperthyroidism
usually offers no difficulty and should be made with measurements of serum TSH and thyroid
hormones. The treatment can be performed with antithyroid drugs, surgery or administration of
radioactive iodine according to the etiology of thyrotoxicosis, local availability of methods and
preferences of the attending physician and patient. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57(3):205-32
Keywords
Thyrotoxicosis; Graves’ disease; toxic nodular goiter; antithyroid drugs
1) INTRODUÇÃO
O
termo hipertireoidismo refere-se ao aumento da
síntese e liberação dos hormônios tireoidianos
pela glândula tireoide. Tireotoxicose refere-se à síndrome clínica decorrente do excesso de hormônios tireoidianos circulantes, secundário à hiperfunção da glândula tireoide ou não. A tireotoxicose por T3 decorre do
aumento isolado dos níveis séricos de T3 e supressão
do TSH.
As manifestações clínicas comumente encontradas no hipertireoidismo estão listadas na tabela 1. De
modo geral, é observada uma correlação entre os níveis
hormonais e a apresentação clínica, sendo que os sinais
e sintomas secundários ao estímulo adrenérgico, como
taquicardia e ansiedade, são mais evidentes em pacientes jovens e com bócios volumosos (1,2) (A). Perda de
peso é um achado frequente, no entanto alguns pacientes, especialmente os mais jovens, podem relatar ganho
ponderal devido ao aumento do apetite (3) (B). Em
idosos, predominam sintomas cardiopulmonares, tais
como taquicardia (ou fibrilação atrial), dispneia e edema. O termo “tireotoxicose apática” é utilizado para
descrever o paciente idoso assintomático, exceto pela
presença de fraqueza e astenia (2,4) (A,D).
206
2) COMO AVALIAR E MANEJAR INICIALMENTE O
PACIENTE COM TIREOTOXICOSE?
O paciente com suspeita de tireotoxicose deve ser submetido a anamnese e exame físico cuidadosos, no intuito de buscar o diagnóstico e estabelecer sua etiologia
(Tabela 2). O tempo de início dos sintomas, uso de
medicamentos, exposição ao iodo (realização de exames com contraste iodado ou uso de compostos com
alto teor de iodo), gestação recente e história familiar
de doença autoimune da tireoide devem ser questionados. No exame físico, a determinação do peso corporal,
pressão arterial e frequência cardíaca são particularmente importantes. Taquicardia sinusal e hipertensão
arterial sistólica são comuns, e a fibrilação atrial pode
estar presente, principalmente em idosos. Sinais oculares como retração palpebral, olhar fixo ou assustado e sinal de lid-lag são decorrentes da hiperatividade
adrenérgica e podem ser observados em qualquer
quadro de tireotoxicose. No entanto, a presença de
sinais como hiperemia conjuntival e palpebral, edema
palpebral, quemose, paralisia de músculos extraoculares ou exoftalmia são característicos da oftalmopatia da
doença de Graves (DG). No quadro de tireotoxicose,
a pele geralmente é quente e úmida. Tremor fino de
Tabela 1. Manifestações clínicas do hipertireoidismo
Sintomas
%
Sinais
%
Nervosismo
99
Taquicardia
100
Sudorese excessiva
91
Bócio
97
Intolerância ao calor
89
Tremor
97
Palpitação
89
Pele quente e úmida
90
Fadiga
88
Sopro na tireoide
77
Perda de peso
85
Alterações oculares
71
Dispneia
75
Fibrilação atrial
10
Fraqueza
70
Ginecomastia
10
Aumento do apetite
65
Eritema palmar
8
Queixas oculares
54
Edema de membros
inferiores
35
Hiperdefecação
33
Diarreia
23
Distúrbios menstruais
20
Anorexia
9
Ganho ponderal
2
Tabela 2. Captação de radioiodo (131I ou
tireotoxicose
I) nas diferentes causas de
123
Captação normal ou elevada
Captação baixa ou ausente
Doença de Graves
Tireoidite indolor (silenciosa)
Bócio multinodular tóxico
Tireoidite induzida por amiodarona
Adenoma tóxico
Tireoidite subaguda (granulomatosa,
de Quervain)
Doença trofoblástica
Tireotoxicose iatrogênica
Adenoma de hipófise secretor de
TSH
Ingestão factícia de hormônios
tireoidianos
Resistência aos hormônios
tireoidianos
Struma ovarii
Tireoidite aguda
Metástases extensas de carcinoma
folicular da tireoide
O iodo é um elemento fundamental para síntese dos
hormônios tireoidianos, sendo a captação de iodo um
excelente indicador da função tireoidiana. A taxa de captação de iodo pela tireoide pode ser avaliada utilizando-se iodo radioativo (131I ou 123I) e permite diferenciar as
causas de tireotoxicose associadas ao aumento da captação (hipertireoidismo) daquelas com captação baixa
ou ausente (Tabela 2) (11) (B). A captação de iodo é
geralmente elevada em pacientes com DG ou bócio multinodular tóxico (BMNT), estando praticamente ausente nas tireoidites ou na tireotoxicose factícia. A captação
também diminui em indivíduos que usaram contrastes
radiológicos iodados nos 30 a 60 dias prévios ou que
207
extremidades, fraqueza muscular proximal e hiperreflexia são achados frequentes. Dermatopatia infiltrativa
(mixedema pré-tibial) é uma manifestação rara da DG.
A palpação e ausculta da glândula tireoide permitem
avaliar o tamanho, a consistência, a presença de nódulos
ou o sopro tireoidiano. Bócio de tamanho variado é
geralmente observado na DG e no bócio multinodular
tóxico (BMNT). Dor espontânea ou à palpação da tireoide é característica da tireoidite subaguda, enquanto
a presença de nódulo único leva à suspeita de adenoma
folicular hiperfuncionante.
Nos pacientes com suspeita clínica de tireotoxicose,
a avaliação inicial consiste na determinação dos níveis
séricos do TSH e dos hormônios tireoidianos. A determinação dos níveis do TSH, por meio de metodologia
ultrassensível (sensibilidade funcional < 0,02 mUI/L), é
o método mais sensível para diagnóstico de tireotoxicose (sensibilidade de 95%, especificidade de 92%) (5) (B).
Sempre que possível, deve ser solicitada a determinação
da fração livre da tiroxina (T4L), visto que anormalidades nas proteínas carreadoras dos hormônios tireoidianos (secundárias ao uso de medicações ou determinadas
condições clínicas) podem alterar a concentração total
do T4 ou T3 (6,7) (D,B). Exceto nos raríssimos casos
de hipertireoidismo secundário ao adenoma produtor
de TSH (< 1%, vide item 13) ou à síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos (doença autossômica
dominante, com incidência de 1:40.000 nascidos vivos,
vide item 13), o excesso de hormônios tireoidianos circulantes, independente da causa, resultará em supressão
do TSH (usualmente < 0,1 mUI/L). No hipertireoidismo franco, tanto o T4L quanto o T3 séricos estão
aumentados e o TSH está indetectável. No entanto, em
fases iniciais da DG ou do adenoma funcionante, pode
ocorrer aumento isolado do T3, condição clínica denominada de “T3-tireotoxicose”. Em casos suspeitos de
tireotoxicose factícia (ingestão de hormônios tireoidianos), níveis séricos baixos ou indetectáveis de tireoglobulina sérica podem ser úteis no diagnóstico (8) (D).
A dosagem do anticorpo antirreceptor do TSH
(TRAb) é raramente necessária para o diagnóstico do
hipertireoidismo de Graves, sendo indicada apenas em
casos selecionados. Como regra, considera-se adequado
determinar os níveis de TRAb em gestantes com DG ou
história médica pregressa de DG para avaliação do risco
de tireotoxicose neonatal por passagem transplacentária dos anticorpos (9) (B); no diagnóstico diferencial
da tireotoxicose gestacional (10) e nos indivíduos eutireoidianos com exoftalmopatia, especialmente bilateral.
possuem dieta muito rica em iodo (alimentos como algas
marinhas). No entanto, de modo interessante, a captação
de iodo pode estar presente em usuários de amiodarona,
apesar de a droga ser altamente iodada (12)(B).
A cintilografia de tireoide evidencia a distribuição do
radiomarcador na glândula e tem indicações limitadas
na avaliação do hipertireoidismo. É caracteristicamente
difusa na DG e heterogênea no BMNT (focos de hipercaptação entremeados com áreas hipocaptantes). A principal indicação da cintilografia é na suspeita de adenoma
folicular hiperfuncionante (nódulo quente) (11) (B).
A ultrassonografia (US) da tireoide não está indicada
rotineiramente na avaliação do hipertireoidismo e está
reservada somente nos casos de nódulo tireoidiano pela
palpação (13) (D). No entanto, quando o exame da captação de iodo não pode ser realizado ou é contraindicado
(gestação e amamentação), ou ainda não for elucidativo
no diagnóstico (exposição recente ao iodo), a US da tireoide com Doppler pode ser útil no diagnóstico etiológico (14,15) (C,D). A Dopplerfluxometria da tireoide
pode contribuir no diagnóstico diferencial dos subtipos
de tireotoxicose induzida por amiodarona (tipos 1 e 2) e
entre DG e tireoidite destrutiva (14,16) (C,B).
O tratamento com betabloqueadores deve ser considerado em pacientes sintomáticos, com suspeita ou
diagnóstico de tireotoxicose (17,18) (B,D). Esses medicamentos diminuem a frequência cardíaca, a pressão arterial, os tremores, a labilidade emocional e a intolerância
aos exercícios (18) (D). O betabloqueador não seletivo
propranolol é o mais utilizado, com melhora dos movimentos hipercinéticos, tremores finos de extremidades e
mãos úmidas (19) (B), mas também podem ser prescritos
betabloqueadores cardiosseletivos (atenolol, metoprolol)
ou com meia-vida mais curta (esmolol) (19,20) (B,C).
A dose oral habitual de propranolol ou atenolol varia de
20 a 80 mg a cada 6 a 12 horas e 50 a 100 mg uma vez
ao dia, respectivamente, e deve ser ajustada conforme a
resposta clínica (21) (D). Os bloqueadores de canais de
cálcio, verapamil e diltiazem, administrados oralmente,
podem ser utilizados nos casos de contraindicação ao uso
de betabloqueadores (22,23) (B).
Recomendação 1
O diagnóstico de hipertireoidismo de Graves pode ser
estabelecido com relativa segurança em pacientes com
quadro moderado ou grave de tireotoxicose, oftalmopatia de início recente e bócio difuso, não sendo necessários exames adicionais para investigação etiológica.
208
Recomendação 2
A suspeita clínica de tireotoxicose deve ser confirmada
por meio da determinação concomitante dos níveis séricos do TSH e hormônios tireoidianos (B). A maioria
dos pacientes com tireotoxicose apresenta TSH baixo
ou indetectável. Níveis elevados de T4L e/ou T3 confirmam o diagnóstico de tireotoxicose.
Recomendação 3
A determinação sérica do TRAb está indicada em gestantes com DG ou história médica pregressa de DG,
para avaliação de risco da tireotoxicose neonatal por
passagem transplacentária dos anticorpos; no diagnóstico diferencial da tireotoxicose gestacional (1º
trimestre) e em indivíduos eutireoidianos com oftalmopatia (B).
Recomendação 4
A captação de iodo radioativo (131I ou 123I) é útil no diagnóstico diferencial da causa da tireotoxicose, especialmente para diferenciar as tireoidites da DG e do BMNT
(B). É contraindicada na gestação e na lactação (D).
Recomendação 5
US da tireoide não é indicada rotineiramente na avaliação do hipertireoidismo (D). A Dopplerfluxometria
pode ser útil no diagnóstico diferencial dos subtipos de
tireotoxicose induzida por amiodarona (B).
Recomendação 6
A prescrição de betabloqueadores está indicada em pacientes sintomáticos com suspeita ou diagnóstico de
tireotoxicose (B).
3) COMO TRATAR O PACIENTE COM
HIPERTIREOIDISMO SECUNDÁRIO A DG?
A DG é a causa mais comum de tireotoxicose e sua patogênese envolve a formação do TRAb. Esses anticorpos
se ligam aos receptores de TSH, presentes na membrana
da célula folicular tireoidiana, causando, assim, a hiperfunção glandular. O excesso de hormônios tireoidianos
secundário ao hipertireoidismo de Graves pode ser controlado por meio da inibição da síntese hormonal, utilizando-se drogas antitireoidianas (DAT), destruição de
tecido tireoidiano com iodo radioativo (131I) ou tireoidectomia total (TT). Os três tratamentos apresentam
A. O uso de DAT como tratamento inicial no
hipertireoidismo de Graves
A utilização de DAT é a única modalidade de tratamento que possibilita a cura sem necessidade de intervenção cirúrgica ou exposição radioativa. As DAT são as
tionamidas: propiltiouracil (PTU), metimazol (MMI) e
carbimazol, este último não disponível no Brasil. Essas
drogas inibem a síntese dos hormônios tireoidianos por
interferência na utilização do iodeto intratireoidiano e
na reação de acoplamento, ambas as reações catalisadas pela peroxidase tireoidiana (24) (D). As tionamidas
também têm efeito imunomodulador, embora o mecanismo ainda não tenha sido esclarecido. Doses elevadas de PTU inibem a conversão periférica de T4 em T3,
ação adicional benéfica quando se deseja um controle
mais rápido do quadro de tireotoxicose. No entanto,
devido aos efeitos hepatotóxicos do PTU e à redução
da eficácia do 131I em possível terapia no futuro (vide
abaixo), a utilização dessa droga como primeira opção
terapêutica deve ser restrita aos casos de hipertireoidismo grave, crise tireotóxica e no primeiro trimestre da
gestação (25,26) (B,D). O uso do MMI está associado
à aplasia cútis congênita, sendo contraindicado no primeiro trimestre gestacional (27) (C).
A dose inicial do MMI em paciente com tireotoxicose leve a moderada é de 10 a 30 mg, em dose única
diária. Em casos de hipertireoidismo grave, a dose diária pode variar de 40 a 60 mg (28) (B). A maioria dos
pacientes alcança o eutireoidismo após seis a oito semanas de tratamento. Nessa fase, a dose pode ser reduzida gradativamente, sendo o MMI mantido entre 5 e
10 mg por dia e o PTU entre 50 e 100 mg por dia.
Os efeitos colaterais leves ocorrem em 1% a 5%
dos pacientes em uso de tionamidas. São considerados
como efeitos leves: rash cutâneo, prurido, urticária ou
artralgia. Caso não ocorra desaparecimento espontâneo
dos sintomas, pode ser feita a substituição de uma DAT
pela outra, embora haja reação cruzada em até 50% dos
casos. Anti-histamínicos podem ser utilizados para controle das manifestações cutâneas (24) (D). Efeitos colaterais graves são descritos em aproximadamente 1% dos
pacientes e incluem poliartrite grave, agranulocitose
e, mais raramente, anemia aplástica, trombocitopenia,
hepatite tóxica (PTU), vasculites, síndrome lúpus-like,
hipoprotrombinemia (PTU) e hipoglicemia (MMI)
(29,30) (B,C). A agranulocitose é o mais frequente
dos efeitos colaterais graves, ocorrendo em 0,5% dos
pacientes em uso de DAT (31) (C). Desse modo, ao
iniciar o tratamento, o paciente deve ser orientado a
procurar o médico e suspender a DAT se apresentar
febre, odinofagia ou lesões na mucosa oral. Se confirmado o diagnóstico, o paciente deve ser hospitalizado
para uso de antibioticoterapia de amplo espectro e fator
estimulador de colônia de granulócito (1 a 5 μg/kg/
dia, por via subcutânea) (32) (D). Quando ocorre um
efeito colateral grave, o medicamento deve ser suspenso
imediatamente e não deve ser reintroduzido.
O monitoramento da função tireoidiana deve ser
feito com medida de T4L e T3 total após aproximadamente quatro a seis semanas do início do tratamento
e depois em intervalos de quatro a oito semanas até
que o eutireoidismo seja alcançado com a menor dose
do medicamento. Nesse momento, a avaliação clínica e
laboratorial pode ser realizada a cada dois a três meses.
O TSH pode permanecer suprimido por meses após o
início do tratamento e não deve ser utilizado para monitorização na fase inicial (33,34) (B).
Após 12 a 24 meses de tratamento, a DAT deve
ser descontinuada. A taxa de remissão da DG varia de
30% a 50% (35,36) (B,A). Pacientes com doença de
longa duração, bócio volumoso e níveis elevados de T3
(> 500 ng/dL) têm maior probabilidade de recidiva
(33,34,37) (B). Como a maioria das recidivas ocorre
nos primeiros meses após a suspensão da DAT, é recomendado que a função tireoidiana seja monitorada
mensalmente nos primeiros seis meses, depois a cada
três meses e, após o primeiro ano de remissão, o paciente deve ser monitorado anualmente por tempo indeterminado (38-40) (B).
Recomendação 7
O tratamento com DAT é eficaz no controle do hipertireoidismo de Graves e pode ser utilizado como tratamento inicial, na tentativa de remissão da disfunção
autoimune. A taxa de remissão da doença após 12 a 24
meses de tratamento varia de 30% a 50% (B).
Recomendação 8
Devido aos potenciais efeitos hepatotóxicos do PTU, a
utilização dessa droga como primeira opção terapêutica
209
vantagens e desvantagens, sendo que os dois últimos
são considerados tratamentos definitivos. A escolha de
uma modalidade em detrimento de outras deve ser feita
com base em características clínicas, socioeconômicas e
preferências do médico-assistente e do paciente.
deve ser restrita aos casos de hipertireoidismo grave,
crise tireotóxica e no primeiro trimestre da gestação
(B). O uso do MMI tem sido associado à aplasia cútis
congênita, sendo contraindicado no primeiro trimestre
gestacional (C).
Recomendação 9
Efeitos colaterais de graus variados são descritos em
1% a 5% dos pacientes em uso de tionamidas. Quando
ocorre um efeito colateral grave, a DAT deve ser suspensa imediatamente e não deve ser reintroduzida (D).
B. Quando utilizar o 131I como tratamento
inicial do paciente com hipertireoidismo de
Graves
O 131I foi introduzido na prática clínica em meados de
1940, sendo hoje amplamente utilizado na terapia do
hipertireoidismo. Assim como a cirurgia, é classificado
como um tratamento definitivo do hipertireoidismo. É
considerado um tratamento simples, seguro e até mesmo a opção mais econômica quando comparada aos
outros tratamentos disponíveis, incluindo as DAT (4143) (B,D,D).
O 131I é indicado como primeira escolha terapêutica
nos casos de pacientes com contraindicações para o uso
de DAT e/ou cirurgia, ou recidiva do hipertireoidismo
após tratamento com DAT. Também deve ser considerado como terapia inicial em casos em que o controle definitivo e rápido do hipertireoidismo é desejado,
como em pacientes cardiopatas e idosos, e mulheres em
idade fértil que planejam gravidez no futuro, evitando
os riscos do hipertireoidismo para a gestação e puerpério. O tratamento é contraindicado na gestação, lactação, na presença de lesão suspeita ou confirmada de
câncer de tireoide, e em mulheres com planos de gestação em período inferior a quatro a seis meses. Deve
ser solicitado exame para exclusão de gravidez a todas
as mulheres em idade fértil, antes da administração da
dose (43) (D).
A administração do 131I é realizada por via oral e
este pode ser dissolvido em água ou em cápsula, sendo
prontamente absorvido e organificado pelas células foliculares da tireoide. A radiação induzida pelo 131I provoca uma resposta inflamatória seguida de destruição
local e fibrose progressiva, contribuindo para a redução
do volume da glândula, mais pronunciada no primeiro
ano após a dose (43) (D). Não é necessário recomendar
uma dieta especial, mas apenas deve ser evitada a inges210
tão de quantidades excessivas de iodo (por exemplo,
compostos contendo multivitaminas). O uso prévio de
betabloqueadores deve ser considerado em pacientes
muito sintomáticos e/ou com risco aumentado para
complicações no caso de piora do quadro de tireotoxicose (17,18) (B,D).
A indicação do tratamento prévio com DAT para
evitar a exacerbação do quadro de tireotoxicose é controversa. Estudos prospectivos e randomizados que
avaliaram os níveis dos hormônios tireoidianos após administração do 131I observaram diminuição significativa
dos níveis de T4L e T3 em pacientes pré-tratados ou
não com MMI (1,44) (A). No caso de ser realizado o
pré-tratamento com DAT, estas devem ser interrompidas por quatro a sete dias antes do tratamento com
131
I. O pré-tratamento com MMI não altera a eficácia
do tratamento do hipertireoidismo (45) (A), mas o
pré-tratamento com PTU pode resultar em aumento
da falência terapêutica (46,47) (B). A reintrodução do
MMI após sete dias da terapia com 131I parece evitar a
exacerbação da tireotoxicose, não interferindo na eficácia do tratamento (48) (B).
A dose escolhida pode ser calculada para cada paciente considerando a captação de iodo e o volume da
glândula ou fixa (49) (D). Ensaios prospectivos indicam
que a dose fixa ou regime individualizado têm eficácia
similar sobre a taxa de cura do hipertiroidismo (50,51)
(A). A dose é geralmente calculada em microcuries
(uCi) ou megabecquerels (MBq) por grama (g) de
tecido da tireoide, com base no tamanho da tireoide e
captação de iodo de 24 horas. Recomenda-se 160-200
uCi/g [5,9-7,4 MBq/g] para assegurar o tratamento
bem-sucedido. Alternativamente, uma dose fixa de 10
a 15 mCi [MBq 370-555] pode ser utilizada (52-54)
(B,D,D). A administração de doses baixas de iodo pode
ser uma tentativa de curar o hipertireoidismo sem causar hipotireoidismo, mas essa abordagem resulta numa
maior taxa de falha de tratamento (55) (B). Doses
maiores são recomendadas em pacientes com comorbidades que podem ser agravadas pela persistência do
hipertireoidismo, em condições de aumento de radiorresistência (bócios com maior volume, hipertireoidismo grave) (42,56) (D). Usando cálculo de dose, as
atividades ficam tipicamente na faixa de 5 a 15 mCi 131I
(correspondente a 185-555 MBq).
Aproximadamente 20% dos pacientes tratados com
131
I apresentam falha terapêutica. As características associadas a uma maior taxa de falha são a presença de
bócio volumoso (> 50 ml), captação de iodo elevada Arq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
(> 90%) e níveis séricos de T3 elevados (> 500 ng
/ mL) no diagnóstico (45) (A). A administração de glicocorticoide não tem se mostrado eficaz na melhoria do hipertireoidismo, mas é indicada na profilaxia de desenvolvimento ou progressão
de oftalmopatia da doença de Graves e no tratamento
da crise tireotóxica (vide item 10).
Recomendação 10
O tratamento com 131I é eficaz no controle do hipertireoidismo de Graves e pode ser utilizado como
tratamento inicial, principalmente em pacientes com
baixa probabilidade de remissão com o uso de DAT,
necessidade de controle definitivo e rápido da tireotoxicose ou com contraindicações ao uso de DAT e/ou
cirurgia (B).
Recomendação 11
O tratamento com 131I é contraindicado na gestação,
na lactação e na presença de lesão suspeita ou confirmada de câncer de tireoide. Também deve ser evitado em
mulheres que planejam engravidar em período inferior
a quatro a seis meses (D).
Recomendação 12
O 131I é administrado por via oral, em dose fixa ou calculada. Pré-tratamento com betabloqueadores e DAT
devem ser considerados em pacientes com risco para
complicações (B).
C. Qual a conduta na recidiva após dose
terapêutica 131I?
A taxa de resposta satisfatória ao tratamento com 131I,
com desenvolvimento de hipotireoidismo ou eutireoidismo, é de cerca de 80% a 90% (42,43) (D). O desenvolvimento de hipotireoidismo ocorre não só pela ação
da radiação sobre a glândula, mas também pela história
natural da doença autoimune. Bócios volumosos, com
hipoecogenicidade ao exame ultrassonográfico, presença de anticorpos contra a tireoperoxidase (anti-TPO) e
doses maiores de 131I aumentam a chance de hipotireoidismo (42,45,52) (D,A,B).
A resposta ao 131I deve ser avaliada por meio dos
sinais e sintomas de tireotoxicose, volume e função
tireoidiana. O seguimento após um a dois meses da
administração do iodo radioativo deve incluir uma
avaliação do T4L e T3 total. Se o paciente permanece
hipertireóideo, essa monitorização deve ser continuada
em intervalos de quatro a seis semanas. Quando o hipertireoidismo persiste seis meses após o tratamento,
deve ser considerada uma nova dose de 131I. A presença
de TSH suprimido com T3 total e T4L normais não
requer novo tratamento imediato, mas deve ser cuidadosamente monitorizada quanto à recidiva ou ao desenvolvimento de hipotireoidismo (43) (D).
Os fatores associados à falência do tratamento são
sexo masculino, tabagismo, bócios volumosos (maiores
que 50 g), captação de iodo elevada em 24h, administração de doses baixas de 131I e níveis de T3 muito elevados
(> 500 ng/dL) (45) (A). A presença de tecido autônomo com diferenças funcionais na captação e organificação do iodo pode ser uma explicação adicional em
alguns casos (57) (B). A persistência de níveis elevados
de TRAb e do aumento do fluxo sanguíneo ao Doppler
de tireoide são fatores que aumentam a chance de recidiva (42,52) (D,B). Em geral, recomenda-se uma segunda
dose 131I para os pacientes que não responderam à primeira dose terapêutica (58) (D). Na pequena porcentagem de pacientes com hipertireoidismo refratário ao 131I,
a utilização de lítio (900 mg/dia, durante 12 dias) (59)
(B) ou intervenção cirúrgica pode ser considerada.
Em longo prazo, além do hipotireoidismo, existe
um risco pequeno, mas significativo, do aumento de
eventos cardiovasculares em pacientes tratados com 131I.
Contudo, não se sabe ao certo se isso é um efeito do
hipertireoidismo ou da própria terapia (56) (D). Não
existem evidências de aumento de incidência de câncer
de tireoide ou aumento de mortalidade por qualquer
outra forma de neoplasia (42,60,61) (D,B,B). No entanto, é descrito um pequeno aumento na incidência de
tumores em pacientes portadores de hipertireoidismo
após cinco anos de tratamento com 131I, em relação à
população geral, de 118,9 vs. 94,9 por 10.000 pessoas
-ano (RR = 1,25 com IC 95% 1,08-1,46). Esse aumento da incidência está relacionado com a dose utilizada
do 131I, especialmente nas faixas etárias entre 50 e 59
anos (RR = 1,44) ou mais de 70 anos (RR = 1,39),
particularmente para tumores de rim (RR = 2,32), estômago (RR = 1,75) e mama (RR = 1,07) (60) (B). Em
alguns homens, há uma queda modesta da testosterona
e do hormônio luteinizante, subclínica e reversível. A
prole de pacientes tratados não mostra maior prevalência de anomalias congênitas em relação à população em
geral (42,62) (D,C). É recomendado adiar a concepção
por quatro a seis meses em mulheres, de forma a garantir um eutireoidismo estável, e três a quatro meses em
211
homens. Recomenda-se também evitar lactação por, no
mínimo, seis semanas após administração do radioiodo
(42) (D).
Recomendação 13
A resposta ao 131I deve ser acompanhada por meio do
seguimento clínico e laboratorial. Se o paciente permanece tireotóxico, a monitorização laboratorial com T3
e T4L deve ser continuada em intervalos de quatro a
seis semanas. Em pacientes com hipertireoidismo persistente após seis meses do tratamento com 131I, a administração de nova dose deve ser considerada. A presença
de TSH suprimido com T3 total e T4L dentro dos limites da normalidade deve ser monitorizada quanto à
possibilidade de recidiva (D).
D. Quando deve ser indicada a tireoidectomia
para o paciente com DG?
A cirurgia é o tratamento mais antigo da DG (63) (B).
O objetivo principal é o controle rápido e definitivo dos
efeitos do excesso dos hormônios tireoidianos. Isso é
conseguido pela remoção de todo ou quase todo o tecido funcionante da glândula tireoide.
As indicações de cirurgia no tratamento da DG não
são bem estabelecidas na literatura, sendo classificadas
por alguns autores em indicações absolutas e relativas.
As indicações consideradas absolutas são bócio volumoso com sintomas compressivos, nódulo suspeito ou
maligno, gestante que não obtém controle com DAT,
recusa ao tratamento com 131I, mulher planejando gravidez dentro de seis a 12 meses e intolerância a DAT. As
indicações relativas são bócio volumoso, oftalmopatia
grave, pouca aderência e ausência de resposta ao tratamento com DAT (63,64) (B).
As vantagens da tireoidectomia sobre as demais
formas de tratamento incluem a rápida normalização
da disfunção hormonal e maior efetividade nos casos
com sintomas compressivos (42) (D). As desvantagens são o custo, a necessidade de internação hospitalar, o risco anestésico, e os riscos inerentes ao ato
cirúrgico (hipoparatireoidismo, lesão do nervo recorrente, sangramento, infecção, cicatriz e hipotireoidismo) (42) (D). Liu e cols. (65) (B), analisando 58
pacientes tratados cirurgicamente por DG, descrevem
como as principais indicações de cirurgia: persistência
da doença após tratamento clínico (47%), preferência
do paciente (21%), doença multinodular ou nódulo
212
frio (20%), falha do tratamento com 131I (16%) e oftalmopatia (12%).
Após a definição pelo tratamento cirúrgico, alguns
cuidados pré e pós-operatórios são essenciais. Deve ser
considerada a administração prévia de DAT associada
ou não à administração de betabloqueador, na tentativa do controle da função tireoidiana para diminuir o
risco de crise tireotóxica, que pode ser desencadeada
pelo estresse cirúrgico, anestesia ou manipulação da
glândula (66) (B). A administração pré-operatória,
por sete a dez dias antes da cirurgia, de iodeto de potássio ou solução saturada de iodeto de potássio pode
ajudar a diminuir o fluxo sanguíneo intraglandular, a
vascularização e reduzir a perda sanguínea durante a
cirurgia. As doses sugeridas são: iodeto de potássio =
SSKI (50 mg/gota) 1 gota três vezes ao dia ou solução
de Lugol (6 mg/gota) – 5-10 gotas três vezes ao dia
(67,68) (B).
No pós-operatório imediato, devem ser pesquisados
os sintomas (parestesias, câimbras) e sinais (Chevostek
e Trousseau) sugestivos de hipocalcemia, e os níveis séricos de cálcio devem ser monitorados (em especial nos
pacientes que apresentam sintomas). A administração
de cálcio oral suplementar e calcitriol reduz o risco de
desenvolvimento de hipocalcemia sintomática e da necessidade de administração de cálcio endovenoso (69)
(B). A disfunção do nervo recorrente deve ser avaliada
por meio do exame de mobilidade das pregas vocais
pela laringoscopia, quando houver manifestações clínicas desta (70) (D). Apesar de a tireoidectomia parcial
(TP) ou subtotal (TST) ter sido o tratamento cirúrgico
de escolha durante décadas, não é possível determinar
a quantidade de tecido remanescente da glândula para
manter o estado eutireóideo (63) (B). De outra forma,
a chance de recorrência da doença deixando-se tecido
residual varia de 5% a 20% (71,72) (B), enquanto o risco de recorrência é praticamente zero na TT (72) (B).
Em relação às complicações, o risco de paralisia permanente do nervo recorrente é de 0,9% para TT e de 0,7%
para TST. A hipocalcemia transitória é observada em
9,6% dos casos de TT e 7,4% de TST (sendo o risco de
hipoparatireoidismo definitivo de 0,9% e 1,0%, respectivamente) (73) (B). Dessa forma, quando indicado, o
tratamento cirúrgico para DG deve ser a TT, se possível
com cirurgião experiente (volume cirúrgico acima de
100 tireoidectomias/ano) (74) (B). A reposição hormonal com levotiroxina sódica deve ser realizada no dia
subsequente à cirurgia nos casos de TT.
O tratamento cirúrgico (tireoidectomia total) está indicado nos pacientes com DG que apresentam bócios
volumosos associados a sintomas compressivos, nódulos suspeitos ou com confirmação de doença maligna,
gestantes sem controle da doença com DAT, pacientes
com intolerância a DAT ou recusa ao tratamento com
131
I (B).
4) COMO DEVE SER AVALIADO E TRATADO O
PACIENTE COM DG E NÓDULOS TIREOIDIANOS?
O câncer de tireoide ocorre em menos de 2% dos pacientes com DG, sendo a maioria microcarcinoma papilar com excelente prognóstico (75,76) (D,B). Os pacientes com DG que apresentam nódulos tireoidianos
pela palpação e/ou US da tireoide devem ser avaliados
antes da dose terapêutica de 131I. Os nódulos maiores
do que 1 cm devem ser submetidos à punção aspirativa
com agulha fina (PAAF) guiada por US para descartar malignidade. Ocasionalmente, nódulos menores do
que 1 cm requerem avaliação adicional caso apresentem
achados ecográficos suspeitos, associação com linfoadenomegalia cervical, história prévia de irradiação de
cabeça e/ou pescoço ou história familiar de câncer de
tireoide (13,77) (D). Se a citologia for indeterminada
ou maligna, a TT está indicada após a normalização dos
níveis hormonais com DAT (13,77) (D).
Recomendação 15
Pacientes com DG e nódulos tireoidianos maiores do
que 1 cm devem ser avaliados seguindo os mesmos critérios propostos para nódulos em geral, antes da administração de dose terapêutica de 131I (B).
5) COMO TRATAR O PACIENTE COM
HIPERTIREOIDISMO DEVIDO A BMNT
E ADENOMA TÓXICO (AT)?
O BMNT e o AT constituem as principais causas de
hipertireoidismo no paciente idoso (70) (D) e são frequentes em regiões com ingestão insuficiente de iodo.
O AT comumente resulta de mutações ativadoras no
receptor do TSH. O BMNT resulta da história natural
do BMNA, quando áreas autônomas se tornam evidentes, muitas vezes também devido a mutações no receptor do TSH (78) (D). O controle do hipertireoidismo
por meio do uso de DAT é temporário e o tratamento
de escolha deve ser a ablação com 131I ou tireoidectomia. A alcoolização dos nódulos por injeção percutânea
guiada por US ou mesmo a ablação térmica com laser
podem ser utilizadas como tratamentos alternativos em
casos selecionados (70) (D).
A. O uso de DAT no paciente com BMNT ou AT
O tratamento do hipertireoidismo com DAT nos pacientes com doença nodular não autoimune não induz
à remissão da doença. No entanto, pacientes com
BMNT ou AT que apresentam hipertireoidismo importante devem ser tratados com DAT até atingir o
eutireoidismo no preparo para a cirurgia. A droga de
escolha é o MMI na dose de 10 a 30 mg/dia. Pacientes
idosos, com contraindicação para cirurgia ou 131I, podem ser mantidos de forma contínua com doses baixas
MMI (79) (D).
Recomendação 16
Pacientes com BMNT ou AT que apresentam hipertireoidismo importante devem ser tratados com DAT
no preparo para a cirurgia ou tratamento com 131I, preferencialmente MMI (10 a 30 mg/dia) até atingir o
eutireoidismo. Em casos de hipertireoidismo leve/moderado ou em bócios de tamanho moderado, pode-se
utilizar apenas betabloqueadores no preparo (D).
Recomendação 17
Em pacientes idosos, com contraindicação para cirurgia
ou 131I, pode-se manter o tratamento contínuo com doses baixas de MMI (D).
B. Indicação do 131I no paciente com BMNT ou AT
O uso do 131I pode ser indicado no tratamento do
BMNT ou AT em pacientes com contraindicação ou
que recusam a cirurgia (42) (D). O uso do 131I está especialmente indicado em pacientes idosos que apresentam comorbidades e com captação de 131I nas 24 horas
suficientemente elevadas para permitir um tratamento
adequado com radioiodo. Em pacientes idosos, com
doença cardiovascular e que podem potencialmente desenvolver taquiarritmias após o 131I, está indicado o uso
de betabloqueadores (21,80,81) (D,D,C).
O tratamento com 131I está contraindicado em pacientes grávidas, ou que planejam engravidar nos próximos seis meses, e durante a amamentação. Como a
incidência de câncer de tireoide é a mesma em nódu213
Recomendação 14
los únicos ou bócio multinodular (82) (B), o paciente
com BMNT deve ser submetido à PAAF para análise
citológica do nódulo suspeito e/ou nódulo dominante,
antes de receber a dose terapêutica de 131I (13,26,83)
(D,D,B).
Frequentemente, o BMNT apresenta captação baixa de 131I necessitando de doses terapêuticas elevadas e
consequente necessidade de internação hospitalar. Uma
alternativa é o uso do TSH recombinante que, por meio
do aumento da captação, permite uma maior redução
do tamanho do BMNT (83) (B). A terapia com 131I
em pacientes com BMNT usualmente leva à redução
do tamanho do bócio em cerca de 40% a 50% após seis
a 36 meses, permitindo que mesmo pacientes com bócios volumosos apresentem melhora dos sintomas compressivos (84) (D). Aproximadamente 40% a 50% dos
pacientes apresentam hipotireoidismo pós-tratamento
(82) (B). A dose de 131I, calculada para o tamanho do
bócio para liberar 150-200 µCi por grama de tecido
corrigido para a captação de 131I em 24h, é usualmente
maior do que a necessária para tratar a DG, ficando na
faixa de 30 a 50 mCi.
No AT, apesar de a captação se concentrar no nódulo dominante, também pode ocorrer hipotireoidismo
após o 131I, sendo que a incidência aumenta com o tempo pós-tratamento. A dose para o tratamento do AT
é semelhante à descrita para o BMNT (150-200 µCi
por grama corrigido para a captação de 131I em 24h),
calculada de acordo com o tamanho do nódulo. Dessa
maneira, a dose total em geral é menor (10-20 mCi)
(85) (B). Raramente um paciente com AT submetido
à dose terapêutica adequada de 131I necessita de uma
segunda dose (42) (D).
Recomendação 18
Pacientes com BMNT ou AT que não apresentam condições clínicas para o tratamento cirúrgico ou que não
querem ser submetidos à cirurgia são candidatos para o
tratamento com 131I (D). Pacientes sintomáticos devem
ser tratados previamente com DAT e betabloqueadores
ou, em casos leves, apenas com betabloqueadores (C).
C. Indicação de tireoidectomia para o paciente
com BMNT ou AT
A primeira opção de tratamento para os pacientes com
BMNT ou AT deve ser cirúrgica (86) (B). Os pacientes
podem ser tratados previamente com DAT e betabloqueadores até a obtenção do eutireoidismo. A droga
de escolha é o MMI na dose de 10 a 30 mg/dia. A
recorrência após a realização da TT é menor de 1% e
as indicações para a TT estão associadas a sintomas de
disfunção tireoidiana, sintomas compressivos (dispneia
e disfagia), suspeita de malignidade e bócio mergulhante ou intratorácico (70,87,88) (D,D,B). Nos AT, que
se caracteriza por lesão única, está indicada a TP por
meio da lobectomia total (retirada do lado com nódulo
e extensão da ressecção para o istmo até o lobo contralateral) (70,87,88) (D,D,B).
O acompanhamento após a realização de TT deve
ser feito como descrito no item 3, com avaliação da
possibilidade de complicações pós-operatórias (hipocalcemia, disfunção de cordas vocais) e reposição de levotiroxina 70 (D).
A necessidade de uma nova cirurgia é praticamente
nula no paciente submetido à TT (89,90) (B). No entanto, quando ocorre a recidiva do hipertireoidismo,
nos casos de TP ou TST, está indicada a complementação para TT após a avaliação do lobo remanescente
da tireoide pela US (70) (D). Caso a opção seja para
o tratamento com 131I, o tecido remanescente deve ser
avaliado para descartar nódulos e, em caso positivo, estes devem ser avaliados de acordo com os critérios recomendados (13,70,87,88) (D,D,D,B).
Recomendação 20
O tratamento cirúrgico oferece boas chances de controle
do hipertireoidismo nos pacientes com BMNT e AT. A
TT é o tratamento definitivo de escolha no BMNT, enquanto nos casos de AT está indicada a lobectomia (B).
Recomendação 21
O preparo, as complicações e o acompanhamento no
pós-operatório são semelhantes aos descritos no tratamento cirúrgico para DG (D).
Recomendação 19
As doses terapêuticas de 131I recomendadas para pacientes com BMNT e AT estão na faixa de 150-200 µCi
por grama de tecido corrigido para a captação de 131I
em 24h (B).
214
6) O USO DE OUTRAS MODALIDADES
TERAPÊUTICAS NO TRATAMENTO DO BMNT E AT
O uso do etanol constitui uma alternativa terapêutica
no tratamento de nódulos císticos (91-93) (B) e nóArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
Recomendação 22
A escleroterapia de nódulos císticos ou autônomos é
uma opção terapêutica segura em pacientes nos quais
os tratamentos tradicionais (cirurgia ou 131I) estão contraindicados ou foram recusados pelos pacientes (B).
O tratamento deve ser feito com múltiplos medicamentos, objetivando o bloqueio do sistema adrenérgico, a síntese de hormônios tireoidianos e a liberação dos
hormônios já formados. As classes farmacológicas utilizadas são os betabloqueadores, as tionamidas e os compostos com iodo inorgânico (Tabela 4). Adicionalmente,
é importante o manejo de suporte, preferencialmente
em ambiente de unidade de terapia intensiva (66) (B).
O uso de betabloqueadores tem como objetivo controlar os sinais e sintomas de hiperativação do sistema
adrenérgico. O medicamento mais utilizado é o propranolol, porém também podem ser utilizados betabloqueadores cardiosseletivos (atenolol, metoprolol) ou
com menor meia-vida (esmolol) (20) (C). Em pacientes com contraindicações ao uso de betabloqueadores,
o diltiazem pode ser uma alternativa (22) (B).
Tabela 3. Critérios diagnósticos de Burch-Wartofsky
Disfunção termorregulatória (temperatura ºC)
7) COMO DIAGNOSTICAR E TRATAR A CRISE
TIREOTÓXICA?
O diagnóstico de crise ou tempestade tireotóxica é essencialmente clínico. As manifestações são as mesmas
apresentadas pelos pacientes com tireotoxicose, porém
de forma exacerbada. Essas incluem taquicardia (habitualmente > 140 batimentos por minuto), insuficiência cardíaca, hipertermia, agitação, ansiedade, delírio,
psicose, coma, náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, insuficiência hepática e icterícia. Em 1993, foi proposto um escore por Burch e Wartofsky para avaliação
objetiva desses pacientes, com pontos de corte para o
diagnóstico de crise tireotóxica (Tabela 3) (101) (D).
Recentemente, novos critérios foram propostos. Esses
envolvem as mesmas alterações apresentadas no critério
anterior: combinação de tireotoxicose e manifestações
em outros sistemas do organismo (alterações em sistema nervoso central, taquicardia, insuficiência cardíaca,
alterações em sistema gastrintestinal, febre) (102) (B).
A avaliação laboratorial da função tireoidiana apresenta o mesmo padrão encontrado no hipertireoidismo
(elevação dos níveis séricos dos hormônios da tireoide e
supressão do TSH). Uma vez que o diagnóstico depende de julgamento clínico, recomenda-se que pacientes
com suspeita de crise tireotóxica sejam tratados como
tendo a condição. Os fatores desencadeantes descritos
incluem cessação abrupta das DAT, cirurgias tireoidianas
e não tireoidianas e enfermidades agudas graves (infecções, cetoacidose diabética, eventos vasculares) (66) (B).
Pontos
37,2 – 37,7
5
37,8 – 38,2
10
38,3 – 38,8
15
38,9 – 39,4
20
39,4 – 39,9
25
> 40,0
30
Efeitos sobre o sistema nervoso central
Leve (agitação)
10
Moderado (delírio, psicose, letargia extrema)
20
Grave (convulsões, coma)
30
Disfunção gastrintestinal e hepática
Moderada (diarreia, náuseas/vômitos, dor abdominal)
10
Grave (icterícia não explicada)
20
Disfunção cardiovascular (frequência cardíaca)
99 – 109
5
110 – 119
10
120 – 129
15
130 – 139
20
≥ 140
25
Fibrilação atrial
10
Insuficiência cardíaca
Leve (edema em membros inferiores)
5
Moderada (crepitantes em bases pulmonares)
10
Grave (edema pulmonar)
15
História de fator desencadeante
Negativa
0
Positiva
10
Somam-se os pontos de cada item. Um escore > 45 é altamente sugestivo de tempestade
tireotóxica, um escore de 25 a 45 sustenta o diagnóstico e um < 25 torna o diagnóstico improvável.
Adaptado de: Burch HB, Wartofsky L. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22:263 (101) (D).
215
dulos autônomos (94-98) (B,B,B,B,C). A injeção de
etanol é bem tolerada com descrição de dor leve ao procedimento na maioria dos pacientes (96) (B). Esse procedimento é eficaz, seguro, de baixo custo e apresenta
resultados adequados em longo prazo. No entanto, essa
modalidade vem sendo abandonada quando os nódulos
tireoidianos são sólidos. A ablação de nódulos sólidos
com o método de ablação percutânea a laser (97,99)
(C,B) ou radiofrequência tem se mostrado eficaz no
tratamento de nódulos tireoidianos benignos, independente da extensão do componente sólido (100) (D).
Tabela 4. Doses dos medicamentos utilizados no tratamento da crise
tireotóxica
Betabloqueadores
Propranolol
VO: 60-80 mg de 4/4 a 6/6 horas. EV: 0,5-1,0 mg
em 10 minutos, seguido de 1-2 mg de 10/10
minutos
Esmolol
EV: dose de ataque 250-500 mcg/kg, seguida de
infusão de 50-100 mcg/kg por minuto
Atenolol
VO: 50-200 mg uma vez ao dia
Metoprolol
Nadolol
Tionamidas
Propiltiouracil
VO: 200-400 mg de 4/4 a 6/6 horas
Metimazol
VO: 20-25 mg 4/4 a 6/6 horas
Soluções de iodo
Solução de Lugol
VO: 4-10 gotas de 6/6 a 8/8 horas
SSKI
VO: 5 gotas de 6/6 horas
Contrastes iodados
Ácido Iopanoico
VO: 0,5-1 grama uma vez ao dia
Ipodato de sódio
VO: 1-3 gramas uma vez ao dia
Glicocorticoides
Hidrocortisona
EV: 100 mg de 8/8 horas
Dexametasona
EV: 2 mg de 6/6 horas
VO: via oral; EV: via endovenosa. As doses via oral também podem ser administradas via sonda
nasoentérica ou nasogástrica. SSKI: solução saturada de iodeto de potássio.
Tabela 5. Vias de administração alternativas das tionamidas
Propiltiouracil
Enema
8-12 cápsulas de 50 mg dissolvidas em 90 mL de
água esterilizada
Supositório
200 mg dissolvidos em base de polietileno glicol
.
Dissolver comprimidos em salina isotônica com pH
alcalino (utilizando hidróxido de sódio)
Metimazol
Supositório
1.200 mg dissolvidos em 12 mL de água com duas
gotas de polissorbato 80, misturados com 52 mL de
manteiga de cacau
Endovenoso
Dissolver comprimidos em salina isotônica e filtrar
com filtro de 0,22 µm
As tionamidas têm como objetivo bloquear a síntese
de hormônios tireoidianos. Essa ação se inicia cerca de
uma a duas horas após sua administração. O PTU é considerado a droga de escolha na crise tireotóxica, devido
a seu efeito adicional no bloqueio da conversão periférica do T4 para o T3, especialmente em doses elevadas
(Tabela 2) (103) (B). Os dois medicamentos podem ser
administrados por vias alternativas (retal e endovenosa)
quando os pacientes não tiverem a via oral disponível
216
(104-109) (C,B,C,C,B,C) (Tabela 5). Naqueles pacientes que desenvolverem efeitos colaterais graves ou
alergia às tionamidas, recomenda-se a realização de TT.
O preparo deve ser realizado com betabloqueadores,
glicocorticoides e soluções de iodo por cerca de cinco
a sete dias, sendo a tireoidectomia realizada entre o 8º
e 10º dia (110) (C). O uso de soluções de iodo tem
como objetivo bloquear a liberação dos hormônios tireoidianos já formados. O uso desses compostos deve
ser precedido pela administração de tionamidas. Os
dois compostos com iodeto disponíveis são a solução
de Lugol e a solução saturada de iodeto de potássio
(SSKI). Esses medicamentos também podem ser administrados por via retal. Os meios de contraste com iodo
(ácido iopanoico, ipodato de sódio) também podem ser
utilizados e apresentam a vantagem de bloquear simultaneamente a liberação dos hormônios tireoidianos e
a conversão periférica de T4 para T3) (111) (B). Da
mesma maneira que as soluções de iodo, estes só devem
ser utilizados após o bloqueio da síntese dos hormônios
tireoidianos com uma tionamida.
Os glicocorticoides, em altas doses, têm o papel de
reduzir a conversão periférica de T4 para T3. Além disso,
existem evidências de que os pacientes com hipertireoidismo grave apresentem reserva adrenal diminuída, podendo ocorrer necessidade de reposição desses hormônios (112) (B). O uso de colestiramina, no intuito de
diminuir a circulação entero-hepática, também está descrito (113) (C). O uso de plasmaférese, em pacientes que
não responderam às terapias descritas, tem sido descrito
com melhora do quadro clínico e laboratorial (114) (C).
O fator desencadeante, quando identificado, deve
ser agressivamente tratado. Além disso, a hipertermia
deve ser corrigida, evitando-se o uso de salicilatos, pois
esses medicamentos podem aumentar a fração livre dos
hormônios tireoidianos (66) (B). Recomenda-se hidratação endovenosa e reposição com multivitamínicos,
especialmente tiamina.
Recomendação 23
O diagnóstico de tempestade tireotóxica deve ser feito por meio de critérios clínicos (D). Para o tratamento, são utilizados betabloqueadores, DAT, compostos
iodados e glicocorticoides (B). Naqueles pacientes que
não respondem, deve ser considerada a tireoidectomia
total (C). Os pacientes devem receber tratamento de
suporte em unidade de terapia intensiva e fatores desencadeantes devem ser identificados e tratados (B).
8) COMO TRATAR CRIANÇAS OU ADOLESCENTES
COM DG?
Crianças com DG podem ser tratadas com DAT, 131I
ou tireoidectomia. Apesar de o tratamento com DAT
constituir-se na abordagem inicial, a maioria dos pacientes pediátricos necessitará de terapia definitiva com
131
I ou cirurgia (115) (B).
A. O uso de DAT como tratamento inicial da
criança com DG
Como a remissão com o uso de DAT por um a dois
anos ocorre em algumas crianças, esse tipo de tratamento ainda é considerado a primeira linha de terapia para a
maioria dos casos (26) (D).
O eutireoidismo é alcançado na maioria dos casos
durante o tratamento com DAT (116) (B). Apesar
disso, as taxas de remissão são modestas e as de recidivas são elevadas. A taxa de remissão, com tratamento
inicial apenas com DAT, é de cerca de 30%, nos casos
que recebem a medicação por dois anos (113,117)
(B). São fatores associados à remissão: concentrações
baixas de hormônios tireoidianos, resposta mais rápida
ao tratamento e idade (115) (B). As taxas de recidivas
do hipertireoidismo são de cerca de 60% após 1 ano e
70% após dois anos do tratamento e os fatores de risco
associados a recidivas são pacientes não caucasianos e
níveis elevados das concentrações de TRAb e T4L ao
diagnóstico. Por outro lado, o risco de recidiva diminui com o aumento da idade e com o aumento da
duração do primeiro curso de DAT (118) (B).
A duração do tratamento com DAT é um dos pontos-chave da abordagem da DG, e maiores tempos de
uso da medicação têm sido associados a remissões prolongadas em crianças (119) (B). Uma metanálise recente sobre o tratamento do hipertireoidismo da DG demonstrou que a duração ótima para o tratamento com
DAT seria de 12 a 18 meses (120) (B). Porém, a idade
e o desenvolvimento puberal parecem influenciar no
tempo necessário para remissão, sendo este maior em
crianças pré-púberes do que em púberes, com correlação positiva entre as concentrações de TRAb ao diagnóstico e a duração do tratamento com DAT, nos casos
com remissão (117) (B). Assim, o MMI poderia ser administrado por um a dois anos e então interrompido,
ou sua dose reduzida, para avaliar se o paciente está em
remissão. Se após a interrupção do MMI a remissão não
for atingida, 131I ou cirurgia devem ser considerados,
dependendo da idade da criança. Alternativamente, o
MMI pode ser mantido por períodos mais longos. Essa
abordagem pode ser usada como uma ponte para, mais
tarde, em uma idade apropriada, a utilização de terapia
com 131I ou cirurgia, caso a remissão não ocorra. Em situações selecionadas, em que o 131I ou a cirurgia podem
não ser adequados ou possíveis, o uso de baixas doses
de MMI pode ser mantido. Recentemente, foi relatado
impacto positivo da utilização de DAT por um tempo
mais longo sobre a taxa de remissão da DG (121) (A).
As doses diárias habituais de MMI variam de 0,2 a 0,5
mg/kg de peso, podendo variar de 0,1 até 1,0 mg/kg,
com dose máxima diária de 30 mg (116,122-127) (B,
D,B,B,B,D,B). Nos casos em que o MMI, a tireoidectomia e o 131I não possam ser utilizados, o PTU pode ser
considerado uma opção, por um curto período de tempo,
com doses de 4,7 a 8,6 mg/kg de peso (116) (B), com
acompanhamento clínico e laboratorial rigoroso.
O principal problema com o uso de DAT são as
reações adversas. São relatados efeitos colaterais em
cerca de 6% a 35% dos casos, os quais são mais frequentes e/ou graves com o uso de PTU, o que faz
do MMI a DAT de escolha em pacientes pediátricos
(115,117,118,128,129) (B). Entre os efeitos colaterais
atribuídos particularmente ao PTU em crianças e adolescentes, destacam-se os relacionados à hepatotoxicidade e à vasculite (130) (B). O uso do PTU também
está associado à maior prevalência de anticorpos citoplasmáticos antineutrofílicos, mesmo sem evidências de
vasculite ou nefrite (131) (B). Apesar de o MMI estar
relacionado a um melhor perfil de segurança do que o
PTU, efeitos colaterais podem ocorrer em até 20% das
crianças tratadas (128) (B). Dessa forma, antes de se
iniciar o tratamento, sugere-se que os pacientes pediátricos sejam submetidos a exames de hemograma completo e dosagens séricas de bilirrubinas, transaminases e
fosfatase alcalina (132,133) (C,B). Os pacientes e seus
cuidadores devem ser informados dos efeitos colaterais
das DAT e da necessidade de informar imediatamente
seu médico se ocorrer: erupção pruriginosa, icterícia,
acolia fecal ou colúria, náuseas, artralgias, dor ou aumento abdominal, mal-estar, fadiga, febre ou faringite
(134) (D). Apesar de a agranulocitose ser raramente
descrita na América Latina (0,38 casos/milhão de habitantes/ano), o MMI é a principal droga relacionada à
sua ocorrência, principalmente em doses mais elevadas
(135,136) (B). Dados sobre a prevalência de agranulocitose em crianças não estão disponíveis, mas estima-se
ser muito baixa (26) (D).
217
Reações cutâneas leves e persistentes ao MMI em
crianças podem ser tratadas com anti-histamínicos. Com
o PTU, elevações das transaminases de duas a três vezes
o limite superior da normalidade, sem melhora dentro
de uma semana, indicam a retirada da DAT. Após a retirada da droga, as concentrações de bilirrubinas, fosfatase alcalina e transaminases devem ser monitoradas
semanalmente até que haja evidência de melhora. Se
esta não ocorrer, o paciente deve ser encaminhado a um
gastroenterologista ou hepatologista (26) (D).
Em crianças com hipertireoidismo que apresentam
sintomas significativos, incluindo taquicardia, fraqueza
muscular, tremor, ou alterações neuropsicológicas, o
tratamento com betabloqueadores pode levar à melhora das queixas (134) (D). Nos casos com doença reativa
das vias aéreas, betabloqueadores cardiosseletivos podem ser usados, com observação quanto à exacerbação
desta (137) (A).
Após o início da terapia com DAT, testes de função tireoidiana devem ser solicitados mensalmente nos
primeiros meses e depois a cada dois a quatro meses.
Dependendo da gravidade do hipertireoidismo, vários
meses são necessários para que as concentrações hormonais atinjam a faixa de normalidade (138) (B).
Recomendação 24
O MMI constitui-se a droga de escolha no tratamento
do hipertireoidismo da DG em crianças e adolescentes
(B). Em função da maior incidência de efeitos colaterais
graves associados ao uso do PTU, essa droga deve ser
evitada (B).
Recomendação 25
O uso de betabloqueadores pode ser indicado em crianças e adolescentes com hipertireoidismo para o controle
dos sintomas (D).
Recomendação 26
Reações cutâneas leves ou persistentes as DAT em
crianças podem ser tratadas com anti-histamínicos (D).
No caso de efeito colateral grave a uma DAT, não é recomendada a troca por outra DAT e a opção pelo iodo
radioativo ou tireoidectomia deve ser considerada (D).
Recomendação 27
O acompanhamento de crianças com DG, com avaliação clínica e dosagens hormonais, deve ser mensal ini218
cialmente e depois, de acordo com o controle, a cada
dois a quatro meses (D).
Recomendação 28
Em geral, as DAT deveriam ser mantidas pelo menos
12 a 18 meses, podendo ser utilizadas, em crianças, por
até dois anos, buscando-se a remissão (A).
B. O uso do 131I na criança e adolescente com DG
Vários estudos têm demonstrado que o tratamento com
131
I, quando comparado às DAT, é superior na obtenção do eutireoidismo (RR 1,70; intervalo de confiança
de 95% 1,29-2,24) em pacientes pediátricos com DG
(139-141) (B).
As doses de 131I utilizadas podem ser fixas ou calculadas, levando-se em consideração o peso da tireoide e
a captação de 131I em 24 horas (142) (B). As doses fixas
variam de 10 a 15 mCi e são mais efetivas em bócios
menores (143-145) (B). Quando atividades maiores do
que 150 µCi de 131I/g de tecido tireoidiano são administradas, o hipotireoidismo ocorre em aproximadamente 95% dos casos (142) (B). Não existem estudos,
em crianças, comparando os resultados das duas formas
de tratamento. Em adultos, resultados semelhantes têm
sido relatados com as duas abordagens (146) (D) (vide
item 3).
Recomenda-se que crianças com DG e concentrações séricas de T4 total > 20 ug/dL (260 nmol/L) ou
de T4L > 5 ng/dL (60 pmol/L) sejam tratadas com
MMI e betabloqueadores até a normalização desses
hormônios, antes do tratamento com 131I (26) (D).
Nesses casos, o MMI deve ser suspenso entre três e cinco dias antes do 131I, ficando os pacientes em uso de
betabloqueadores até que as concentrações de T4 total
e/ou livre sejam normalizadas (26) (D). Como as concentrações dos hormônios tireoidianos começam a cair
na primeira semana após o 131I, o uso de DAT não seria
necessário após essa terapia (26) (D). A literatura refere
raros casos de pacientes pediátricos com hipertireoidismo grave que desenvolveram crise tireotóxica depois de
suspender o MMI e receber 131I (147) (C).
Não há evidências de que o tratamento do hipertireoidismo com 131I esteja associado com câncer de
tireoide ou de outros sítios particularmente quando
são utilizadas doses > 160 µCi/g de tecido tireoidiano
(148,149) (B,D). No entanto, com base em projeções
de risco, considerando-se a exposição à radiação de baixo nível em relação à idade, é teoricamente possível haArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
ver um baixo risco de neoplasias malignas em crianças
muito jovens tratadas com 131I (150) (B). Desse modo,
recomenda-se que a terapia com 131I seja evitada em
crianças muito jovens (< 5 anos) (149) (D). O uso do
131
I é aceitável, em pacientes entre 5 e 10 anos de idade,
se a atividade calculada administrada for menor que 10
mCi e, em crianças maiores de 10 anos de idade, se a
atividade for maior que 160 µCi/g de tecido tireoidiano (149) (D).
Foi relatada maior incidência de hipotireoidismo em
crianças tratadas com 131I em relação às tratadas com
DAT (RR = 6,46, IC 95% = 1,16-35,81). Nenhuma
diferença significativa foi observada entre os dois tratamentos em relação à oftalmopatia de Graves (agravamento ou aparecimento) (RR = 1,30, 95% IC = 0,563,00) (141) (B).
tireoidismo temporário ou mesmo definitivo) são reduzidos nas mãos de cirurgiões experientes (151) (D).
Na eventualidade de remoção acidental da paratireoide,
esta, após ser identificada, deve ser transplantada em
músculo da região cervical (151-153) (D,B,B).
A reposição hormonal com levotiroxina deve ser
iniciada no pós-operatório imediato e a dose deve ser
ajustada ao longo dos anos, conforme o crescimento e
o desenvolvimento da criança (152) (B).
Recomendação 29
9) COMO TRATAR O HIPERTIREOIDISMO NA
GESTANTE?
C. A indicação de tireoidectomia para criança
ou adolescente com DG
A cirurgia é uma opção para tratamento definitivo da
DG em crianças ou adolescentes. Atualmente, a indicação da TT é a conduta cirúrgica mais aceita, em função
do risco de recidiva da TP (151,152) (D,B). Essa forma de tratamento é segura, quando realizada em mãos
experientes, e demanda pouco tempo de hospitalização
(65,151-153) (B,D,B,B).
No preparo pré-operatório, o paciente deve estar
eutireóideo. A solução de Lugol (5 a 10 gotas, 3 vezes
ao dia) pode auxiliar na redução da perda sanguínea
durante a cirurgia, mas não é realizada de rotina. Além
de bloquear a liberação dos hormônios tireoidianos, é
descrito que essa substância reduz a vascularização da
glândula, proporcionando um período transoperatório
com menores intercorrências. A maior perda sanguínea
ocorre nos casos em que a cirurgia parcial é realizada
por conta da secção da glândula (65) (B).
Os potenciais problemas como dor e desconforto
pós-operatório, tempo de cicatrização, riscos envolvendo o ato anestésico e riscos específicos relacionados ao
ato cirúrgico (lesão dos nervos recorrentes e hipoparaArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
O tratamento cirúrgico por meio da TT proporciona
um tratamento definitivo e de baixo risco para o hipertireoidismo, ocasionado pela DG em crianças, adolescentes e adultos jovens (B).
Os dois principais diagnósticos diferenciais em pacientes gestantes com tireotoxicose são DG e hipertireoidismo gestacional. Em ambas as situações, as manifestações clínicas da doença são semelhantes, entretanto a
ausência de história prévia de doença tireoidiana e de
sinais clínicos de DG (bócio, oftalmopatia) favorece o
diagnóstico de hipertireoidismo gestacional. Nos casos
duvidosos, a determinação do TRAb está indicada, uma
vez que 95% dos casos de DG apresentam TRAb positivo (10) (B). O hipertireoidismo na gestação pode levar
a complicações como doença hipertensiva, aborto espontâneo, parto prematuro, baixo peso fetal, natimortos, crise tireotóxica e insuficiência cardíaca materna
(154-156) (C,B,B).
A. Como deve ser tratada a gestante com DG?
Mulheres com o diagnóstico de DG deverão ser aconselhadas a não engravidarem enquanto não atingirem o
eutireoidismo, sendo fortemente recomendado o uso
de anticoncepcionais (157) (D). Deve ser discutida
com as pacientes que planejam a gravidez a possibilidade dos tratamentos definitivos (131I ou cirurgia) ou
o uso de DAT. Casos leves, diagnosticados no primeiro
trimestre, com ganho adequado de peso e em boas condições obstétricas, podem ser seguidos cuidadosamente
sem tratamento. A meta é controlar o hipertireoidismo
materno normalizando as concentrações de T4L tão
rapidamente quanto possível, sem causar o hipotireoidismo fetal (158) (D).
219
A terapia com 131I deve ser evitada em crianças menores
que 5 anos (D). Em crianças maiores com DG, o tratamento com 131I é eficaz e seguro, podendo ser feito
com doses fixas ou calculadas (B). Naqueles pacientes
com níveis muito elevados dos hormônios da tireoide,
deve ser considerado o pré-tratamento com DAT (D).
Recomendação 30
O tratamento poderá ser realizado com MMI ou
PTU. Recomenda-se o tratamento preferencial com
PTU no primeiro trimestre da gestação, em face da sua
menor passagem pela barreira placentária, bem como
em decorrência dos relatos de aplasia cútis, atresia cloacal, fístula traqueoesofágica e anomalias faciais com o
uso de MMI (157,159,160) (D,C,D).
A dose inicial das DAT vai depender da gravidade
dos sintomas e do grau da hipertiroxinemia. Em geral, doses iniciais variam de 5-15 mg/dia de MMI em
dose única e 50-300 mg/dia de PTU divididas em três
tomadas. Os níveis séricos de T4L e TSH deverão ser
avaliados em duas a quatro semanas após o início do
tratamento e repetidos a cada quatro a seis semanas depois de alcançado o eutireoidismo. Neste momento, a
dose da DAT deverá ser diminuída progressivamente,
podendo até ser suspensa em um terço das pacientes
(161) (D). Os ajustes da dose deverão ser efetuados
de acordo com as concentrações do T4L, devendo-se
utilizar a mínima dose possível, com o objetivo de deixar as concentrações de T4L na faixa específica para o
trimestre ou em nível ligeiramente superior. Quando
os valores de referência dos hormônios para a gestação
não estiverem disponíveis, deverá ser utilizada a faixa
de referência para mulheres não grávidas (157) (D).
A utilização dos níveis de T3 como referência para o
tratamento não é recomendada, pois a normalização
das concentrações de T3 maternas poderá resultar em
hipotireoidismo fetal (161) (D). As mulheres em uso
de MMI, previamente à gestação, deverão ser orientadas para substituir a medicação para PTU até o final do
1º trimestre, quando deverão voltar ao uso de MMI
(157,162,163) (D,D,B). Outras indicações para o uso
do PTU são gestantes com alergia ao MMI e na crise
tireotóxica.
Betabloqueadores são úteis no controle dos sintomas adrenérgicos. Propranolol (20-40 mg, duas a três
vezes/dia) ou atenolol (25-50 mg/dia) podem ser utilizados quando necessário. Entretanto, o uso prolongado poderá acarretar diminuição do crescimento uterino, bradicardia fetal e hipoglicemia (164) (B).
A terapia com 131I é contraindicada na gestação, uma
vez que o iodo radioativo cruza a barreira placentária e
poderá causar bócio, hipotireoidismo e até asfixia fetal
(165,166) (D). Na crise tireotóxica, compostos iodados podem ser utilizados por curto período de tempo
(menos que duas semanas, 5 a 7 gotas de iodeto de
potássio, duas vezes por dia) (vide item 7).
220
A tireoidectomia total é uma maneira efetiva para
controlar o hipertireoidismo, porém, atualmente, é
pouco utilizada, sendo indicada apenas para situações
especiais como reação adversa importante a ambas as
DAT ou pacientes não aderentes ao tratamento (167)
(C). Recomenda-se que seja realizada no segundo trimestre da gestação, idealmente antes da 22ª-24ª semanas de gestação. O preparo da gestante com betabloqueadores e iodeto de potássio por curto período
(50-100 mg/dia) é recomendado (168) (B). A determinação dos valores de TRAb no momento da cirurgia
é adequada para avaliar o potencial risco do hipertireoidismo fetal (9) (B).
Recomendação 31
Mulheres com hipertireoidismo deverão ser orientadas a
não engravidarem antes de alcançar o eutireoidismo (D).
Recomendação 32
No primeiro trimestre da gestação, a DAT recomendada para o tratamento de hipertireoidismo é o PTU
(C), sendo necessária a substituição do MMI em mulheres que já usavam previamente à gestação (B). Após
o primeiro trimestre, o tratamento pode ser feito com
MMI (D).
Recomendação 33
Mulheres tratadas com DAT na gestação deverão ser
monitoradas com T4L e TSH aproximadamente a cada
duas a seis semanas e as concentrações de T4L, mantidas na faixa superior da normalidade ou discretamente
acima do nível para a gestante. A utilização dos níveis
de T3 como referência para o tratamento não é recomendada, pois a normalização das concentrações de T3
maternas poderá resultar em hipotireoidismo fetal (D).
Recomendação 34
A terapia com 131I é contraindicada na gestação (D).
Recomendação 35
A tireoidectomia na gestação é raramente indicada. Se necessária, o período ideal de sua realização será no segundo
trimestre da gestação entre a 22ª e 24ª semana (C).
Recomendação 36
Vigilância fetal com exame ultrassonográfico deverá ser
realizada em mulheres com hipertireoidismo descomArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
pensado e/ou concentrações elevadas de TRAb (maiores que três vezes o limite superior da normalidade).
Nesse monitoramento, deverão ser incluídos a frequên
cia cardíaca fetal, o crescimento fetal, o volume do fluido amniótico e volume do bócio fetal (D).
B. Como deve ser o tratamento do
hipertireoidismo gestacional (relacionado à
gonadotrofina coriônica – hCG)?
No primeiro trimestre, o hipertireoidismo poderá estar relacionado à hCG ou a variantes moleculares desse
hormônio. O quadro de hipertireoidismo poderá manifestar-se de modo variável:
Tireotoxicose transitória gestacional: ocorre no
primeiro trimestre, entre a 8ª e 14ª semana de gestação, com prevalência de 2,4% das gestações (169) (B).
A glândula tireoide não está aumentada e a paciente
raramente requer tratamento, pois é de natureza transitória.
Hiperêmese gravídica: representa uma séria complicação, pois está associada à perda de peso e à desidratação grave (170) (B). Hipertireoidismo bioquímico é
encontrado na maioria das mulheres. O tratamento é
realizado com medidas de suporte para controle dos
vômitos, da desidratação e das anormalidades eletrolíticas. O uso de DAT não é indicado (171) (B). Em
situações quando o diagnóstico diferencial com a DG
é duvidoso, a terapia com DAT poderá ser instituída
por curto período de tempo. Caso o hipertireoidismo
retorne após a descontinuação da DAT, o diagnóstico
mais provável será a DG e poderá requerer continuação
da terapia.
Hipertireoidismo gestacional recorrente: casos
de hipertireoidismo recorrente na gestação têm sido
descritos (172) (B). Um dos casos foi associado a uma
mutação no domínio extracelular do gene que expressa
o receptor de TSH, tornando-o hipersensível a níveis
normais de hCG (173) (B).
Recomendação 37
Nas pacientes diagnosticadas com tireotoxicose transitória gestacional, hiperêmese gravídica ou hipertireoidismo gestacional recorrente, não há indicação para a
utilização da DAT (B).
Outras causas de hipertireoidismo poderão ocorrer
na gestação, incluindo o AT e o BMNT. Nessas condições, há a presença de bócio uni ou multinodular,
respectivamente, e o tratamento com DAT deverá ser
realizado, deixando o tratamento definitivo (131I ou cirurgia) para o período pós-parto. Após o parto, a terapia com DAT deverá ser mantida e as mulheres devem
ser orientadas sobre o aleitamento materno. As pacientes que descontinuaram a DAT na gestação deverão ser
orientadas a buscar atendimento, caso voltem apresentar os sintomas do hipertireoidismo. Nas pacientes que
permanecerem assintomáticas, a determinação rotineira
de TSH e T4L deverá ser realizada seis semanas após o
parto, e o seguimento deve ser programado em intervalos regulares, uma vez que recorrências são comuns
(174) (B).
O hipertireoidismo neonatal é raro, com incidência
< 1% nas crianças nascidas de mães hipertireóideas. É
causado pela transferência pela mãe de anticorpos estimuladores da tireoide (175) (D). Quando a mãe é
adequadamente tratada com DAT, o feto se beneficia
do tratamento materno e permanece eutireóideo durante a gestação. Entretanto, o efeito protetor é perdido após o parto e o hipertireoidismo clínico poderá se
desenvolver, podendo requerer tratamento com DAT.
Altos títulos de TRAb identificados no terceiro trimestre da gestação são preditores de hipertireoidismo neonatal (176) (D). Preconiza-se a dosagem de TRAb entre a 26ª e 28ª semana de gestação, incluindo aquelas
mulheres com história prévia de DG tratada com 131I
ou cirurgia. Naquelas com valores elevados de TRAb,
deve ser realizado US fetal para avaliar a presença de
bócio ou outro sinal de hipertireoidismo, como retardo de crescimento intrauterino ou insuficiência cardíaca
(177,178) (D).
Existem relatos de hipotireoidismo central em filhos
de mães com DG, cujo hipertireoidismo não foi controlado na gestação. A explicação para essa ocorrência é
a passagem de altas concentrações de T4 maternas para
o feto, levando à supressão da hipófise fetal. O diagnóstico é estabelecido após o nascimento, sendo observados valores baixos de T4L e TSH normal-baixo
ou inapropriado para os níveis de T4L. A função tireoidiana fetal retornará ao normal após semanas ou meses.
Entretanto, é recomendado o tratamento com tiroxina
e seguimento em longo prazo (179,180) (B).
O aleitamento é permitido às mulheres em uso de
DAT. Entretanto, deverão utilizar a mínima dose possível da droga; recomendam-se, no máximo, 300 mg/
dia de PTU ou 20-30 mg/dia de MMI (181) (D). As
crianças deverão ser acompanhadas com os testes de
função tireoidiana.
221
Recomendação 38
A determinação do TRAb é recomendada em mulheres
com história passada ou presente de DG e deverá ser
obtida entre a 20ª-24ª semana de gestação (D).
10) COMO TRATAR O HIPERTIREOIDISMO NO
PACIENTE COM OFTALMOPATIA DE GRAVES (OG)?
A OG ocorre em 50% dos pacientes com DG e em
20%-30% dos casos tem expressão clínica importante,
requisitando um tratamento mais agressivo e específico
(182) (B). As duas características primordiais da OG
são atividade e gravidade (183) (B). A OG evolui por
meio de uma fase ativa (inflamatória), seguida de estabilização (plateau) e fase final de doença inativa (184)
(D). Um método útil de se avaliar o grau de atividade
é a utilização do clinical activity score (CAS) (185) (A).
O CAS inclui: edema palpebral, eritema palpebral, eritema conjuntival, quemose, edema de carúncula, dor
ocular espontânea e dor ocular à movimentação. A OG
é considerada ativa quando apresenta, no mínimo, três
desses sete itens. Enquanto isso, avaliação de gravidade baseia-se em alterações de tecidos moles, proptose,
envolvimento da musculatura extraocular extrínseca e
de nervo óptico ou acometimento corneano (183) (B).
O tratamento com DAT não parece exercer nenhum impacto na evolução da doença ocular, contudo,
acredita-se em um efeito benéfico indireto por meio
de resolução do estado de hipertireoidismo, principalmente se associado a decréscimos nos níveis de TRAb
(186) (D). A desvantagem dessa estratégia são as possíveis recidivas do hipertireoidismo (34) (B). Essas podem reativar o processo autoimune e elevar os níveis
de TRAb e outros autoanticorpos e, embora a ligação
entre a resposta autoimune contra antígenos compartilhados pela tireoide e órbitas não esteja completamente
estabelecida, uma reativação e progressão da OG pode
ocorrer (182) (B).
Recomendação 39
Os pacientes com hipertireodismo e OG podem ser tratados com DAT. No entanto, essa estratégia apresenta
a desvantagem de uma taxa maior de recidivas, que podem impactar negativamente na evolução da OG (B).
Quanto ao uso de 131I para o tratamento do hipertireoidismo, os estudos randomizados existentes são
concordantes em mostrar um risco de progressão ou
surgimento de OG após o tratamento em 15%-39% dos
222
casos (187,188) (A). A exacerbação é mais observada
em indivíduos que possuem diagnóstico de OG antes
do tratamento e pode ser prevenida com administração
oral de corticosteroides (182,187) (A). O protocolo
usual recomenda prednisona (ou esteroide oral equivalente), em dose de 0,5 mg/kg por dois a três meses
(186) (D). Contudo, doses menores de 0,2 mg/kg,
utilizadas por períodos mais curtos (seis semanas), mostraram semelhante eficácia (189) (B). A profilaxia com
prednisona (ou esteroide oral equivalente) é eficaz na
prevenção da progressão de OG em pacientes nos quais
a OG já existia antes do tratamento com 131I (187) (A).
O surgimento ou a exacerbação da OG após o tratamento com 131I acontece na minoria dos pacientes e
alguns fatores de risco já foram identificados: a) início
recente do hipertireoidismo (188) (A); b) OG preexistente (especialmente se ativa) (182) (B); c) gravidade do
hipertireoidismo (níveis muito elevados de hormônios tireoidianos) (190) (A); d) níveis séricos elevados de TSH
(186) (D); e) níveis séricos elevados de TRAb (186) (D);
f) tabagismo (188) (A). A administração de 131I em pacientes sem sinais de OG ou com OG minimamente ativa
ou inativa na ausência de fatores de risco muito raramente leva à piora das condições oculares (186) (D). Apesar
disso, um estudo retrospectivo sugere que OG pós-radioiodo pode ocorrer mesmo em pacientes sem fatores
de risco (191) (B). Contudo, acredita-se que mesmo que
a administração de 131I possa ser prejudicial em curto prazo, possivelmente possui benefícios a longo prazo (182)
(B). O uso do 131I está relacionado a um aumento do
TRAb e, embora os níveis de TRAb ajudem a identificar
pacientes em uso de DAT que possuam maior risco de
desenvolver OG, a relação entre a elevação pós-radioiodo
e piora da OG ainda não é clara (187) (A).
Recomendação 40
O tratamento do hipertireoidismo de 131I está associado com piora da OG, especialmente naqueles pacientes
com OG prévia (B), e com atividade moderada a grave
(A) e na presença de tabagismo (A). Nesses pacientes
e naqueles com fatores de risco para desenvolvimento
da OG (D) ou risco de progressão da OG prévia (A),
pode-se usar corticosteroides (D).
A TT parece não ter efeito significativo no curso da OG. Estudos randomizados e controlados não
encontraram diferença significativa entre TT ou TST
na evolução da OG (61,183,192) (C,B,B). A TT ou
131
I isolados não estão associados à completa ablação
do tecido tireoidiano, mesmo que o hipotireoidismo
Recomendação 41
O tratamento cirúrgico do hipertireoidismo não parece
ter efeito significativo nos pacientes com OG (B).
O tratamento do hipertireoidismo de Graves com
OG pode ser selecionado de acordo com grau da OG.
Esta pode ser classificada de acordo com sua gravidade
e atividade inflamatória em OG leve inativa, OG moderada-grave ativa, OG moderada-grave inativa, OG
grave com risco à visão.
OG leve inativa
Recomendação 42
A escolha terapêutica do hipertireoidismo parece não influenciar nas alterações oculares. Se a opção for 131I, não há
indicação de profilaxia com corticosteroide oral, a menos
que fatores de risco para progressão estejam presentes (B).
OG moderada-grave ativa
Recomendação 43
A escolha do tratamento do hipertireoidismo é controversa. O uso isolado de DAT em geral restaura o
eutireoidismo e isso favorece a melhora da OG. Contudo, além de não ser adequadamente sustentado por
estudos, questiona-se se o risco aumentado de recidiva
e a manutenção da atividade da glândula, associados às
flutuações nos níveis hormonais, possam exercer efeito
deletério na evolução da OG (42,184,187,194,195)
(D,D,D,D,B). Com base nesses argumentos, uma segunda linha terapêutica sugere que, nesse tipo de paciente, após estabelecimento do eutireoidismo com
DAT, a glândula deve ser ablada (194) (D).
OG moderada-grave inativa
Recomendação 44
A escolha do tratamento para o hipertireoidismo é menos crítica. Profilaxia com corticosteroide oral pode ser
evitada na ausência de fatores de risco (186) (D).
OG grave com risco à visão
Recomendação 45
A maioria dos pacientes nesta categoria possui neuropatia óptica ou acometimento grave da córnea. O hipertireoidismo deve ser tratado com DAT (186) (D).
Tratamento com 131I ou cirurgia deve ser adiado até
melhora das condições oculares (186) (D).
11) COMO TRATAR A TIREOTOXICOSE INDUZIDA
POR DROGAS?
O tratamento da tireotoxicose induzida pelo iodo é
complexo, pois a tireoide enriquecida pelo iodo torna
inviável o tratamento com 131I por várias semanas e o
tratamento com DAT é menos eficaz. O tratamento clínico com DAT deve ser feito por período prolongado,
podendo ser necessários seis a nove meses a partir da
suspensão do iodo antes da administração do 131I. O
perclorato de potássio pode ser associado para liberar
o iodo inorgânico e prevenir a captação de iodo pela
tireoide (196) (D).
A tireotoxicose induzida por amiodarona (TIA)
pode ser classificada em tipo I, quando há síntese e
liberação excessiva de hormônio tireoidiano, ou tipo
II, que é uma tireoidite destrutiva. Quando possível,
a amiodarona deve ser suspensa. No entanto, devido
sua meia-vida longa e falta de resposta da TIA tipo I
e II com a retirada da amiodarona, o tratamento medicamentoso em geral deve ser instituído. A TIA tipo
I deve ser tratada com doses elevadas de DAT, pois o
conteúdo aumentado de iodo intratireóideo reduz a
eficácia dessas drogas (197) (D). O perclorato de potássio (1 g/dia) pode ser adicionado para bloquear a
captação de iodo e reduzir seu conteúdo intraglandular, mas deve ser usado por um período limitado para
evitar efeitos nefrotóxicos e em medula óssea (198)
(B). A associação de carbonato de lítio (900 a 1.350
mg/dia) por quatro a seis semanas pode ser feita para
reduzir a síntese e liberação dos hormônios tireoidianos (199) (B). Na TIA tipo I, a tireotoxicose pode
recorrer ou não chegar a remitir, tornando necessário
o tratamento definitivo com 131I (se a amiodarona foi
retirada) ou cirurgia. Na TIA tipo II, a suspensão da
amiodarona algumas vezes é suficiente, sendo o eutireoidismo alcançado dentro de três a cinco meses. O
tratamento com glicocorticoides (prednisona 0,5 a 1
mg/kg/dia ou dexametasona 3 a 6 mg/dia por dois
ou três meses) acelera a recuperação clínica e bioquí223
se desenvolva (193) (D). Em estudo randomizado
recente, pacientes submetidos à ablação total do tecido tireoidiano para tratamento do hipertireoidismo e
concomitante corticoterapia endovenosa apresentaram
uma melhor resposta geral à imunossupressão quando
com pacientes submetidos a TT, no entanto a diferença
observada entre os grupos analisados não foi expressiva
(194) (B). Portanto, a utilidade dessa estratégia precisa
ser testada em estudos com maior seguimento.
mica (200) (D). Nas formas mistas de TIA ou enquanto a diferenciação dos dois tipos permanecerem inconclusiva, o tratamento deve ser feito utilizando uma
combinação de DAT e glicocorticoide (197,198,200)
(D,B,D). A TT está indicada quando é necessário o
controle imediato, em casos de crise tireotóxica, insuficiência cardíaca grave ou arritmias intratáveis.
O tratamento com interferon-alfa (INF-alfa) pode
causar tireoidite destrutiva ou induzir DG em 21% e 17%
dos pacientes, respectivamente. O tratamento do hipertireoidismo pode ser efetuado sem necessidade de interrupção do INF-alfa. Betabloqueadores podem ser usados
na fase tireotóxica da tireoidite destrutiva, enquanto no
caso do hipertireoidismo de Graves deve ser instituído
o tratamento com DAT (201) (C). Em geral, a função
tireoidiana normaliza quando o tratamento com INF-alfa é descontinuado. Pacientes têm risco aumentado de
desenvolver disfunção tireoidiana autoimune no futuro.
O tratamento com interleucina-2 (IL-2) pode causar tireotoxicose em 5% dos casos (202) (D). O tratamento da disfunção tireoidiana deve ser feito como
descrito anteriormente naqueles pacientes que utilizaram INF-alfa.
Recomendação 46
Na tireotoxicose induzida por drogas secundária a sobrecarga de iodo (TIA tipo I), o tratamento deve ser
feito com altas doses de DAT (D). Na TIA tipo II, a
cessação da amiodarona pode ser suficiente e glicocorticoides podem ser utilizados (B). Na tireotoxicose por
INF-alfa (C) e IL-2 (D), devem ser considerados a suspensão dos medicamentos e o uso de betabloqueadores
para alívio dos sintomas.
12) COMO TRATAR A TIREOTOXICOSE ASSOCIADA
A TIREOIDITES?
As tireoidites destrutivas caracterizam-se pela inflamação da tireoide e consequente liberação desregulada
dos hormônios tireoidianos, secundária à destruição
dos folículos tireoidianos e proteólise da tireoglobulina
armazenada (203) (D). As tireoidites podem apresentar-se com dor cervical (tireoidite subaguda e aguda)
ou de forma “silenciosa” (tireoidite indolor).
As manifestações clínicas da tireotoxicose são, na
maioria das vezes, mais leves do que nas outras causas
de hipertireoidismo e têm curso autolimitado (com duração de duas a seis semanas) (204) (B). Por essas ra224
zões, recomenda-se o tratamento com betabloqueadores somente naqueles pacientes sintomáticos (18) (D).
Não é recomendado o uso de tionamidas, uma vez que
a causa da tireotoxicose não é decorrente do aumento da produção dos hormônios tireoidianos. O uso de
radioiodo também não é indicado, pois a captação é
caracteristicamente baixa nas tireoidites (26,203,205)
(D). Naqueles raros pacientes em que a tireotoxicose se
apresenta com maior gravidade, existem relatos de uso
de contrastes iodados com objetivo de controle mais
rápido dos níveis de hormônios tireoidianos (206) (C).
Recomendação 47
No tratamento da tireotoxicose associada a tireoidites, recomenda-se o uso somente de betabloqueadores (D). Nos
pacientes que apresentarem quadros clínicos mais graves, o
uso de contrastes iodados pode ser considerado (C).
13) COMO TRATAR A TIREOTOXICOSE DEVIDO A
OUTRAS CAUSAS?
A. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
devida a tumor produtor de TSH?
Tumores produtores de TSH correspondem a menos
de 1% de todos os tumores hipofisários e geralmente
causam bócio difuso e tireotoxicose clínica (207) (B).
Ao contrário da DG, os níveis de TSH são elevados
ou inapropriadamente normais para os níveis séricos de
hormônios tireoidianos (207) (B). Esses pacientes podem secretar também prolactina em até 25% dos casos,
hormônio de crescimento em até 25%, ambos em 1%
e gonadotrofinas em 1%. Geralmente, são maiores do
que 1 cm de diâmetro, o que os torna diagnosticáveis
com ressonância magnética de crânio (208) (D).
O tratamento dos tumores produtores de TSH consiste na sua remoção cirúrgica preferencialmente com o
paciente em eutireoidismo após uso de DAT. O uso de
octreotide diminui os níveis séricos de TSH em mais de
50% dos pacientes e a maior parte dos pacientes retorna
ao eutireoidismo com diminuição do tamanho tumoral
em 20% a 50% dos casos (207) (B). Bromocriptina também pode ser usada embora produza resultados menos
importantes (208) (D). Pacientes com tumores incompletamente ressecados podem se beneficiar do uso adjuvante de octreotide, assim como nos pacientes sem
condições cirúrgicas (207) (B).
É importante diferenciar tumores produtores de
TSH da resistência aos hormônios tireoidianos, pois,
Recomendação 48
O diagnóstico de tumor produtor de TSH deve se basear em níveis inapropriadamente elevados de TSH sérico associados a T3 e T4 elevados (B), usualmente com
imagem de adenoma hipofisário na RMN (D) e ausência de história familiar ou de testes genéticos compatíveis com resistência a hormônios tireoidianos. Deve ser
indicada a cirurgia hipofisária para retirada do tumor. O
uso de octreotide pode ser considerado (B).
B. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
devida à resistência aos hormônios
tireoidianos?
Pacientes com síndrome de resistência aos hormônios
tireoidianos (SRHT) apresentam elevadas concentrações séricas de T3 e T4 associadas a TSH sérico elevado
ou inapropriadamente normal, característico da sensibilidade reduzida do tireotrofo-hipofisário. Refetoff e
cols., em 1967, foram os primeiros a descrever a síndrome clínica em dois indivíduos que apresentavam bócio,
surdo-mudez e atraso na idade óssea. Os níveis séricos
de hormônios tireoidianos eram elevados, contrastando
com os sintomas de hipotireoidismo. A administração
de tiroxina exógena não produziu o efeito metabólico
esperado e também não suprimiu o TSH estimulado
pelo TRH (209) (C).
O diagnóstico da SRHT é estabelecido pela presença
de níveis séricos elevados de T3 e T4L associados à TSH
não suprimido, na ausência de defeito de transporte de
hormônio tireoidiano ou de interferência por anticorpos nos ensaios; ausência de supressão do TSH a doses suprafisiológicas de hormônio tireoidiano; presença
eventual da síndrome em outros familiares. Conforme
descrito anteriormente, o diagnóstico diferencial com
tumor hipofisário secretor de TSH pode ser confirmado pela dosagem da subunidade alfa do TSH e/ou pela
demonstração das anormalidades genéticas etiopatogênicas da SRHT como mutações do TR beta (210) (C).
Não é necessário tratamento na maioria dos casos em
que a resistência ao hormônio tireoidiano parece ser adequadamente compensada pelo aumento endógeno de
hormônios tireoidianos. Pacientes com maior resistência
em nível hipofisário e sintomas de hipertireoidismo se
beneficiam de tratamento sintomático com agente bloqueador beta-adrenérgico (209,211) (C,D). Tratamento com L-T3 pode melhorar os sintomas de hiperatividade e déficit de atenção em crianças (212) (B).
Recomendação 49
Pacientes com síndrome de resistência aos hormônios
tireoidianos podem apresentar hipertireoidismo e serem confundidos com portadores de tumores hipofisários secretores de TSH. O diagnóstico diferencial é
importante já que esses pacientes geralmente não necessitam de tratamento ou se beneficiam apenas do uso
de betabloqueadores e, eventualmente, de L-T3 (C).
C. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
devida a struma ovarii?
O struma ovarii representa uma forma rara de teratoma
ovariano composto inteira ou predominantemente por
tecido tireoidiano e, em geral, é um tumor benigno,
embora 5% a 37% dos casos possam ser malignos (213)
(C). O tecido tireoidiano ectópico pode conter células cancerígenas e produzir hormônio tireoidiano com
consequente quadro de tireotoxicose em 5% a 10% dos
pacientes, além de eventualmente se associar a DG concomitante (214, 215) (D,C). O diagnóstico diferencial com outras causas de tireotoxicose é auxiliado pela
baixa captação de iodo radioativo e imagem do tumor
ovariano (213, 215) (C,D). O tratamento consiste no
uso de DAT para atingir o eutireoidismo e ressecção
cirúrgica do tumor. O uso pós-cirúrgico de iodo radioativo permite a eliminação de células malignas residuais
tanto tireoidianas quanto ovarianas.
Recomendação 50
Nas pacientes com tireotoxicose com baixa captação de
iodo e imagem de tumor ovariano deve ser considerado
o diagnóstico de struma ovarii. Se confirmado, o tratamento é cirúrgico com remoção do tumor (C).
D. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
devida à hipersecreção de gonadotrofinas?
A produção de níveis muito elevados de gonadotrofina
coriônica (HCG) pode estimular o receptor do TSH e
causar hipertireoidismo em pacientes com coriocarci225
embora os testes laboratoriais sejam similares, o tratamento dessas duas condições é muito diferente. Pacientes portadores de tumores hipofisários geralmente
têm elevação da subunidade alfa do TSH, resposta de
TSH ao TRH bloqueada, níveis elevados de globulina
transportadora de hormônios sexuais e sinais clínicos
evidentes de tireotoxicose com anormalidades anatômicas demonstráveis pela RM de crânio.
nomas, gravidez molar (mola hidatiforme) ou câncer
de testículo (216-218) (C,C,B). O diagnóstico diferencial com outras causas de tireotoxicose é auxiliado
pela baixa captação de 131I pela tireoide, pelos elevados
níveis séricos de gonadotrofinas e pela documentação
do tumor produtor correspondente. O tratamento nesses casos consiste primariamente na remoção do tumor
e no restauro do eutireoidismo com DAT.
Recomendação 51
Pacientes com tireotoxicose com baixa captação de 131I,
elevados níveis de gonadotrofina e coriocarcinomas,
mola ou tumores de testículo, devem ser tratados com
ressecção cirúrgica do tumor após a obtenção do eutireoidismo com DAT (B).
E. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
factícia?
A tireotoxicose factícia é um problema grave em nosso
meio, principalmente devido ao uso abusivo de hormônios tireoidianos visando à perda de peso (219) (B). O
diagnóstico pode ser difícil nos casos de uso inapropriado, sem recomendação médica, pois o paciente pode
omitir tal fato, e também se torna um desafio diagnóstico nos casos de uso acidental pela contaminação
de alimentos ou por erro farmacêutico (220) (C). O
diagnóstico diferencial se baseia na ausência de bócio,
supressão dos níveis de tireoglobulina e baixa captação
de 131I. Pacientes que ingerem T3 ou uma combinação
de T4 e de T3 apresentam níveis desproporcionalmente elevados de T3. O tratamento consiste na suspensão
da administração/tomada dos hormônios tireoidianos
e uso de betabloqueadores para controle dos sintomas.
Recomendação 52
O diagnóstico de tireotoxicose factícia deve ser considerado em pacientes com sintomas do excesso de hormônios tireoidianos, sem bócio ou outros dados sugestivos de doença tireoidiana. Níveis indetectáveis de
tireoglobulina sérica e baixa captação de 131I confirmam
o diagnóstico. O tratamento consiste na suspensão da
ingestão inapropriada de hormônios tireoidianos e uso
de betabloqueadores para tratamento dos sintomas (B).
F. Como avaliar e tratar a tireotoxicose
devida a metástases funcionais de câncer
diferenciado da tireoide?
Foram descritos alguns raros casos de hipertireoidismo
secundário a metástases funcionais de tumores folicula226
res, geralmente lesões muito grandes ou extensas, causando tireorotoxicose (221) (C). Esses pacientes apresentam tumores facilmente identificados e devem ser
tratados com ressecção cirúrgica e/ou 131I adicionado
a DAT para restauro do eutireoidismo.
Recomendação 53
Pacientes com lesões ou metástases extensas de carcinoma folicular de tireoide podem apresentar hipertireoidismo. O tratamento pode ser cirúrgico ou por meio da
administração de 131I (C).
Referências
1. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. Effect of methimazole pretreatment on serum thyroid hormone levels after radioactive treatment in Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
1999;84(11):4012-6.
2. Boelaert K, Torlinska B, Holder RL, Franklyn JA. Older subjects
with hyperthyroidism present with a paucity of symptoms and
signs: a large cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95(6):2715-26.
3. Nordyke RA, Gilbert FI Jr, Harada AS. Graves’ disease. Influence
of age on clinical findings. Arch Intern Med. 1988;148(3):626-31.
4. Woeber KA. Thyrotoxicosis and the heart. N Engl J Med.
1992;327(2):94-8.
5. de los Santos ET, Starich GH, Mazzaferri EL. Sensitivity, specificity, and cost-effectiveness of the sensitive thyrotropin assay in the
diagnosis of thyroid disease in ambulatory patients. Arch Intern
Med. 1989;149(3):526-32.
6. Rajatanavi R, Braverman LE. Euthyroid hyperthyroxinemia. J Endocrinol Invest. 1983;6(6):493-505.
7. Rajatanavin R, Liberman C, Lawrence GD, D’Arcangues CM,
Young RA, Emerson CH. Euthyroid hyperthyroxinemia and thyroxine-binding prealbumin excess in islet cell carcinoma. J Clin
8. Mariotti S, Martino E, Cupini C, Lari R, Giani C, Baschieri L, et al.
Low serum thyroglobulin as a clue to the diagnosis of hyperthyroidism factitia. N Engl J Med. 1982;307(7):410-2.
9. Luton D, Le Gac I, Vuillard E, Castanet M, Guibourdenche J, Noel
M, et al. Management of Graves’ disease during pregnancy:
the key role of fetal thyroid gland monitoring. J Clin Endocrinol
Metab. 2005;90(11):6093-8.
10. Vos XG, Smit N, Endert E, Tijssen JG, Wiersinga WM. Frequency
and characteristics of TBII-seronegative patients in a population
with untreated Graves’ hyperthyroidism: a prospective study.
Clin Endocrinol (Oxf). 2008;69(2):311-7.
11. Al-Shariff A, Abujbara AA, Chiacchio S, Ajlouni KM, Mariani G.
Contribution of radioiodine uptake measurement and thyroid
scintigraphy to the differential diagnosis of thyrotoxicosis. Hell J
Nucl Med. 2010;13(2):132-7.
12. Bogazzi F, Martino E, Dell’Unto E, Brogioni S, Cosci C, Aghini-Lombardi F, et al. Thyroid color flow Doppler sonography and radioiodine uptake in 55 consecutive patients with amiodarone-induced
thyrotoxicosis. J Endocrinol Investigation. 2003;26(7):635-40.
14. Ota H, Amino N, Morita S, Kobayashi K, Kubota S, Fukata S, et al.
Quantitative measurement of thyroid blood flow for differentiation of painless thyroiditis from Graves’ disease. Clin Endocrinol
(Oxf). 2007;67(1):41-5.
15. Bogazzi F, Vitti P. Could improved ultrasound and power Doppler
replace thyroidal radioiodine uptake to assess thyroid disease?
Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4(2):70-1.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S, Mazzeo S, Vitti P, Burelli A,
et al. Color flow Doppler sonography rapidly differentiates
type I and type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid.
1997;7(4):541-5.
17. Trzepacz PT, Klein I, Roberts M, Greenhouse J, Levey GS. Graves’
disease: an analysis of thyroid hormone levels and hyperthyroid
signs and symptoms. Am J Med. 1989;87(5):558-61.
18. Geffner DL, Hershman JM. Beta-adrenergic blockade for the
treatment of hyperthyroidism. Am J Med. 1992;93(1):61-8.
19. McDevitt DG, Nelson JK. Comparative trial of atenolol and propranolol in hyperthyroidism. Br J Clin Pharmacol. 1978;6(3):233-7.
20. Duggal J, Singh S, Kuchinic P, Butler P, Arora R. Utility of esmolol
in thyroid crisis. Can J Clin Pharmacol. 2006;13(3):292-5.
21. Henderson JM, Portmann L, Van Melle G, Haller E, Ghika JA. Propranolol as an adjunct therapy for hyperthyroid tremor. Eur Neurol. 1997;37(3):182-5.
22. Milner MR, Gelman KM, Phillips RA, Fuster V, Davies TF, Goldman
ME. Double-blind crossover trial of diltiazem versus propranolol
in the management of thyrotoxic symptoms. Pharmacotherapy.
1990;10(2):100-6.
relapse after antithyroid drug treatment in patients with Graves’
disease. Acta Endocrinol. 1989;120(6):689-701.
34. Vitti P, Rago T, Chiovato L, Pallini S, Santini F, Fiore E, et al. Clinical
features of patients with Graves’ disease undergoing remission
after antithyroid drug treatment. Thyroid. 1997;7(3):369-75.
35. Tamai H, Nakagawa T, Fukino O, Ohsako N, Shinzato R, Suematsu
H, et al. Thionamida therapy in Graves’ disease: relation of relapse rate to duration of therapy. Ann Intern Med. 1980;92(4):48890.
36. Allannic H, Fauchet R, Orgiazzi J, Madec AM, Genetet B, Lorcy Y,
et al. Antithyroid drugs and Graves’ disease: a prospective randomized evaluation of the efficacy of treatment duration. J Clin
37. Benker G, Rjenwein D, Kahaly G, Teglu L, Alexander WD, Fassbinder J, et al. Is there a methimazole dose effect on remission
rate in Graves’ disease? Results from a long-term prospective
study. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;49(4):451-7.
38. Wood LC, Ingbar SH. Hypothyroidism as a late sequela in patient
with Graves’ disease treated with antithyroid agents. J Clin Invest. 1979;64(5):1429-36.
39. Hedley AJ, Young RE, Jones SJ, Alexander WD, Bewsher PD. Antithyroid drugs in the treatment of hyperthyridism of Graves’ disease: long-term follow-up of 434 patients. Clin Endocrinol (Oxf).
1989;31(2):209-18.
40. Berglund J, Christensen SB, Dymling JF, Hallengren B. The incidence of recurrence and hypothyroidism following treatment
with antithyroid drugs, surgery or radioiodine in all patients with
thyrotoxicosis in Malmo during the period 1970-1974. J Intern
Med. 1991;229(5):435-42.
24. Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med. 2005;352(9):905-17.
41. Cruz Júnior AF, Takahashi MH, Albino CC. Tratamento clínico com
drogas antitireoidianas ou dose terapêutica de Iodo-131 no controle do hipertireoidismo na doença de Graves: avaliação dos
custos e benefícios. Arq Bras Endocrinol Metab. 2006;50(6):1096101.
25. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Liver
transplantation for acute liver failure from drug induced liver injury in the United States. Liver Transpl. 2004;10(8):1018-23.
42.Hegedus L. Treatment of Graves’ hyperthyroidism: evidencebased and emerging modalities. Endocrinol Metab Clin North
Am. 2009;38(2):355-71.
26. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I,
et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract.
2011;17(3):456-520.
43. Ross DS. Radioiodine therapy for hyperthyroidism. N Engl J Med.
2011;364(6):542-50.
23. Kelestimur F, Aksu A. The effect of diltiazem on the manifestations
of hyperthyroidism and thyroid function tests. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1996;104(1):38-42.
27. Shivakumar SK, Dwarakanath S, Swaroop G, Venkataramana NK.
Aplasia cutis congenita of the scalp: therapeutic modalities. Neurol India. 2006;54(3):312-13.
28. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH, Alexander WD. A prospective
randomized trial of antithyroid drug dose in Graves’ disease therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(6):1516-21.
29. Pearce SH. Spontaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK. Clin Endocrinol (Oxf).
2004;61(5):589-94.
30. Williams KV, Nayak S, Becker D, Reyes J, Burmeister LA. Fifty
years of experience with propylthiouracil-associated hepatotoxicity: what have we learned? J Clin Endocrinol Metab.
1997;82(6):1727-33.
31. Fibbe WE, Claas FHJ, Van der Star-Dijkstra W, Schaafsma MR,
Meyboom RH, Falkenburg JH. Agranulocytosis induced by propylthiouracil: evidence of a drug dependent antibody reacting
with granulocytes, monocytes and haematopoietic progenitor
cells. Br J Haematol. 1986;64(2):363-73.
32. Cooper DS. The side effects of antithyroid drugs. The Endocrinologist. 1999;9:457-67.
33. Schleusener H, Schwander J, Fischer C, Holle R, Holl G, Badenhoop K, et al. Prospective multicentre study on the prediction of
44. Burch HB, Solomon BL, Cooper DS, Ferguson P, Walpert N, Howard R. The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes in thyroid hormone levels after (131)I ablation for Graves’ disease. J Clin Endocrino Metab. 2001;86(7):3016-21.
45. Andrade VA, Gross JL, Maia AL. The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves’
hyperthyroidism: one-year follow-up of a prospective, randomized study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3488-93.
46. Santos RB, Romaldini JH, Ward LS. Propylthiouracil reduces the
effectiveness of radioiodine treatment in hyperthyroid patients
with Graves’ disease. Thyroid. 2004;14(7):525-30.
47. Imseis RE, Vanmiddlesworth L, Massie JD, Bush AJ, Vanmiddlesworth NR. Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131 in hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(2):685-7.
48. Bonnema SJ, Bennedbaek FN, Gram J, Veje A, Marving J, Hegedus L. Resumption of methimazole after 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on thyroid function and volume evaluated by
a randomized clinical trial. Eur J Endocrinol. 2003;149(6):485-92.
49. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options
for Graves’ hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag. 2010;2(6):2940.
50. Jarløv AE, Hegedüs L, Kristensen LO, Nygaard B, Hansen JM. Is
calculation of the dose in radioiodine therapy of hyperthyroidism
worth while? Clin Endocrinol (Oxf). 1995;43(3):325-9.
227
13. Maia AL, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel RM, Maciel LM,
et al. Thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: Brazilian
consensus. Arq Bras Endocrinol Metab. 2007;51(5):867-93.
51. Leslie WD, Ward L, Salamon EA, Ludwig S, Rowe RC, Cowden
EA. A randomized comparison of radioiodine doses in Graves’
hyperthyroidism. J Clin Endocrino Metab. 2003;88(3):978-83.
70. Portefield JR Jr, Thompson GB, Farley DR, Grant CS, Richards MI.
Evidence-based management of toxic multinodular goiter (Plummer’ Disease). World J Surg. 2008;32(7):1278-84.
52. Allahabadia A, Dykin J, Sheppard MC, Gough SC, Franklyn JA.
Radioiodine treatment of hyperthyroidism – prognostic factors
for outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3611-17.
71. Winsa B, Rastad J, Akerstrom G, Johansson H, Westermark K,
Karlsson FA. Retrospective evaluation of subtotal and total thyroidectomy in Graves’ disease with and without endocrine ophthalmopathy. Eur J Endocrinol. 1995;132(4):406-12.
53. van Isselt JW, de Klerk JM, Lips CJ. Radioiodine treatment of hyperthyroidism: fixed or calculated doses; intelligent design or science? Eur J Nucl Med Mol Imag. 2007;34(11):1883-4.
54. de Rooij A, Vandenbroucke JP, Smit JW, Stokkel MP, Dekkers OM.
Clinical outcomes after estimated versus calculated activity of
radioiodine for the treatment of hyperthyroidism: systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2009;161(5):771-7.
55. Boelaert K, Syed AA, Manji N, Sheppard MC, Holder RL, Gough
SC, et al. Prediction of cure and risk of hypothyroidism in patients receiving 131I for hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf).
2009;70(1):129-38.
56. Abraham P, Acharya A. Current and emerging treatment options
for Graves’ hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag. 2010;6:29-40.
57. Flower MA, al-Saadi A, Harmer CL, McCready VR, Ott RJ. Doseresponse study on thyrotoxic patients undergoing positron
emission tomography and radioiodine therapy. Eur J Nucl Med.
1994;21(6):531-6.
58. Cooper DS. Hyperthyroidism. Lancet. 2003;362(9382):459-68.
59. Bogazzi F, Giovannetti C, Fessehatsion R, Tanda ML, Campomori
A, Compri E, et al. Impact of lithium on efficacy of radioactive iodine therapy for Graves’ disease: a cohort study on cure rate, time
to cure, and frequency of increased serum thyroxine after antithyroid drug withdrawal. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):201-8.
60. Metso S, Auvinen A, Huhtala H, Salmi J, Oksala H, Jaatinen P.
Increased cancer incidence after radioiodine treatment for hyperthyroidism. Cancer. 2007;109(10):1972-9.
61. Verburg FA, Luster M, Lassmann M, Reiners C. (131)I therapy in
patients with benign thyroid disease does not conclusively lead
to a higher risk of subsequent malignancies. Nuklearmedizin.
2011;50(3):93-9.
62. Ceccarelli C, Canale D, Battisti P, Caglieresi C, Moschini C, Fiore
E, et al. Testicular function after 131I therapy for hyperthyroidism.
Clin Endocrinol. 2006;65(4):446-52.
63. Stalberg P, Svensson A, Hessman O, Akerstrom G, Hellman P.
Surgical treatment of Graves’ disease: evidence-based approach.
World J Surg. 2008;32(7):1269-77.
64. Yip J, Lang BH, Lo CY. Changing trend in surgical indication and
management for Graves’ disease. Am J Surg. 2012;203(2):162-7.
65. Liu J, Bargren A, Schaefer S, Chen H, Sippel RS. Total thyroidectomy: a safe and effective treatment for Graves’ disease. J Surg
Res. 2011;168(1):1-4.
66. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid storm. Endocr
Metab Clin North Am. 2006;35(4):663-86.
67. Ansaldo GL, Pretolesi F, Varaldo E, Meola C, Minuto M, Borgonovo G, et al. Doppler evaluation of intrathyroid arterial resistances
during preoperative treatment with Lugol’s iodide solution in patients with diffuse toxic goiter. J Am Coll Surg. 2000;191(6):60712.
68. Erbil Y, Ozluk Y, Giris M, Salmaslioglu A, Issever H, Barbaros U,
et al. Effect of lugol solution on thyroid gland blood flow and
microvessel density in the patients with Graves’ disease. J Clin
69. Bellantone R, Lombardi CP, Raffaelli M, Boscherini M, Alesina
PF, De Crea C, et al. Is routine supplementation therapy (calcium and vitamin D) useful after total thyroidectomy? Surgery.
2002;132(6):1109-12.
228
72. Miccoli P, Vitti P, Rago T, Iacconi P, Bartalena L, Bogazzi F, et al.
Surgical treatment of Graves’ disease: subtotal or total thyroidectomy? Surgery. 1996;120(6):1020-4.
73. Palit TK, Miller CC, 3rd, Miltenburg DM. The efficacy of thyroidectomy for Graves’ disease: a meta-analysis. J Surg Res.
2000;90(2):161-5.
74. Sosa JA, Bowman HM, Tielsch JM, Powe NR, Gordon TA, Udelsman R.The importance of surgeon experience for clinical and economic outcomes from thyroidectomy. Ann Surg. 1998;228(3):32030.
75.Stocker DJ, Burch HB. Thyroid cancer yield in patients with
Graves’ disease. Minerva Endocrinol. 2003;28(3):205-12.
76. Kikuchi S, Noguchi S, Yamashita H, Uchino S, Kawamoto H. Prognosis of small thyroid cancer in patients with Graves’ disease. Br
J Surg. 2006;93(4):434-9.
77. Camargo R, Corigliano S, Friguglietti C, Gauna A, Harach R, Munizaga F, et al. Latin American thyroid society. Latin American
thyroid society recommendations for the management of thyroid
nodules. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53(9):1167-75.
78. Krohn K, Führer D, Bayer Y, Eszlinger M, Brauer V, Neumann S, et
al. Molecular pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular
goiter. Endocr Rev. 2005;26(4):504-24.
79.
Franklyn
JA,
Boelaert
2012;379(9821):1155-66.
K.
Thyrotoxicosis.
Lancet.
80. Becker DV, Hurley JR. Complications of radioiodine treatment of
hyperthyroidism. Semin Nucl Med. 1971;1(4):442-60.
81. Koornstra JJ, Kerstens MN, Hoving J, Visscher KJ, Schade JH,
Gort HB, et al. Clinical and biochemical changes following 131I
therapy for hyperthyroidism in patients not pretreated with antithyroid drugs. Neth J Med. 1999;55(5):215-21.
82. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Creszenci A, Taccogna S, Nardi
F, et al. Risk of malignancies in non-palpable thyroid nodules:
predictive value of ultrasound and colo-Doppler features. J Clin
83. Graf H, Pacini F, Pinchera A, Leung A, Vaisman M, Reiners C, et al.
Modified-release recombinant human TSH (MRrhTSH) augments
the effect of 131I therapy in benign multinodular goiter: results
from a multicenter international, randomized, placebo-controlled
study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1368-76.
84. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr
Rev. 2003;24(1):102-32.
85. Zakavi SR, Mousavi Z, Davachi B. Comparison of four different
protocols of I-131 therapy for treating single toxic thyroid nodule.
Nucl Med Commun. 2009;30(2):169-75.
86. Erickson D, Gharib H, Li H, van Heerden JA. Treatment of patients
with toxic multinodular goiter. Thyroid. 1998;8(4):277-82.
87. Wahl RA, Rimpl I, Saalabian S, Schabram J. Differentiated operative therapy of thyroid autonomy (Plummer’s disease). Exp Clin
Endocrinol Diabetes. 1998;106 suppl 4:S78-84.
88. Kang AS, Grant CS, Thompson GB, van Heerden JA. Current treatment of nodular goiter with hyperthyroidism (Plummer’s Disease): surgery versus radioiodine. Surgery. 2002;132(6):916-23.
89. Vidal-Trecan GM, Stahl JE, Eckman MH. Radioiodine or surgery
for toxic thyroid adenoma: dissecting an important decision. A
cost-effectiveness analysis. Thyroid. 2004;14(11):933-45.
90. Vaiman M, Nagibin A, Hagag P, Kessler A, Gavriel H. Hypothyroidism following partial thyroidectomy. Otolaryngol Head Neck
Surg. 2008;138(1):98-100.
110. Baeza A, Aguayo J, Barria M, Pineda G. Rapid preoperative preparation in hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;35(5):43945.
91. Lippi F, Ferrari C, Manetti L, Rago T, Santini F, Monzani F, et al. Treatment of solitary authonomous thyroid nodules by percutaneous
ethanol injection: results of an Italian multicenter study. The Multicenter Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(9):3261-4.
111.Robuschi G, Manfredi A, Salvi M, Gardini E, Montermini M,
d’Amato L, et al. Effect of sodium ipodate and iodide on free T4
and free T3 concentrations in patients with Graves’ disease. J Endocrinol Invest. 1986;9(4):287-91.
92. Braga-Basaria M, Trippia MA, Stolf AR, Mesa C Jr, Graf H. Treatment of autonomous and cystic thyroid nodules with intranodular ethanol injection. Rev Assoc Med Bras. 2002;48(4):335-40.
112.Tsatsoulis A, Johnson EO, Kalogera CH, Seferiadis K, Tsolas O.
The effect of thyrotoxicosis on adrenocortical reserve. Eur J Endocrinol. 2000;142(3):231-5.
93. Yano Y, Sugino K, Akaishi J, Uruno T, Okuwa K, Shibuya H, et al.
Treatment of autonomously functioning thyroid nodules at a single institution: radioiodine therapy, surgery, and ethanol injection
therapy. Ann Nucl Med. 2011;25(10):749-54.
113.Solomon BL, Wartofsky L, Burman KD. Adjunctive cholestyramine
therapy for thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf). 1993;38(1):3943.
95. Janowitz P, Ackmann S. Long-term results of ultrasound-guided
ethanol injections in patients with autonomous thyroid nodules
and hyperthyroidism. Med Klin (Munich). 2001;96(8):451-6.
96. Valcavi R, Frasoldati A. Ultrasound-guided percutaneous etanol injection therapy in thyroid cystic nodules. Endocr Pract.
2004;10(3):269-75.
97. Tarantino L, Francica G, Sordelli I, Sperlongano P, Parmeggiani D,
Ripa C, et al. Percutaneous ethanol injection of hyperfunctioning
thyroid nodules: long-term follow-up in 125 patients. AJR Am J
Roentgenol. 2008;190(3):800-8.
98. Dossing H, Bennebaek FN, Karstrup S, Hegedüs L. Benign solitary
solid cold thyroid nodules: US-guided interstitial laser photocoagulation-initial experience. Radiology. 2002;225(1):53-7.
99. Papini E, Guglielmi R, Bizarri G, Pacella CM. Ultrasound-guided
laser termal ablation for treatment of benign thyroid nodules. Endocrine Practice. 2004;10(3):276-83.
100.Baek JB, Lee JH, Valcavi R, Pacella CM, Rhim H, Gyu D. Thermal
ablation for benign thyroid nodules: radiofrequency and laser.
Korean J Radiol. 2011;12(5):525-40.
101.Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis. Thyroid
storm. Endocrinol Metab Clin North Am. 1993;22(2):263-77.
102.Akamizu T, Satoh T, Isozaki O, Suzuki A, Wakino S, Iburi T, et al. Diagnostic criteria, clinical features, and incidence of thyroid storm
based on nationwide surveys. Thyroid. 2012;22(7):661-79.
103.Laurberg P, Vestergaard H, Nielsen S, Christensen SE, Seefeldt
T, Helleberg K, et al. Sources of circulating 3,5,3’-triiodothyronine in hyperthyroidism estimated after blocking of type 1 and
type 2 iodothyronine deiodinases. J Clin Endocrino Metab.
2007;92(6):2149-56.
104.Giles HG, Roberts EA, Orrego H, Sellers EM. Disposition of intravenous propylthiouracil. J Clin Pharmacol. 1981;21(11-12
Pt1):466-71.
105.Nabil N, Miner DJ, Amatruda JM. Methimazole: an alternative
route of administration. J Clin Endocrino Metab. 1982;54(1):180-1.
106.Walter RM Jr, Bartle WR. Rectal administration of propylthiouracil
in the treatment of Graves’ disease. Am J Med. 1990;88(1):69-70.
107.Yeung SC, Go R, Balasubramanyam A. Rectal administration of
iodide and propylthiouracil in the treatment of thyroid storm.
Thyroid. 1995;5(5):403-5.
108.Jongjaroenprasert W, Akarawut W, Chantasart D, Chailurkit L, Rajatanavin R. Rectal administration of propylthiouracil in hyperthyroid patients: comparison of suspension enema and suppository
form. Thyroid. 2002;12(7):627-31.
109.Hodak SP, Huang C, Clarke D, Burman KD, Jonklaas J, JanicicKharic N. Intravenous methimazole in the treatment of refractory
hyperthyroidism. Thyroid. 2006;16(7):691-5.
114.Vyas AA, Vyas P, Fillipon NL, Vijayakrishnan R, Trivedi N. Successful treatment of thyroid storm with plasmapheresis in a patient with methimazole-induced agranulocytosis. Endocr Pract.
2010;16(4):673-6.
115.Glaser NS, Styne DM. Organization of Pediatric Endocrinologists of Northern California Collaborative Graves’ Disease Study
Group. Predicting the likelihood of remission in children with
Graves’ disease: a prospective, multicenter study. Pediatrics.
2008;121:e481-8.
116.Dötsch J, Siebler T, Hauffa BP, Doeker B, Andler W, Bettendorf M,
et al. Diagnosis and management of juvenile hyperthyroidism in
Germany: a retrospective multicenter study. J Pediatr Endocrinol
Metab. 2000;13(7):879-85.
117.Poyrazoğlu S, Saka N, Bas F, Isguven P, Dogu A, Turan S, et al.
Evaluation of diagnosis and treatment results in children with
Graves’ disease with emphasis on the pubertal status of patients.
J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;21(8):745-51.
118.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, Guitteny MA, Czernichow P,
Leger J. French Childhood Graves’ Disease Study Group. Predictors of autoimmune hyperthyroidism relapse in children after
discontinuation of antithyroid drug treatment. J Clin Endocrinol
Metab. 2008;93(10):3817-26.
119.Barrio R, López-Capapé M, Martinez-Badás I, Carrillo A, Moreno
JC, Alonso M. Graves’ disease in children and adolescents: response to long-term treatment. Acta Paediatr. 2005;94(11):1583-9.
120.Abraham P, Avenell A, McGeoch SC, Clark LF, Bevan JS. Antithyroid drug regimen for treating Graves’ hyperthyroidism. Cochrane Database Syst Rev. 2010;20:CD003420.
121.Léger J, Gelwane G, Kaguelidou F, Benmerad M, Alberti C. Positive impact of long-term antithyroid drug treatment on the outcome of children with Graves’ disease: national long-term cohort
study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):110-9.
122.Perrild H, Grüters-Kieslich A, Feldt-Rasmussen U, Grant D, Martino E, Kayser L, et al. Diagnosis and treatment of thyrotoxicosis
in childhood. A European questionnaire study. Eur J Endocrinol.
1994;131(5):467-73.
123.Mussa GC, Corrias A, Silvestro L, Battan E, Mostert M, Mussa F,
et al. Factors at onset predictive of lasting remission in pediatric
patients with Graves’ disease followed for at least three years. J
Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12(4):537-41.
124.Slyper AH, Wyatt D, Boudreau C. Effective methimazole dose
for childhood Graves’ disease and use of free triiodothyronine
combined with concurrent thyroid-stimulating hormone level to
identify mild hyperthyroidismand delayed pituitary recovery. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(6):597-602.
125.Cassio A, Corrias A, Gualandi S, Tato’ L, Cesaretti G, Volta C, et al.
Influence of gender and pubertal stage at diagnosis on growth
outcome in childhood thyrotoxicosis: results of a collaborative
study. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64(1):53-7.
126.Sato H, Harada S, Yokoya S, Tanaka T, Asayama K, Mori M, et al.
Treatment for childhood-onset Graves’ disease in Japan: results
229
94. Monzani F, Caraccio N, Goletti O, Lippolis PV, Casolaro A, Del
Guerra P, et al. Five-year follow-up of percutaneous ethanol injection for the treatment of hyperfunctioning thyroid nodules: a
study of 117 patients. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;46(1):9-15.
of a nationwide questionnaire survey of pediatric endocrinologists and thyroidologists. Thyroid. 2007;17(1):67-72.
127.Smith J, Brown RS. Persistence of thyrotropin (TSH) receptor antibodies in children and adolescents with Graves’ disease treated
using antithyroid medication. Thyroid. 2007;17(11):1103-7.
128.Rivkees SA, Stephenson K, Dinauer C. Adverse events associated
with methimazole therapy of graves’ disease in children. Int J Pediatr Endocrinol. 2010;2010:176970.
129.Lazar L, Kalter-Leibovici O, Pertzelan A, Weintrob N, Josefsberg
Z, Phillip M. Thyrotoxicosis in prepubertal children compared
with pubertal and postpubertal patients. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85(10):3678-82.
130.Rivkees SA, Szarfman A. Dissimilar hepatotoxicity profiles of
propylthiouracil and methimazole in children. J Clin Endocrinol
Metab. 2010;95(7):3260-7.
131.Sato H, Hattori M, Fujieda M, Sugihara S, Inomata H, Hoshi M, et
al. High prevalence of antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in childhood onset Graves’ disease treated with propylthiouracil. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4270-3.
132.Jafarzadeh A, Poorgholami M, Izadi N, Nemati M, Rezayati M. Immunological and hematological changes in patients with hyperthyroidism or hypothyroidism. Clin Invest Med. 2010;33(5):271-9.
133.
Sarinnapakorn V, Noppavetchwich P, Sunthorntepwarakul T,
Deerochanawong C, Ngongamrut S. Abnormal liver function test
in Graves’ disease: a prospective study of comparison between
the hyperthyroid state and the euthyroid state. J Med Assoc Thai.
2011;94(Suppl 2):S11-6.
134.Sandrini R, França SN, Lacerda L, Graf H. Treatment of hyperthyroidism in infancy and adolescence. Arq Bras Endocrinol Metab.
2001;45(1):32-6.
135.Hamerschlak N, Maluf E, Biasi Cavalcanti A, Avezum Júnior A,
Eluf-Neto J, Passeto Falcão R, et al. Incidence and risk factors for
agranulocytosis in Latin American countries--the Latin Study: a
multicenter study. Eur J Clin Pharmacol. 2008;64(9):921-9.
136.Takata K, Kubota S, Fukata S, Kudo T, Nishihara E, Ito M, et al.
Methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves’
disease is more frequent with an initial dose of 30 mg daily than
with 15 mg daily. Thyroid. 2009;19(6):559-63.
137.Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective betablockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med. 2002;137(9):715-25.
138.Sato H, Minagawa M, Sasaki N, Sugihara S, Kazukawa I, Minamitani K, et al. Comparison of methimazole and propylthiouracil in
the management of children and adolescents with Graves’ disease: efficacy and adverse reactions during initial treatment and
long-term outcome. J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24(5-6):25763.
139.Chen DY, Chen TH. Comparison of efficacy of 131I and antithyroid
drugs in the treatment of Graves’ disease in children. Chin J Pediatr. 2005;43(7):507-9.
140.Hu B, Wei YF, Huang C, Chen LX. The treatment strategy for pediatric Graves’ disease and the relevant problems of radioiodine
treatment. J Med Forum. 2006;27:67-8.
141.Ma C, Kuang A, Xie J, Liu G. Radioiodine treatment for pediatric
Graves’ disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008;16(CD006294).
142.Rivkees SA, Cornelius EA. Influence of iodine-131 dose on the
outcome of hyperthyroidism in children. Pediatrics. 2003;111(4
Pt1):745-9.
143.Zantut-Wittmann DE, Ramos CD, Santos AO, Lima MM, Panzan
AD, Facuri FV, et al. High pre-therapy [99mTc]pertechnetate thyroid uptake, thyroid size and thyrostatic drugs: predictive factors
of failure in [131I]iodide therapy in Graves’ disease. Nucl Med
Commun. 2005;26(11):957-63.
230
144.Nebesio TD, Siddiqui AR, Pescovitz OH, Eugster EA. Time course
to hypothyroidism after fixed-dose radioablation therapy of
Graves’ disease in children. J Pediatr. 2002;141(1):99-103.
145.Monte O, Calliari LEP, Longui CA. Utilização do 131I no tratamento da doença de Basedow-Graves na infância e adolescência. Arq
Bras Endocrinol Metab. 2004;48(1):166-70.
146.Kalinyak JE, McDougall IR. How should the dose of iodine-131 be
determined in the treatment of Graves’ hyperthyroidism? J Clin
147. Kadmon PM, Noto RB, Boney CM, Goodwin G, Gruppuso PA. Thyroid storm in a child following radioactive iodine (RAI) therapy: a
consequence of RAI versus withdrawal of antithyroid medication.
J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(5):1865-7.
148.Freitas JE, Swanson DP, Gross MD, Sisson JC. Iodine-131: optimal therapy for hyperthyroidism in children and adolescents? J
Nucl Med. 1979;20(8):847-50.
149.Rivkees SA, Dinauer C. An optimal treatment for pediatric Graves’
disease is radioiodine. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(3):797800.
150.Imaizumi M, Usa T, Tominaga T, Neriishi K, Akahoshi M, Nakashima E, et al. Radiation dose-response relationships for thyroid
nodules and autoimmune thyroid diseases in Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors 55-58 years after radiation exposure. JAMA. 2006;295(9):1011-22.
151.Cheetham TD, Hughes IA, Barnes ND, Wraight EP. Treatment of hyperthyroidism in young people. Arch Dis Child. 1998;78(3):207-9.
152.Feliciano DV, Lyons JD. Thyroidectomy is optimal treatment for
Graves’ disease. J Am Coll Surg. 2011;212(4):714-20.
153.Sugino K, Ito K, Nagahama M, Kitagawa W, Shibuya H, Ito K. Surgical management of Graves’ disease-10-year prospective trial at
a single institution. Endocr J. 2008;55(1):161-7.
154.Kriplani A, Buckshee K, Bhargava VL, Takkar D, Ammini AC. Maternal and perinatal outcome in thyrotoxicosis complicating pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1994;54(3):159-63.
155.Davis LE, Lucas MJ, Hankins GD, Roark ML, Cunningham FG.
Thyrotoxicosis complicating pregnancy. Am J Obstet Gynecol.
1989;160(1):63-70.
156.Millar LK, Wing DA, Leung AS, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH. Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism. Obstet Gynecol. 1994;84(6):946-9.
157.Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman
J, Negro R, et al. Guidelines of the American Thyroid Association
for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During
Pregnancy and Postpartum The American Thyroid Association
Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum.
Thyroid. 2011;21(10):1081-125.
158.Mandel SJ, Cooper DS. The use of antithyroid drugs in pregnancy
and lactation. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2354-9.
159.Clementi M, Di Gianantonio E, Pelo E, Mammi I, Basile RT, Tenconi
R. Methimazole embryopathy: delineation of the phenotype. Am
J Med Genet. 1999;83(1):43-6.
160.Clementi M, Di Gianantonio E, Cassina M, Leoncini E, Botto LD,
Mastroiacovo P. SAFE-Med Study Group Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects. J Clin Endocrinol Metab.
2010;95(11):E337-41.
161.Hamburger JI. Diagnosis and management of Graves’ disease in
pregnancy. Thyroid. 1992;2(3):219-24.
162.Bahn RS, Burch HS, Cooper DS, Garber JR, Greenlee CM, Klein IL,
et al. The role of propylthiouracil in the management of Graves’
disease in adults: report of a meeting jointly sponsored by the
American Thyroid Association and the Food and Drug Administration. Thyroid. 2009;19(7):673-4.
163.Cooper DS, Rivkees SA. Putting propylthiouracil in perspective. J
mopathy-long term results of a prospective, randomized study of
total or subtotal thyroid resection. Thyroid. 2005;15(10):1157-64.
165.Galina MP, Avnet ML, Einhorn A. Iodides during pregnancy. An
apparent cause of neonatal death. N Engl J Med. 1962;267:1124-7.
184.Wiersinga WM, Prummel MF. Graves’ ophthalmopathy: a rational
approach to treatment. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(7):2807.
166.Stoffer SS, Hamburger JI. Inadvertent 131I therapy for hyperthyroidism in the first trimester of pregnancy. J Nucl Med.
1976;17(2):146-9.
185.Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornneef L. Clinical
activity score as a guide in the management of patients with
Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):9-14.
167.Bruner JP, Landon MB, Gabbe SG. Diabetes mellitus and Graves’
disease in pregnancy complicated by maternal allergies to antithyroid medication. Obstet Gynecol. 1988;72(3 Pt 2):443-5.
186.Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor
P, Marcocci C, et al. Consensus statement of the European Group
on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J
Endocrinol. 2008;158(3):273-85.
168.Momotani N, Hisaoka T, Noh J, Ishikawa N, Ito K. Effects of iodine
on thyroid status of fetus versus mother in treatment of Graves’
disease complicated by pregnancy. J Clin Endocrinol Metab.
1992;75(3):738-44.
169.Glinoer D, De Nayer P, Robyn C, Lejeune B, Kinthaert J, Meuris
S. Serum levels of intact human chorionic gonadotropin (HCG)
and its free alpha and beta subunits, in relation to maternal thyroid stimulation during normal pregnancy. J Endocrinol Invest.
1993;16(11):881-8.
170.Bashiri A, Neumann L, Maymon E, Katz M. Hyperemesis gravidarum: epidemiologic features, complications and outcome. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995;63(2):135-8.
171.Bouillon R, Naesens M, Van Assche FA, De Keyser L, De Moor P,
Renaer M, et al. Thyroid function in patients with hyperemesis
gravidarum. Am J Obstet Gynecol. 1982;143(8):922-6.
172.Nader S, Mastrobattista J. Recurrent hyperthyroidism in consecutive pregnancies characterized by hyperemesis. Thyroid.
1996;6(5):465-6.
173.Rodien P, Bremont C, Sanson ML, Parma J, Van Sande J, Costagliola S, et al. Familial gestational hyperthyroidism caused by a
mutant thyrotropin receptor hypersensitive to human chorionic
gonadotropin. N Engl J Med. 1998;339(25):1823-6.
174.Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ,
Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):S1-47.
175.Momotani N, Ito K. Treatment of pregnant patients with Basedow’s disease. Exp Clin Endocrinol. 1991;97(2-3):268-74.
176.McKenzie JM, Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism
and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies.
Thyroid. 1992;2(2):155-9.
177.Chan GW, Mandel SJ. Therapy insight: management of Graves’
disease during pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab.
2007;3(6):470-8.
178.Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ,
Glinoer D, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):S1-47.
179.Kempers MJ, van Tijn DA, van Trotsenburg AS, de Vijlder JJ,
Wiedijk BM, Vulsma T. Central congenital hypothyroidism due to
gestational hyperthyroidism: detection where prevention failed. J
180.Lee YS, Loke KY, Ng SC, Joseph R. Maternal thyrotoxicosis causing central hypothyroidism in infants. J Paediatr Child Health.
2002;38(2):206-8.
181.Mestman JH. Hyperthyroidism in pregnancy. Best Pract Res Clin
182.Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell’Unto
E, et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the
course of Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 1998;338(2):738.
183.Jarhult J, Rudberg C, Larsson E, Selvander H, Sjovall K, Winsa B,
et al. Graves’ disease with moderate-severe endocrine ophthalArq Bras Endocrinol Metab. 2013;57/3
187.Acharya SH, Avenell A, Philip S, Burr J, Bevan JS, Abraham P.
Radioiodine therapy (RAI) for Graves’ disease (GD) and the effect
on ophthalmopathy: a systematic review. Clin Endocrinol (Oxf).
2008;69(6):943-50.
188.Traisk F, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Andersson T, Berg G,
Calissendorff J, et al. Thyroid-associated ophthalmopathy after
treatment for Graves’ hyperthyroidism with antithyroid drugs or
iodine-131. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3700-7.
189.Lai A, Sassi L, Compri E, Marino F, Sivelli P, Piantanida E, et al.
Lower dose prednisone prevents radioiodine-associated exacerbation of initially mild or absent graves’ orbitopathy: a retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1333-7.
190.Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG,
Blomgren H, et al. Occurrence of ophthalmopathy after treatment
for Graves’ hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J
Med. 1992;326(26):1733-8.
191.Vannucchi G, Campi I, Covelli D, Dazzi D, Curro N, Simonetta S, et
al. Graves’ orbitopathy activation after radioactive iodine therapy
with and without steroid prophylaxis. J Clin Endocrinol Metab.
2009;94(9):3381-6.
192.Witte J, Goretzki PE, Dotzenrath C, Simon D, Felis P, Neubauer M,
et al. Surgery for Graves’ disease: total versus subtotal thyroidectomy-results of a prospective randomized trial. World J Surg.
2000;24(11):1303-11.
193.DeGroot LJ. Radioiodine and the immune system. Thyroid.
1997;7(2):259-64.
194.Leo M, Marcocci C, Pinchera A, Nardi M, Megna L, Rocchi R, et al.
Outcome of Graves’ orbitopathy after total thyroid ablation and
glucocorticoid treatment: follow-up of a randomized clinical trial.
J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):E44-8.
195. Azizi F, Ataie L, Hedayati M, Mehrabi Y, Sheikholeslami F. Effect of long-term continuous methimazole treatment of hyperthyroidism: comparison with radioiodine. Eur J Endocrinol.
2005;152(2):695-701.
196.Lawrence JE, Lamm SH, Braverman LE. The use of perchlorate
for the prevention of thyrotoxicosis in patients given iodine rich
contrast agents. J Endocrinol Invest. 1999;22(5):405-7.
197.Bogazzi F, Bartalena L, Gasperi M, Braverman LE, Martino E.
The various effects of amiodarone on thyroid function. Thyroid.
2001;11(5)511-9.
198.Bartalena L, Brogioni S, Grasso L, Bogazzi F, Burelli A, Martino E.
Treatment of amiodarone-induced thyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab.
1996;81(8):2930-3.
199.Dickstein G, Shechner C, Adawi F, Kaplan J, Baron E, Ish-Shalom
S. Lithium treatment in amiodarone-induced thyrotoxicosis. Am
J Med. 1997;102(5):454-8.
200.Newman CM, Price A, Davies DW, Gray TA, Weetman AP. Amiodarone and the thyroid: a practical guide to the management
of thyroid dysfunction induced by amiodarone therapy. Heart.
1998;79(2):121-7.
231
164.Lydakis C, Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Atenolol and fetal
growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertens. 1999;12(6):541-7.
201.Koh LK, Greenspan FS, Yeo PP. Interferon-alfa induced thyroid
dysfunction: three clinical presentation and a review of the literature. Thyroid. 1997;7(6):891-6.
202.Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid dysfunction from
antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2011;103(21):1572-87.
203.Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med.
2003;348(26):2646-55.
204.Fatourechi V, Aniszewski JP, Fatourechi GZ, Atkinson EJ, Jacobsen
SJ. Clinical features and outcome of subacute thyroiditis in an
incidence cohort: Olmsted County, Minnesota, study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(5):2100-5.
205.Pearce EN. Diagnosis and management of thyrotoxicosis. BMJ.
2006;332(7554):1369-73.
206.Chopra IJ, van Herle AJ, Korenman SG, Viosca S, Younai S. Use of
sodium ipodate in management of hyperthyroidism in subacute
thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(7):2178-80.
207.Socin HV, Chanson P, Delemer B, Tabarin A, Rohmer V, Mockel J,
et al. The changing spectrum of TSH-secreting pituitary adenomas: diagnosis and management in 43 patients. Eur J Endocrinol.
2003;148(4):433-42.
208.Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, Smallridge RC, Weintraub BD. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev.
1996;17(6):610-38.
209.Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high
PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J
210.Adams M, Matthews C, Collingwood TN, Tone Y, Beck-Peccoz
P, Chatterjee KV. Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary resistance to thyroid hormone. J Clin Invest.
1994;94(2):506-15.
213.Zakhem A, Aftimos G, Kreidy R, Salem P. Malignant struma ovarii:
report of two cases and selected review of the literature. J Surg
Oncol. 1990;43(1):61-5.
214.Ross DS. Syndromes of thyrotoxicosis with low radioactive iodine uptake. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27(1):169-85.
215.Kung AW, Ma JT, Wang C, Young RT. Hyperthyroidism during
pregnancy due to coexistence of struma ovarii and Graves’ disease. Postgrad Med J. 1990;66(772):132-3.
216.Soutter WP, Green-Thompson RW. The management of choriocarcinoma causing severe hyperthyroidism. Br J Obstet Gynaecol.
1981;88(9):938-43.
217.Rajatanavin R, Chailurkit LO, Srisupandit S, Tungtrakuls S, Bunyaratvej S. Case reports: trophoblastic hyperthyroidism: clinical
and biochemical features of five cases. Am J Med. 1988;85(2):23741.
218.Giralt SA, Dexeus F, Amato R, Sella A, Logothetis C. Hyperthyroidism in men with germ cell tumors and high levels of beta-human
chorionic gonadotropin. Cancer. 1992;69(5):1286-90.
219.Sichieri R, Andrade R, Baima J, Henriques J, Vaisman M.
TSH levels associated with slimming pill use in a populationbased study of Brazilian women. Arq Bras Endocrinol Metabol.
2007;51(9):1448-51.
220.Hedberg CW, Fishbein DB, Janssen RS, Meyers B, McMillen JM,
MacDonald KL, et al. An outbreak of thyrotoxicosis caused by the
consumption of bovine thyroid gland in ground beef. N Engl J
Med. 1987;316(16):993-8.
221.Kasagi K, Takeuchi R, Miyamoto S, Misaki T, Inoue D, Shimazu A,
et al. Metastatic thyroid cancer presenting as thyrotoxicosis: report of three cases. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;40(3):429-34.
211.Beck-Peccoz P, Chatterjee VK. The variable clinical phenotype in
thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid. 1994;4(1):225-32.
212.Weiss RE, Stein MA, Refetoff S. Behavioral effects of liothyronine
(L-T3) in children with attention deficit hyperactivity disorder in
the presence and absence of resistance to thyroid hormone. Thyroid. 1997;7(3):389-93.
232
Instruções para autores
Ressaltamos a importância de seguir estas instruções com atenção. O não respeito às normas acarretará atrasos ao processo de revisão do manuscrito (MS).
O MS deve ser apresentado exclusivamente para os ABE&M, nunca ter sido
publicado ou estar sob consideração para publicação, em forma substancial,
em outro periódico, profissional ou leigo. O MS deve ser redigido em Inglês
ou Português, em conformidade com as especificações descritas abaixo. Aos
autores que não são fluentes na forma escrita do idioma inglês, recomenda-se que seu MS seja revisado e
editado por um expert nesse sentido antes da
apresentação. Essa iniciativa deve facilitar e acelerar todo o processo de revisão e potencial publicação do seu MS.
Trabalhos que não cumpram esses requisitos serão devolvidos ao
autor para adequação necessária antes da revisão pelo corpo editorial.
Todas as submissões são a princípio cuidadosamente avaliadas pelos editores científicos. Os MS que não estejam em conformidade com os critérios
gerais para publicação serão devolvidos aos autores no período de três a
cinco dias. Os MS em conformidade são enviados habitualmente para dois
revisores.
Categorias de Manuscritos
Contribuições originais de pesquisa podem ser submetidas aos ABE&M
como artigo original ou comunicação resumida. Outras categorias especiais
de MS são descritas abaixo. Todos os MS devem seguir as limitações de número de palavras para o texto principal, conforme especificado a seguir. O
número total de palavras não inclui o resumo, as referências ou legendas de
tabelas e figuras. O número de palavras deve ser anotado na página de rosto,
juntamente com o número de figuras e tabelas. O formato é semelhante para
todas as categorias de MS e é descrito em detalhes na seção “Preparação do
Manuscrito”.
Artigos Originais
O artigo original é um relatório científico dos resultados de pesquisa original,
clínica ou laboratorial, que não tenha sido publicado, ou submetido para publicação, em outro periódico, seja em papel ou eletronicamente. O artigo
original não deve exceder 3.600 palavras no texto principal, incluir mais de
seis figuras e tabelas, e deve possuir até 35 referências.
Comunicação Resumida
A comunicação resumida consiste de dados originais de importância suficiente para justificar a publicação imediata. É uma descrição sucinta dos resultados confirmatórios ou negativos de um estudo focado, simples e
objetivo. Objetividade e clareza aumentam a possibilidade de um manuscrito ser aceito para publicação como comunicação rápida. O texto principal
deve ter no máximo 1.500 palavras, até 20 referências e não mais que duas
ilustrações (tabelas ou figuras ou uma de cada).
Artigos de Revisão
Os ABE&M publicam artigos de revisão que apresentam uma avaliação crítica
e abrangente da literatura sobre questões atuais no campo da endocrinologia e da metabologia nas áreas clínica ou básica. Todos os artigos de revisão
são submetidos preferencialmente após convite dos ABE&M e estão sujeitos
à revisão pelos pares. Artigos nesta categoria são encomendados pelos editores a autores com experiência comprovada na área de conhecimento, ou
quando a proposta direcionada pelos autores em contato prévio receber a
aprovação do conselho editorial. Esses MS não devem ter mais de 4.000 palavras no texto principal, não podem incluir mais de quatro figuras ou tabelas
e devem conter até 60 referências. Os autores devem mencionar a fonte e/ou
solicitar autorização para o uso de figuras ou tabelas publicadas previamente.
Diretrizes ou Consensos
Consensos ou diretrizes propostos por sociedades de profissionais, forças-tarefa e outras associações relacionadas com a Endocrinologia e Metabologia podem ser publicadas pelos ABE&M. Todos os MS serão submetidos à
revisão por pares, devem ser modificáveis em resposta às críticas e serão
publicados apenas se cumprirem as normas editoriais da revista. Esses MS
habitualmente não devem ultrapassar 3.600 palavras no texto principal, não
devem incluir mais de seis figuras e tabelas e devem conter até 60 referências.
Relato de Caso
Comunicação breve utilizada para apresentar relatos de casos, ou de caso
isolado, de importância clínica ou científica. Estes relatórios devem ser concisos e objetivos. Devem conter dados de pacientes isolados ou de famílias
que adicionem substancialmente conhecimento a etiologia, patogênese e
história natural da condição descrita. O relato de caso deve conter até 2.000
palavras, não incluir mais de quatro figuras e tabelas, e deve conter até 30
referências.
Carta ao Editor
Cartas ao Editor podem ser apresentadas em resposta a artigos publicados
nos ABE&M nas últimas três edições. As cartas devem ser breves comentários relacionados a pontos específicos, de acordo ou desacordo, com o trabalho publicado. Dados originais publicados relacionados ao artigo publicado
são estimulados. As cartas podem ter no máximo 500 palavras e cinco referências completas. Figuras e tabelas não podem ser incluídas.
Preparação do Manuscrito
Formato Geral
Os ABE&M exigem que todos os MS sejam apresentados em formato de
coluna única, seguindo as seguintes orientações:
• O manuscrito deve ser apresentado em formato Word.
• Todo o texto deve ser em espaço duplo, com margens de 2 cm de ambos
os lados, usando fonte Times New Roman ou Arial, tamanho 11.
• Todas as linhas devem ser numeradas, no manuscrito inteiro, e todo o
documento deve ser paginado.
• Todas as tabelas e figuras devem ser colocadas após o texto e devem ser
legendadas. Os MS submetidos devem ser completos, incluindo a página
de título, resumo, figuras e tabelas. Documentos apresentados sem todos
esses componentes serão colocados em espera até que o manuscrito esteja completo.
Todas as submissões devem incluir:
• Uma carta informando a importância e relevância do artigo e solicitando
que este seja para publicação nos ABE&M. No formulário de inscrição, os
autores podem sugerir até três revisores específicos e/ou solicitar a exclusão de até outros três.
O manuscrito deve ser apresentado na seguinte ordem:
1. Página de título.
2. Resumo (ou Sumário para os casos clínicos).
3. Texto principal.
4. Tabelas e figuras. Devem ser citadas no texto principal em ordem numérica.
5. Agradecimentos.
6. Declaração de financiamento, conflitos de interesse e quaisquer subsídios
ou bolsas de apoio recebidos para a realização do trabalho.
7. Referências.
Página de Título
A página de rosto deve conter as seguintes informações:
1. Título do artigo.
2. Nomes completos dos autores e coautores, departamentos, instituições,
cidade e país.
3. Nome completo, endereço postal, e-mail, telefone e fax do autor para correspondência.
4. Título abreviado de, no máximo, 40 caracteres para títulos de página.
5. Palavras-chave (recomenda-se usar MeSH terms e até 5).
6. Número de palavras – excluindo a página de rosto, resumo, referências,
figuras e tabelas.
7. Tipo do manuscrito.
Resumos
Todos os artigos originais, comunicados rápidos e relatos de casos deverão
ser apresentados com resumos de, no máximo, 250 palavras. O resumo deve
conter informações claras e objetivas sobre o estudo de modo que possa ser
compreendido, sem consulta ao texto. O resumo deve incluir quatro seções
que refletem os títulos das seções do texto principal. Todas as informações
relatadas no resumo devem possuir origem no MS. Recomenda-se o uso de
frases completas para todas as seções do resumo.
Introdução
O propósito da introdução é estimular o interesse do leitor para o trabalho
em questão com uma perspectiva histórica e justificando seus objetivos.
Materiais e Métodos
Deve ser descrito em detalhe como o estudo foi conduzido de forma que
outros investigadores possam avaliar e reproduzir o trabalho. A origem dos
hormônios, produtos químicos incomuns, reagentes e aparelhos deve ser
indicada. Para os métodos modificados, apenas as novas modificações devem ser descritas.
Resultados e Discussão
A seção Resultados deve apresentar brevemente os dados experimentais
tanto no texto quanto por tabelas e/ou figuras. Deve-se evitar a repetição no
texto dos resultados apresentados nas tabelas. Para mais detalhes sobre a
preparação de tabelas e figuras, veja a seguir. A Discussão deve focar na interpretação e no significado dos resultados, com comentários objetivos, concisos, que descrevam sua relação com outras pesquisas nessa área.
Informações Gerais
Na Discussão, deve-se evitar a repetição dos dados apresentados em Resultados, pode-se conter sugestões para explicá-los e deve-se terminar com as
conclusões.
Autoria
Os ABE&M adotam as diretrizes de autoria e de contribuição definidas pelo
Comitê Internacional de Editores de Periódicos Médicos (www.ICMJE.org).
A coautoria irrestrita é permitida. O crédito de autoria deve ser baseado apenas em contribuições substanciais para:
1. concepção e desenho, análise ou interpretação de dados;
2. redação do artigo ou revisão crítica do conteúdo intelectual;
3. aprovação final da versão a ser publicada.
Todas essas condições devem ser respeitadas. O primeiro autor é responsável por garantir que todos os autores contribuíram para a realização do MS e
concordaram com seu conteúdo e sua submissão aos ABE&M.
Conflito de Interesses
Uma declaração de conflito de interesse para todos os autores deve ser
incluída no documento principal, seguindo o texto, na seção Agradecimentos. Mesmo que os autores não tenham conflito de interesse relevante a divulgar, devem relatar na seção Agradecimentos.
Abreviaturas Padrão
Todas as abreviaturas no texto devem ser definidas imediatamente após a
primeira utilização da abreviatura.
Pacientes
Para que o MS seja aceito para submissão, todos os procedimentos descritos
no estudo devem ter sido realizados em conformidade com as diretrizes da
Declaração de Helsinque e devem ter sido formalmente aprovados pelos comitês de revisão institucionais apropriados, ou seu equivalente.
As características das populações envolvidas no estudo devem ser detalhadamente descritas. Os indivíduos participantes devem ser identificados apenas por números ou letras, nunca por iniciais ou nomes. Fotografias de
rostos de pacientes só devem ser incluídas se forem cientificamente relevantes. Os autores devem obter o termo de consentimento por escrito do paciente para o uso de tais fotografias. Para mais detalhes, consulte as Diretrizes
Éticas.
Agradecimentos
A seção Agradecimentos deve incluir os nomes das pessoas que contribuíram para o estudo, mas não atendem aos requisitos de autoria. Os autores
são responsáveis por informar, a cada pessoa listada na seção de agradecimentos, sua inclusão e qual sua contribuição. Cada pessoa listada nos agradecimentos deve dar permissão – por escrito, se possível – para o uso de seu
nome. É da responsabilidade dos autores coletar essas informações.
Os pesquisadores devem divulgar aos participantes do estudo potenciais
conflitos de interesse e devem indicar que houve essa comunicação no MS.
Referências
As referências da literatura devem estar em ordem numérica (entre parênteses), de acordo com a citação no texto, e listadas na mesma ordem numérica
no final do manuscrito, em uma página separada. Os autores são responsáveis pela exatidão das referências. O número de referências citadas deve ser
limitado, como indicado anteriormente, para cada categoria de apresentação.
Descrição Genética Molecular
Usar terminologia padrão para as variantes polimórficas, fornecendo os números de rs para todas as variantes relatadas. Detalhes do ensaio, como, por
exemplo, as sequências de iniciadores de PCR, devem ser descritos resumidamente com os números rs. Os heredogramas devem ser elaborados de
acordo com as normas publicadas em Bennett et al. J Genet Counsel.
2008.17:424-33. DOI 10.1007/s10897-008-9169-9.
Tabelas
As tabelas devem ser apresentadas no mesmo formato que o artigo (Word). Atenção: não serão aceitas tabelas com arquivos em Excel. As tabelas devem
ser autoexplicativas e os dados não devem ser repetidos no texto ou em figuras e conter as análises estatísticas. As tabelas devem ser construídas de
forma simples e serem compreensíveis sem necessidade de referência ao
texto. Cada tabela deve ter um título conciso. Uma descrição das condições
experimentais pode aparecer em conjunto como nota de rodapé.
Gráficos e Figuras
Todos os gráficos ou figuras devem ser numerados. Os autores são responsáveis pela formatação digital, fornecendo material adequadamente dimensionado. Todas as figuras coloridas serão reproduzidas igualmente em cores
na edição online da revista, sem nenhum custo para os autores. Os autores
serão convidados a pagar o custo da reprodução de figuras em cores na revista impressa. Após a aceitação do manuscrito, a editora fornecerá o valor
dos custos de impressão.
Fotografias
Os ABE&M preferem publicar fotos de pacientes sem máscara. Encorajamos
os autores a obter com os pacientes ou seus familiares, antes da submissão
do MS, permissão para eventual publicação de imagens. Se o MS contiver
imagens identificáveis do
paciente ou informações de saúde protegidas, os
autores devem enviar autorização documentada do próprio paciente, ou pais,
tutor ou representante legal, antes de o material ser distribuído entre os editores, revisores e outros funcionários dos ABE&M. Para identificar indiví
duos, utilizar uma designação numérica (por exemplo, Paciente 1); não
utilizar as iniciais do nome.
Unidades de Medida
Os resultados devem ser expressos utilizando o Sistema Métrico. A temperatura deve ser expressa em graus Celsius e tempo do dia, usando o relógio de
24 horas (por exemplo, 0800 h, 1500 h).
Animais de Experimentação
Deve ser incluída uma declaração confirmando que toda a experimentação
descrita no MS foi realizada de acordo com padrões aceitos de cuidado animal, como descrito nas Diretrizes Éticas.
Nomenclaturas
Para genes, use a notação genética e símbolos aprovados pelo Comitê de
Nomenclatura HUGO Gene (HGNC) – (http://www.genenames.org/~~V).
Para mutações, siga as diretrizes de nomenclatura sugeridas pela Sociedade
Human Genome Variation (http://www.hgvs.org/mutnomen/).
• Fornecer e discutir os dados do equilíbrio Hardy-Weinberg dos polimorfismos analisados na população estudada. O cálculo do equilíbrio de Hardy-Weinberg pode ajudar na descoberta de erros de genotipagem e do seu
impacto nos métodos analíticos.
• Fornecer as frequências originais dos genótipos, dos alelos e dos haplótipos.
• Sempre que possível, o nome genérico das drogas deve ser referido.
Quando um nome comercial de propriedade é usado, ele deve começar
com letra maiúscula.
• Siglas devem ser usadas com moderação e totalmente explicadas quando
usadas pela primeira vez.
TRABALHOS APRESENTADOS EM INGLÊS
O MS deve ser escrito em inglês claro e conciso. Evite jargões e neologismos.
A revista não está preparada para realizar grandes correções de linguagem,
o que é de responsabilidade do autor. Se o inglês não é a primeira língua dos
autores, o MS deve ser revisado por um especialista em língua inglesa ou um
nativo. Para os não nativos da língua inglesa e autores internacionais que
gostariam de assistência com sua escrita antes da apresentação, sugerimos
o serviço de edição científica do American Journal Experts (http://www.journalexperts.com/index.php) ou o PaperCheck (http://www.papercheck.com/).
Instructions for authors
General Information
We emphasize the importance of following these instructions carefully. Failure to do so will delay the processing of your manuscript.
Manuscripts should be submitted solely to ABE&M and may not have been
published, or be under consideration for publication, in any substantial form
in another periodical – rofessional or lay.
Manuscripts must be written in idiomatic English or Portuguese and conform
to the specifications described below. If authors are not fluent in written medical and scientific English, they are strongly encouraged to have their manuscripts reviewed and edited by an expert English writer prior to submission.
This will increase the chances that the paper will be accepted and will speed
the publication of those manuscripts that are accepted.
Papers that do not meet these requirements will be returned to the
author for necessary revision before formal review.
All submissions are initially evaluated in depth by the scientific editors. Papers that do not conform to the general criteria for publication will be returned to the authors without detailed review, typically within three to five days.
Otherwise, manuscripts will be sent to reviewers (most commonly two).
Manuscript Categories
Reports of original research may be submitted to ABE&M as an Original Article or Brief Report. Other special categories of manuscripts are described
below. All manuscripts must adhere to the word count limitations, as specified below, for text only; the word count does not include the abstract, references, or figure/table legends. The word count must be noted on the title
page, along with the number of figures and tables. The format is similar for all
manuscript categories and it is described in detail in “Manuscript Preparation” section.
Original Articles
Original Article is a scientific report of the results of original research that has
not been published or submitted for publication elsewhere (either in print or
electronically). Represent a substantial body of laboratory or clinical work. In
general, original paper should not exceed 3,600 words in the main text, include no more than six figures and tables and 35 references.
Review Articles
The ABE&M publishes review articles which present a balanced perspective
on timely issues within the field of clinical endocrinology. All reviews are
submitted upon invitation and are subject to peer review. Articles in this
category are requested by the Editors to authors with proven experience in
the field. Authors considering the submission of uninvited reviews should
contact the editors in advance to determine whether the topic that they propose is of current potential interest to the Journal. These manuscripts
should be no longer than 4,000 words in the main text, include no more
than four figures and tables and 60 references. The author should mention
the source and/or request authorization for use of previously published figures or tables.
Consensus Statements
Consensus Statements related to the endocrine and metabolic health standards and healthcare practices may be submitted by professional societies,
task forces, and other consortia. All such submissions will be subjected to
peer review, must be modifiable in response to criticisms, and will be published only if they meet the Journal’s usual editorial standards. These manuscripts should typically be no longer than 3,600 words in the main text, include
no more than six figures and tables and 60 references.
Brief Report
Brief report should consist of new data of sufficient importance to warrant
immediate publication. It is a succinct description of focused study with important, but very straightforward, negative or confirmatory results. Brevity
and clarity are always likely to enhance the chance of a manuscript being accepted for publication. A maximum of 1,500 words in the main text plus up to
20 references and normally no more than two illustrations (tables or figures
or one of each).
Case Report
A brief communication presenting collected case reports, or single case reports of clinical or scientific significance. These reports should be concise and
focused. They should address observations of patients or families that add
substantially to the knowledge of the etiology, pathogenesis and delineation
of the natural history or management of the condition described. Brevity and
clarity are always likely to enhance the chance of a manuscript being accepted for publication. These manuscripts should be 2,000 words or less, with no
more than four figures and tables and 30 references.
Letter
Letters to the Editor may be submitted in response to work that has been
published in the Journal. Letters should be short commentaries related to
specific points of agreement or disagreement with the published work.
Letters are not intended for presentation of original data unrelated to a
published article. Letters should be no longer than 500 words with no
more than five complete references, and may not include any figures or
tables.
Manuscript Preparation
General Format
The Journal requires that all manuscripts be submitted in a single-column
format that follows these guidelines:
• The manuscript must be submitted in MS-Word format.
• All text should be double-spaced with 2 cm margins on both sides using
11-point type in Times Roman or Arial font.
• All lines should be numbered throughout the entire manuscript and the
entire document should be paginated.
• All tables and figures must be placed after the text and must be labeled.
Submitted papers must be complete, including the title page, abstract, figures, and tables. Papers submitted without all of these components will
be placed on hold until the manuscript is complete.
All submissions must include:
• A cover letter requesting that the manuscript be evaluated for publication
in ABE&M and any information relevant to your manuscript. Elsewhere on
the submission form authors may suggest up to three specific reviewers
and/or request the exclusion of up to three others.
The manuscript must be presented in the following order:
1. Title page.
2. Structured Abstract (or summary for case reports).
3. Main text.
4. Tables and Figures. They must be cited in the main text in numerical order.
5. Acknowledgments.
6. Funding statement, competing interests and any grants or fellowships supporting the writing of the paper.
7. Reference list.
Title Page
The title page must contain the following information:
1. Title of the article (a concise statement of the article’s major contents).
2. Full names, departments, institutions, city and country of all co-authors.
3. Full name, postal address, e-mail, telephone and fax numbers of the corresponding author.
4. Abbreviated title of not more than 40 characters for page headings.
5. Up to five keywords or phrases suitable for use in an index (it is recommended to use MeSH terms).
6. Word count – excluding title page, abstract, references, figures and tables.
7. Article type.
Structured Abstracts
All Original Articles, Brief Reports, Reviews, Case Reports should be submitted with structured abstracts of no more than 250 words. The abstract must
be self-contained and clear without reference to the text and should be written for a general journal readership. The abstract format should include four
sections that reflect the section headings in the main text. All information reported in the abstract must appear in themanuscript. Please use complete
sentences for all sections of the abstract.
Introduction
The article should begin with a brief introductory statement that places the
work to follow in historical perspective and explains its intent and significance.
Materials and Methods
These should be described and referenced in sufficient detail for other investigators to repeat the work. The source of hormones, unusual chemicals and
reagents, and special pieces of apparatus should be stated. For modified methods, only the modifications need be described.
Results and Discussion
The Results section should briefly present the experimental data in text,
tables, and/or figures. For details on preparation of tables and figures, see
below. The Discussion should focus on the interpretation and significance
of the findings with concise objective comments that describe their relation to other work in that area. The Discussion should not reiterate the Results.
Conflict of interest
A conflict of interest statement for all authors must be included in the main
document, following the text, in the Acknowledgments section. If authors
have no relevant conflict of interest to disclose, it should be indicated in the
Acknowledgments section.
Acknowledgments
The Acknowledgments section should include the names of those people
who contributed to a study but did not meet the requirements for authorship.
The corresponding author is responsible for informing each person listed in
the acknowledgment section that they have been included and providing
them with a description of their contribution so they know the activity for
which they are considered responsible. Each person listed in the acknowledgments must give permission – in writing, if possible – for the use of his or her
name. It is the responsibility of the corresponding author to collect this information.
References
References to the literature should be cited in numerical order (in parentheses) in the text and listed in the same numerical order at the end of the manuscript on a separate page or pages. The author is responsible for the
accuracy of references. The number of references cited should be limited, as
indicated above for each category of submission.
Tables
Tables should be submitted in the same format as your article (Word) and not
another format. Please note: we cannot accept tables as Excel files within the
manuscript. Tables should be self-explanatory and the data they contain must
not be duplicated in the text or figures. Tables must be constructed as simply
as possible and be intelligible without reference to the text. Each table must
have a concise heading. A description of experimental conditions may appear
together with footnotes at the foot of the table. Tables must not simply duplicate the text or figures.
Figures and Legends
All figures must display the figure number. Sizing the figure: The author is
responsible for providing digital art that has been properly sized, cropped,
and has adequate space between images. All color figures will be reproduced
in full color in the online edition of the journal at no cost to the authors. Authors are requested to pay the cost of reproducing color figures in print (upon
acceptance of the manuscript, the publisher will provide price quotes).
Photographs
The ABE&M strongly prefers to publish unmasked patient photos. We encourage all prospective authors to work with families prior to submission to
address the issue of permission for review and possible publication of patient
images. If your submission contains ANY identifiable patient images or other
protected health information, you MUST provide documented permission
from the patient (or the patient’s parent, guardian, or legal representative)
before the specific material will be circulated among editors, reviewers and
staff for the purpose of possible publication in ABE&M. If it is necessary to
identify an individual, use a numerical designation (e.g. Patient 1) rather than
using any other identifying notations such as initials.
Units of Measure
Results should be expressed in metric units. Temperature should be expressed in degrees Celsius and time of day using the 24-hour clock (e.g., 0800 h,
1500 h).
Standard Abbreviations
All abbreviations in the text must be defined immediately after the first use of
the abbreviation.
Experimental Subjects
To be considered, all clinical investigations described in submitted manuscripts must have been conducted in accordance with the guidelines in The
Declaration of Helsinki and must have been formally approved by the appropriate institutional review committees or its equivalent.
The study populations should be described in detail. Subjects must be identified only by number or letter, not by initials or names. Photographs of patients’ faces should be included only if scientifically relevant. Authors must
obtain written consent from the patient for use of such photographs. For further details, see the Ethical Guidelines.
Investigators must disclose potential conflict of interest to study participants
and should indicate in the manuscript that they have done so.
Experimental Animals
A statement confirming that all animal experimentation described in the submitted manuscript was conducted in accord with accepted standards of humane animal care, as outlined in the Ethical Guidelines, should be included in
the manuscript.
Molecular Genetic Description
• Use standard terminology for variants, providing rs numbers for all variants reported. These can be easily derived for novel variants uncovered
by the study. Where rs numbers are provided, the details of the assay (primer sequences, PCR conditions, etc.) should be described very concisely.
• Pedigrees should be drawn according to published standards (See Bennett
et al. J Genet Counsel. 2008;17:424-33. DOI 10.1007/s10897-008-9169-9).
Nomenclatures
• For genes, use genetic notation and symbols approved by the HUGO Gene
Nomenclature Committee (HGNC) – (http://www.genenames.org/).
• For mutation nomeclature please use the nomenclature guidelines suggested by the Human Genome Variation Society (http://www.hgvs.org/mutnomen/).
• Provide information and a discussion of departures from Hardy-Weinberg
equilibrium (HWE). The calculation of HWE may help uncover genotyping
errors and impact on downstream analytical methods that assume HWE.
• Provide raw genotype frequencies in addition to allele frequencies. It is
also desirable to provide haplotype frequencies.
• Whenever possible, drugs should be given their approved generic name.
Where a proprietary (brand) name is used, it should begin with a capital
letter.
• Acronyms should be used sparingly and fully explained when first used.
FOR PAPERS SUBMITTED IN ENGLISH
Papers must be written in clear, concise English. Avoid jargon and neolo
gisms. The journal is not prepared to undertake major correction of language,
which is the responsibility of the author. Where English is not the first language of the authors, the paper must be checked by a native Engligh speaker. For
non-native English speakers and international authors who would like assistance with their writing before submission, we suggest American Journal
Experts for their scientific editing service (http://www.journalexperts.com/index.php) or PaperCheck (http://www.papercheck.com/).
Authorship
The ABE&M ascribes to the authorship and contributorship guidelines defined by the International Committee of Medical Journal Editors (www.ICMJE.
org). Unrestricted joint authorship is allowed. A maximum of two corresponding authors is allowed. The uniform requirements for manuscripts submitted to medical journals state that authorship credit should be based only on
substantial contribution to:
1. conception and design, or analysis and interpretation of data.
2. drafting the article or revising it critically for important intellectual content.
3. and final approval of the version to be published.
All these conditions must all be met. The corresponding author is responsible
for ensuring that all appropriate contributors are listed as authors and that all
authors have agreed to the manuscript’s content and its submission to
ABE&M.
A PRECISÃO QUE TODOS OS SEUS PACIENTES PRECISAM 1-8
• Disponível em 11 apresentações 8
• Embalagem com 30 comprimidos em cores diferentes 8
• Blister alumínio-alumínio 8 • Fábrica exclusiva
• Cuidado com o meio ambiente*
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
MEDICAMENTOSA: AMIODARONA, GLICOCORTICOIDES, ANTIÁCIDOS (HIDRÓXIDOS DE ALUMÍNIO E MAGNÉSIO), CONTRACEPTIVOS ORAIS COMBINADOS,
ANTIDIABÉTICOS ORAIS. CONTRAINDICAÇÃO: PACIENTES COM QUADRO SUBCLÍNICO NÃO TRATADO OU EVIDENTE DE TIREOTOXICOSE DE QUALQUER ETIOLOGIA.
* Referente à diminuição da embalagem.
1. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S, Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Thyroid. 2011;21(10):1081-1125. 2. Garber JR, Cobin
RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber For The American Association Of Clinical Endocrinologists And American Thyroid Association Taskforce On Hypothyroidism In Adults KA. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association
of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid. 2012:22(12):1200-1235. 3. Pitoia F, Ward L, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, Camargo R, Vaisman M, Harach R, Munizaga F, Corigliano S, Pretell S, Niepomniszcze H. Recommendations of the Latin American Thyroid Society on diagnosis
and management of differentiated thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metab. 2009;53:884-897. 4. Hipotireoidismo congênito. Projeto Diretrizes AMB. Disponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/4_volume/18-Hipotiroid.pdf. Acesso em 05/12/2012. 5. Iervasi G, Molinaro S, Landi P, Taddei MC, Galli E, Mariani F, L’Abbate
A, Pingitore A. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients. Arch Intern Med. 2007;167:1526-1532. 6. Arinzon Z, Zuta A, Peisakh A, Feldman J, Berner Y. Evaluation response and effectiveness of thyroid hormone replacement treatment on lipid profile and function in elderly patients
with subclinical hypothyroidism. Arch Gerontol Geriatr. 2007;44:13-19. 7. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1342-1345. 8.
SYNTHROID® (levotiroxina sódica) comprimido [bula do medicamento]. São Paulo, SP. Abbott Laboratórios do Brasil; 2013.
SYNTHROID® (levotiroxina sódica). MS nº 1.0553.0289 (apresentações com 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg, 88 mcg, 100 mcg, 112 mcg, 125 mcg, 150 mcg, 175 mcg e 200 mcg) e MS nº 1.0553.0329 (apresentação com 137 mcg). Indicações: Hipotireoidismo: na terapia de reposição ou suplementação em pacientes
com hipotireoidismo congênito ou adquirido de qualquer etiologia (exceto no hipotireoidismo transitório, durante a fase de recuperação de tireoidite subaguda). Nesta categoria incluem-se: cretinismo, mixedema e hipotireoidismo comum em pacientes de qualquer idade (crianças, adultos e idosos) ou fase (inclusive gravidez),
hipotireoidismo primário resultante de déficit funcional; atrofia primária; ablação total ou parcial da glândula tireoide, com ou sem bócio; hipotireoidismo secundário (hipofisário) ou terciário (hipotalâmico). Supressão de TSH hipofisário: tratamento de tireoidite linfocítica subaguda ou crônica (tireoidite de Hashimoto) e como
adjuvante nas cirurgias e radioiodoterapia para controle de câncer tireoideano bem-diferenciado tireotropina dependente. Contraindicações: SYNTHROID® (levotiroxina sódica) é contraindicado a pacientes com quadro subclínico não tratado (nível sérico de TSH suprimido com níveis normais de T3 e T4) ou evidente de
tireotoxicose de qualquer etiologia e a pacientes com infarto agudo do miocárdio. Também é contraindicado a pacientes com insuficiência adrenal não corrigida e a pacientes com hipersensibilidade a levotiroxina sódica ou aos demais componentes do produto. Cuidados e Advertências: SYNTHROID® (levotiroxina sódica)
não deve ser utilizado para o tratamento da obesidade ou perda de peso e no tratamento da infertilidade masculina ou feminina, a menos que esta condição esteja associada ao hipotireoidismo. Em pacientes com bócio difuso atóxico ou doença tireoidiana nodular, particularmente idosos ou com doença cardiovascular
subjacente, o medicamento é contraindicado caso os níveis séricos de TSH já estejam suprimidos, devido ao risco de precipitação de tireotoxicose evidente. Uma titulação cuidadosa da dose do medicamento é necessária para evitar consequências de tratamento com doses excessivas ou insuficientes. Em mulheres, o
tratamento por longo prazo com levotiroxina foi associado a um aumento da reabsorção óssea, resultando em diminuição da densidade mineral óssea. Recomenda-se cautela na administração de levotiroxina em pacientes com distúrbios cardiovasculares e idosos nos quais há risco aumentado de doença cardíaca oculta.
O tratamento com dose excessiva de levotiroxina sódica pode resultar em efeitos adversos cardiovasculares, tais como aumento da frequência cardíaca, hipertrofia da parede miocárdica, aumento da contratilidade miocárdica e quadro de angina ou de arritmias. Pacientes com doença arterial coronariana tratados com
levotiroxina devem ser monitorados rigorosamente durante procedimentos cirúrgicos. A administração concomitante de levotiroxina e agentes simpatomiméticos em pacientes com doença arterial coronariana pode precipitar insuficiência coronariana. Recomenda-se cautela na administração de levotiroxina em pacientes com
bócio difuso atóxico ou doença tireoidiana nodular a fim de impedir o desencadeamento de tireotoxicose. Ocasionalmente, pode ocorrer tireoidite autoimune crônica em associação a outros distúrbios autoimunes, tais como insuficiência adrenal, anemia perniciosa e diabetes Tipo I. Pacientes pediátricos com hipotireoidismo
congênito parecem apresentar risco aumentado para outras anomalias congênitas, sendo as mais comuns as anomalias cardiovasculares. Gravidez e lactação: os estudos em mulheres que receberam levotiroxina sódica durante a gestação não mostraram risco aumentado para anomalias congênitas. O hipotireoidismo
diagnosticado durante a gestação deve ser tratado imediatamente. Durante a gestação, os níveis séricos de T4 podem diminuir e os níveis séricos de TSH aumentar a valores fora dos limites de normalidade. Considerando que podem ocorrer elevações dos níveis séricos de TSH em períodos tão precoces quanto 4 semanas
de gestação, o TSH deve ser avaliado a cada trimestre nas gestantes tratadas com SYNTHROID® (levotiroxina sódica). Recomenda-se cautela ao administrar SYNTHROID® (levotiroxina sódica) em mulheres durante a lactação. Uso pediátrico: em crianças nas quais o diagnóstico de hipotireoidismo permanente ainda não
foi estabelecido, recomenda-se que a administração de levotiroxina seja descontinuada por período teste de 30 dias, mas apenas depois que a criança tiver pelo menos 3 anos de idade. Os níveis séricos de T4 e de TSH devem então, ser reavaliados. Se T4 for baixo, o TSH elevado e o diagnóstico de hipotireoidismo
permanente estabelecido, o tratamento com levotiroxina deve ser reinstituído. Se os níveis de T4 e TSH forem normais, pode-se assumir o eutiroidismo e, portanto, o hipotireoidismo pode ser considerado como transitório. No caso de hipotireoidismo congênito e hipotireoidismo adquirido, o tratamento com SYNTHROID®
(levotiroxina sódica) deve ser iniciado imediatamente no momento do diagnóstico e deve ser mantido por toda a vida. O paciente deve ser monitorado rigorosamente para evitar tratamento insuficiente ou excessivo. Uso em idosos: em virtude da prevalência aumentada de doenças cardiovasculares em indivíduos idosos, o
tratamento com levotiroxina não deve ser iniciado com a dose de reposição completa. Reações adversas: fadiga, aumento do apetite, perda de peso, intolerância ao calor, febre, sudorese excessiva, cefaleia, hiperatividade, nervosismo, ansiedade, irritabilidade, instabilidade emocional, insônia, tremores, fraqueza muscular,
palpitações, taquicardia, arritmias, aumento de pulso, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, angina, infarto do miocárdio, parada cardíaca, dispneia, diarreia, vômitos, dores abdominais, aumento da atividade hepática, queda de cabelos, rubor facial, redução da densidade mineral óssea, irregularidade menstrual e
alterações da fertilidade. Pseudotumor cerebral e luxação da epífise femural foram relatados em crianças sob tratamento com levotiroxina. Convulsões foram raramente relatadas com a instituição de tratamento com levotiroxina. Reações de hipersensibilidade aos ingredientes inativos ocorreram em pacientes tratados com
produtos do hormônio da tireoide. Interações medicamentosas: dopamina/agonistas da dopamine, glicocorticoides, octreotida, aminoglutetimida, amiodarona, iodeto (inclusive agentes de contraste radiográfico contendo iodo), lítio, tioamidas (metimazol, propiltiouracil (PTU) e carbimazol), sulfonamidas, tolbutamida,
amiodarona, iodetos (incluindo agentes de contraste radiográfico contendo iodo), antiácidos (hidróxidos de alumínio e magnésio, simeticona), sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina e colestipol), carbonato de cálcio, resinas trocadoras de cátions (poliestireno sulfonado de sódio), sulfato ferroso sucralfato, clofibrato,
contraceptivos orais contendo estrogênio, estrogênios (orais), heroína / metadona, 5- fluorouracil, mitotano, tamoxifeno, furosemida (> 80 mg IV) heparina, hidantoínas, anti nflamatórios não esteroides, fenamatos, fenilbutazona, salicilatos (> 2 g/dia), carbamazepina, hidantoína, fenobarbital, rifampicina, amiodarona,
antagonistas beta-adrenérgicos (ex. propranolol > 160 mg/dia), glicocorticoides (ex. dexametasona ≥ 4 mg/dia), propiltiouracil (PTU), anticoagulantes orais, derivados cumarínicos, derivados da indandiona, antidepressivos, tricíclicos (ex. amitriptilina), tetracíclicos (ex. maprotilina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina
- ISRS (ex. sertralina), agentes antidiabeticos, biguanidas, meglitinidas, sulfoniluréias, tiazolidinedionas, insulina, glicosídeos cardíacos, citocinas (interferon-α e interleucina – 2), hormônios do crescimento (somatrem e somatropina), cetamina, broncodilatadores metilxantínicos (ex. teofilina), agentes radiográficos,
simpaticomiméticos, hidrato de cloral, diazepam, etionamida, lovastatina, metoclopramida, 6-mercaptopurina, nitroprussiato, para-aminossalicilato sódico, perfenazina, resorcinol (uso tópico excessivo), diuréticos tiazídicos, anticoagulantes orais e glicosídeos digitálicos. Interações com alimentos: farinha de soja (preparação
pediátrica), farinha de caroço de algodão, nozes, cálcio e suco fortificado com cálcio e fibras dietéticas. Interações com exames laboratoriais: devem-se considerar alterações na concentração de TBG ao se interpretar os valores de T4 e T3, que necessitam de medida e avaliação do hormônio não ligado e/ou determinação
do índice de T4 livre (FT4I). Posologia: SYNTHROID® (levotiroxina sódica) deve ser administrado em dose diária, de preferência 30 minutos a 1 hora antes do café da manhã, com um intervalo mínimo de 4 horas da administração de outros medicamentos que alteram a sua absorção. Para recém-nascidos, a dose inicial
recomendada é de 10 a 15 mcg/kg/dia. Para crianças acima de 3 meses, pode-se iniciar o tratamento com 25 mcg ao dia, com aumentos a cada 2 a 4 semanas até que o efeito desejado seja atingido. Para mais informações, inclusive sugestão de administração, vide bula. Para adultos, a dose de reposição média é de
aproximadamente 1,7 mcg/kg/dia (100 a 125 mcg/dia para um adulto de 70 kg). Recomenda-se uma dose inicial de 25 a 50 mcg/dia, com aumentos graduais na posologia a cada 6 a 8 semanas, conforme a necessidade, em pacientes com mais de 50 anos, ou pacientes com idade inferior a 50 anos mas com doença
cardíaca subjacente. A dose inicial recomendada de SYNTHROID® (levotiroxina sódica) em pacientes idosos com doença cardíaca é de 12,5 a 25 mcg/dia, com aumentos graduais em intervalos de 4 a 6 semanas de 12,5 a 25 mcg, até que os pacientes sejam clinica e laboratorialmente considerados eutireoideanos.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Registrado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda. Rua Michigan, 735, São Paulo – SP. CNPJ 56.998.701/0001-16. ABBOTT CENTER 0800 703 1050.
Material destinado exclusivamente a profissionais de saúde prescritores. Reprodução proibida. Material produzido em 01/2013.
Abbott Center - Central de Relacionamento com o Cliente
0800 703 1050
www.abbottbrasil.com.br

abril 2013 - Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia

Transcrição

Documentos relacionados

25 Tratamento homeopático na tiroidite autoimune: relato de caso

Alterações tireoidianas do paciente idoso

Thyroid lipoadenoma: a case report of a rare condition

Hipotireoidismo e Hipertireoidismo

em foco - Departamento de Tireoide da SBEM

em foco - Departamento de Tireoide da SBEM

INSTRUÇÃO PARA O PACIENTE TSH (HORMÔNIO

RE55105 _ RE55109_IFU_pt_TSH neonatal

Laryngeal tumor volume as a predictor for thyroid cartilage penetration

Clinical Chemistry