uso da nitroglicerina por via transdérmica comparado com

Transcrição

INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO
MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL DE PERNAMBUCO
USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA
COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO
TRABALHO DE PARTO PREMATURO:
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO
RECIFE - FEVEREIRO/2004
LUIS ANDRÉ MARINHO LIPPO
DISSERTAÇÃO APRESENTADA AO COLEGIADO DO
CURSO DE MESTRADO EM SAÚDE MATERNO
INFANTIL DO INSTITUTO MATERNO INFANTIL DE
PERNAMBUCO COMO PARTE DOS REQUISITOS
PARA OBTENÇÃO DO GRAU DE MESTRE EM
SAÚDE MATERNO INFANTIL
ORIENTADORA: MELANIA MARIA RAMOS DE AMORIM
CO-ORIENTADORA: ISABELA CRISTINA C. DE A. NEIVA COELHO
RECIFE – FEVEREIRO/2004
DEDICATÓRIA
Dedico primeiramente aos meus pais, Luis (in memorian) e Eliane, pelos contínuos
esforços investidos em minha educação, alicerce fundamental na minha formação
profissional, permitindo hoje realizar esta dissertação de mestrado.
A minha esposa, Ana Rosa e minha filha, Ana Luísa, hoje com um ano e meio,
nascida durante a elaboração desta dissertação, pelo grande amor e carinho e pela
compreensão durante meus longos períodos de ausência enquanto desenvolvia esta
dissertação.
E a minha orientadora, Dra Melania Amorim que foi a primeira a me ensinar o
significado da palavra ciência durante meu primeiro contato no IMIP, tendo tido a grata
oportunidade de trabalhar com este tema sobre prematuridade e tocólise com nitroglicerina
logo no meu primeiro ano de residência, despertando meu interesse que culminou nesta
dissertação.
AGRADECIMENTOS
Durante o curso do Mestrado e a elaboração da tese muitas pessoas colaboraram
com a conclusão desta dissertação. Algumas diretamente sugerindo modificações,
aconselhando e atuando na coleta de dados e acompanhamento das pacientes, outras de
forma indireta, às vezes nem percebendo sua importância. Portanto agradeço a todos que de
algum modo tenham contribuído em alguma etapa na realização desta dissertação de
Mestrado, em especial a:
Deus, por sua grandeza infinita e razão de ser de tudo.
Minha mãe, irmãos, esposa e filha, pela minha ausência em certos períodos e pela
contínua e agradável inspiração e incentivo emocional para seguir em frente e contornar as
dificuldades durante meu percurso, não desistindo do objetivo final.
Minha preceptora, orientadora e acima de tudo amiga Melania Amorim, minha
mentora na vida acadêmica e principal colaboradora neste projeto, abrindo meus horizontes
científicos e me incentivando a ingressar no Mestrado do IMIP, sem ela esta dissertação
não seria possível.
Minha co-orientadora Isabela Coutinho e meu amigo Márcio Costa, pela inestimável
ajuda e incentivo durante a conclusão da dissertação.
Dra Ana Porto, Dra Gláucia Guerra, Dra Vilma Guimarães e Dra Telma Cursino,
minhas preceptoras (de ontem, hoje e sempre) e amigas que ora me ajudaram com seu
conhecimento, ora me incentivaram nas horas difíceis onde tudo parecia que ia dar errado,
dando conselhos e ajudando a conseguir maior apoio dos colegas que fazem parte da equipe
médica do IMIP, facilitando o contato com os residentes e plantonistas do serviço através
de reuniões clínicas e discussões na enfermaria.
Dra Sonia Figueiredo e Dra Ana Laura pelos conselhos e orientações, além de terem
viabilizado as drogas do estudo e toda a estrutura técnica necessária para esta pesquisa,
flexibilizando meus horários de atividade profissional no IMIP.
Dr Luiz Carlos Santos, que apostou na minha carreira profissional desde o início.
Aos amigos residentes, médicos e enfermeiras plantonistas de Tocoginecologia do
IMIP e da maternidade de Campina Grande, que contribuíram participando do projeto,
acompanhando desde a randomização até a evolução das pacientes quando eu não podia
estar presente, especialmente:
Arlon Breno, Marison e Caroline Armstrong, Emanuelle Valente, Francisco Alírio,
Orlando Neto, Alexandre Cardoso, Aldenice Sales, Daniela Lopes, Osman Sarmento,
Vamberto Maia, Carlos Noronha, Renato Nóbrega, Brena Melo e Catarina Monteiro, que
ativamente participaram na coleta dos dados. Sem vocês seria impossível coletar os dados
sozinho.
Odimeres, secretária do Mestrado, pelos inestimáveis serviços prestados durante
estes dois anos de elaboração da tese.
Minha sincera gratidão a todas as pacientes que fizeram parte do estudo.
A todos, meu muito obrigado!
SUMÁRIO
LISTA DE TABELAS
LISTA DAS ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS
RESUMO
ABSTRACT
I. INTRODUÇÃO
01
II. OBJETIVOS
27
III. HIPÓTESES
28
IV. MÉTODOS
29
V. RESULTADOS
51
VI. DISCUSSÃO
64
VII. CONCLUSÕES
76
VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
77
ANEXOS
1. APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA DO IMIP
APÊNDICES
1. TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
2. INSTRUMENTO DE COLETA
3. LISTA DE CHECAGEM
4. ORIENTAÇÕES PARA USO
LISTA DE TABELAS
Página
Tabela 1
Comparação das características de pacientes com trabalho de
53
parto prematuro submetidas à tocólise com nitroglicerina ou
nifedipina no IMIP e no ISEA, entre agosto de 2003 e janeiro de
2004.
Tabela 2
Comparação da eficácia da terapia tocolítica com nitroglicerina
54
ou nifedipina dentro de 12 horas em gestantes com trabalho de
parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a
janeiro de 2004).
Tabela 3
Comparação do tempo decorrido para obtenção da tocólise após
55
administração de nitroglicerina ou nifedipina a gestantes com
trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto
de 2003 a janeiro de 2004).
Tabela 4
Comparação da pressão arterial sistólica nas 24 horas depois do
56
início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes
com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA
(agosto de 2003 a janeiro de 2004).
Tabela 5
Comparação da pressão arterial diastólica nas 24 horas depois do
57
Tabela 6
Comparação da freqüência cardíaca materna nas 24 horas depois
58
do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em
gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e
no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
Tabela 7
Comparação da freqüência cardíaca fetal nas 24 horas depois do
59
Tabela 8
Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48
60
horas depois do início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina
em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP
e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
Tabela 9
Freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do
61
Tabela 10
Freqüência de efeitos colaterais durante a tocólise com
nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto
prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro
de 2004).
63
LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS UTILIZADOS
◦
C
Graus Celsius
AIDS
Síndrome da imunodeficiência adquirida
BPM
Batimentos por minutos
CAM
Centro de Atenção a Mulher
CD
CDC
Compact disc
Center for Diseases Control and prevention
Cm
Centímetros
CNS
Conselho Nacional de Saúde
Doppler
DP
DST
Dopplerfluxometria
Desvio padrão
Doenças sexualmente transmissíveis
FC
Freqüência cardíaca
FCF
Freqüência cardíaca fetal
FDA
Food and Drugs Administration
G
gramas
h
Horas
HIV
Vírus da imunodeficiência humana
IC 95%
Intervalo de confiança a 95%
IL
Interleucinas
IM
Via intramuscular
IMIP
INMETRO
ISEA
Instituto Materno Infantil de Pernambuco
Instituto Nacional de Metrologia, Normalização e Qualidade Industrial
Instituto de Saúde Elpídio de Almeida
K+
Potássio
mg
Miligramas
MLCK
Myosin Light-Chain Kinase
mmHg
Milímetros de mercúrio
n
NHBPWG
OMS
p
Número da amostra
National High Blood Pressure Education Program Working Group
Organização Mundial de Saúde
Nivel de significância
PAD
Pressão arterial diastólica
PAS
Pressão arterial sistólica
RN
Recém-nascido
RR
Razão de risco
SDRN
TNF
TOTG-S
Síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido
Fator de necrose tumoral
Teste oral simplificado de tolerância à glicose
USG
Ultra-sonografia
UTI
Unidade de terapia intensiva
VDRL
VO
Veneral Disease Research Laboratory
Via oral
RESUMO
ANTECEDENTES: a nitroglicerina constitui um doador de óxido nítrico que vem sendo
utilizado para inibição do parto prematuro, porém não existem ainda evidências suficientes
de sua eficácia.
OBJETIVOS: comparar os efeitos da administração de nitroglicerina por via transdérmica
com a administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro.
MÉTODOS: realizou-se um ensaio clínico randomizado no período de agosto de 2003 a
janeiro de 2004, no Instituto Materno-Infantil de Pernambuco (IMIP) e no Instituto de
Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande (Paraíba). Pacientes com gestação
única, idade gestacional menor que 35 semanas e diagnóstico de trabalho de parto
prematuro foram selecionadas randomicamente para receber terapia tocolítica com
nifedipina oral (20mg) ou nitroglicerina transdérmica (patch contendo 10mg). Analisaramse os seguintes desfechos: eficácia da tocólise, tempo necessário para tocólise, parâmetros
hemodinâmicos maternos e fetais, freqüência de recorrência e progressão para parto
prematuro, efeitos colaterais. Utilizou-se os testes qui-quadrado de associação e exato de
Fisher, se necessário, para as variáveis categóricas, e o teste “t” de Student para
comparação de médias das variáveis quantitativas, para um nível de significância de 5%.
RESULTADOS: A eficácia e segurança da tocólise nas primeiras 12 horas foi semelhante
entre as duas drogas (84,6% para nitroglicerina e 87,5% para nifedipina), sendo a
freqüência de cefaléia significativamente maior entre as pacientes recebendo nitroglicerina
(30,8% versus 8,3%).
CONCLUSÃO: a eficácia da nitroglicerina e da nifedipina para inibição do parto prematuro
nas primeiras 48 horas foi comparável no presente estudo.
PALAVRAS CHAVE: nitroglicerina, nifedipina, parto prematuro, tocólise, ensaio clínico
randomizado.
ABSTRACT
BACKGROUND - Nitroglycerin is a potent nitric oxide donor and it has been used for
tocolysis, but enough evidences for its effectiveness are still lacking.
OBJECTIVES - To compare the effects of transdermal nitroglycerin administration to the
oral nifedipine administration for tocolysis.
METHODS - A randomized trial has been performed in women with single gestation, until
35 weeks and diagnosis of premature labour were selected at random to receive tocolytic
therapy with oral 20mg nifedipine or Nitroglycerin administrated as a transdermal 10mg
patch. Outcomes analysed: tocolysis effectiveness, time dispended to obtain effective
tocolysis, maternal and fetal hemodynamic effects, frequency of reccurrence, progression to
premature labour and side effects
RESULTS – The effectiveness and safetyness of tocolysis in the first 12h was equivalent:
84,6% for nitroglycerin and 87,5% for nifedipine. Cephalea was significantly higher when
using nitroglycerin (30,8% versus 8,3%).
CONCLUSION – in this study nitroglycerin effectiveness was equivalent to nifedipine for
tocolysis in the first 48h.
KEY-WORDS – nitroglycerin, nifedipine, premature labour, tocolysis, randomized trial.
Lippo, Luis André Marinho.
Uso da nitroglicerina transdérmica comparado
com nifedipina oral na Inibição do trabalho de parto
prematuro: ensaio clínico randomizado / Luis André
Marinho Lippo. – Recife: O Autor, 2004.
94 folhas: il., tab.
Dissertação (mestrado) – Instituto MaternoInfantil de Pernambuco. Saúde Materno Infantil, 2004.
Inclui bibliografia, apêndices e anexo.
1. Trabalho de parto prematuro – Inibição. 2.
Nitroglicerina – Trabalho de parto prematuro – Uso.
3. Nifedipina – Trabalho de parto prematuro – Uso. 4.
Ensaio clínico randomizado – Nitroglicerina e
Nifedipina – Teste de eficácia. I. Título.
618.39
618.397
CDU (2.ed.)
CDD (21.ed.)
UFPE
BC2004-067
I. INTRODUÇÃO
PREMATURIDADE: DEFINIÇÃO E INCIDÊNCIA
A Organização Mundial de Saúde (OMS) definiu em 1972 como prematuro o parto
que acontece a partir da viabilidade fetal (20 semanas de gestação) até antes de atingir sua
maturidade cronológica, isto é, menos de 37 semanas de gestação.
A incidência da prematuridade é variada em todo o mundo, devido à influência de
vários fatores, destacando-se a população estudada, a qualidade da assistência pré-natal e a
conduta de cada instituição frente a um diagnóstico de trabalho de parto prematuro. Além
destes fatores, a freqüência de prematuridade varia em função de diversas intercorrências
durante a gravidez, que podem indicar o parto prematuro terapêutico.
Estima-se uma incidência de aproximadamente 5 a 10% nos países desenvolvidos
da Europa e América do Norte (LEES et al., 1999) e aproximadamente 11% no Brasil
(BERTINI e TABORDA, 1997). No Instituto Materno-Infantil de Pernambuco encontrouse uma freqüência de 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003). Esse percentual elevado
reflete as características do serviço como centro de referência, recebendo um grande
número de gestantes com risco de parto prematuro.
Os avanços nos cuidados neonatais têm efetivamente aumentado a sobrevivência e
reduzido a morbidade a curto e em longo prazo dos recém-nascidos prematuros
(WEISMILLER, 1999), porém a taxa de partos prematuros não tem declinado nos últimos
50 anos, tendo até aumentado em várias regiões (JOSEPH et al., 1998). Nos Estados
Unidos, esta taxa aumentou em torno de 20% entre 1981 e 1997. Neste último ano, a taxa
1
global de partos prematuros foi de 11,6%, encontrando-se uma taxa ainda maior na
população negra, em torno de 18% (VENTURA et al., 1999).
Estudos para determinar a incidência de prematuridade no IMIP têm evidenciado
uma elevação do percentual de partos prematuros de 12% em 1994 (SANTOS et al., 1998)
para 16% em 1999 (SANTOS et al., 2001) e para 27,5% em 2002 (SANTOS et al., 2003).
Esse incremento na incidência em todo o mundo pode ser explicado pelo aumento
das intervenções obstétricas em prol da segurança materna e/ou fetal (parto prematuro
terapêutico) na presença de doenças que possam levar a risco aumentado para a saúde do
concepto e/ou da gestante em se prolongando a gestação (pré-eclâmpsia, crescimento intrauterino retardado, dentre outras), já que no passado não era disponível a utilização em larga
escala de tecnologias como a ultra-sonografia (USG) e a Dopplerfluxometria (Doppler)
para avaliação do bem-estar fetal (JOSEPH et al., 1998; KRAMER, 1998). Outro fator
aventado para a elevação dessas cifras poderia ser o aumento da ocorrência de gestações
múltiplas secundárias ao avanço das técnicas de reprodução humana, favorecendo maior
número de partos prematuros como conseqüência destas gestações (VENTURA et al.,
1999). Além disso, o emprego da ultra-sonografia em idade gestacional precoce permite
uma determinação mais acurada da idade gestacional, o que em muitas situações tem
reduzido a idade gestacional no momento do parto (IAMS, 2002).
MORBIDADE E MORTALIDADE PERINATAL
A prematuridade acarreta uma grande morbimortalidade no concepto, sendo
responsável por aproximadamente dois terços dos óbitos neonatais. Representa, ainda em
nossos dias, a principal causa de morte neonatal precoce, atingindo índices de 75 a 80% da
2
mortalidade perinatal nos Estados Unidos e no Brasil (GUYER et al., 1995; MARTINS et
al., 2000).
A morbidade e a mortalidade perinatal em recém-nascidos pré-termo está
inversamente relacionada à idade gestacional e ao peso ao nascer: quanto maiores estes
últimos, menor a morbimortalidade. Considerando-se que o fundamento da assistência
obstétrica consiste em manter o bem-estar materno e permitir o nascimento de crianças com
o menor risco possível de morbidade e mortalidade, freqüentemente os obstetras têm de
pesar os riscos do parto prematuro para o recém-nascido contra os riscos potenciais (tanto
maternos como fetais) de prolongar a gravidez (IAMS, 2002).
O principal problema clínico encontrado em recém-nascidos prematuros é a
Síndrome do Desconforto Respiratório do Recém-Nascido (SDRN), decorrente da
imaturidade pulmonar e quantidades inadequadas do surfactante endógeno, necessário para
prevenir o colabamento dos alvéolos durante a respiração (AVERY e MEAD, 1959). Sua
incidência varia em função da idade gestacional (CHARD et al., 1997): entre 28-30
semanas é de aproximadamente 70%, diminuindo com o evolver da gravidez, de forma que
é excepcional sua ocorrência a partir de 37 semanas (JONES et al., 2002).
A SDRN representa uma séria complicação da prematuridade, causando
significativa morbidade e mortalidade em curto e longo prazo, contribuindo
substancialmente para elevados custos dentro das unidades de cuidados intensivos
neonatais. Sua importância persiste ainda em nossos dias, apesar dos grandes avanços
nesses cuidados intensivos (GUYER et al., 1997) e do real progresso obtido em termos de
prevenção ou redução de sua gravidade, promovido em parte pelos avanços obstétricos na
prevenção do parto prematuro e na aceleração farmacológica da maturidade pulmonar fetal
e, por outro lado, pelo emprego da terapia pós-natal com surfactante exógeno (JOBE et al.,
3
1993; CROWLEY, 2004). Outras medidas que contribuíram para o declínio da morbidade
relacionada à SDRN foram a introdução da ventilação mecânica, e principalmente, o
aumento do uso de esteróides no período antenatal (LEE et al., 1999).
Com o aumento da taxa de sobrevivência dos recém-nascidos pré-termo afetados
por SDRN, têm-se observado que diversas outras entidades nosológicas, principalmente a
displasia broncopulmonar, o suporte ventilatório pulmonar por longo período, a
enterocolite
necrosante
e
complicações
neurológicas,
como
a
hemorragia
intraperiventricular e a leucomalácia periventricular, contribuem significativamente para as
sérias morbidades experimentadas pelos prematuros (HACK et al., 1995). Por outro lado, a
corticoterapia antenatal reduz a incidência e a gravidade destas morbidades (BALLARD e
BALLARD, 1996; CROWLEY, 2004).
Em longo prazo, os recém-nascidos (RN) pré-termo podem apresentar sérias
limitações do desenvolvimento neuropsicomotor, acometendo cerca de 10% dos RN com
peso abaixo de 1500g e 15% daqueles com menos de 1000g. Estas limitações incluem
problemas como retardo mental, paralisia cerebral, convulsões, cegueira e surdez, e são
mais freqüentes nos prematuros de muito baixo peso (abaixo de 1000 gramas). A sobrevida
destes recém-nascidos tem aumentado progressivamente nas duas últimas décadas, de
forma que o número absoluto de indivíduos com morbidades em longo prazo da
prematuridade também aumentou (COOK, 1994; KATZ e BOSE, 1993; LEFEBVRE et al.,
1996). Necessidades educativas especiais são necessárias para mais de 60% dos RN com
menos de 1000g. Os fatores significativamente associados com alterações do
desenvolvimento neuropsicomotor entre os sobreviventes com peso abaixo de 1000gramas
entre 18 e 22 meses incluem a doença pulmonar crônica, hemorragia intraperiventricular
graus 3 e 4, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, sexo masculino, baixa
4
escolaridade materna e raça não-branca (VOHR et al., 2000). São citadas, ainda, as
persistências do canal arterial e as maiores incidências de infecções.
Em conseqüência destes problemas, muitos recém-nascidos prematuros são rehospitalizados durante o primeiro ano de vida. Há preocupação também que o parto
prematuro possa interferir desfavoravelmente no vínculo mãe-filho, aumentando o risco de
abuso e separação da família. A morte súbita também é mais freqüente entre prematuros
(STEVENSON et al., 1998; IAMS, 2002).
PATOGÊNESE
A prematuridade tem natureza multifatorial, porem não completamente elucidada,
destacando-se diversas condições associadas com aumento do risco de parto prematuro.
Estas condições distinguem em geral o parto prematuro espontâneo do parto prematuro
terapêutico.
Cerca de 75% dos partos prematuros ocorre espontaneamente depois do início do
trabalho de parto prematuro ou da ruptura das membranas pré-termo. Nestes casos, pode
também haver associação com corioamnionite, incompetência istmocervical ou
malformações uterinas (IAMS, 2002). A ruptura das membranas (amniorrexe) representa o
principal fator desencadeante do trabalho de parto pré-termo em cerca de 30% dos casos de
prematuridade. Enquanto isso, até 50% dos casos de parto prematuro espontâneo podem se
desencadear sem causa aparente (GOLDENBERG et al., 1998; IAMS, 2002).
Fatores de risco para o parto prematuro espontâneo incluem fatores sócioeconômicos, desnutrição materna, atividade física e profissional, tabagismo, alcoolismo,
abuso de drogas, infecções vaginais (vaginose bacteriana, tricomoníase) ou cervicais
(Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma e Ureaplasma), infecção do
5
trato urinário e história prévia de parto prematuro (MEIS et al., 1995; GOLDENBERG et
al., 1997; IAMS, 2002). Estes fatores também estão implicados na patogênese da ruptura
prematura das membranas, porém alguns estudos demonstram maior freqüência de fatores
como baixo nível sócio-econômico, tabagismo e história de sangramento na gravidez atual
em pacientes com amniorrexe (MEIS et al., 1987; HADLEY et al., 1990; EKWO et al.,
1992).
Por outro lado, o parto prematuro terapêutico representa a interrupção da gravidez
antes de 37 semanas em decorrência de complicações clínicas ou obstétricas
comprometendo tanto o bem-estar materno como fetal: estes fatores incluem as síndromes
hipertensivas na gravidez (presente em cerca de 20% dos partos prematuros no IMIP),
condições clínicas como diabetes e colagenoses e causas obstétricas como placenta prévia,
oligo-hidrâmnio, poli-hidrâmnio, gestação múltipla e restrição do crescimento fetal. As
indicações de parto prematuro terapêutico respondem, em conjunto, por cerca de 20% a
30% dos casos de prematuridade em diversos estudos (GOLDENBERG et al., 1998; MEIS
et al., 1995; MEIS et al., 1998).
PARTO PREMATURO ESPONTÂNEO: MECANISMOS
Os mecanismos envolvidos no desencadeamento do que alguns autores chamam
“síndrome do trabalho de parto prematuro espontâneo” (ROMERO et al., 1994; IAMS,
2002) ainda não estão completamente desvendados. Entretanto, considerando a intervenção
de fatores diversos como fibronectina fetal, comprimento cervical, infecção materna,
citocinas e infecção intra-amniótica, IAMS (2002) propõe a teoria de um modelo de
progressão indolente ao invés de um processo agudo.
6
Postula-se que, em resposta a um insulto inflamatório crônico no ambiente intrauterino (que pode ser infeccioso ou isquêmico), influenciado pela resposta imune materna e
fetal (GOMEZ et al., 1998), as membranas fetais e a decídua produzem citocinas, como o
fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucinas (IL-1 e IL-6).
Este processo mediado por citocinas pode então acarretar um ou mais dos seguintes
eventos: liberação continuada de fibronectina fetal (vazamento) através da interface
decídua-membrana;
formação
de
prostaglandinas
(PGF2α,
tromboxano
A2)
e
endoperóxidos lipídicos (leucotrienos B4 e C4, ácido hidroperoxieicosatetraenóico – 5HETE) e outros, que estimulam as contrações miometriais e iniciam a liberação de
proteases capazes de lesar as membranas e a decídua subjacente, incitando estimulação das
prostaglandinas.
Estes eventos resultam, finalmente, em apagamento e dilatação cervical e/ou ruptura
das membranas, desencadeamento do padrão contrátil do trabalho de parto e, em alguns
casos, lesão fetal (cérebro, pulmões ou intestino) (YOON et al., 1997; IAMS, 2002).
Evidentemente, esta resposta pode ser modificada por diversos fatores, como
comportamentais (atividade física ou sexual, tabagismo, consumo de drogas) e genéticos
(comprimento cervical e resposta imune), o que explica porque muitas mulheres com
infecção vaginal ou cervical, por exemplo, não apresentam parto prematuro nem morbidade
neonatal (IAMS, 2002).
Outros fatores envolvidos incluem a ativação prematura do eixo hipotálamohipofisário materno-fetal e/ou a distensão uterina patológica, condições que podem
promover o parto prematuro, mas que têm menor probabilidade de promover morbidade
neonatal neurológica (IAMS, 2002).
7
O estudo de todos estes fatores é importante no sentido de se identificar marcadores
preditivos do parto prematuro, que possam ser precocemente identificados no sentido de
permitir a prevenção primária, isto é, evitar o desencadeamento do parto prematuro.
PREDIÇÃO CLÍNICA E LABORATORIAL DO PARTO PREMATURO
Devido à importância da prematuridade em todo o mundo, vários testes para
identificar pacientes com risco para parto prematuro foram propostos (GOLDENBERG et
al., 1998; OLIVEIRA et al., 2000), porém poucos têm eficácia cientificamente comprovada
(ALTHABE et al., 1999). Dentre estes, os mais promissores parecem ser a fibronectina
fetal e o comprimento do colo uterino medido através da ultra-sonografia transvaginal
(IAMS, 2002).
Por outro lado, marcadores clínicos também têm sido pesquisados, como os índices
ou escores, a história de parto prematuro anterior, história de sangramento genital na
gravidez atual, monitorização das contrações uterinas e avaliação das modificações
cervicais pelo toque vaginal. Infelizmente, os escores clínicos não têm mostrado utilidade
para predição do parto prematuro. O escore de Bishop pode ser tão acurado como a ultrasonografia transvaginal para predição do parto prematuro (IAMS et al., 1996), mas
infelizmente o exame não tem boa reprodutibilidade (IAMS, 2002). O marcador clínico
mais útil é sem dúvida a história prévia de parto prematuro, uma vez que a recorrência é
freqüente e o risco de parto prematuro aumenta na medida em que se aumenta o número de
partos prematuros anteriores (IAMS et al., 1998; MERCER et al., 1999).
Em relação à fibronectina fetal detectada na secreção cérvico-vaginal, dados obtidos
de 2.929 mulheres incluídas no NICHD Preterm Prediction Study revelaram que um único
teste de fibronectina positivo entre 24 e 25 semanas poderia identificar até 60% das
8
mulheres destinadas a ter parto prematuro antes de 30 semanas. Entretanto, a sensibilidade
deste teste para predição do parto prematuro antes de 35 semanas foi de apenas 25%
(GOLDENBERG et al., 1996, 1998).
A avaliação do colo uterino pela ultra-sonografia transvaginal tem demonstrado
uma correlação inversa entre o comprimento cervical e a freqüência de parto prematuro.
Essa mensuração tem um elevado valor preditivo negativo para os casos com comprimento
normal, sendo que os valores variam em função da idade gestacional (DIJKSTRA et al.,
1999) e diversos estudos demonstram um risco aumentado de parto prematuro quando se
verifica um comprimento menor que 2,5cm entre 28 e 30 semanas (IAMS et al., 1996;
TAIPALE et al., 1998; ANDREWS et al.,2000; OLIVEIRA et al., 2000; CARVALHO et
al., 2002). Uma revisão sistemática evidenciou os pontos de corte de 18mm para o máximo
valor preditivo positivo e 30mm para o máximo valor preditivo negativo (LEITICH et al.,
1999).
ESTRATÉGIAS PARA PREVENÇÃO DA PREMATURIDADE
Em 1947, Nicholas Eastman afirmou que “apenas quando os fatores subjacentes à
prematuridade forem completamente compreendidos qualquer tentativa inteligente de
prevenção poderá ser realizada” (EASTMAN, 1947). Desde então, muito se avançou na
compreensão dos mecanismos relacionados ao desencadeamento do trabalho de parto
prematuro, com identificação de diversos fatores preditivos, porém infelizmente a
intervenção nesses fatores não é simples, e é pouco provável que qualquer medida isolada
seja eficaz, considerando-se as complexas interrelações das diversas causas de
prematuridade (IAMS, 2002).
9
Do ponto de vista de saúde pública, podemos distinguir três formas de prevenção da
prematuridade: a prevenção primária, representada por medidas que pudessem evitar a
deflagração do trabalho de parto prematuro, a prevenção secundária, consistindo na
inibição do trabalho de parto (tocólise) para evitar o nascimento de recém-nascidos
prematuros, e a prevenção terciária, com intervenções para minimizar as complicações e
seqüelas da prematuridade (IAMS, 1998).
A prevenção primária continua sendo uma meta difícil de alcançar, na atualidade.
Embora se conheçam diversos fatores de risco para prematuridade, e estejam disponíveis
testes preditivos bastante sensíveis (como a fibronectina e a ultra-sonografia transvaginal),
alguns problemas práticos impedem sua utilização de rotina na população geral: primeiro, o
custo é elevado, segundo a sensibilidade e especificidade é baixa em populações de baixorisco para parto prematuro; e terceiro, nas populações de alto-risco, em que a acurácia dos
testes é elevada, o papel das intervenções antenatais é incerto.
As intervenções antenatais visando à prevenção do parto prematuro incluem várias
medidas, como o tratamento de infecções, o repouso, a circlagem cervical, o uso de
progesterona e as drogas tocolíticas. Em relação à prevenção das complicações da
prematuridade, as principais intervenções são representadas pela corticoterapia antenatal e
pelo uso de antibióticos. Revisaremos brevemente estas intervenções, com ênfase posterior
na terapia tocolítica.
Em relação ao tratamento de infecções, apesar de estas se associarem
significativamente com o risco de parto prematuro, não há evidências confiáveis de que o
rastreamento e tratamento das infecções reduzam este risco. Estão disponíveis na Biblioteca
Cochrane três revisões sistemáticas, pertinentes ao tratamento de tricomoníase
(GÜLMEZOGLU, 2003), vaginose bacteriana (MAC DONALD et al., 2003) e infecção do
10
trato urinário na gravidez (SMAILL, 2003). Nem o tratamento da tricomoníase nem o da
vaginose bacteriana reduziu o risco de parto prematuro. A exceção, no caso da vaginose
bacteriana, foi um subgrupo de pacientes com parto prematuro anterior, nas quais o
tratamento durante a gravidez reduziu significativamente o risco de ruptura prematura das
membranas e de parto prematuro. Entretanto, o tratamento da infecção urinária associou-se
a redução do risco de bacteriúria e pielonefrite pós-tratamento e também a menor
freqüência de parto pré-termo e recém-nascidos de baixo peso.
A circlagem cervical representou outra intervenção avaliada em uma revisão
sistemática da Cochrane (DRAKELEY et al., 2003). Analisaram-se os resultados de seis
ensaios clínicos randomizados comparando a circlagem com conduta expectante (repouso).
Consideraram-se tanto os casos de circlagem “profilática” (realizada em pacientes de risco
na ausência de modificações cervicais) e a circlagem em pacientes com encurtamento
cervical constatado pela ultra-sonografia transvaginal. A conclusão dos revisores foi de que
a circlagem profilática não deveria ser realizada em mulheres de baixo e médio risco,
sugerindo-se, todavia, um papel da circlagem em mulheres de alto risco, na presença de
modificações cervicais. Entretanto, o número de mulheres avaliadas por ultra-sonografia
transvaginal foi muito pequeno para permitir conclusões sobre a eficácia da circlagem.
O uso de progesterona durante a gravidez para evitar o desencadeamento do
trabalho de parto prematuro foi estudado em dois ensaios clínicos randomizados. MEIS et
al. (2003) avaliaram o uso do caproato de 17-α-OH-progesterona em mulheres com parto
prematuro anterior, sendo que 310 receberam progesterona e 153 receberam placebo. O
risco de parto prematuro foi significativamente menor entre as mulheres do grupo da
progesterona (RR=0,66; IC 95%=0,54-0,81). Resultados semelhantes foram descritos por
11
FONSECA et al. (2003), usando progesterona natural (100mg), observando-se menor
freqüência global de parto prematuro e de parto prematuro abaixo de 34 semanas, embora
não se tenha observado declínio das taxas de admissão por ameaça de parto prematuro.
A terapia tocolítica compreende as intervenções farmacológicas para inibição do
parto prematuro. O objetivo primário é evitar o parto prematuro, porém outros objetivos
incluem postergar o parto, permitir o transporte da parturiente até centros terciários, além
de reduzir o risco de síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido e outras
complicações da prematuridade, permitindo a administração de corticóide (KATZ e
FARMER, 1999).
A efetividade da tocólise para prevenção do parto prematuro tem sido alvo de
diversos ensaios clínicos e revisões sistemáticas. Persistem ainda controvérsias em relação
ao tema, mesmo porque são abordados diferentes esquemas, comparando-se as drogas
tocolíticas entre si, com o repouso isolado ou com uso de placebo (SMITH et al., 1999;
ROMERO et al., 2000). A maioria dos estudos sugere que os tocolíticos não prolongam a
gestação até o termo, geralmente postergando o parto em média por 48 (quarenta e oito) a
72 (setenta e duas) horas, justificando seu uso por permitir a administração de corticóide
para aceleração da maturidade pulmonar fetal (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003).
Uma revisão sistemática incluindo dezoito ensaios clínicos randomizados
evidenciou que alguns tocolíticos (betamiméticos, indometacina, atosiban) prolongam a
gravidez, reduzindo o risco de parto prematuro dentro de sete dias (OR = 0,6; IC
95%=0,38-0,95), mas não melhoram o prognóstico perinatal, enquanto o sulfato de
magnésio não prolongou a gravidez. Efeitos colaterais associados com o uso de tocolíticos
(em especial os betamiméticos) incluíram palpitações, tremor, náuseas, hiperglicemia,
hipocalemia e necessidade de interrupção do tratamento (GYETVAI et al., 1999).
12
Por outro lado, na revisão sistemática da Biblioteca Cochrane, incluindo 12 ensaios
clínicos randomizados e 1029 mulheres, o uso de bloqueadores dos canais de cálcio
associou-se a redução significativa do parto prematuro abaixo de 34 semanas (RR=0,83; IC
95%=0,69-0,99) e a redução da freqüência de parto dentro de sete dias (RR=0,76; IC
95%=0,60-0,97). Também se evidenciou redução significativa do risco de complicações da
prematuridade como síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido (RR=0,63; IC
95%=0,46-0,88), hemorragia intraventricular (RR=0,59; IC 95%=0,36-0,98) e enterocolite
necrosante (RR=0,21; IC 95%=0,05-0,96) (KING et al., 2003).
A terapia de manutenção com drogas tocolíticas não é capaz de evitar recorrência do
parto prematuro nem reduz a freqüência de complicações neonatais (SANCHEZ-RAMOS
et al., 1999; BERKMAN et al., 2003; CROWTHER et al., 2003; NANDA et al.,2003). Os
resultados da revisão sistemática (12 ensaios clínicos randomizados, 1590 pacientes) não
apóiam a administração rotineira de tocolíticos orais depois da inibição bem-sucedida do
parto prematuro por via parenteral (SANCHEZ-RAMOS et al., 1999; SANCHEZ-RAMOS
et al., 2003).
Outras intervenções para o tratamento do parto prematuro também foram avaliadas
em revisões sistemáticas. A metanálise disponível na Biblioteca Cochrane (STAN et
al.,2003) incluiu dois ensaios clínicos randomizados envolvendo 228 mulheres com parto
prematuro e membranas íntegras, comparando a hidratação venosa com o repouso isolado.
Não houve redução do risco de parto prematuro (RR=1,09; IC 95%=0,71-1,68) nem da
admissão neonatal em UTI (RR=0,99; IC 95%=0,42-2,16), porém os custos foram
significativamente maiores no grupo da hidratação. Os revisores concluíram que não
existem evidências suficientes para apoiar o uso da hidratação em mulheres com parto
prematuro.
13
Em relação à antibioticoterapia, foram publicadas duas revisões sistemáticas
contemplando seu uso no parto prematuro com membranas íntegras (KING e FLENADY,
2003) e na presença de amniorrexe prematura (KENYON et al., 2004). Nos casos de parto
prematuro com membranas íntegras (oito ensaios clínicos, 7428 mulheres), a
antibioticoterapia antenatal não demonstrou benefícios, evidenciando-se mesmo um
aumento do risco de morte neonatal.
Entretanto, a antibioticoterapia com macrolídeos (eritromicina) demonstrou efeitos
benéficos nos casos de amniorrexe prematura. Em 13 ensaios clínicos envolvendo mais de
6000 pacientes, o uso de antibióticos reduziu significativamente o risco de parto prematuro
dentro de 48 horas e sete dias, assim como o risco de infecção neonatal, necessidade de
oxigênio e uso de surfactante. Também se observou redução da infecção materna. Os
autores concluíram que existem evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro de
antibióticos macrolídeos na presença de ruptura das membranas pré-termo (KENYON et
al., 2004).
A antibioticoterapia também está indicada para profilaxia da infecção por
Streptococcus β-haemolyticus do grupo B, em todos os casos de trabalho de parto
prematuro e na presença de amniorrexe com tempo igual ou superior a 18 horas. O esquema
preconiza a administração de Ampicilina ou Penicilina Cristalina intra-parto, sendo esta
última preferida porque a Ampicilina, por ser droga de amplo espectro, aumenta o risco de
resistência bacteriana. A efetividade da antibioticoprofilaxia para Streptococcus do grupo B
já foi demonstrada, com uma redução na incidência de 1,7: 1.000 em 1993 para 0,6: 1.000
nascidos vivos em 1998 (SCHRAG et al., 2000).
14
CORTICOTERAPIA
A corticoterapia antenatal como estratégia para redução do risco de complicações da
prematuridade merece destaque, uma vez que, nas duas últimas décadas, acumularam-se
evidências suficientes de sua efetividade. Esta é a principal justificativa para a tocólise:
postergar o parto prematuro o tempo suficiente para realização da corticoterapia,
requerendo-se 48 horas para um efeito ótimo (CROWLEY et al., 2004). O uso de
corticóides para acelerar a maturação pulmonar do concepto vem sendo empregado desde o
início da década de 70. Em 1972, LIGGINS & HOWIE realizaram um ensaio clínico
randomizado em humanos, evidenciando uma redução tanto na incidência como na
gravidade da SDRN em neonatos entre 26-34 semanas de gestação.
Vários outros estudos se seguiram, em que a eficácia da terapia corticosteróide foi
demonstrada, revelando vantagens do ponto de vista farmacológico para os corticóides do
tipo fluorado, betametasona e dexametasona. Na revisão sistemática (CROWLEY, 2004)
que inclui 18 destes ensaios clínicos, envolvendo mais de 3500 gestantes, evidencia-se uma
redução de quase 50 % na freqüência de SDRN com o uso de corticóide, de 22,6 % para
13,3% (RR= 0,53; IC 95%=0,44-0,63), além de outros efeitos favoráveis como redução da
necessidade de surfactante (RR=0,4; IC 95%=0,18-0,89), redução da freqüência de
hemorragia intraventricular (RR=0,48; IC 95%=0,32-0,72) e redução da morte neonatal
(RR=0,60; IC 95%=0,48-0,75). Demonstrou-se que esses efeitos benéficos iniciam-se já
com 24 semanas e estendem-se até a 34ª. semana de gravidez. Outros efeitos adicionais têm
sido demonstrados em estudos observacionais, como a redução da retinopatia da
prematuridade (HIGGINS et al., 1998) e da leucomalácia periventricular (BAUD et al.,
1999).
A corticoterapia representa um tratamento seguro, eficaz, de baixo custo e facilidade
15
de administração, além de poucos efeitos colaterais no que se refere à prevenção da SDRN.
Os corticosteróides empregados para a promoção da maturação pulmonar fetal são aqueles
capazes de atravessar a barreira placentária (tanto betametasona quanto dexametasona),
sendo a sua forma de administração por via intramuscular (IM) na dose total de 24 mg. Não
se evidenciou aumento do risco de infecção materna ou fetal com a utilização destes
esquemas (CROWLEY, 2004).
Existem controvérsias sobre a necessidade de repetição destas doses quando o parto
prematuro não ocorre depois de sete dias da dose inicial, porém uma recente revisão
sistemática aponta que as evidências sobre riscos e benefícios são insuficientes para
recomendar doses repetidas em mulheres com risco de prematuridade. São necessários
ensaios clínicos controlados para elucidar esta questão (CROWTHER e HARDING, 2003).
Dez anos depois, continuam válidas as conclusões do Consenso de 1994: “A
corticoterapia antenatal deve ser indicada para todas as mulheres com risco de parto
prematuro, com raras exceções, e isto irá resultar em substancial decréscimo da
morbimortalidade neonatal, bem como em importante economia nos custos dos cuidados
médicos. O uso de corticosteróides para maturação fetal constitui um raro exemplo de uma
tecnologia que produz substancial economia de custos em adição a expressiva melhora da
saúde” (NIH CONSENSUS STATEMENT, 1994).
TERAPIA TOCOLÍTICA: INDICAÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES
A tocólise está indicada em todos os casos de trabalho de parto prematuro abaixo de
35 semanas de gestação, mesmo naqueles com dilatação avançada (exceto se o parto é
iminente ou no período expulsivo), estando ausentes contra-indicações maternas ou fetais
(IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003).
16
São consideradas contra-indicações maternas a hipertensão arterial significativa,
cardiopatia, hemorragias peri-parto graves, hipersensibilidade ao fármaco tocolítico e
qualquer condição médica ou obstétrica que contra-indique o prolongamento da gravidez.
São contra-indicações fetais anomalias graves ou incompatíveis com a vida (fetos
inviáveis), óbito fetal, maturidade pulmonar comprovada, sofrimento fetal e corioamnionite
(IAMS, 2002; SANTOS et al., 2003).
Os efeitos benéficos da tocólise devem ser destacados, objetivando aumentar a
freqüência de utilização. Mesmo com indicações precisas e conhecidas, no Rio de Janeiro
SILVA et al., em 1999 encontraram uma freqüência de uso de tocolíticos em apenas 18,7%
das pacientes com diagnóstico de parto prematuro nas maternidades públicas do estado. É
necessário divulgar os dados das revisões sistemáticas, de forma a incentivar o uso de
tocolíticos, selecionando-se a melhor droga com base nas evidências correntemente
disponíveis.
O uso em pacientes com dilatação avançada já foi descrito em vários estudos
(DEVECIANA et al., 1995; AMON et al., 2000), observando-se que, mesmo nestes casos,
a tocólise atrasa o parto em mais que 48 horas em 50%-60% dos casos, permitindo assim a
utilização de corticóide.
DROGAS TOCOLÍTICAS
Vários esquemas terapêuticos têm sido propostos para inibição do parto prematuro.
A primeira droga utilizada para tocólise foi o etanol, na década de 60, cujo mecanismo de
ação era a inibição hipofisária da liberação de ocitocina, porém seus efeitos adversos
materno-fetais tornaram a droga proscrita (NORWITZ et al., 1999).
17
Outros grupos de drogas foram estudados posteriormente com esta finalidade, como
os agonistas beta-miméticos (Terbutalina, Salbutamol, Isoxsuprina, Ritodrina), sulfato de
magnésio, bloqueadores de canal de cálcio (Nifedipina, Nicardipina), antagonistas da
ocitocina (Atosiban), anti-inflamatórios não esteróides – inibidores da síntese de
prostaglandinas (Indometacina, Sulindac, Ketoralac, Inibidores da COX –2), inibidores da
fosfodiesterase (Aminofilina) e o diazóxido (NORWITZ et al., 1999).
Entre essas drogas, as mais estudadas têm sido os beta-miméticos, utilizados há
mais de 30 anos (CAUGHEY et al., 2001), sendo a ritodrina a única droga aprovada pelo
FDA (Food and Drugs Administration) para a inibição do trabalho de parto prematuro nos
Estados Unidos (ELLENHORN 1997).
O sulfato de magnésio foi utilizado em diversos serviços como alternativa aos
betamiméticos, porém uma recente revisão sistemática de 23 ensaios clínicos (mais de 2000
mulheres) evidenciou que, além de ineficaz para inibição do parto prematuro, o uso de
sulfato de magnésio associa-se com aumento da mortalidade perinatal (RR=2,82; IC
95%=1,20-6,62). Não houve redução da freqüência de partos prematuros dentro de 48 horas
(RR=0,85; IC 95%=0,58-1,25), nem dos partos prematuros antes de 34 ou 37 semanas
(CROWTHER et al., 2003).
Da mesma forma, fármacos como a isoxsuprina, a aminofilina e o diazóxido não
devem ser utilizados devido à falta de evidências que comprovem sua eficácia e/ou
segurança em relação aos outros tocolíticos (GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003).
Na verdade, desde a publicação da revisão sistemática da Cochrane avaliando o uso
dos bloqueadores dos canais de cálcio (principalmente a nifedipina) para a inibição do parto
prematuro, evidenciou-se a nítida superioridade destas drogas em relação aos outros
tocolíticos (sobretudo os betamiméticos). Além da eficácia para redução do parto prematuro
18
e prolongamento da gravidez, já discutida anteriormente, os bloqueadores dos canais de
cálcio reduziram significativamente a ocorrência de complicações da prematuridade e
acarretaram menor freqüência de efeitos colaterais. Observou-se uma significativa redução
do risco de interrupção da terapia tocolítica em decorrência de reações maternas adversas
(RR=0,14; IC 95%=0,05-0,36). Os revisores concluíram que, quando a tocólise é indicada
em mulheres com parto prematuro, os bloqueadores dos canais de cálcio são preferíveis a
outros tocolíticos, principalmente os betamiméticos (KING et al., 2003).
Recentemente foi liberado para comercialização no Brasil, com o objetivo de
tocólise, o antagonista da ocitocina Atosiban, com o respaldo de várias publicações sobre
sua eficácia e segurança (MOUTQUIN et al., 2000; ROMERO et al., 2000; EUROPEAN
ATOSIBAN
STUDY
GROUP,
2001;
FRENCH/AUSTRALIAN
ATOSIBAN
INVESTIGATORS GROUP, 2001; WORLDWIDE ATOSIBAN VERSUS BETAAGONISTS STUDY GROUP, 2001).
Os estudos disponíveis mostram que o Atosiban é tão eficaz quanto os betaadrenérgicos, porém com menor freqüência de efeitos colaterais. Entretanto, ainda não
foram publicados ensaios clínicos comparativos entre o atosiban e os tocolíticos atuais de
primeira linha (bloqueadores do canal de cálcio). Sua grande desvantagem é o altíssimo
custo que impede seu uso rotineiro, visto que outras terapias são financeiramente mais
acessíveis.
Outras drogas que vêm recentemente sendo usadas para inibição do parto prematuro
são os anti-inflamatórios inibidores específicos da COX-2. Estas drogas constituiriam uma
alternativa à indometacina, reduzindo o risco de parto prematuro, e teoricamente
acarretariam menor risco de efeitos fetais indesejáveis, como o fechamento precoce do
ducto arterioso e comprometimento da função renal. Entretanto, o uso clínico não pode
19
ainda ser recomendado porque as evidências são escassas, de pequenos ensaios clínicos
isolados, devendo sua utilização restringir-se às pesquisas (LOUDON et al., 2003).
EFEITOS COLATERAIS
Efeitos colaterais mais ou menos importantes são freqüentes com a maioria das
drogas tocolíticas (ELLENHORN 1997), como taquicardia, tremor e, nos casos graves,
edema agudo de pulmão com o uso de betamiméticos (MURRAY & NADEL 2000);
depressão respiratória, alterações na condução elétrica cardíaca e distúrbios da atenção e
memória provocados pelo sulfato de magnésio (GHIA et al., 2000) e danos fetais como
enterocolite necrosante, hemorragia ventricular e fechamento precoce do canal arterial
(com a indometacina) (GEORGE et al., 2001). A freqüência de efeitos colaterais é
significativamente menor quando são empregados bloqueadores dos canais de cálcio
(RR=0,32; IC 95%= 0,24-0,41).
NIFEDIPINA PARA TERAPIA TOCOLÍTICA
Os bloqueadores ou antagonistas de canais de cálcio foram introduzidos na clínica
médica nos anos 60, sendo hoje o grupo de drogas mais utilizado no tratamento das
doenças cardiovasculares. Atuam bloqueando os canais de cálcio tipo-L, obtendo o
relaxamento da musculatura lisa. Sua atividade como agente tocolítico pode ser explicada
porque o cálcio é essencial para a ativação da MLCK (myosin light-chain kinase – enzima
kinase da miosina de cadeia leve), que controla a fosforilação da miosina e, portanto, a
interação actina-miosina, necessária à contração do músculo liso. Este efeito não é
específico para o útero, porém acarreta um profundo relaxamento do miométrio humano
(SAADE et al., 1994).
20
Drogas como a nifedipina (OEI et al., 1999) e a nicardipina (LARMON et al., 1999)
têm sido estudadas como agentes tocolíticos porque inibem seletivamente as contrações
uterinas, em relação a outros agentes, como o verapamil. Sua efetividade para prevenção do
parto prematuro já foi demonstrada em numerosos ensaios clínicos controlados e
corroborada pelos resultados da revisão sistemática, comparando-a favoravelmente com
outras drogas tocolíticas (KING et al., 2003).
Peculiaridades da farmacocinética da nifedipina, à diferença de outros tocolíticos,
permitem sua utilização por via oral, com rápida absorção, concentrações-pico entre 15 e
90 minutos e uma meia-vida de 81 minutos. A duração do efeito de uma dose isolada chega
até seis horas (FERGUSON et al., 1989, 1990).
A dose ótima e a melhor via de administração ainda não estão estabelecidas,
propondo-se esquemas diversos, que incluem tanto o uso sublingual como oral, e doses
variando entre 10 e 40mg. No ensaio clínico que evidenciou melhores resultados em termos
de prevenção do parto prematuro, utilizou-se uma dose inicial de 40mg, sem repercussões
deletérias para o binômio mãe-feto e com menor freqüência de complicações neonatais
(PAPATSONIS et al., 1997, 2000). Não foi possível determinar a superioridade de um
esquema em relação a outro na revisão sistemática da Cochrane, e os revisores sugerem que
novos ensaios clínicos sejam realizados, comparando diversos esquemas (alta e baixa dose)
em relação ao tempo necessário para relaxamento uterino e cessação das contrações, bem
como à formulação (cápsulas para uso sublingual ou tabletes para administração oral).
Inicialmente, um grande temor dos obstetras que dificultou a aceitação da nifedipina
como droga tocolítica deveu-se a estudos animais iniciais evidenciando redução do fluxo
útero-placentário, bradicardia fetal e depressão miocárdica com agentes como verapamil,
nicardipina e diltiazem (HARAKE et al., 1987). Entretanto, estes efeitos não foram
21
demonstrados com a nifedipina. Na verdade, estudos com dopplervelocimetria da
circulação útero-placentária durante o uso de nifedipina evidenciaram ausência de
alterações na artéria cerebral média, artéria renal, ducto arterioso, artéria umbilical e vasos
maternos (MARI et al., 1989; MEYER et al., 1990; GARCIA-VELASCO e GONZALEZ
GONZALEZ, 1998). Estudos observacionais documentaram a ausência de complicações
neonatais como baixos escores de Apgar ou acidose neonatal relacionadas ao uso de
nifedipina (MURRAY et al., 1992; RAY E DYSON, 1995). O risco de baixos escores de
Apgar na revisão sistemática foi de 0,77 (IC 95%=0,35-1,71) em relação a outros
tocolíticos, e na verdade o uso de nifedipina reduziu a chance de internação em UTI
neonatal (RR-0,78; IC 95%=0,64-0,95).
Efeitos colaterais maternos são significativamente menos freqüentes com a
nifedipina em relação a outros tocolíticos (KING et al., 2003). Redução da pressão arterial
e aumento da freqüência cardíaca foram descritos por alguns autores, assim como episódios
esporádicos de hipotensão (FERGUSON et al., 1989, 1990). Esses efeitos, entretanto, são
bem menos freqüentes que durante a administração de betamiméticos (PAPATSONIS et
al., 2003). Outros efeitos colaterais incluem cefaléia, rubor facial e náuseas (FERGUSON
et al., 1989, 1990). A associação com betamiméticos é contra-indicada, tanto o uso
simultâneo como seqüencial imediato, descrevendo-se um caso de infarto agudo de
miocárdio em paciente de 29 anos que recebeu ritodrina e nifedipina (OEI et al., 1999).
Foram relatados eventos coronarianos e infarto agudo do miocárdio associados ao
uso da nifedipina em pacientes tratados clinicamente para hipertensão arterial
(ABERNETHY et al., 1999, OEY et al., 1999), porém ainda não está claro seu verdadeiro
papel neste fenômeno, visto que esses eventos são raros em pacientes não-cardiopatas.
22
A nifedipina constitui atualmente o tocolítico de primeira linha no IMIP, sendo
usada rotineiramente em todas as mulheres com indicação de inibição do trabalho de parto
prematuro abaixo de 35 semanas (SANTOS et al., 2003). Esta conduta foi adotada desde a
publicação dos resultados da revisão sistemática (KING et al., 2003).
NITROGLICERINA: NOVA ALTERNATIVA PARA TOCÓLISE?
A nitroglicerina, potente doadora de óxido nítrico, é uma droga pertencente à
família dos nitratos, fármacos utilizados desde o século XIX para tratamento da angina,
devido ao efeito vasodilatador decorrente da ação relaxante da musculatura lisa através da
atuação do óxido nítrico. Pode ser administrada em várias vias, como sublingual,
intravenosa e transdérmica, sendo esta última a que apresenta menor incidência de efeitos
colaterais.
A nitroglicerina já foi utilizada em Obstetrícia para facilitar o delivramento
placentário manual (CHEDRAUI et al., 2003) na assistência ao parto normal em
apresentação pélvica, na versão cefálica externa (BUJOLD et al., 2003), na extração de
urgência do segundo gemelar (WESSEN et al., 1995) no reposicionamento uterino na
inversão uterina aguda e até em uma circlagem de emergência (COUSINS & PUE, 1996).
A base para administração da nitroglicerina para o tratamento do trabalho de parto
prematuro consiste em observações com animais. A L-arginina (substrato para síntese de
óxido nítrico) reduz a contratilidade uterina em ratos (YALLAMPALLI et al., 1993, 1994;
SYAL et al., 1999). A nitroglicerina também foi testada in vitro no miométrio humano,
obtendo-se relaxamento uterino adequado (NORMAN et al.,1997; DAVI et al., 2000;
EKERHOVD et al., 2000; WETZKA et al., 2001). Entretanto, outro estudo in vitro em
23
tecido humano não evidenciou efeito sobre a contratilidade miometrial (JONES e
POSTON, 1997).
Clinicamente, o efeito tocolítico foi evidenciado tanto por via intravenosa
(BUHIMSCHI et al., 2002) como transdérmica (BLACK et al., 1999; LEES et al., 1999).
Vários ensaios clínicos foram realizados para determinar a efetividade da
nitroglicerina para inibição do parto prematuro, em geral envolvendo um número pequeno
de pacientes. EL-SAYED et al. (1999) compararam nitroglicerina intravenosa com sulfato
de magnésio em 30 pacientes; BISITS et al. (1998) compararam o uso do patch
transdérmico (10mg) com albuterol intravenoso em 26 pacientes; SMITH et al. (1999)
utilizaram também a via transdérmica (9,6mg), comparando com placebo, em 33 pacientes;
WANI et al. usaram nitroglicerina transdérmica e ritodrina intravenosa em 132 gestantes.
Na maioria destes estudos, o efeito tocolítico da nitroglicerina foi comparável a
outros tocolíticos, com menor freqüência de efeitos colaterais, porém o pequeno tamanho
das amostras dificulta a interpretação dos resultados. O estudo controlado por placebo
evidenciou uma redução de parto prematuro em 48 horas de 44%, porém esta redução não
foi estatisticamente significante (SMITH et al., 1999). BISITS et al. (1998) também
estudaram a circulação fetal com Doppler e não evidenciaram alterações em nenhum dos
grupos.
O maior ensaio clínico randomizado já publicado foi o de LEES et al. (1999), um
estudo multicêntrico envolvendo 245 gestantes. Verificou-se tocólise eficaz e menor
freqüência de efeitos colaterais com a nitroglicerina por via transdérmica quando
comparada com a ritodrina intravenosa. Em outro estudo usando parte dessa casuística,
observou-se menor freqüência de alterações hemodinâmicas (pulso materno, pressão
24
arterial, freqüência cardíaca fetal) nas pacientes que receberam nitroglicerina (BLACK et
al., 1999).
Outros estudos também avaliaram efeitos colaterais e alterações hemodinâmicas
relacionadas ao uso da nitroglicerina. SCHLEUSSNER et al. (2003) compararam
nitroglicerina transdérmica com fenoterol intravenoso em 50 pacientes, encontrando médias
mais elevadas de freqüência cardíaca materna e fetal, bem como da pressão arterial
sistólica, quando se usou o fenoterol. Palpitações e tremor foram mais freqüentes com o
fenoterol, enquanto a cefaléia foi mais freqüente quando se usou nitroglicerina.
Embora estejam disponíveis ensaios clínicos comparando a nitroglicerina com
diversos outros tocolíticos, não encontramos nenhum estudo comparando nitroglicerina e
nifedipina. A pesquisa bibliográfica foi realizada nos bancos de dados MEDLINE, LILACS
e no registro de ensaios clínicos da Biblioteca Cochrane, usando os termos
(“nitroglycerine” OR “nitroglycerin” OR “GTN” OR “glyceryl trinitrate” AND (“preterm
labor” OR “tocolysis”)).
Uma revisão sistemática foi publicada recentemente, com o objetivo de avaliar se o
uso dos doadores do óxido nítrico em mulheres com trabalho de parto prematuro associa-se
com postergação do parto, efeitos colaterais adversos ou melhora do prognóstico neonatal
(DUCKITT e THORNTON, 2003). A metanálise incluiu cinco ensaios clínicos
randomizados, todos os quais usando nitroglicerina, comparada com placebo ou outras
drogas tocolíticas (ritodrina, albuterol e sulfato de magnésio). Verificou-se uma redução
significativa no número de partos abaixo de 37 semanas quando se comparou nitroglicerina
com outros tocolíticos, porém a freqüência de partos abaixo de 32 e 34 semanas não foi
alterada. Cefaléia foi um efeito colateral mais freqüente em mulheres que receberam
nitroglicerina, porém outros efeitos colaterais tiveram menor freqüência neste grupo. A
25
conclusão dos revisores foi que existem dados insuficientes para determinar se os doadores
de óxido nítrico são efetivos para tratamento do parto pré-termo, de forma que seu uso
clínico não pode ser recomendado, devendo-se limitar aos ensaios clínicos randomizados.
No IMIP, a nitroglicerina vem sendo usada experimentalmente para tocólise desde
1999. Um ensaio clínico aberto não comparado foi conduzido em 1999, incluindo mulheres
com ameaça de parto prematuro, sem modificações cervicais. Verificou-se tocólise efetiva
em 85% dos casos, com uma média de tempo necessário para tocólise de 5,3 horas
(AMORIM et al., 1999). A partir deste estudo, aventou-se a possibilidade de um ensaio
clínico randomizado com grupo controle comparando-se com outra droga tocolítica e
incluindo outros casos de trabalho de parto prematuro, com modificações cervicais. Na
época, eram utilizados rotineiramente os betamiméticos no serviço, porém o ensaio clínico
randomizado não foi possível por dificuldade de se obter a nitroglicerina.
Como recentemente conseguimos ter acesso à medicação, tornou-se possível a
realização do presente estudo, que foi conduzido com o objetivo de comparar os efeitos da
administração de nitroglicerina por via transdérmica com nifedipina por via oral na inibição
do trabalho de parto prematuro, determinando tanto a eficácia tocolítica como as alterações
hemodinâmicas e os efeitos colaterais nos dois grupos.
26
II. OBJETIVOS
2.1. OBJETIVO GERAL
Comparar os efeitos da administração de nitroglicerina por via transdérmica com a
administração de nifedipina por via oral na inibição do trabalho de parto prematuro.
2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com nitroglicerina
transdérmica ou nifedipina oral:
1. Comparar a eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas.
2. Comparar o tempo transcorrido até a tocólise efetiva.
3. Comparar os parâmetros hemodinâmicos maternos (pressão arterial e pulso) e fetais
(freqüência cardíaca fetal) nas primeiras seis horas de tocólise e a cada seis horas
até 24 horas.
4. Comparar a freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras
48 (quarenta e oito) horas após início da tocólise.
5. Comparar a freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas após início da
tocólise.
6. Comparar a freqüência dos efeitos colaterais apresentados: hipotensão, taquicardia,
cefaléia, náuseas e vômitos, taquicardia fetal, bradicardia fetal.
27
III. HIPÓTESES
Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com
nitroglicerina transdérmica ou nifedipina oral:
1. Não há diferenças na eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas entre os dois
grupos.
2. O tempo transcorrido para obtenção da tocólise nos grupos estudados é semelhante.
3. Não existem diferenças entre os parâmetros hemodinâmicos maternos e fetais nos
dois grupos.
4. Não há diferença na freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro.
5. Não há diferença na freqüência de parto prematuro nas primeiras quarenta e oito
horas após a tocólise entre os grupos estudados.
6. A freqüência de efeitos colaterais é semelhante nos dois grupos.
28
IV. MÉTODOS
4.1. Local do estudo
O estudo foi realizado no Centro de Atenção a Mulher (CAM) do Instituto Materno
Infantil de Pernambuco (IMIP), localizado na cidade do Recife (Pernambuco), e no
Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande (Paraíba).
O Centro de Atenção à Mulher do IMIP dispõe de leitos para internamento em
Ginecologia, Obstetrícia (incluindo gestação de alto risco), unidades de terapia intensiva
(UTI) materna e neonatal. A enfermaria de gestação de alto-risco tem 28 leitos destinados
ao tratamento das diversas intercorrências (clínicas ou obstétricas) durante a gravidez.
Mensalmente são assistidos no hospital cerca de 500 partos, dos quais 27,5% são
prematuros. As pacientes com trabalho de parto prematuro isolado representam em torno de
20% das internações na enfermaria de alto-risco.
O Instituto de Saúde Elpídio de Almeida (ISEA), em Campina Grande, também
funciona como serviço de referência em Obstetrícia, dispondo de 15 leitos para o
atendimento às gestações de alto-risco. O número de partos assistidos mensalmente na
instituição fica em torno de 300, dos quais 10% são prematuros.
4.2. Período do estudo
A coleta de dados foi realizada no período entre agosto de 2003 e janeiro de 2004, em
ambas as instituições.
29
4.3. Desenho do estudo
Realizou-se um ensaio clínico randomizado aberto para testar a equivalência de
duas drogas utilizadas para Tocólise, a Nitroglicerina e a Nifedipina. O estudo não foi
mascarado devido às diferentes vias de administração e esquemas posológicos das duas
drogas estudadas, o que dificultaria sua exeqüibilidade. O uso de um placebo seria antiético
neste caso, uma vez que está claramente estabelecida a necessidade de tocolíticos no
trabalho de parto prematuro para postergar o parto e permitir a administração de
corticoterapia para aceleração da maturidade pulmonar fetal.
4.4. População do estudo
Participaram do estudo mulheres gestantes admitidas no IMIP e no ISEA com
diagnóstico de trabalho de parto prematuro.
4.5. Tamanho amostral
O cálculo do tamanho da amostra foi realizado utilizando-se a fórmula para
diferença de médias (FRIEDMAN, 1998), para um erro alfa de 5% e um poder de 80%:
2N = 4 (Zα + Zβ)2 x σ2
δ2
Considerando-se uma média de tempo necessário para inibição de 5,3 horas para a
nitroglicerina (AMORIM et al., 1999), com um desvio-padrão de 2,45 horas (variância de
6), e uma diferença estimada para a nifedipina de duas horas, seriam necessárias 47
pacientes para evidenciar essa diferença. Este número foi arredondado para 50, porém
30
preparou-se uma lista de 60 números randômicos, prevendo-se eventuais perdas pósrandomização.
4.6. Critérios para seleção dos sujeitos
4.6.1. Critérios de inclusão
•
Idade materna entre 18 e 40 anos.
•
Gestação única e tópica.
•
Idade gestacional entre 24 e 34 semanas e seis dias (confirmada pelos dados da última
menstruação e ultra-sonografia).
•
Feto vivo e com boa vitalidade.
•
Dilatação cervical até quatro centímetros.
•
Bolsa das águas íntegra.
•
Diagnóstico firmado de trabalho de parto prematuro.
•
Ficha de consentimento informado preenchida corretamente.
4.6.2. Critérios de exclusão
•
Mulheres com capacidade civil diminuída tais como alterações do estado mental e
outras que comprometam o entendimento do estudo.
•
Doenças maternas concomitantes tais como cardiopatias, pneumopatias, hipertensão
arterial, diabetes, doenças infecciosas, HIV-AIDS e outras.
•
Doenças obstétricas intercorrentes na gestação como pré-eclâmpsia, diabetes
gestacional e outras.
31
•
Hipotensão materna
•
Corioamnionite.
•
Febre de origem inexplicada.
•
Malformações do trato genital.
•
Miomatose uterina importante.
•
Malformação fetal.
•
Oligo-hidrâmnio.
•
Doenças fetais comprovadas (infecções congênitas como toxoplasmose, sífilis, rubéola,
citomegalovírus).
4.6.3. Procedimentos para seleção dos sujeitos
As pacientes com diagnóstico de trabalho de parto prematuro atendidas na triagem
obstétrica ou na enfermaria de gestação de alto-risco foram identificadas pelos médicosassistentes e/ou médicos-residentes, checando-se os critérios de inclusão e exclusão. Caso
estes critérios fossem preenchidos, comunicava-se ao pesquisador responsável em cada
instituição e entrevistavam-se as pacientes, apresentando os objetivos do estudo e propondo
sua participação. Foram incluídas apenas as pacientes que concordaram voluntariamente
em participar, assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE 1).
Após assinatura do Termo de Consentimento, estas pacientes foram então alocadas
para receber terapia tocolítica com nitroglicerina transdérmica ou nifedipina (sublingual +
oral). A designação para um ou outro tratamento foi realizada abrindo-se envelopes opacos
previamente preparados, que continham a indicação do tipo de droga tocolítica e o
formulário para preenchimento dos dados (APÊNDICE 2). Esses envelopes foram
32
preparados de acordo com uma lista de números randômicos gerada em computador
(programa Epi-Table do Epi-Info 6.04d), lacrados e guardados em cada instituição, sob a
responsabilidade do pesquisador local. Garantiu-se assim a ocultação da alocação, que
somente era revelada (tanto ao médico responsável como à paciente) após a assinatura do
Termo de Consentimento.
Os envelopes foram numerados seqüencialmente de um a 60 por uma médica que
não fazia parte da pesquisa, sem participação direta ou indireta de quaisquer participantes
deste ensaio clínico, destinando-se 30 envelopes para o IMIP e 30 para o ISEA.
4.7. Variáveis de análise
4.7.1. Variável Independente
•
Tipo de droga tocolítica: NITROGLICERINA ou NIFEDIPINA.
4.7.2. Variáveis Dependentes
•
Eficácia da tocólise em 12 horas.
•
Tempo necessário para obtenção da tocólise.
•
Parâmetros hemodinâmicos maternos (pressão arterial sistólica, pressão arterial
diastólica, freqüência cardíaca).
•
Freqüência cardíaca fetal.
•
Parto prematuro nas primeiras 48 (quarenta e oito) horas após tocólise.
•
Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas após tocólise.
33
•
Efeitos colaterais: cefaléia, hipotensão, taquicardia, náuseas, vômitos, taquicardia fetal,
bradicardia fetal.
4.7.3. Variáveis para teste da randomização (comparação dos grupos)
•
Idade materna
•
Paridade
•
Idade gestacional
•
Dilatação inicial do colo uterino
•
Dinâmica uterina na admissão.
•
Pressão arterial (sistólica e diastólica) na admissão.
•
Freqüência cardíaca materna na admissão.
•
Freqüência cardíaca fetal na admissão.
4.8. Definição de termos e variáveis
•
Gestação única tópica (critério de inclusão) – gestação com feto único, localizado na
cavidade uterina, determinada pelo exame físico (manobras palpatórias de Leopold e
ausculta de um único foco fetal ao sonar-doppler) e confirmado pela ultra-sonografia.
•
Feto vivo (critério de inclusão) – definido pela ausculta dos batimentos cardíacos fetais
ao USG, sonar-doppler, estetoscópio comum ou de Pinard.
•
Vitalidade fetal (critério de inclusão) – determinada pela avaliação clínica (reatividade
da freqüência cardíaca fetal após movimentos fetais ou estimulação vibroacústica) e
ultra-sonográfica, através do perfil biofísico fetal, considerando-se tanto o marcador
crônico (líquido amniótico) como os agudos (tono fetal, movimentos fetais e freqüência
34
cardíaca fetal) (MANNING et al., 1980). Para efeitos do estudo, consideraram-se de
boa vitalidade os fetos com nota oito no perfil biofísico fetal.
•
Idade materna – idade da paciente em anos completos, no dia da admissão.Variável
numérica, contínua.
•
Idade gestacional – tempo de duração da gestação, determinado pela data da última
menstruação (quando conhecida e confiável) e confirmada pela ultra-sonografia,
admitindo-se uma margem de discrepância de até duas semanas. Quando não existia
informação pertinente à data da última menstruação, utilizou-se para cálculo da idade
gestacional a ultra-sonografia realizada até a 20ª. semana de gravidez. Variável
numérica, contínua, expressa em semanas completas.
•
Dilatação cervical – abertura do colo avaliada através do toque vaginal bidigital,
medida subjetivamente em centímetros. Variável numérica.
•
Apagamento cervical – esmaecimento do colo uterino avaliado através do toque vaginal
bidigital, avaliada subjetivamente em percentual de encurtamento. Variável numérica.
•
Integridade da bolsa das águas (critério de inclusão) – determinado através do toque
vaginal bidigital, no qual se percebe as membranas íntegras envolvendo a apresentação.
•
Dinâmica uterina – freqüência das contrações uterinas no intervalo de uma hora,
avaliadas subjetivamente pelo médico-assistente através da percepção manual das
contrações em um determinado intervalo de tempo. O padrão normal para gestações até
32 semanas é de até três contrações em uma hora (uma contração a cada 20 minutos) e a
partir de 32 semanas, até quatro contrações em uma hora (uma a cada 15 minutos)
(SANTOS et al., 2003)
35
•
Trabalho de parto prematuro (critério de inclusão) – diagnosticado, para finalidade do
presente estudo, como aumento do padrão contrátil normal esperado para a idade
gestacional (dinâmica uterina), associando-se a modificações cervicais (dilatação e
apagamento) em gestação abaixo de 37 semanas (entre 24 e 35 semanas no nosso
estudo)
•
Tocólise – inibição das contrações uterinas do trabalho de parto prematuro.
•
Tempo de tocólise – tempo decorrido até obtenção de tocólise eficaz.
•
Tocolítico – droga utilizada para obter tocólise.
•
Eficácia da tocólise em 12 horas – cessação da atividade uterina (contrações) ou
manutenção desta atividade no padrão fisiológico (até 32 semanas, 2-3 contrações
indolores por hora, a partir de 32 semanas 3-4 contrações indolores por hora),
determinada clinicamente (palpação) em qualquer momento nas primeiras 12 horas
depois do início da tocólise, na ausência de progressão da dilatação cervical. Variável
categórica dicotômica (sim ou não).
•
Falha terapêutica (falha da tocólise) – ausência de melhora do padrão contrátil e/ou
evolução da dilatação cervical nas primeiras 12 (doze) horas ou incapacidade de inibir
as contrações do trabalho de parto prematuro com as drogas estudadas em até 12 horas.
•
Recorrência do trabalho de parto prematuro – desencadeamento de novo episódio de
trabalho de parto prematuro, depois de obtida a tocólise, durante as 48 horas de
observação.
•
Corioamnionite (critério de exclusão) – paciente com temperatura corporal axilar acima
de 37,5◦C, taquicardia materna, útero doloroso à palpação e/ou corrimento vaginal
infeccioso (LEES et al., 1999).
36
•
Diabetes (critério de exclusão) – glicemia de jejum maior ou igual a 126mg% ou
qualquer dos valores da curva glicêmica acima de 200mg% (AMERICAN DIABETES
ASSOCIATION, 2003).
•
Diabetes gestacional (critério de exclusão) – dois ou mais valores da curva glicêmica de
Carpenter e Coustan alterados (CARPENTER & COUSTAN 1982)
•
Pré-eclâmpsia (critério de exclusão) – hipertensão arterial e proteinúria durante a
gestação, definida pelos critérios do National High Blood Pressure Education Program
Working Group (NHBPWG, 2000), adotados como rotina do CAM-IMIP e no ISEA.
•
Hipertensão arterial (critério de exclusão) – pressão arterial elevada, caracterizada pela
pressão sistólica maior ou igual a 140mmHg e a diastólica maior ou igual a 90mmHg
(NHBPWG, 2000).
•
Hipotensão arterial – pressão arterial sistólica menor que 80mmHg e/ou pressão arterial
diastólica menor que 50mmHg. Variável de análise, categórica e dicotômica (sim ou
não).
•
Cardiopatia (critério de exclusão) – história de doença cardíaca materna relatada pela
paciente ou suspeitada durante o exame físico inicial (sopros, arritmias etc.).
•
Pneumopatia (critério de exclusão) – história de doença respiratória relatada pela
paciente ou detectada durante o exame físico inicial.
•
Doenças infecciosas (critério de exclusão) – infecções sistêmicas graves que
comprometam o estado geral das pacientes como pneumonias, dengue, gastroenterites e
outras.
37
•
HIV-AIDS (critério de exclusão) – pacientes sabidamente portadoras do vírus HIV, ou
teste rápido para HIV positivo durante seu internamento (feito de rotina), ou doença
clínica instalada de acordo com os critérios do CDC (CDC 1993).
•
Malformações do trato genital (critério de exclusão) – malformações uterinas como
útero septado, bicorno, didelfo e outras que possam favorecer ao parto prematuro.
•
Malformações fetais (critério de exclusão) – diagnóstico de alterações anatômicas fetais
detectadas por ultra-sonografia.
•
Doenças fetais (critério de exclusão) – alterações do bem estar fetal tais como
hidropisia fetal, restrição do crescimento fetal, previamente conhecidas ou detectadas
através do exame ultra-sonográfico inicial.
•
Oligo-hidrâmnio (critério de exclusão) – redução do índice de líquido amniótico
(PHELAN, 1987), considerado no presente estudo abaixo de 8,0.
•
Pressão arterial – verificada segundo os critérios da American Heart Association
(DOROTHEE et al., 1993), anotando-se os valores da pressão sistólica e diastólica
(variáveis numéricas, contínuas) em mmHg.
•
Freqüência cardíaca – mensurada pelo médico durante o exame físico. Variável
numérica, discreta, expressa em batimentos por minutos (bpm).
•
Freqüência cardíaca fetal – detectada pela ausculta com Pinard ou sonar Doppler.
Variável numérica, discreta, expressa em batimentos por minuto (bpm).
•
Efeitos colaterais – foram descritos pela paciente e/ou verificados pelo médico
plantonista, destacando entre eles a hipotensão arterial, taquicardia, náuseas, vômitos,
cefaléia, rubor facial e cutâneo.
38
•
Taquicardia materna – aumento da freqüência cardíaca acima de 120 batimentos por
minuto. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Taquicardia fetal – freqüência dos batimentos cardíacos fetais acima de 160bpm
persistindo durante 20 minutos, avaliada no intervalo entre as contrações. Variável
categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Bradicardia fetal – freqüência dos batimentos cardíacos fetais abaixo de 110bpm em
qualquer momento de observação. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Náuseas – sensação referida pela paciente como desejo de vomitar (pesquisado durante
a avaliação clínica). Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Vômitos – ato de vomitar propriamente dito (referido pela paciente, presenciado pelo
médico ou anotado pela enfermagem). Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Rubor cutâneo e facial – avermelhamento da pele provocado pela vasodilatação
periférica (detectada pelo exame clínico), referindo geralmente a paciente sensação de
calor. Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Cefaléia – dor de cabeça referida pela paciente ou pesquisada durante avaliação clínica.
Variável categórica dicotômica tipo sim ou não.
•
Nitroglicerina – droga administrada por via transdérmica através de um adesivo (patch).
•
Nifedipina – droga administrada (em cápsulas) por via sub-lingual e oral.
4.9.Procedimentos para realização da terapia tocolítica
Uma vez incluídas no estudo, as pacientes foram encaminhadas à unidade de alto-risco
no ISEA e ao Centro Obstétrico no IMIP, para receber a tocólise. Todas as pacientes foram
submetidas a ultra-sonografia obstétrica durante sua admissão na triagem. Este exame era
39
repetido na enfermaria de alto risco, após a inibição satisfatória das contrações uterinas.
Cardiotocografia foi realizada, sempre que possível, antes do início da terapia tocolítica.
Todas as informações pertinentes ao acompanhamento dos casos foram devidamente
registradas nos formulários da pesquisa.
As medicações tocolíticas (nitroglicerina e nifedipina) encontravam-se disponíveis em
ambos os serviços, sendo armazenadas em local seguro juntamente com os envelopes
lacrados da randomização em um armário com chave, sob responsabilidade da enfermeira
chefe.
A nifedipina foi administrada inicialmente sob a forma de uma cápsula (10mg) por via
sublingual e a seguir 20mg VO a cada seis horas (com um copo de água), sendo as cápsulas
oferecidas à paciente pela enfermeira-chefe do setor, checando-se sua deglutição.
O patch de nitroglicerina (NITRODERM TTS® 10mg – laboratório NOVARTIS) foi
colocado pelo médico-assistente ou médico-residente em áreas glabras do corpo da
paciente, preferindo-se braço e antebraço para melhor observação durante o exame clínico.
Utilizou-se inicialmente um patch para cada paciente do grupo da nitroglicerina. Ao
término da avaliação da sexta hora de tratamento um novo patch era adicionado caso não
tivesse ocorrido diminuição da freqüência ou intensidade das contrações. A dose máxima
foi de 20mg (dois adesivos) e estes adesivos eram mantidos por 24 (vinte e quatro) horas,
não necessitando renovação, uma vez que são de liberação lenta.
Após o início da tocólise, foram monitorados pela equipe médica e de enfermagem os
sinais vitais materno-fetais de 15 (quinze) em 15 (quinze) minutos até a certeza da
estabilidade do quadro hemodinâmico. Esta foi determinada pela aferição da pressão
arterial, freqüência cardíaca materna, oximetria de pulso (quando disponível) e batimentos
40
cardiofetais. Confirmada a estabilidade do bem estar materno-fetal a monitorização da
pressão arterial, pulso e dinâmica uterina passava a ser horária durante 24 horas,
registrando-se ainda as queixas das pacientes e a presença dos efeitos colaterais, caso
existentes.
A monitorização da dinâmica uterina foi realizada clinicamente pelo médico-assistente
(plantonista ou residente), a cada hora, até a inibição do parto prematuro, e a seguir a cada
seis horas, durante as 48 horas de observação. Em se constando progressão do trabalho de
parto e falha da inibição, iniciava-se o preenchimento do partograma, conforme as normas
de ambos os serviços.
Após 12 (doze) horas de início do tratamento os sujeitos de qualquer grupo que não
obtinham nenhuma melhora do padrão contrátil e/ou apresentavam evolução da dilatação
cervical eram considerados para estatística do estudo como falha terapêutica, mantendo-se a
Nifedipina como a droga tocolítica de primeira escolha ou substituindo-se a medicação por
Terbutalina, administrada por via subcutânea conforme rotina do serviço, quando
necessário (SANTOS et al., 2003).
Ambas as drogas tocolíticas (Nitroglicerina transdérmica e Nifedipina oral) foram
mantidas por 24 (vinte e quatro) horas após obtenção da tocólise efetiva, sendo então as
pacientes encaminhadas para a enfermaria de alto risco, onde passavam a ser
acompanhadas conforme protocolo próprio do serviço para gestantes com parto prematuro
(SANTOS et al., 2003).
Na presença de náuseas ou vômitos, administrou-se Metoclopramida (Plasil ®) na
dose de 10 mg por via intramuscular, podendo ser repetido a cada oito horas, na mesma
dosagem. Ocorrendo cefaléia, administrou-se Dipirona 500mg por via oral ou Paracetamol
(Tylenol ®) 500 mg por via oral em caso de alergia à Dipirona.
41
Todas as participantes receberam corticoterapia para aceleração da maturidade
pulmonar fetal, na vigência da terapia tocolítica, iniciando-se a administração do corticóide
concomitante à do tocolítico. Utilizou-se a Betametasona (Celestone Soluspan ®) na dose
inicial de 12mg por via intramuscular, repetindo-se após 24 horas caso o parto não tivesse
ocorrido neste intervalo.
Preparou-se um roteiro com todos estes procedimentos, incluindo dosagem das drogas
e monitorização das pacientes, que foi afixado em quadros de aviso nas respectivas
instituições (APÊNDICE 4).
O estudo foi coordenado no IMIP pelo Dr. Luis Lippo e no ISEA por Dra. Melania
Amorim.
4.10. Testes, técnicas e exames
•
Ultra-sonografia obstétrica: realizada rotineiramente em todas as pacientes, tanto o
exame básico na admissão (triagem) através de um aparelho da marca ALOKA
SSD-500 (pelos plantonistas) como o exame padrão na enfermaria, usando um
aparelho TOSHIBA COREVISION PRO ou em um aparelho SHIMATSU SDU2200 no IMIP (este último é o aparelho utilizado no ISEA). Na enfermaria, todos
estes exames foram realizados por médicos obstetras com qualificação em ultrasonografia.
•
Cardiotocografia – realizada pelos médicos residentes na enfermaria, sob supervisão
de um médico com qualificação em medicina fetal, utilizando um aparelho
SONICAID TEAM da OXFORD.
42
•
Verificação da pressão arterial – mensurada em todas as gestantes, pelos médicosassistentes (residentes ou especialistas) a cada 15 minutos na primeira hora, a seguir
a cada hora até obter-se tocólise efetiva e a partir daí a cada seis horas durante 48
horas. Seguiram-se as recomendações da American Heart Association para
verificação da pressão arterial em gestantes, conforme a recomendação do
NHBPWG (NATIONAL BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM
WORKING GROUP, 2000). Utilizaram-se esfigmomanômetros devidamente
calibrados pelo INMETRO, da marca MISSOURI.
•
Verificação da freqüência cardíaca materna – avaliada pelos médicos-assistentes
através de ausculta cardíaca com estetoscópio BD, nos mesmos momentos de
verificação da pressão arterial.
•
Verificação da freqüência cardíaca fetal – avaliada pelos médicos-assistentes por
ausculta com sonar Doppler (detector fetal MD 1000 ou MD 700 da MICROEM),
nos mesmos momentos de verificação dos parâmetros maternos.
4.11. Acompanhamento dos sujeitos
A partir da constatação de tocólise efetiva, as pacientes foram encaminhadas para a
enfermaria de alto-risco, sendo então submetidas à seguinte conduta para seguimento de
gestantes com parto prematuro:

Nova anamnese e exame físico completo pelo médico responsável.

Exames laboratoriais de rotina do pré-natal como classificação sangüínea, teste
sorológico para sífilis (VDRL) e sorologia para HIV, hematimetria, exame de varredura
para diabetes gestacional (teste oral simplificado de tolerância à glicose com 50 gramas
43
de dextrosol - TOTG-S), cultura de secreção vaginal para pesquisa de Streptococcus
grupo B, urocultura e exame sumário de urina (urina tipo I), além de colposcopia e teste
de Papanicolau.

Ultra-sonografia obstétrica.

Cardiotocografia.
Em caso de detecção de algum agravo de saúde materno e/ou fetal que atendesse
aos critérios de exclusão, as pacientes seriam automaticamente excluídas do estudo
(exclusão pós-randomização).
Na eventualidade de se desencadear novamente o trabalho de parto prematuro nas
primeiras 48 (quarenta e oito) horas após obtenção da tocólise efetiva com as drogas
estudadas, definia-se a recorrência do trabalho de parto prematuro, sendo então as
pacientes encaminhadas ao Centro Obstétrico para nova tentativa de inibição. Neste caso,
as pacientes não foram novamente randomizadas para uso de nifedipina ou nitroglicerina,
passando a ser tratadas de acordo com a rotina do serviço (nifedipina). A informação sobre
recorrência também era registrada no formulário, como variável de análise.
Completadas 48 (quarenta e oito) horas após tocólise bem sucedida e descartada
qualquer anormalidade definida nos critérios de exclusão, a paciente recebia alta hospitalar
com retorno agendado para o ambulatório de pré-natal de alto risco, dando por encerrada
sua participação no estudo. Os dados pertinentes à evolução ulterior da gravidez não foram
considerados para análise deste estudo.
Outro motivo para encerramento da participação no estudo foi a ocorrência de parto
prematuro (progressão para trabalho de parto prematuro não-inibível) dentro das primeiras
48 horas após inclusão no estudo. Este dado foi anotado, representando uma variável de
análise para comparação dos grupos.
44
4.12. Critérios para descontinuação do estudo
4.12.1. Critérios para descontinuação das drogas estudadas
Definiu-se previamente que os sujeitos que durante a tocólise apresentassem
hipotensão arterial persistente por mais de 20 minutos, taquicardia materna persistente,
alterações da ausculta fetal (taquicardia e bradicardia persistentes) ou do traçado da
cardiotocografia, náuseas e vômitos incoercíveis ou quaisquer outros sinais e sintomas
incompatíveis com a segurança da preservação da saúde materna e/ou fetal teriam sua
participação no estudo descontinuada, recebendo as medidas cabíveis para cada caso, como
a substituição da droga por outro tocolítico ou medidas terapêuticas de suporte, conforme a
pauta do serviço.
Tiveram também descontinuado o uso de nifedipina ou nitroglicerina as pacientes
que após as primeiras 12 (doze) horas de tentativa de tocólise com as drogas estudadas não
obtivessem nenhuma melhora do padrão contrátil e/ou apresentassem evolução da dilatação
cervical; entretanto, prosseguiu-se a coleta de dados uma vez que a análise foi baseada na
intenção de tratar.
4.12.2. Critérios para descontinuação da randomização e coleta de dados
O estudo seria interrompido caso fossem constatados efeitos colaterais graves, como
hipotensão grave e persistente, choque ou morte materna, em qualquer dos grupos,
passando-se a investigar a relação causa-efeito com a droga tocolítica. Entretanto, nenhum
desses efeitos ocorreu, completando-se a coleta de dados.
45
4.13. Procedimentos para coleta dos dados
4.13.1. Instrumento para coleta
Os dados foram registrados num instrumento de coleta padronizado previamente
para entrada dos dados no computador (APÊNDICE 2).
4.13.2. Coleta dos dados
Os dados referentes ao acompanhamento de cada paciente nas 48 horas de evolução,
a partir do início da terapia tocolítica, foram registrados pelo médico assistente (plantonista
ou residente) no instrumento próprio de coleta, que foi anexado ao prontuário da paciente.
Os prontuários foram identificados com etiquetas autocolantes com o nome da pesquisa e a
numeração da paciente.
4.13. 3. Controle de qualidade das informações
Antes do início da coleta de dados, realizou-se reunião clínica com os profissionais
de cada instituição para apresentação do projeto e discussão de eventuais dúvidas, bem
como orientação quanto aos procedimentos de randomização e preenchimento dos
formulários. Cartazes com os critérios de inclusão e exclusão (lista de checagem) foram
preparados, constando o telefone dos pesquisadores para eventuais esclarecimentos
(APÊNDICE 3).
O mestrando participou ativamente da coleta dos dados no IMIP, supervisionando o
preenchimento dos formulários e o seguimento das pacientes. No ISEA, este trabalho foi
desempenhado por sua Orientadora, que também foi responsável pela revisão final dos
formulários.
46
Na eventualidade de se encontrarem formulários incompletos, solicitavam-se as
informações pertinentes aos médicos-assistentes ou buscavam-se dados dos prontuários,
como as anotações de enfermagem para os sinais vitais. Os formulários foram revisados um
a um durante a coleta de dados, pelo médico-assistente, e a seguir em blocos de 10, pelos
pesquisadores.
4.14. Processamento e Análise dos Dados
4.14.1. Processamento dos Dados
Foi criado um banco de dados específico no software Epi-Info 3.01 para Windows,
sendo os dados digitados duas vezes, em épocas e por pessoas diferentes, obtendo-se ao
final uma listagem para correção de eventuais erros de digitação, com supervisão do
próprio mestrando, formulário a formulário.
Durante a revisão das listagens, caso fosse constatada alguma inconsistência nos
dados, recorria-se aos formulários arquivados para resolução do problema. Caso persistisse
a inconsistência, era verificada a informação conflitante ou ausente diretamente no
prontuário da paciente, casos não solucionados seriam excluídos.
Ao término da entrada de todos os formulários nos dois bancos de dados, foi
realizada a revisão final, comparando-se as listagens e completando-se os dados ausentes
pelos processos acima mencionados. O banco de dados definitivo assim criado foi então
utilizado para análise estatística no mesmo programa, sendo ainda submetido a testes de
consistência e limpeza das informações, gerando-se cópias de segurança em disquetes e
mídias de CD (compact disc).
47
4.14.2. Análise dos Dados
A análise dos dados foi realizada pelo pesquisador, supervisionado por sua
Orientadora, no programa Epi-Info 3.01 (liberado pelo CDC em novembro de 2003). O
plano de análise foi definido previamente, construindo-se tabelas para resposta aos
objetivos.
Inicialmente, testou-se a randomização, comparando-se características basais das
pacientes de cada grupo. Depois, iniciou-se a análise das variáveis independente (uso de
nitroglicerina ou nifedipina) e dependentes (eficácia, recorrência, parto prematuro,
parâmetros hemodinâmicos e efeitos colaterais).
Para as variáveis quantitativas, utilizou-se o teste “t” de Student para diferença de
médias caso o teste de normalidade (Kolmogorov-Smirnov) evidenciasse uma distribuição
normal; o teste não-paramétrico de Mann-Whitney foi adotado caso a normalidade não
fosse evidenciada. Optou-se pela descrição da mediana para as variáveis discretas e da
média com o respectivo desvio-padrão para as variáveis contínuas.
As variáveis categóricas foram comparadas usando-se os testes qui-quadrado de
associação (Pearson) e exato de Fisher se necessário (um dos valores esperados menor que
cinco). Adotou-se um nível de significância de 5%.
4.15. Aspectos Éticos
A presente pesquisa foi elaborada seguindo as recomendações da resolução 196/96
do C.N.S. e da Declaração de Helsinque emendada em Hong-Kong em 1989 para a
pesquisa em seres humanos. O projeto deste estudo foi ainda submetido à apreciação dos
48
Comitês de Ética em Pesquisa do IMIP e do ISEA e teve início apenas depois de sua
aprovação por ambas as instituições (ANEXO 1).
Todas as mulheres somente foram incluídas caso concordassem espontaneamente
em participar da pesquisa, depois de serem informadas sobre seus objetivos e assinarem o
termo de consentimento livre e esclarecido (APÊNDICE 1).
Todas as pacientes receberam informações com relação às vantagens e desvantagens
dos tratamentos propostos, ficando resguardado o direito de se recusar a participar do
estudo, sem ônus para seu tratamento médico.
No projeto, previu-se a interrupção do estudo na vigência de complicações graves
inesperadas. Entretanto, estas reações não ocorreram durante a coleta de dados, de forma
que o estudo foi completado com o número previsto de pacientes. Facultou-se a cada
paciente o direito de desistir da participação a qualquer momento do estudo, porém não
houve desistências após randomização.
A nifedipina e a nitroglicerina pertencem à classe C da classificação da FDA para
drogas e gravidez (SANTOS et al., 1998). Atualmente a nifedipina é considerada a droga
de primeira linha para obtenção da tocólise, existindo uma metanálise (KING et al., 2003)
disponível na Biblioteca Cochrane, que resume os dados de 1029 pacientes que receberam
nifedipina. Esta representa ainda a droga de primeira escolha para inibição do trabalho de
parto prematuro em nosso serviço.
A nitroglicerina foi utilizada em um grande ensaio clinico randomizado
multicêntrico internacional com 245 gestantes em 1999 por LEES et al., obtendo bons
resultados como agente tocolítico e apresentando boa segurança no seu uso. Em recente
metanálise com 466 gestantes realizado por DUCKITT e THORNTON no ano de 2002,
não foram encontrados dados estatísticos suficientes para confirmar a efetividade da
49
nitroglicerina como agente tocolítico. Os autores recomendam a realização de mais ensaios
clínicos controlados para tal fim, embora tenham evidenciado que as gestantes que
utilizaram a nitroglicerina apresentaram menor incidência de efeitos colaterais comparados
com outras drogas tocolíticas.
Todas as gestantes receberam corticoterapia para aceleração do amadurecimento
pulmonar fetal, conforme rotina de ambas as instituições envolvidas. Em caso de falha da
tocólise com 12 horas, de acordo com os critérios definidos para o estudo, era mantida a
nifedipina como rotina do serviço (droga de primeira escolha) ou iniciou-se a administração
de outro agente tocolítico (terbutalina) para tentar inibir o parto prematuro. O
acompanhamento nos referidos serviços depois das primeiras 48 horas seguiu a rotina
preconizada em cada instituição.
Os autores se comprometem a publicar os resultados do presente estudo, para
divulgação à comunidade científica.
4.15.1. Conflitos de interesse
As drogas foram adquiridas com recursos próprios do IMIP. Os pesquisadores não
receberam nenhum incentivo financeiro de nenhum órgão público ou empresa privada.
50
V. RESULTADOS
5.1. CARACTERÍSTICAS DAS PACIENTES E COMPARABILIDADE DOS GRUPOS
O perfil da população geral e das pacientes envolvidas no ensaio clínico é
apresentado na Figura 1.
Figura 1: Perfil do ensaio clínico
Pacientes admitidas com trabalho de parto
prematuro (abaixo de 37 semanas): 566
Indicação de inibição do parto
prematuro: 188
Preenchiam os critérios de inclusão e exclusão = 100
Oferecida participação no estudo = 64
Aceitaram participar = 54
Randomizadas para nitroglicerina = 29
Excluídas pós-randomização
Recusaram participar = 10
Randomizadas para nifedipina = 25
Excluídas pós-randomização
01 pré-eclâmpsia
01 erro de IG + DST
01 pré-eclâmpsia
01 suspeita de DPP
Randomizadas para
nitroglicerina = 26
Randomizadas para
nifedipina = 24
51
Incluíram-se inicialmente no estudo 54 pacientes com trabalho de parto prematuro e
indicação de tocólise, sendo 30 no ISEA e 24 no IMIP. Houve quatro exclusões pósrandomização, em decorrência do diagnóstico de pré-eclâmpsia (uma paciente do grupo da
nitroglicerina e outra do grupo da nifedipina), da constatação de oligoâmnio com infecção
materna (DST - sífilis) e capurro somático após o nascimento superior a 40 semanas (uma
paciente que recebeu nitroglicerina) e de suspeita de descolamento prematuro da placenta
normalmente inserida (logo após uma paciente receber nitroglicerina), ulterior à inclusão no
estudo. Quando se completou a coleta de dados da 50ª. Paciente, cessou o processo de
randomização. No total, 26 pacientes receberam tocólise com nitroglicerina e 24 com
nifedipina.
As características das pacientes submetidas à tocólise com nitroglicerina ou
nifedipina foram comparadas, para teste da randomização. A média de idade foi semelhante
nos dois grupos (24,7 anos versus 23,8 anos). Não houve diferenças em relação à paridade
(mediana de zero nos dois grupos) e à idade gestacional (30,0 versus 29,7 semanas).
Dilatação cervical e dinâmica uterina também foram semelhantes nos dois grupos, com
uma mediana de, respectivamente, 2cm e 3 contrações em 10 minutos. A média de pressão
arterial sistólica e diastólica não diferiu significativamente entre os grupos (respectivamente
109,2mmHg versus 110,4mmHg e 68,7mmHg versus 69,8mmHg). Encontrou-se uma
mediana de freqüência cardíaca materna de 80bpm, enquanto a mediana dos batimentos
cardíacos fetais foi de 140bpm nos dois grupos (Tabela 1).
52
Tabela 1. Comparação das características de pacientes com trabalho de parto prematuro
submetidas a tocólise com nitroglicerina ou nifedipina no IMIP e no ISEA, entre agosto de
2003 e janeiro de 2004.
CARACTERÍSTICA
Idade (anos)
Variação
Média + DP
Paridade
Variação
Mediana
Idade gestacional (semanas)
Variação
Média + DP
< 32 semanas (n, %).
Dilatação inicial (cm)
Variação
Mediana
Dinâmica uterina (contrações
em 10 minutos)
Variação
Mediana
PAS inicial
Variação
Média + DP
PAD inicial
Variação
Média + DP
FC inicial
Variação
Mediana
FCF inicial
Variação
Mediana
NITROGLICERINA
(N = 26)
NIFEDIPINA
(N = 24)
18 – 38
24,7 + 5,3
18 – 32
23,8 + 4,6
0,6
0–3
0
0–5
0
0,9
24 – 34
30,0 + 2,5
20 (76,9%)
24 – 33
29,7 + 2,1
20 (83,3%)
0,7
0,6
2–4
2
2–3
2
0,8
2–4
3
2–4
3
0,9
90 – 130
109,2 + 9,3
90 – 130
110,4 + 10,4
0,7
55 – 80
68,7 + 7,4
60 – 80
69,8 + 8,1
0,6
70 – 106
80
72 – 104
80
0,2
124 – 156
140
128 – 160
140
0,3
p
Fonte: IMIP - ISEA
53
5.2.
COMPARAÇÃO
DA
EFICÁCIA
DA
TOCÓLISE
EM
12
HORAS:
NITROGLICERINA X NIFEDIPINA
Quando se avaliou a eficácia da terapia tocolítica dentro de 12 horas, verificou-se
inibição eficaz em aproximadamente 85% das pacientes que receberam nitroglicerina e
87,5% das pacientes que receberam nifedipina. Não houve diferença significativa entre os
dois grupos (Tabela 2).
Tabela 2. Comparação da eficácia da terapia tocolítica com nitroglicerina ou nifedipina
dentro de 12 horas em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no
ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
DROGA
TOCÓLISE
NITROGLICERINA
N
%
N
%
Eficaz (inibição)
22
84,6
21
87,5
Falha da inibição
04
15,4
03
12,5
Total
26
100,0
24
100,0
X2 = 0,09
p = 0,77
NIFEDIPINA
Fonte: IMIP - ISEA
54
5.3.
COMPARAÇÃO
DO
TEMPO
NECESSÁRIO
PARA
TOCÓLISE:
NITROGLICERINA X NIFEDIPINA
Analisando-se o tempo necessário para tocólise efetiva, encontrou-se uma variação
de duas a 12 horas para a nitroglicerina e de duas a 11 horas para a nifedipina, com uma
média de, respectivamente, 6,6 e 5,8 horas. Esta diferença não foi estatisticamente
significante (p=0,83). Um tempo de até 6 horas foi necessário para tocólise efetiva em
torno de 64% das pacientes que receberam nitroglicerina e 67% daquelas que receberam
nifedipina. Esta diferença também não foi estatisticamente significante (Tabela 3).
Tabela 3. Comparação do tempo decorrido para obtenção da tocólise após administração de
nitroglicerina ou nifedipina a gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP
e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
NITROGLICERINA
(N=22)
Variação
Média
DP
Tempo para
2 – 12
obtenção de
tocólise (horas)
Até 6 horas
14 (63,6%)
(n, %)
> 6 horas
08
(n, %)
(36,4%)
6,6
2,7
Variação
2 – 11
16
(66,7%)
04
(33,3%)
NIFEDIPINA
(N=21)
Média
DP
5,8
2,4
p
0,3
0,83
Fonte: IMIP - ISEA
55
5.4. COMPARAÇÃO DOS PARÂMETROS HEMODINÂMICOS MATERNOS E
FETAIS: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA
A variação de pressão arterial sistólica foi semelhante nos dois grupos nos
diferentes momentos analisados (1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12
horas, 18 horas e 24 horas). A média de pressão arterial sistólica variou entre 101,5mmHg e
107,7mmHg no grupo da nitroglicerina e entre 103,5mmHg e 109,4mmHg no grupo da
nifedipina (Tabela 4).
Tabela 4. Comparação da pressão arterial sistólica nas 24 horas depois do início da tocólise
com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas
no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
NITROGLICERINA
(N = 26)
Variação Média
DP
Variação
90 – 120
106,3
7,4
90 – 120
106,7
9,2
0,9
PAS 2 horas
80 – 120
106,3
9,3
75 – 130
106,0
11,1
0,9
PAS 3 horas
90 – 120
104,6
9,5
80 – 120
104,4
10,6
0,9
PAS 4 horas
90 – 110
101,5
6,1
90 – 120
104,2
8,8
0,2
PAS 5 horas
90 – 120
105,4
7,7
90 – 120
103,8
9,6
0,5
PAS 6 horas
90 – 100
101,7
7,1
90 – 110
105,0
11,4
0,2
PAS 12 horas
90 – 120
103,1
6,9
90 – 120
103,5
8,3
0,8
PAS 18 horas
95 – 130
107,7
8,5
90 – 130
109,4
10,7
0,5
PAS 24 horas
90 – 120
106,5
8,0
100 – 120
109,2
6,5
0,2
Pressão Arterial
Sistólica
(mmHg)
PAS 1 hora
NIFEDIPINA
(N=24)
Média
DP
p
Fonte: IMIP - ISEA
56
Também não se verificaram diferenças significativas nas medidas de pressão arterial
diastólica nos diferentes momentos depois do início da tocólise. A média de pressão arterial
diastólica variou entre 61,5mmHg e 68,3mmHg nas pacientes que receberam nitroglicerina
e entre 61,3mmHg e 70mmHg nas pacientes que receberam nifedipina (Tabela 5).
Tabela 5. Comparação da pressão arterial diastólica nas 24 horas depois do início da
tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro
atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
Pressão arterial
diastólica
NITROGLICERINA
(N = 26)
Variação
Média
DP
Variação
NIFEDIPINA
(N=24)
Média
DP
p
PAD 1 hora
45 – 70
62,3
7,5
50 – 80
64,6
7,9
0,3
PAD 2 horas
50 – 80
61,7
7,1
50 – 70
61,7
7,6
1,0
PAD 3 horas
50 – 70
63,1
7,5
40 – 70
63,1
10,0
1,0
PAD 4 horas
50 – 70
63,2
5,5
50 – 80
62,5
6,4
0,6
PAD 5 horas
50 – 70
61,5
5,6
50 – 80
61,5
6,5
1,0
PAD 6 horas
55 – 80
61,5
5,2
55 – 80
64,4
6,5
0,1
PAD 12 horas
55 – 70
62,9
4,9
50 – 70
61,3
5,2
0,3
PAD 18 horas
60 – 80
67,1
6,0
60 – 80
69,2
7,0
0,3
PAD 24 horas
60 – 75
68,3
5,5
60 – 80
70,0
5,7
0,3
Fonte: IMIP - ISEA
57
Não se observou diferença significativa entre as medidas de freqüência cardíaca
materna nos dois grupos. A mediana de freqüência cardíaca nos diferentes momentos
variou entre 80bpm e 84bpm nos dois grupos (Tabela 6).
Tabela 6. Comparação da freqüência cardíaca materna nas 24 horas depois do início da
tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro
atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
Freqüência
Cardíaca
NITROGLICERINA
(N = 26)
Variação
Mediana
Variação
NIFEDIPINA
(N = 24)
Mediana
p
FC 1 hora
64 – 104
84
78 – 100
84
0,8
FC 2 horas
70 – 100
84
72 – 104
83
0,7
FC 3 horas
72 – 90
80
80 – 104
80
0,4
FC 4 horas
72 – 88
84
72 – 104
84
0,9
FC 5 horas
78 – 92
80
78 – 108
84
0,3
FC 6 horas
76 – 94
84
72 – 94
84
0,7
FC 12 horas
78 – 88
84
78 – 88
80
0,08
FC 18 horas
76 – 88
80
76 – 90
80
0,7
FC 24 horas
74 – 90
80
78 – 88
80
0,5
Fonte: IMIP - ISEA
58
A variação da freqüência cardíaca fetal também foi anotada nos dois grupos,
encontrando-se uma mediana entre 140bpm e 144bpm nos diferentes momentos de
avaliação, tanto para a nitroglicerina como para a nifedipina (Tabela 7).
Tabela 7. Comparação da freqüência cardíaca fetal nas 24 horas depois do início da tocólise
NITROGLICERINA
(N = 26)
Variação
Mediana
NIFEDIPINA
(N = 24)
Variação
Mediana
FCF 1 hora
128 – 160
140
128 – 156
140
0,9
FCF 2 horas
136 – 156
140
132 – 152
140
0,5
FCF 3 horas
132 – 156
144
136 – 160
144
0,4
FCF 4 horas
136 – 152
140
128 – 156
140
0,8
FCF 5 horas
136 - 160
143
128 – 160
144
0,6
FCF 6 horas
120 – 160
140
122 – 160
140
0,6
FCF 12 horas
128 – 146
140
132 – 148
140
0,7
FCF 18 horas
122 – 166
144
136 – 160
144
0,6
FCF 24 horas
132 – 160
144
128 – 160
140
0,2
Freqüência Cardíaca
Fetal (bpm)
p
Fonte: IMIP - ISEA
59
5.5. FREQÜÊNCIA DE RECORRÊNCIA DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO
NAS PRIMEIRAS 48 HORAS APÓS INÍCIO DA TOCÓLISE: NIFEDIPINA X
NITROGLICERINA
Determinou-se a freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas
primeiras 48 horas depois do início da tocólise. Observou-se recorrência em
aproximadamente 27% das pacientes que receberam nitroglicerina e em torno de 17% das
pacientes que receberam nifedipina. Esta diferença não foi estatisticamente significativa
(Tabela 8).
Tabela 8. Recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do
início da tocólise com nitroglicerina ou nifedipina em gestantes com trabalho de parto
prematuro atendidas no IMIP e no ISEA (agosto de 2003 a janeiro de 2004).
DROGA
RECORRÊNCIA
NITROGLICERINA
N
%
N
%
Sim
07
26,9
04
16,7
Não
19
73,1
20
83,3
Total
26
100,0
24
100,0
X2 = 0,77
p = 0,38
NIFEDIPINA
Fonte: IMIP - ISEA
60
5.6. FREQÜÊNCIA DE PARTO PREMATURO NAS PRIMEIRAS 48 HORAS APÓS
INÍCIO DA TOCÓLISE: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA
Em relação à evolução para parto prematuro, encontrou-se uma freqüência de parto
prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise em 15,4% das pacientes do
grupo recebendo nitroglicerina e em 12,5% das pacientes do grupo recebendo nifedipina.
Esta diferença não foi estatisticamente significante (Tabela 9).
Tabela 9. Freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise
DROGA
PARTO
NITROGLICERINA
N
%
N
%
Sim
04
15,4
03
12,5
Não
22
84,6
21
87,5
Total
26
100,0
24
100,0
PREMATURO
X2 = 0,09
p = 0,77
NIFEDIPINA
Fonte: IMIP - ISEA
61
5.7.
FREQÜÊNCIA
DE
EFEITOS
COLATERAIS
DURANTE
A
TERAPIA
TOCOLÍTICA: NITROGLICERINA X NIFEDIPINA
Analisou-se a freqüência de efeitos colaterais durante a terapia tocolítica nos dois
grupos. Encontrou-se uma freqüência de cefaléia significativamente maior entre as
pacientes que receberam nitroglicerina em relação àquelas que receberam nifedipina
(30,8% versus 8,3%). Embora a freqüência de hipotensão tenha sido maior no grupo da
nifedipina (12,5%) do que no grupo da nitroglicerina (3,8%), esta diferença não foi
estatisticamente significante. Encontrou-se taquicardia em apenas uma paciente no grupo
da nifedipina (4,2%). A freqüência de rubor facial foi semelhante (respectivamente 7,7% e
4,2%), assim como de náuseas (7,7% e 12,5%) e vômitos (3,8% e 4,2%). A freqüência de
pacientes com qualquer efeito colateral foi de aproximadamente 35% no grupo da
nitroglicerina e 21% no grupo da nifedipina, porém esta diferença não foi estatisticamente
significativa. Não houve casos de bradicardia ou taquicardia fetal nos dois grupos (Tabela
10).
62
Tabela 10. Freqüência de efeitos colaterais durante a tocólise com nitroglicerina ou
nifedipina em gestantes com trabalho de parto prematuro atendidas no IMIP e no ISEA
DROGA
Efeitos Colaterais*
Nitroglicerina
(N = 26)
Nifedipina
(N = 24)
n
%
n
%
p
Cefaléia
08
30,8
02
8,3
0,047
Hipotensão
01
3,8
03
12,5
0,26
Taquicardia
–
–
01
4,2
0,29
Rubor facial
02
7,7
01
4,2
0,53
Náuseas
02
7,7
03
12,5
0,57
Vômitos
01
3,8
01
4,2
0,95
Qualquer efeito
09
34,6
05
20,8
0,28
* uma paciente pode ter um ou mais efeitos colaterais.
Fonte: IMIP - ISEA
63
VI. DISCUSSÃO
Os resultados do presente estudo sugerem efeitos comparáveis nas primeiras 48
horas da utilização da nifedipina por via oral e da nitroglicerina por via transdérmica na
inibição do trabalho de parto prematuro.
Quando se avaliou a eficácia tocolítica destas duas drogas dentro de 12 horas, bem
como o tempo necessário para a tocólise efetiva, não se evidenciou diferença
estatisticamente significante. Constatou-se inibição do trabalho em aproximadamente 85%
das pacientes que usaram nitroglicerina e 87% das que receberam nifedipina, com uma
média de tempo necessário para tocólise de, respectivamente, 6,6 e 5,8 horas. Não houve
diferença estatisticamente significante dos parâmetros hemodinâmicos nos dois grupos. A
freqüência de recorrência de trabalho de parto prematuro e de parto prematuro nas
primeiras 48 horas foi semelhante. Cefaléia foi mais freqüente no grupo da nitroglicerina
(31%) do que no grupo na nifedipina (8%), porém os demais efeitos colaterais tiveram
freqüência similar nos dois grupos.
A eficácia da nitroglicerina tem sido avaliada em relativamente poucos ensaios
clínicos randomizados, comparando seu uso com o de diversas outras drogas tocolíticas,
como sulfato de magnésio, betamiméticos (fenoterol, albuterol, ritodrina) ou placebo
(SMITH et al., 1999; EL-SAYED et al., 1999; BISITS et al., 1998; WANI et al., 1999).
Uma metanálise publicada em 2001 incluiu nove ensaios clínicos randomizados
comparando nifedipina e betamiméticos (TSATSARIS et al., 2001) e uma revisão
sistemática foi publicada em 2003 na Biblioteca Cochrane, com cinco ensaios clínicos
comparando
nifedipina
com betamiméticos e outros tocolíticos (DUCKITT e
64
THORNTON, 2003). Entretanto, pelo menos até onde chega o nosso conhecimento, este
representa o primeiro ensaio clínico randomizado comparando nifedipina e nitroglicerina.
A comparação dos resultados da tocólise da nitroglicerina com a nifedipina é
desejável porque esta representa, atualmente, o padrão-ouro para a terapia tocolítica. Os
resultados das duas revisões sistemáticas atualmente disponíveis evidenciam a nítida
superioridade da nifedipina em relação aos outros tocolíticos. A nifedipina reduziu
significativamente o risco de parto prematuro e de parto prematuro abaixo de 34 semanas,
prolongando a gravidez, sem efeitos deletérios para o binômio mãe-feto e com melhora
expressiva dos resultados perinatais, reduzindo a freqüência de síndrome do desconforto
respiratório do recém-nascido e de admissão em UTI neonatal (TSATSARIS et al., 2001;
KING et al., 2003).
O uso da nitroglicerina para tocólise justifica-se com base em aspectos
farmacológicos da droga, um potente doador de óxido nítrico. O óxido nítrico ou fator
relaxante derivado do endotélio é gerado fisiologicamente pela conversão da l-arginina pela
l-citrulina através de uma família de enzimas chamadas oxido nítrico sintetase (nitric oxide
synthase – NOS), formando um sistema endógeno de óxido nítrico. O óxido nítrico tem
atuação semelhante ao dos bloqueadores de canais de cálcio, produzindo a desfosforilação
da cadeia leve de miosina responsável pela contração muscular, promovendo seu
relaxamento (OMOIGUI, 1999).
Estudos in vitro com miométrio de mulheres (grávidas e não grávidas)
demonstraram efeito relaxante do óxido nítrico sobre este tecido. DAVID et al., em 2000,
compararam nitroglicerina com fenoterol, obtendo relaxamento nas fibras musculares
uterinas com as duas drogas; resultados semelhantes foram encontrados por outros autores
(WETZA et al., 2001; LAU et al., 2001).
65
Norman et al., em 1997, estudaram o efeito in vitro do GMP-c e dos doadores de
óxido nítrico (gliceril trinitrato e nitroprussiato de sódio) em fragmentos de miométrio de
mulheres grávidas, comparando também com a nifedipina e com a lemakalim (substância
estimuladora da abertura dos canais de potássio - k+). Encontraram efeito relaxante no
miométrio com todas estas substâncias, porém este efeito foi ligeiramente menor com os
doadores de óxido nítrico.
Além dos estudos in vitro, realizaram-se estudos clínicos com a nitroglicerina. Um
ensaio clínico multicêntrico representa a maior casuística descrita até o presente. Neste
estudo, utilizou-se nitroglicerina por via transdérmica (patch de 10mg) em 120 mulheres e
ritodrina intravenosa em 125 outras. Os resultados da tocólise foram semelhantes, obtendose prolongamento da gravidez até 37 semanas em 74% das pacientes nos dois grupos.
Entretanto, os efeitos colaterais foram menos freqüentes entre as pacientes que receberam
nitroglicerina (LEES et al., 1999).
Outros ensaios clínicos foram realizados para determinar a efetividade da
nitroglicerina para inibição do parto prematuro, em geral envolvendo um número pequeno
de pacientes. EL-SAYED et al. (1999) compararam nitroglicerina intravenosa com sulfato
de magnésio em 30 pacientes; BISITS et al. (1998) compararam o uso do patch
transdérmico (10mg) com albuterol intravenoso em 26 pacientes; SMITH et al. (1999)
utilizaram também a via transdérmica (9,6mg), comparando com placebo, em 33 pacientes;
WANI et al. usaram nitroglicerina transdérmica e ritodrina intravenosa em 132 gestantes.
Na maioria destes estudos, o efeito tocolítico da nitroglicerina foi comparável a
outros tocolíticos, com menor freqüência de efeitos colaterais, porém o pequeno tamanho
das amostras dificulta a interpretação dos resultados. O estudo controlado por placebo
66
evidenciou uma redução de parto prematuro em 48 horas de 44%, porém esta redução não
foi estatisticamente significante (SMITH et al., 1999).
Assim, a conclusão da metanálise disponível na Biblioteca Cochrane foi de que as
evidências ainda são insuficientes para recomendar o uso clínico da nitroglicerina. Os
revisores recomendam a realização de ensaios clínicos controlados para investigar se os
doadores de óxido nítrico apresentam realmente qualquer efeito para prevenção do parto
prematuro e se melhoram os resultados perinatais (DUCKITT e THORNTON, 2003).
Neste sentido, nosso estudo vem contribuir para a discussão sobre o uso da
nitroglicerina, com a vantagem de compará-la com a nifedipina. Apesar de os desfechos
primários aqui estudados restringirem-se às primeiras 48 horas depois do início da tocólise,
acreditamos que nossos resultados elucidam algumas dúvidas pertinentes à eficácia da
nitroglicerina para tocólise.
Em relação à inibição da contratilidade uterina, definida pela ausência de contrações
uterinas ou retorno ao padrão contrátil (Braxton-Hicks) compatível com a idade
gestacional, verificou-se eficácia tocolítica de ambas as drogas em mais de 80% dos casos.
Evidentemente, como o estudo não incluiu um grupo placebo, não podemos afirmar com
certeza que a inibição do parto prematuro tenha sido devido à ação específica de qualquer
das drogas. Na verdade, este é um problema inerente a todos os estudos comparando
terapias diferentes, porém não achamos eticamente justificável a utilização de placebo,
quando existem evidências convincentes da eficácia da nifedipina (KING et al., 2003). No
entanto, o que podemos afirmar é que os efeitos tocolíticos das duas drogas foram
comparáveis, inclusive quando se considerou o tempo necessário para tocólise (em torno de
seis horas).
67
Estes resultados foram semelhantes aos obtidos em um estudo preliminar realizado
anteriormente no IMIP, no qual constatamos uma freqüência de tocólise efetiva em 85%
das pacientes que receberam nitroglicerina. O tempo transcorrido até a tocólise foi menor
neste estudo inicial (em torno de 5 horas), porém como foram incluídas apenas pacientes
com ameaça de parto prematuro, sem modificações cervicais, é possível que a ação
tocolítica tenha sido mais rápida nestes casos (AMORIM et al., 1999).
Outro aspecto importante no presente estudo é que a freqüência de parto prematuro
dentro das primeiras 48 horas depois do início da tocólise foi semelhante nos dois grupos
(em torno de 15% para a nitroglicerina e 12% para a nifedipina). Este desfecho foi também
avaliado na metanálise da Cochrane sobre o uso de bloqueadores de canais de cálcio para
inibição do parto prematuro, observando-se um percentual de partos prematuros dentro de
48 horas de 20% para qualquer dos bloqueadores dos canais de cálcio e 55% para outros
tocolíticos (KING et al., 2003). Os resultados de nosso estudo foram, portanto similares aos
descritos para a nifedipina na revisão sistemática, permitindo-se postergar o parto por pelo
menos 48 horas em torno de 85% das pacientes.
Este intervalo de 48 horas é particularmente importante quando se considera que o
prolongamento da gravidez permite a administração de corticóide para aceleração da
maturidade pulmonar. Mesmo considerando que, idealmente, a finalidade da tocólise seria
prolongar a gravidez até o termo ou, pelo menos o tempo suficiente para se obter aumento
da idade gestacional e do peso ao nascer, pode-se considerar um resultado satisfatório
quando se obtém, pelo menos, a manutenção da gravidez pelo tempo necessário para
permitir o uso de corticóide (BERKMAN et al., 2003). Na medida em que aumenta a idade
gestacional, reduz-se o risco de SDRN e de outras complicações da prematuridade (ASSANIE et al., 2003), porém a corticoterapia melhora significativamente o prognóstico
68
neonatal, quando administrada entre 24 e 34 semanas, o que tem sido demonstrado tanto
em ensaios clínicos controlados (KING et al., 2003) como em revisões sobre efetividade na
prática clínica (ALBUQUERQUE et al., 2002; MENEGUEL et al., 2003).
Além da efetividade tocolítica, houve também a preocupação, em nosso estudo, de
avaliar os parâmetros hemodinâmicos maternos e fetais, uma vez que um dos grandes
temores do uso da nitroglicerina em Obstetrícia seria a ocorrência de hipotensão arterial e
redução da perfusão útero-placentária (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT, 1996;
OMOIGUI, 1999). Estes efeitos são teoricamente previsíveis, uma vez que o óxido nítrico
atua diretamente nas paredes dos vasos, provocando relaxamento principalmente do
compartimento venoso, mas também tendo efeito no sistema arterial e nas coronárias, daí o
seu uso clínico como vasodilatador (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT, 1996; OMOIGUI,
1999).
De fato, El-Sayed et al., em 1999, usando nitroglicerina por via intravenosa em
comparação ao sulfato de magnésio venoso em 30 pacientes com trabalho de parto
prematuro, encontraram 25% de hipotensão arterial persistente no grupo da nitroglicerina,
indicando a suspensão de seu uso, contra nenhum caso no grupo controle com sulfato de
magnésio. O’Grady et al. (2000) descreveram uma freqüência ainda maior de hipotensão
(41%) com o uso intravenoso. Avaliando os efeitos da droga por via sublingual, Buhimschi
et al. (2002) descreveram um decréscimo de 20% na média de pressão arterial depois da
primeira dose de nitroglicerina (800mcg).
Em contraposição a estes estudos, outros realizados em animais mostraram a
segurança hemodinâmica do uso da nitroglicerina intravenosa (BOOTSTAYLOR et al.,
1997), e diversos estudos clínicos demonstraram a segurança da via transdérmica (BLACK
et al., 1999; BISITS et al., 1998; LEES et al.,1999; LESZCYNSKA et al., 2001;
69
ROWLANDS et al., 1996; SMITH et al., 2000). Hipotensão não foi referida na metanálise
incluindo cinco estudos e um total de 466 mulheres (DUCKITT e THORNTON, 2003).
Ensaios clínicos comparando as diversas vias (transdérmica, intravenosa e sublingual) não
estão disponíveis, porém optamos pela utilização da via transdérmica por acreditarmos em
sua maior segurança para o uso em gestantes (LEES et al., 1999).
Em nosso estudo, não evidenciamos nenhuma alteração significativa na pressão
arterial sistólica e diastólica materna e na freqüência cardíaca materna e fetal. A freqüência
de hipotensão foi maior entre pacientes que receberam nifedipina (12,5%) em relação
àquelas que receberam nitroglicerina (3,8%), porém esta diferença não foi estatisticamente
significativa. Na verdade, todos estes casos de hipotensão foram diagnosticados somente
pela mensuração dos níveis tensionais (pressão sistólica menor que 80 mmHg e/ou pressão
diastólica menor que 50mmHg), porém não se constataram sintomas clínicos ou
repercussões maternas e fetais.
Em relação aos efeitos fetais, sabe-se que a nitroglicerina atravessa a barreira
placentária, podendo ser detectada na circulação fetal em uma proporção estimada de
18,5% (BUSTARD et al., 2002; BUSTARD et al., 2003). Entretanto, a circulação fetal foi
avaliada através de dopplerfluxometria por BISITS et al. (1998), não se encontrando
alterações associadas ao uso da nitroglicerina. No presente estudo, não realizamos
avaliação com Dopplervelocimetria para estudo da circulação uterina e fetal, porém os
efeitos fetais foram avaliados clinicamente através da ausculta dos batimentos cardíacos
fetais em diferentes momentos, não se constatando nenhum caso de bradicardia ou
taquicardia fetal. Resultados semelhantes forma descritos nos ensaios clínicos incluídos na
revisão sistemática (DUCKITT e THORNTON, 2003).
70
A segurança de administração do uso da nitroglicerina também foi avaliada
pesquisando-se outras reações adversas. Não houve diferença estatisticamente significante
na freqüência dos efeitos colaterais apresentados pelas pacientes em nosso estudo, exceto
para a cefaléia, presente em 30% das pacientes que receberam nitroglicerina e em 8,3% das
pacientes que receberam nifedipina.
Diversos outros estudos apontam uma incidência semelhante de cefaléia, que surge
em decorrência do efeito vasodilatador da nitroglicerina (ROBERTSON, 1996; SCHMIDT,
1996; OMOIGUI, 1999). Lees et al. (1999) também encontraram uma incidência de 30%,
equivalente ao percentual observado no primeiro estudo clínico realizado no IMIP
(AMORIM et al., 1999). O risco relativo de cefaléia foi três vezes maior na revisão
sistemática de Duckitt e Thornton (2003).
Entretanto, não constatamos em nosso estudo diferença significativa na freqüência
de outros efeitos colaterais, como rubor facial, náuseas, vômitos e taquicardia. Estes dados
diferem dos resultados da metanálise, que apontam uma freqüência significativamente
menor de reações adversas quando se comparou a nitroglicerina com outros agentes
tocolíticos: encontrou-se menor freqüência de rubor facial, dificuldade para respirar,
palpitações, taquicardia e dor ou opressão precordial (DUCKITT e THORNTON, 2003).
Cumpre, porém, destacar que esta comparação foi realizada com os betamiméticos e o
sulfato de magnésio, drogas que apresentam uma freqüência bem maior destes eventos em
relação à nifedipina, como foi comprovado nas duas metanálises publicadas (TSATSARIS
et al., 2001; KING et al., 2003).
Devemos ainda salientar que não foi necessário abandono do tratamento por efeitos
colaterais em nenhum grupo no presente estudo, verificando-se melhora da cefaléia após
71
uso do paracetamol por via oral e cessação das náuseas e vômitos com administração de
metoclopramida intramuscular.
Em suma, acreditamos que estes resultados são encorajadores, no sentido de ampliar
as indicações da nitroglicerina para terapia tocolítica, uma vez que, para a maioria dos
desfechos estudados, a droga demonstrou ser equivalente à nifedipina. Ambas as drogas
apresentam vantagens na forma de administração, custo e segurança materno-fetal em
relação a outros tocolíticos, o que pode facilitar a adesão ao tratamento e diminuir a
suspensão da inibição por intolerância aos efeitos colaterais tão comuns às outras drogas
tocolíticas (KING, 2003; DUCKITT e THORNTON, 2004).
Entretanto, algumas limitações metodológicas do presente estudo devem ser
consideradas. Primeiro, em se tratando de um ensaio clínico pequeno, com apenas 50
pacientes, o poder estatístico pode ter sido insuficiente para evidenciar eventuais diferenças
realmente existentes entre os grupos. O cálculo do tamanho amostral previa uma diferença
na média de tempo necessário para tocólise de duas horas entre as drogas, enquanto a
diferença observada foi de 0,8 horas. Possivelmente esta diferença não tem significado
clínico, embora estudos posteriores devam contemplá-la quando for calculada a amostra.
O fato de o estudo não ser mascarado também pode ser motivo de críticas. Mesmo
em se tratando de vias de administração diferentes, poderíamos ter utilizado um desenho
cruzado, usando nitroglicerina transdérmica com placebo em comprimidos ou cápsulas e
nifedipina oral com placebo transdérmico. Na verdade, nosso objetivo inicial era realizar
este tipo de estudo, porém não conseguimos obter um patch de placebo transdérmico,
porque a indústria farmacêutica não atendeu nosso pedido neste sentido.
Por outro lado, desde a elaboração do projeto de pesquisa que resultou neste estudo,
nunca admitimos a possibilidade de realizar um braço com placebo, uma vez que esta
72
opção seria eticamente discutível. Na atualidade, os benefícios da terapia tocolítica estão
bem estabelecidos, em termos de prolongamento da gravidez, pelo menos durante o tempo
necessário para garantir a administração de corticóide para maturação pulmonar fetal
(GYETVAI et al., 1999; KING et al., 2003; CROWLEY, 2004). Embora exista a
possibilidade do uso de doses-resgate de tocolíticos nos estudos controlados por placebo
(ROMERO et al., 2000), julgamos esta prática arriscada em pacientes com trabalho de
parto já deflagrado, na presença de modificações cervicais, podendo evoluir com dilatação
progressiva, resultando em parto prematuro.
O esquema de utilização da nifedipina no presente estudo pode ser discutido, uma
vez que utilizamos inicialmente a droga por via sublingual, seguindo-se administração por
via oral, em intervalos de seis horas. Uma dose inicial sublingual como forma de ataque
pode ser justificada porque disponibiliza mais rapidamente a droga. A nifedipina por via
sublingual é rapidamente absorvida, iniciando sua ação em menos de cinco minutos da sua
absorção, com pico de ação em 30 a 45 minutos. Por via oral, seus efeitos se iniciam dentro
de 20 minutos, com pico de concentração dentro de uma a duas horas (SILVA, 1994;
OMOIGUI, 1999). Embora a via sublingual seja condenada por alguns autores, a revisão
sistemática concluiu que não existem evidências suficientes para indicar qual o melhor
esquema e via de administração da nifedipina (KING, 2003).
Em outra direção, também não foi nosso objetivo avaliar desfechos em longo prazo,
como freqüência global de parto prematuro, freqüência de parto prematuro antes de 34
semanas, tempo de prolongamento da gravidez e resultados perinatais. Todas estas
variáveis são importantes no sentido de se avaliar uma droga tocolítica (BERKMAN et al.,
2003), porém sua avaliação envolveria problemas operacionais para o seguimento das
pacientes, além de prolongar a coleta de dados, que se estenderia além do cronograma
73
previsto para o Mestrado. Como a conduta adotada nos dois serviços envolvidos prevê a
alta das pacientes depois de 48 horas, desde que ausentes contrações uterinas e dilatação
cervical avançada, geram-se dificuldades em acompanhá-las até o parto, que muitas vezes
pode vir a ser assistido em outros serviços.
Estes desfechos precisam ser adequadamente avaliados em novos estudos, com
maior casuística, programados para um período mais longo e desenhados de forma a
garantir o acompanhamento das pacientes, incluindo o parto e a evolução neonatal. A
freqüência global de parto prematuro deve ser estabelecida, assim como as complicações da
prematuridade, como desconforto respiratório, necessidade de assistência ventilatória,
tempo de hospitalização e mortalidade neonatal.
Em função destas limitações, as conclusões do presente estudo não autorizam o uso
rotineiro da nitroglicerina como agente tocolítico na prática clínica diária. Novos ensaios
clínicos randomizados devem ser realizados para assegurar a real eficácia e segurança da
tocólise com a nitroglicerina, com poder e amostra suficientes para avaliar os riscos e
benefícios fetais em longo prazo (avaliação dos resultados perinatais).
Deve-se destacar, todavia, que a adequada avaliação dos resultados perinatais
constitui uma das principais preocupações metodológicas nos estudos avaliando
intervenções para prevenção da prematuridade (BERKMAN et al., 2003). O problema é
que, em decorrência da melhora dos cuidados neonatais, tem-se observado redução
importante da freqüência da morbidade e da mortalidade dos recém-nascidos prematuros
(ALEXANDER et al., 2003), necessitando-se de um imenso tamanho amostral para
determinar eventuais diferenças entre uma e outra intervenção nos ensaios clínicos
randomizados.
74
O custo destes ensaios clínicos pode, portanto, tornar-se proibitivo, de forma que
muitos pesquisadores continuam utilizando como desfechos primários o prolongamento da
gravidez ou o número de partos prematuros antes de um ponto de corte arbitrariamente
definido (BERKMAN et al., 2003). Mesmo assim, acreditamos que os desfechos
secundários (complicações neonatais) devem ser adequadamente avaliados em qualquer
estudo futuro que formos conduzir em ambas as instituições envolvidas.
Na verdade, pretendemos prosseguir com esta linha de pesquisa, visando a elucidar
o papel da nitroglicerina como agente tocolítico. Estamos já preparando o projeto de um
grande ensaio clínico, multicêntrico, randomizado e mascarado, comparando nitroglicerina
e nifedipina. O cálculo do tamanho da amostra deve incluir tanto a freqüência de parto
prematuro em 48 horas como dentro de sete dias, antes de 34 semanas e de 37 semanas.
Além disto, deve-se prever um n suficiente para evidenciar diferenças na freqüência dos
diversos efeitos colaterais e das principais complicações neonatais. Por outro lado,
pretendemos realizar análise de sobrevivência para a avaliação da idade gestacional no
parto, conforme recomendado por Berkman et al. (2003) como uma forma de evitar o viés
decorrente da inclusão de pacientes com grande variação da idade gestacional.
75
VII. CONCLUSÕES
Em gestantes com trabalho de parto prematuro submetidas a tocólise com
nitroglicerina transdérmica ou nifedipina oral:
1. A eficácia da tocólise nas primeiras 12 horas foi semelhante: 84,6% para a
nitroglicerina e 87,5% para a nifedipina.
2. O tempo necessário para tocólise efetiva variou entre duas e 12 horas para a
nitroglicerina (média de 6,6 horas) e entre duas e 11 horas para a nifedipina (média
de 5,8 horas). Esta diferença não foi estatisticamente significante.
3. Não houve diferença entre os grupos em relação aos parâmetros hemodinâmicos
maternos (pressão arterial e pulso) e fetais (freqüência cardíaca fetal) nas primeiras
seis horas de tocólise e a cada seis horas até 24 horas.
4. A freqüência de recorrência do trabalho de parto prematuro nas primeiras 48 horas
após início da tocólise foi de 26,9% nas pacientes recebendo nitroglicerina versus
16,7% nas pacientes recebendo nifedipina. Esta diferença não foi estatisticamente
significante.
5. A freqüência de parto prematuro nas primeiras 48 horas depois do início da tocólise
foi semelhante nos dois grupos: 15,4% no grupo da nitroglicerina e 12,5% no grupo
da nifedipina.
6. A freqüência de cefaléia foi significativamente maior entre as pacientes recebendo
nitroglicerina (30,8% versus 8,3%). Não houve diferença significativa na freqüência
de hipotensão (3,8% versus 12,5%), taquicardia (somente um caso no grupo da
nifedipina), rubor facial (7,7% versus 4,2%), náuseas (7,7% versus 12,5%) e
vômitos (3,8% versus 4,2%). Não houve casos de bradicardia ou taquicardia fetal.
76
VIII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ABERNETHY, D.R.; SCHWARTZ, J.B. Drug therapy: calcium-antagonist drugs - review
article. N Engl J Med, 341:1447 - 1457, 1999.
ALBUQUERQUE, I.C.C. et al. Avaliação do impacto da corticoterapia antenatal para
aceleração da maturidade pulmonar fetal nos recém-nascidos em maternidade-escola
brasileira. Rev Bras Ginecol Obstet. Vol.24 n.10:655-661, 2002.
ALEXANDER, G.R. et al. Birth weight/gestational age-specific neonatal mortality: 19951997 rates for whites, hispanics, and blacks. Pediatrics, 111:61-66, 2003.
ALTHABE, F. et al. El parto pretérmino: detección de riesgos y tratamientos preventivos.
Rev Panam Salud Publica, vol.5 n.6 Washington 1999.
AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Report of the Expert Committee on the
Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 26:5-20, 2003
AMON, E. - Preterm labor in: clinical maternal-fetal medicine, ed Winn, H.& Hobbins, J.
2000.
AMORIM, M.M. Uso de corticóide para aceleração da maturidade pulmonar fetal na préeclâmpsia grave. Campinas, Brasil, 1998. 131 pp. [Tese. Doutorado. Faculdade de
Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas]
AMORIM, M.M.R et al. Uso da nitroglicerina para inibição do parto prematuro. Rev Bras
Ginecol Obstet, 21 (Suppl. 1):204-205, 1999.
77
ANDREWS, W.W. et al. Second trimester cervical ultrasound: Associations with increased
risk for recurrent early spontaneous delivery. Obstet Gynecol, 95:222, 2000.
ARAFA, M. et al -
Maternal haemoglobin and premature child delivery - Eastern
mediterranean health journal, 4:480-486, 1998.
AS-SANIE, S.; MERCER, B.; MOORE, J. The association between respiratory distress and
nonpulmonary morbidity at 34 to 36 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol, 189:10531057, 2003.
AVERY, M.E.; MEAD, J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline
membrane disease. Am J Dis Child, 97:517-523,1959.
BALLARD, R.A.; BALLARD, P.L. Antenatal hormone therapy for improving the outcome
of the preterm infant. J Perinatol, 16:390-396, 1996.
BAUD, O. et al. Antenatal glucocorticoid treatment and cystic periventricular leucomalacia
in very preterm infants. N Engl J Med, 341:1190-1196. 1999.
BERKMAN, N.D et al. Tocolytic treatment for the management of preterm labor: a review
of the evidence. Am J Obstet Gynecol, 188:1648-1659. Jun 2003.
BERTINI, A.M.; TABORDA, W. Prematuridade: epidemiologia. Femina, 25:501-505,
1997.
BISITS, A et al. Corticotrophin-releasing hormone: a biochemical predictor of preterm
delivery in a pilot randomized trial of the treatment of preterm labor. American Journal of
Obstetrics and Gynecology, 178:862-866, 1998.
78
BLACK, R.S. et al. Maternal and fetal cardiovascular effects of transdermal glyceryl
trinitrate and intravenous ritodrine. Obstet Gynecol, 94:572-576 oct 1999.
BUHIMSCHI, C.S. et al. Effects of sublingual nitroglycerin on human uterine contractility
during the active phase of labor. Am J Obstet Gynecol, 187:235-238, 2002.
BUJOLD, E. et al. Sublingual nitroglycerine as a tocolytic in external cephalic version: a
comparative study. J Obstet Gynaecol Can, 25:203-207, mar 2003.
CARVALHO, M.H.B. et al. Avaliação do risco para parto prematuro espontâneo pelo
comprimento do colo uterino no primeiro e segundo trimestre da gravidez. RBGO, 24:463468, 2002.
CARPENTER, M.W.; COUSTAN, D.R. Criteria for Screening Tests for Gestacional
Diabetes. Am J Obstet Gynecol, 144:768- 773, 1982.
CAUGHEY, A.B.; PARER, J.T. - Tocolysis with beta-adrenergic receptor agonists. Semin
Perinatol, 25:248-255, 2001.
CDC - CENTER FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION. Revised
Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for
AIDS Among Adolescents and Adults. National Center for Infectious Diseases Division
of HIV/AIDS, 1993.
CHARD, T.; SOE, A.; COSTELOE, K. The risk of neonatal death and respiratory distress
syndrome in relation to birth weight of preterm infants. Am J Perinatol, 14:523-526, 1997.
79
CHEDRAUI, P.A.; INSUASTI, D.F. - intravenous nitroglycerin in the management of
retained placenta. Gynecol Obstet Invest; 56:61-64, 2003.
CNATTINGIUS, S. et al. The influence of gestational age and smoking habits on the risk
of subsequent preterm deliveries. N Engl J Med, 34:943-948, 1999.
COLLABORATIVE GROUP ON ANTENATAL STEROID THERAPY. Effect of
antenatal dexamethasone administration on the prevention of respiratory distress syndrome.
Am J Obstet Gynecol, 141:276-286, 1981.
COOKE, R.W.I. Factors affecting survival and outcome at 3 years in extremely preterm
infants. Arch Dis Child. 71:F28, 1994.
COUSINS, L.M.; PUE, A. Nitroglycerin facilitates therapeutic cerclage placement. J
Perinatol, 16:127-128, 1996.
CROWLEY, P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth. The Cochrane Library,
Issue 1, 2004.
CROWTHER, C.A.; HARDING, J. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at
risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. The Cochrane Library,
Issue 1, 2004.
CROWTHER, C.A.; HILLER, J.E.; DOYLE, L.W. Magnesium sulphate for preventing
preterm birth in threatened preterm labour. The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
CROWTHER, C.A.; MOORE, V. Magnesium maintenance therapy for preventing preterm
birth after threatened preterm labour. The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
80
DAVI, M. et al. Comparision of the relaxation effect in vitro of nitroglycerin vs. fenoterol
on human myometrial strips. J Perinat Med 28:232-242, 2000.
DEVECIANA, M. et al. Tocolysis in advanced preterm labor: impact on neonatal outcome.
Am J Perinatol, 12:294-298, 1995.
DIJKSTRA, K. et al. Cervical length in uncomplicated pregnancy: A study of
sociodemographic predictors of cervical changes across gestation. Am J Obstet Gynecol,
180:639, 1999.
DOROTHEE, P. et al. Human Blood Pressure Determination by Sphygmomanometry AHA Medical/Scientific Statement. Circulation, 88:2460-2467, 1993.
DRAKELEY, A.J.; ROBERTS, D.; ALFIREVIC, Z. Cervical stitch (cerclage) for
preventing pregnancy loss in women. The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
DUCKITT, K.; THORNTON, S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour.
The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
EASTMAN, N. Prematurity from the viewpoint of the obstetrician. American
practicioner, 1:343, 1947.
EKERHOVD, E. et al. Nitric oxide synthases in the human cervix at term pregnancy and
effects of nitric oxide on cervical smooth muscle contractility. Am J Obstet Gynecol,
183:610-616, 2000.
81
EKWO, E.E.; GOSSELINK, C.A.; MOAWAD, A. Unfavorable outcome in penultimate
pregnancy and premature rupture of membranes in successive pregnancy. Obstet Gynecol,
80:166, 1992.
ELLENHORN Ellenhorn's Medical Toxicology. 2ª ed., edit.: Williams & Wilkins, pp
163-166, 1997.
EL-SAYED, Y.Y. et al. Randomized comparison of intravenous nitroglycerin and
magnesium sulfate for treatment of preterm labour. Obstetrics and Gynecology, 93:79-83,
1999.
EUROPEAN ATOSIBAN STUDY GROUP. The oxytocin antagonist atosiban versus the
beta-agonist terbutaline in the treatment of preterm labor: A randomized, double-blind,
controlled study. Acta Obstet Gynecol Scand, 80:413-422, 2001.
FERGUSON, J.E.2ND. et al. Nifedipine pharmacokinetics during preterm labor tocolysis.
FERGUSON, J.E.2ND. et al. A comparison of tocolysis with nifedipine or ritodrine:
analysis of efficacy and maternal, fetal, and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol,
163:105-111, 1990.
FONSECA, E.B. et al. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository
to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: A
randomized placebo-controlled double-blind study. American Journal of Obstetrics and
Gynecology, 188:419-424, 2003.
82
FRENCH/AUSTRALIAN ATOSIBAN INVESTIGATORS GROUP. Treatment of preterm
labor with the oxytocin antagonist atosiban: a double-blind, randomized, controlled
comparison with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 98:177-185, 2001.
GARCIA-VELASCO, J.A.; GONZALEZ GONZALEZ A. A prospective randomized trial
of nifedipine vs. ritodrine in threatened preterm labor. Int J Gynaecol Obstet, 61:239-244,
1998.
GEORGE, A.M. et al. The controversy surrounding indomethacin for tocolysis. Am J
Obstet Gynecol, 184:264-272, 2001.
GHIA, N. et al. Magnesium sulfate therapy affects attention and working memory in
patients undergoing preterm labor. Am J Obstet Gynecol, 183:940-944, 2000.
GOLDENBERG, R.L. et al. The preterm prediction study: The value of new vs. standard
risk factors predicting early and all spontaneous preterm births. Am J Public Health,
88:233, 1998.
GOLDENBERG, R.L. et al. The Preterm Prediction Study: Patterns of cervicovaginal fetal
fibronectin as predictors of spontaneous preterm delivery. National Institute of Child
Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet
Gynecol, 177:8-12, 1997.
GOLDENBERG, R.L. et al. The preterm prediction study: Fetal fibronectin testing and
spontaneous preterm birth. Obstet Gynecol, 87:643, 1996.
GOLDENBERG, R.L.; ROUSE, D.J. Prevention of premature birth - review articles N
Engl J Med, 339: 313-320, 1998.
83
GOMEZ, R. et al. The fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol,
179:194, 1998.
GÜLMEZOGLU, A.M. Interventions for trichomoniasis in pregnancy. The Cochrane
Library, Issue 4, 2003.
GUYER, B. et al. Annual summary of vital statistics-1996. Pediatrics, 100:905-918, 1997.
GYETVAI, K. et al. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol,
94:869-877, 1999.
HACK, M.M. et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child
Health and Human Development Neonatal Network, November 1989 to October 1990. Am
J Obstet Gynecol, 172:457-464, 1995.
HADLEY, C.B. et al. Risk factors for preterm premature rupture of the fetal membranes.
Am J Perinatol, 7:374, 1990.
HARAKE, B. et al. Nifedipine: effects on fetal and maternal haemodynamics in pregnant
sheep. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 157:1003-1008, 1987.
HIGGINS, R.D. et al. Antenatal Dexamethasone and Decreased Severity of Retinopathy of
Prematurity. Arch Ophthalmol, 116:601-605, 1998.
HONEST et al. BMJ. 325:301; 2002.
IAMS, J.D. Preterm Birth. In: Gabbe S. Obstetrics - Normal and Problem Pregnancies,
4th ed. Ed:Churchill Livingstone, Inc.: pp. 755, 2002.
84
IAMS, J.D. Prevention of preterm birth. N Engl J Med, 338:54, 1998.
IAMS, J.D. et al. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery.
N Engl J Med, 334:567, 1996.
IAMS, J.D. et al. The preterm prediction study: Recurrence risk of spontaneous preterm
birth. Am J Obstet Gynecol 178:1035, 1998.
JOBE, A.H.; MITCHELL, B.R.; GUNKEL, J.H. Beneficial effects of the combined use of
prenatal corticosteroids and postnatal surfactant on preterm infants. Am J Obstet Gynecol,
168:508-513, 1993.
JONES, J.S. et al. Is 34 weeks an acceptable goal for a complicated singleton pregnancy?
Manag Care, 11:42-47, 2002.
JONES, G.D., POSTON, L. Endogenous NO is not involved in contraction of term or
preterm human myometrium. Br. J. Obstet. Gynecol, 104:241-245,1997.
JOSEPH, K.S. et al. Determinants of preterm birth rates in canada from 1981 through 1983
and from 1992 through 1994. N Engl J Med, 20:1434-1438, 1998.
KATZ, V.L.; BOSE, C.L. Improving survival of the very premature infant. J Perinatol,
13:261, 1993.
KATZ, V.L.; FARMER, R.M. Controversies in tocolytic therapy. Clin Obstet Gynecol,
42:802-819, 1999.
KENYON, S.; BOULVAIN, M.; NEILSON, J. Antibiotics for preterm rupture of
membranes.The Cochrane Library, Issue 1, 2004.
85
KING, J.; FLENADY, V. Prophylactic antibiotics for inhibiting preterm labour with intact
membranes. The Cochrane Library, Issue 3, 2003.
KING, J.F. et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. The Cochrane
KRAMER, M.S. Preventing preterm birth: Are we making progress? Prenat Neonat Med,
3:10, 1998.
LARMON, J.E. et al. Oral nicardipine versus intravenous magnesium sulfate for the
treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol, 181: 1432-1437, 1999.
LEE, K. et al. Trend in mortality from respiratory distress syndrome in the United States,
1970-1995. Journal of Pediatrics, 134:434-440, 1999.
LEES, C.C. et al. Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter
randomized study. obstet gynecol, 94:403-408, 1999.
LEFEBVRE, F.; GLORIEUX, J. ST-LAURENT-GAGNON, T. - Neonatal survival and
disability rate at age 18 months for infants born between 23 and 28 weeks of gestation. Am
J Obstet, 174:833, 1996.
LEITICH, H. et al. Cervical length and dilatation of the internal cervical os detected by
vaginal ultra-sonography as markers for preterm delivery: a systematic review. Am J
Obstet Gynecol, 181:1465-1472, 1999.
86
LIGGINS, G.C.; HOWIE, R.N. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment
for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics,
50:515-525, 1972.
LOUDON, J.A.; GROOM, K.M.; BENNTE, P.R. Prostaglandin inhibitors in preterm
labour. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 17:731-744, 2003.
MANNING, F.A.; PLATT, L.D.; SIPOS, L. Antepartum fetal evaluation: development of a
new biophysical profile. Am J Obstet Gynecol; 136:787-795, 1980.
MARI, G. et al. Doppler assessment of the fetal and uteroplacental circulation during
nifedipine therapy for preterm labor. American Journal of Obstetrics & Gynecology,
161:1514-1518, 1989.
MARTIN, J.A. et al. Births: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep, 17; 52: 1-113, 2003.
MARTINS, M.D. et al. Infecções e prematuridade - atualização. Femina, 28:377-379,
2000.
MCDONALD, H. et al. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. The
Cochrane Library, Issue 3, 2003.
MENEGUEL, J.F. et al. Antenatal treatment with corticosteroids for preterm neonates:
impact on the incidence of respiratory distress syndrome and intra-hospital mortality. Sao
Paulo Med J, 121: 45-52, 2003.
MEIS, P.J.; ERNEST, J.M.; MOORE, M.L. Causes of low birth-weight births in public and
private patients. Am J Obstet Gynecol, 156:1165, 1987.
87
MEIS, P.J. et al. The preterm prediction study: Risk factors for indicated preterm birth. Am
J Obstet Gynecol, 178:562, 1998.
MEIS, P.J. et al. Factors associated with preterm birth in Cardiff Wales: II. Indicated and
spontaneous preterm birth, Am J Obstet Gynecol, 173:597, 1995.
MERCER, B.M. et al. The preterm prediction study: Effect of gestational age and cause of
preterm birth on subsequent obstetric outcome. Am J Obstet Gynecol, 181:1216, 1999.
MEYER, W.R.; RANDALL, H.W.; GRAVES, W.L. Nifedipine vs ritodrine for
suppressing preterm labor. Journal of Reproductive Medicine, 35:649-53, 1990.
MIRABILE JR, C.P.;MASSMANN, G.A.;FIGUEROA, J.P. Physiologic role of nitric
oxide in the maintenance of uterine quiescence in nonpregnant and pregnant sheep. Am J
Obstet Gynecol, 183:191-198, 2000.
MOUTQUIN, J.M. et al. Double-blind, randomized, controlled trial of atosiban and
ritodrine in the treatment of preterm labor: a multicenter effectiveness and safety study. Am
J Obstet Gynecol, 182:1191-1199, 2000.
MURRAY, C. et al. Nifedipine for treatment of preterm labor: a historic prospective study.
MURRAY & NADEL. Textbook of Respiratory Medicine, 3ª ed. Editora W. B. Saunders
Company, pp 2321-2322, 2000.
NANDA, K. et al. Terbutaline pump maintenance therapy after threatened preterm labor
for preventing preterm birth. The Cochrane Library, Issue 1, 2003.
88
NATIONAL BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING GROUP.
Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 183:S1 -S22, 2000.
NIH CONSENSUS STATEMENT. Effect of corticosteroids for fetal maturation on
perinatal outcomes, 12:1-24, 1994.
NORMAN, J.E. et al. Effects of cGMP and the nitric oxide donors glyceryl trinitrate and
sodium nitroprusside on contracitions in vitro of isolated myometrial tissue from pregnant
women. J Reprod Fertil,110:249-254, 1997.
NORWITZ, E.R.; ROBINSON, J.N.; CHALLIS, J. R.G. The Control of Labor - review
articles. N Engl J Med, 341:660-666, 1999.
OEI, S.G.; OEI, S.K.; BRÖLMANN, H.A.M. Myocardial Infarction during Nifedipine
Therapy for Preterm Labor. N Engl J Med, 340:154, 1999.
OEI, S.G. et al. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour; a metaanalysis. Acta Obstet Gynecol Scand, 78:783-788, 1999.
OLIVEIRA, T.A. et al. Avaliação do risco de parto prematuro: teste da fibronectina fetal e
medida do colo uterino. RBGO, 22:633-639, 2000.
OMOIGUI, S. Anesthesia Drugs Handbook. Blackwell Science Inc, 1999.
PAPATSONIS, D.N. et al. Neonatal effects of nifedipine and ritodrine for preterm labor.
Obstet Gynecol, 95:477-481, 2000.
PAPATSONIS, D.N. et al. Nifedipine and ritodrine in the management of preterm labor: a
randomized multicenter trial. Obstet Gynecol, 90:230-234, 1997.
89
PAPATSONIS, D.N. et al. Hemodynamic and metabolic effects after nifedipine and
ritodrine tocolysis. Int J Gynaecol Obstet, 82:5-10, 2003.
PARKER, J.D. Nitrate tolerance, oxidative stress, and mitochondrial function: another
worrisome chapter on the effects of organic nitrates. J. Clin. Invest, 113:352-354, 2004.
PHELAN, J.P.et al. Amniotic fluid volume assessment with the four-quadrant technique at
36-42 weeks' gestation. J Reprod Med, 32:540-2, 1987.
RAY, D.; DYSON, D. Calcium channel blockers. Clin Obstet Gynecol, 38:317-322, 1995.
REZENDE, J. obstetrícia. 8a edição, Rio De Janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 31: 856-872,
1998.
ROBERTSON, R.M.; ROBERTSON, D. Drugs used for the treatment of myocardial
ischemia in: Hardman, Molinoff, Gilman - Goodman & Gilman´s The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 9th Ed. ed McGraw Hill.Chap 32 pag 760-765, 1996.
ROMERO, R. et al. The preterm labor syndrome. Ann N Y Acad Sci, 734:414, 1994.
ROMERO, R. et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm
labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J
Obstet Gynecol, 182:1173-1783, 2000.
SAADE, G.R. et al. In vitro comparison of four tocolytic agents, alone and in combination.
Obstet Gynecol, 84:374-378, 1994.
SANCHEZ-RAMOS, L. et al. Efficacy of maintenance therapy after acute tocolysis: A
meta-analysis. Am J Obstet Gynecol, 181:484-490, 1999.
90
SANCHEZ-RAMOS, L.; HUDDLESTON, J. The therapeutic value of maintenance
tocolysis: an overview of the evidence. Clin Perinatol, 30:841-854, 2003.
SANTOS, L.C.; AMORIM, M.; KATZ, L. Terapia intensiva em obstetrícia. Ed Medsi,
2003.
SANTOS, L.C et al. Obstetrícia - Diagnóstico e Tratamento. Ed Medici, 1998.
SANTOS, L.C et al. Obstetrícia - Diagnóstico e Tratamento. Atualização. IMIP, 2001.
SCHLEUSSNER, E. et al. Maternal and fetal side effects of tocolysis using transdermal
nitroglycerin or intravenous fenoterol combined with magnesium sulfate. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol, 10:106, 2003.
SCHMIDT, M.J. Medical Advisory Panel and Pharmacy Benefits Management
Strategic Healthcare Group - Drug Class Review- Transdermal Nitroglycerin Patches,
1996.
SCHRAG, S.J. et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic
prophylaxis. N Engl J Med, 342:15-20, 2000.
SMITH, G.N.; WALKER. M.C.; MCGRATH, M.J. Randomized double-blind, placebo
controlled trial assessing nitroglycerin as a tocolytic. British Journal of Obstetrics and
Gynaecology,106:736-739, 1999.
SILVA, L.K. et al. Análise da adequação e da efetividade do uso de tocolíticos no trabalho
de parto prematuro. Cad. Saúde Pública,vol.15 n.3. Rio de Janeiro, 1999.
SILVA, P. Farmacologia - 4ª edição, editora Guanabara Koogan, 1994.
91
SMAILL, F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. The Cochrane
SMITH, G.N.; WALKER, M.C.; MCGRATH, M.J. - Randomised, double-blind, placebo
controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol,
106:736-739, 1999.
SOSA, C. et al. Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. The
Cochrane Library, Issue 1, 2004.
STAN, C. et al. Hydration for treatment of preterm labour. The Cochrane Library, Issue
3, 2003.
STEVENSON, D.K. et al. Very low birth weight outcomes of the National Institute of
Child Health and Human Development Neonatal Research Network, January 1993 through
December 1994. Am J Obstet Gynecol, 179:1632, 1998.
SYAL, A. et al. Effect of placental tissue on inhibition of uterine contraction by nitric
oxide donors. Am J Obstet Gynecol, 181:415-418, 1999.
TAIPALE, P.; HIILESMAA, V. - Sonographic measurement of the uterine cervix at 18-22
weeks gestation and the risk of preterm delivery. Obstet Gynecol 92:902, 1998.
TSATSARIS, V. et al. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a metaanalysis. Obstet Gynecol, 97:840-847, 2001.
VENTURA, S.J. et al. Births: Final data for 1997. National Vital Stat Rep, 47:1, 1999.
92
VOHR, B.R. et al. Neurodevelopmental and functional outcomes of extremely low birth
weight infants in the National Institutes of Child Health and Human Development Neonatal
Research Network, 1993-94. Pediatrics, 105:1216, 2000.
WANI, M.; JOHN, S.; GRAHAM, I. A comparison of glyceryl trinitrate and ritodrine for
the treatment of threatened preterm labour. Women's health - into the new millenium.
Proceedings of the 4th International Scientific Meeting of the Royal College of
Obstetricians and Gynaecologists; October 3-6; Cape Town, South Africa, 1999.
WEISMILLER, D.G. Practical therapeutics - Preterm Labor. American Family
Physician, Volume 59:3, 1999.
WESSEN, A. et al. The use of intravenous nitroglycerin for emergency cervico-uterine
relaxation. Acta Anaesthesiol Scand, 39: 847-849, 1995.
WETZKA, B. et al. Effects of nitric oxide donors on the contractility and prostaglandin
synthesis of myometrial strips from pregnant and non-pregnant women. Gynecol
Endocrinol, 15:34-42, 2001.
WORLDWIDE
ATOSIBAN
VERSUS
BETA-AGONISTS
STUDY
GROUP.
Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists
in the treatment of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study
Group. BJOG, 108:133-142, 2001.
93
YALLAMPALLI, C.; GARFIELD, R.E.; BYAM-SMITH, M. Nitric oxide inhibits uterine
contractility during pregnancy but not during delivery. Endocrinology, 133:1899-1902,
1993.
YALLAMPALLI, C. et al An l-arginine-nitric oxide-cyclic guanosine monophosphate
system exists in the uterus and inhibits contractility during pregnancy. American Journal
of Obstetrics and Gynecology, 170:175-185, 1994.
YOON, B.H. et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6, interleukin 1-β,
tumor necrosis factor-α), neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy. Am J
Obstet Gynecol, 177:19, 1997.
94
ANEXO I
1
APÊNDICE I
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, ____________________________________________________, paciente matriculada
no IMIP com o registro geral
, declaro que fui devidamente informada
pelo Dr. _______________________________________________ sobre as finalidades da
pesquisa
“USO
DA
NITROGLICERINA
POR
VIA
TRANSDÉRMICA
COMPARADO COM NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE
PARTO PREMATURO – ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO” e que estou
perfeitamente consciente de que:
1. Estou com um problema (trabalho de parto prematuro) em que há indicação de uso de
medicamentos para impedir o nascimento do bebê e permitir que eu receba uma
medicação para acelerar a maturidade do seu pulmão.
2. Este tratamento será realizado com uma medicação de uso sublingual e oral (nifedipina)
ou transdérmico (nitroglicerina). Eu poderei receber uma ou outra droga, de acordo com
o número que me couber na pesquisa. Neste momento em que aceito participar, não sei
se vou receber uma ou outra droga.
3. Participando do estudo não deixarei de realizar os procedimentos de rotina utilizados no
IMIP para diagnóstico e tratamento do trabalho de parto prematuro. Entretanto, terei de
me submeter a monitorização mais freqüente de parâmetros como a pressão arterial e a
freqüência cardíaca (minha e do bebê), que entretanto são procedimentos não-invasivos
e que não irão me prejudicar, nem prejudicar o bebê.
2
4. Concordei em participar da pesquisa sem que recebesse nenhuma pressão dos
profissionais de saúde que participam do projeto.
5. Continuarei sendo atendida no IMIP e dispondo de toda a atenção devida no CAM,
mesmo que me recuse a participar da pesquisa.
6. Poderei abandonar a pesquisa a qualquer momento caso não me sinta satisfeita, sem que
isto venha a prejudicar meu atendimento no IMIP.
7. A nifedipina e a nitroglicerina são drogas seguras para utilização na inibição do
trabalho de parto prematuro, sendo a nifedipina a droga usada de rotina no serviço.
8. Embora seja seguro o uso da nitroglicerina por via transdérmica e da nifedipina por via
oral na inibição do trabalho de parto prematuro para a gestante e o concepto, efeitos
colaterais semelhantes devido ao uso das drogas podem ocasionalmente ocorrer, sendo
os mais freqüentes a cefaléia, náuseas e vômitos, rubor facial, hipotensão arterial e
taquicardia.
9. Quaisquer efeitos prejudiciais do tratamento decorrentes de minha participação neste
estudo serão imediatamente identificados e tratados de acordo com a rotina da
instituição.
10. Qualquer dúvida, poderei me comunicar com o Dr. Lippo (081-9127-4849) ou Dra.
Melania (083-8815-5216) ou ainda com o Comitê de Ética em Pesquisa do IMIP (0812122-4113) ou do ISEA (083-341-2007).
Recife-Campina Grande, ____/____/______.
__________________________________
Assinatura da Paciente
_______________________________
Assinatura do Médico Responsável
3
APÊNDICE II
INSTRUMENTO DE COLETA
FORMULÁRIO Nº
MÉDICO PLANTONISTA ________________________________________
NOME DA PACIENTE __________________________________________
REGISTRO GERAL
REGISTRO SAME
DATA ADMISSÃO
/
HORA ADMISSÃO
:
/
IDADE MATERNA
GESTA
PARA
ABORTO
IDADE GESTACIONAL (SEMANAS COMPLETAS)
USG
DUM
4
Nº CONSULTAS PRÉ-NATAL
AVALIAÇÃO CLÍNICA INICIAL
PA
X
PULSO
BCF
DINAMICA UTERINA
(Nº) EM
(seg) INTENSIDADE FORTE
DILATAÇÃO
NIFEDIPINA
HORA INICIO TRATAMENTO
:
NECESSIDADE DE NOVO ADESIVO?
FALHA TERAPÊUTICA?
SIM
EVOLUIU PARA PARTO?
/
/
/
/
NÃO
NÃO
SIM
HORA
SIM
NÃO
:
NOVA INIBIÇÃO (RECORRÊNCIA DE TPP)?
DATA
FRACA
APAGAMENTO
DROGA: NITROGLICERINA
DATA
MÉDIA
HORA
:
DATA DA ALTA HOSPITALAR
/
SIM
NÃO
/
5
INTERVALO
15’
30'
45'
01h
01h 30'
02h
02h 30'
03h
03h 30'
04h
04h 30'
05h
05h 30'
06h
PA
PULSO
BCF
DINAMICA
UTERINA
NÚMERO
DURAÇÃO (seg)
INTENSIDADE
(fraca, media, forte)
EFEITOS
ADVERSOS
TAQUICARDIA
HIPOTENSÃO
NÁUSEAS
VÔMITOS
RUBOR FACIAL
OUTROS (citar):
a)
b)
c)
d)
6
INTERVALO
06h 30'
7h
07h 30'
8h
08h 30'
9h
09h 30'
10h
10h 30'
11h
11h 30'
12h
PA
PULSO
BCF
DINAMICA
UTERINA
NÚMERO
DURAÇÃO (seg)
INTENSIDADE
(fraca-media-forte)
EFEITOS
ADVERSOS
TAQUICARDIA
HIPOTENSÃO
NÁUSEAS
VÔMITOS
RUBOR FACIAL
OUTROS (citar):
a)
b)
c)
d)
7
INTERVALO
12h 30'
13h
13h 30'
14h
14h 30'
15h
15h 30'
16h
16h 30'
17h
17h 30'
18h
PA
PULSO
BCF
DINAMICA
UTERINA
NÚMERO
DURAÇÃO (seg)
INTENSIDADE
(fraca-media-forte)
EFEITOS
ADVERSOS
TAQUICARDIA
HIPOTENSÃO
NÁUSEAS
VÔMITOS
RUBOR FACIAL
OUTROS (citar):
a)
b)
c)
d)
8
INTERVALO
18h 30'
19h
19h 30'
20h
20h 30'
21h
21h 30'
22h
22h 30'
23h
23h 30'
24h
PA
PULSO
BCF
DINAMICA
UTERINA
NÚMERO
DURAÇÃO (seg)
INTENSIDADE
(fraca-media-forte)
EFEITOS
ADVERSOS
TAQUICARDIA
HIPOTENSÃO
NÁUSEAS
VÔMITOS
RUBOR FACIAL
OUTROS (citar):
a)
b)
c)
d)
9
APÊNDICE III
LISTA DE CHECAGEM
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
1. Idade materna: maior que 18 e menor que 40 anos.
2. Gravidez única tópica com feto vivo e boa vitalidade.
3. Idade gestacional maior que 24 e menor que 35 semanas.
4. Diagnóstico firmado de início de trabalho de parto prematuro (contrações
uterinas + alterações cervicais), com dilatação cervical de até 4cm.
5. Aceitação para participar da pesquisa (ficha de consentimento informado).
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
• Síndromes hipertensivas da gravidez.
• Hipotensão materna.
• Diabetes gestacional.
10
• Doenças maternas graves (cardiopatias, pneumopatias, infecções graves
etc.).
• Infecções (sífilis, toxoplasmose, HIV etc.), exceto infecção urinária.
• Hemorragias maternas graves.
• Corioamnionite ou febre de origem inexplicada.
• Malformação do trato genital materno (utero bicorno, septado, miomas
volumosos etc.).
• Malformacao fetal incompativel com a vida.
Dúvidas:
Lippo - 99714849 / 34624479
Melania – (081) 9143-3078 – (083) 8815-5216
Isabela – 9972-7051
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APÊNDICE IV
USO DA NITROGLICERINA POR VIA TRANSDÉRMICA COMPARADO COM
NIFEDIPINA ORAL NA INIBIÇÃO DO TRABALHO DE PARTO PREMATURO:
ORIENTAÇÃO
PARA
ADMINISTRAÇÃO
DAS
DROGAS
E
MONITORIZAÇÃO
1. Diagnóstico de início de parto prematuro.
2. Checar critérios de inclusão e exclusão (vide ficha em anexo).
3. Obter consentimento informado.
4. Realizar exame ultra-sonográfico na triagem.
5. Encaminhar ao pré-parto (IMIP) ou unidade de alto-risco (ISEA).
6. Realizar cardiotocografia.
7. Administrar a droga randomizada: nitroglicerina um patch no
antebraço; nifedipina 20mg (uma cápsula) sublingual (SL).
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8. Checar sinais vitais maternos (pressão arterial e freqüência cardíaca) de
15 em 15 min na primeira hora, depois a cada hora até obter-se tocólise
efetiva.
9. Avaliar ausculta fetal com a mesma periodicidade.
10. Anotar o horário em que se constatou inibição do trabalho de parto
prematuro (desaparecimento das contrações ou retorno ao padrão
contrátil normal para a idade gestacional, sem progressão da dilatação).
11. Reavaliar inibição com seis horas: repetir nifedipina 20mg via oral
(VO) ou acrescentar um novo adesivo de nitroglicerina caso não se
constate inibição do trabalho de parto prematuro.
12. Reavaliar inibição com 12 horas: suspender a inibição com a droga e
substituir por terbutalina caso não tenha ocorrido inibição do parto
prematuro.
13. Prosseguir a monitorização durante 48 horas, checando a cada seis
horas dinâmica uterina, dilatação cervical e parâmetros hemodinâmicos
maternos (freqüência cardíaca e pressão arterial) e fetais (batimentos
cardíacos fetais).
14. Anotar se houve recorrência do trabalho de parto prematuro (novo
episódio), evolução para parto prematuro (nascimento) e resultados
neonatais.
13
15. Em caso de novo episódio de trabalho de parto prematuro, usar
nifedipina (droga padrão) ou terbutalina subcutânea, caso haja contraindicação à nifedipina.
CRITÉRIOS PARA DESCONTINUACÃO DA PESQUISA
A QUALQUER MOMENTO:
• Quaisquer alterações clinicas (efeitos adversos) incompatíveis com a
segurança
materno-fetal
(COMUNICAR
IMEDIATAMENTE
AOS
PESQUISADORES)
• Desejo da paciente de desistir do projeto (ANOTAR NO INSTRUMENTO
DE COLETA!!!)
Dúvidas:
Lippo - 99714849 / 34624479
Melania – 91433078 – (083) 8815-5216
Isabela – 9972-7051
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