- Evidências

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ÍNDICE
Introdução.......................................................................................................................................Pág. 05
Método.............................................................................................................................................Pág. 06
Perguntas respondidas...............................................................................................................Pág. 07
1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento do câncer renal metastático?
Se sim, em quais situações? Qual benefício deve-se esperar?.......................................Pág. 08
2. Há indicação de tratamento com vacinas?
Se sim, quais as doses e quais as vacinas?
Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 10
3. Para o câncer renal metastático, há indicação de tratamento imunoterápico
(interferon, interleucina) ou quimioterápico?
Se sim, quais os esquemas e doses?
Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 12
4. Há indicação de uso de bisfosfonatos?
Se sim, quais esquemas e doses?
Qual benefício deve-se esperar?..............................................................................................Pág. 14
5. Há indicação de ressecção de metástases?
Se sim, qual benefício deve-se esperar...................................................................................Pág. 16
6. Há diferenças de prognóstico de acordo com a histologia do tumor
primário?.........................................................................................................................................Pág. 17
Referências.....................................................................................................................................Pág. 18
Autores.............................................................................................................................................Pág. 22
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INTRODUÇÃO
O carcinoma renal é um tumor relativamente raro, com
incidência de 9,6 por 100.000, correspondendo a aproximadamente 3% dos tumores malignos.
A apresentação clínica é variável. O sinal clássico é
hematúria (40% dos casos), seguido de dor no flanco
(35%) e massa palpável (30%). Estes três sinais juntos
aparecem em menos de 10% dos casos(1). Aproximadamente 40% dos casos de câncer renal são detectados
incidentalmente durante exames de imagem abdominal(1). Uma proporção significativa de pacientes pode
apresentar síndrome paraneoplásica (hipertensão,
eritrocitose, hipercalcemia, Cushing, ginecomastia) ou
achados não específicos, como anemia, perda de peso
e pirexia. A sobrevida média dos pacientes com carcinoma de células renais (CCR) avançado é menor de
um ano e a taxa de mortalidade em cinco anos aproxima-se de 100%(1).
O cuidado padrão nos pacientes com CCR metastático
inclui abordagens cirúrgicas e imunoterapia(3). No entanto, a imunoterapia não trata a doença óssea
metastática efetivamente(4,5), apesar de o envolvimento
do esqueleto ser comum nestes pacientes. Estima-se
que aproximadamente 30% dos pacientes irão desenvolver metástases ósseas(1). Tais metástases causam morbidade
esquelética considerável, incluindo dor óssea, fraturas patológicas, compressão medular e hipercalcemia maligna(6).
Aproximadamente 81% dos pacientes com CCR e
metástases ósseas requerem radioterapia, 42% apresentam
fratura de um osso longo e 29% necessitam de cirurgia
ortopédica ou desenvolvem hipercalcemia maligna em alguma época durante o curso da doença(7). As metástases
ósseas têm sido identificadas como um fator prognóstico
independente e preditivo de diminuição da sobrevida em
pacientes com CCR metastático(8) e abordagens mais novas, como o uso de bisfosfonatos, têm sido testadas.
Para pacientes com doença metastática, a cirurgia algumas
vezes é uma opção de tratamento para aumento de
sobrevida(9).
O objetivo desta reunião do CoBEU é identificar as melhores evidências disponíveis na literatura médica sobre
o manejo dos pacientes com câncer renal avançado. O
câncer renal localizado não é objeto deste estudo, podendo constituir-se de tema futuro de discussões do
CoBEU.
Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-Oncologia (CoBEU)
Nelson Rodrigues Netto Jr. [TiSBU] - Presidente
Ubirajara Ferreira [TiSBU] - Secretário
Antônio Carlos Lima Pompeo [TiSBU]
Francisco Bretas [TiSBU]
Marcus Sadi [TiSBU]
Walter José Koff [TiSBU]
Otávio Clark [Oncologista]
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MÉTODO
Como de hábito nos trabalhos do CoBEU, uma revisão estruturada da literatura foi realizada nas bases de
dados do MEDLINE, CENTRAL e DARE, buscando
identificar os estudos com desenho metodológico mais
adequados para responder às questões propostas. Para
questões sobre tratamento, incluímos preferencialmente metanálises e estudos randomizados. Para questões de
diagnóstico, incluímos estudos de acurácia que comparassem o método em questão contra um padrão ouro.
Apenas em situações em que estes estudos com o melhor
desenho metodológico não existiam foi permitido o uso de
outros desenhos. Mais de 3.000 referências foram recuperadas pelas estratégias de busca. Destas, 305 foram incluídas no
texto final.
Para cada questão foi elaborado previamente um sumário dos estudos. Este sumário foi enviado com antecedência para cada um dos participantes, que puderam
avaliar, criticar e rascunhar suas próprias sugestões. Durante o encontro cada um dos responsáveis apresentou
seu trabalho, o qual foi discutido entre os membros,
que fizeram as modificações que o grupo julgou pertinentes. O texto final é resultado da concordância explícita de todos os membros. Com base na qualidade das
informações científicas disponíveis, uma recomendação
foi emitida com base nos níveis de evidências (NE) e na
concordância entre os membros do painel. Para questões de tratamento, utilizamos a adaptação da classifica-
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ção do Centre for Evidence Based Medicine de Oxford(10),
reproduzida nas tabelas, com o correspondente grau de
recomendação (GR) proposto pela Associação Médica
Brasileira (AMB), descrito previamente(11). Para as questões de diagnóstico, foram utilizadas a classificação e os
graus de recomendação do Centre for Evidence Based
Medicine de Oxford(10) (tabelas). O uso de níveis de evidências permite que o leitor identifique com facilidade
qual a qualidade da informação científica sustenta as recomendações feitas pelos especialistas. Uma recomendação de nível “A” ou “B” é baseada em estudos de alta
qualidade científica e deveria ser adotada na prática médica na absoluta maioria dos casos, salvo naqueles que
fujam do habitual. Já uma recomendação com nível “C”
ou “D” é baseada em informações científicas de qualidade menor e o julgamento do especialista no cotidiano
deve ter um papel mais preponderante sobre adotá-la
ou não.
Este e os outros trabalhos do COBEU podem ser vistos na
home page www.evidencias.com.br/cobeu.htm. O
CoBEU pode ser contatado pelo e-mail
[email protected]. Críticas e sugestões são muito
bem-vindas.
Apesar de contarmos com o apoio da indústria farmacêutica, esta não teve qualquer influência sobre as informações apresentadas, na discussão nem na redação do
texto, formal ou informal.
PERGUNTAS RESPONDIDAS
1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento do
câncer renal metastático? Se sim, em quais situações? Qual
benefício deve-se esperar?
2. Há indicação de tratamento com vacinas? Se sim, quais
as doses e quais as vacinas? Qual benefício deve-se esperar?
3. Para o câncer metastático, há indicação de tratamento
com imunoterapia (interferon, interleucina) ou
quimioterapia? Se sim, quais os esquemas e doses? Qual
benefício deve-se esperar?
4. Há indicação de ressecção de metástases? Se sim,
qual benefício deve-se esperar?
5. Há indicação de uso de bisfosfonatos? Se sim,
quais esquemas e doses? Qual benefício deve-se
esperar?
6. Há diferenças de prognóstico de acordo com a
histologia do tumor primário?
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1. Há indicação de nefrectomia para o tratamento do câncer renal
metastático? Se sim, em quais situações? Qual benefício deve-se
esperar?
A indicação da nefrectomia no tratamento do câncer renal
metastático é influenciada por vários fatores. Os
resultados comparativos obtidos por uma revisão que
incluiu estudos sem critérios bem definidos mostrou
respostas pouco significativas da nefrectomia relacionada à
sobrevida quando empregada como modalidade única de
tratamento(12) (NE 3) (Tabela 1).
Recentemente, dois estudos prospectivos
randomizados(2,3) (SWOG–8949 e EORTC–30947)
compararam o uso de nefrectomia mais interferon contra interferon isolado em tumores renais metastáticos(2,3).
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O SWOG–8949 dividiu 241 pacientes em dois grupos: IFN-alfa isoladamente vs. nefrectomia seguida de
IFN(2). A sobrevida mediana foi de 8,1 meses no grupo
IFN comparada a 11,1 meses no grupo combinado (p
= 0,02) (NE 2).
É importante destacar que quando os grupos foram
estratificados pela condição clínica do paciente
(performance status – PS) houve tendência de melhora
naqueles com PS-0 (boas condições) com sobrevida de
17,4 meses no tratamento combinado e 11,7 meses no
grupo IFN. Estes valores são menos expressivos em
doentes com PS-1 (condições clínicas regulares) que foram, respectivamente, 6,9 e 4,8 meses(2).
De maneira semelhante, o EORTC–30947, usando o
mesmo protocolo com 85 pacientes, mostrou sobrevida
mediana de 7 meses para o IFN-alfa e 17 meses no grupo
que incluiu a nefrectomia(3) (NE 2).
A metanálise realizada com esses dois estudos confirmou
aumento da sobrevida global nos pacientes submetidos
a nefrectomia mais interferon (13,6 meses vs. 7,8 meses).
Isto indica uma redução de 31% dos níveis de morte
(p = 0,002)(13) (NE 2).
A ressecção completa do tumor e de metástase(s), quando
possível, é uma tendência atual(13). No entanto, o grande
espectro de quadros clínicos torna difícil generalizar as
indicações. Claramente, o melhor paciente para ressecção
de tumor primário e da doença metastática é aquele com
bom estado clínico e portador de metástase única
metacrônica, solitária do pulmão. Nesta condição, os
pacientes têm aproximadamente 50% de chances de
sobrevida adicional de dois anos (14) (NE 4). Em
contrapartida, o pior candidato é aquele em más condições
clínicas e com múltiplas metástases sincrônicas, situação
em que a sobrevida média varia de quatro a dez meses(13).
Destaque-se, ainda, que a nefrectomia tem indicação
mesmo em casos em que o objetivo não é aumentar a
perspectiva de vida, mas paliar sintomas como dor e
hematúria ou, ainda, manifestações paraneoplásicas que
incluem anemia, hipercalcemia e hipertensão arterial.
Numa série de 78 casos tratados na Cleveland Clinic,
Montie et al. observaram que 28% dos pacientes tinham sintomas relacionados ao tumor primário, cujo
controle foi obtido com a cirurgia(15).
Regressões espontâneas constituem argumentos pouco
consistentes para justificar tratamento cirúrgico, pois esse
objetivo é raramente observado. Em revisão de 533 casos
acompanhados na Mayo Clinic, Myers et al. não
encontraram casos de regressão espontânea(16). Por outro
lado, Oliver relatou regressões de metástases em 5/69
pacientes (7%) seguidos prospectivamente(17). Dentro
destas insignificantes taxas de resposta, aparentemente
as metástases pulmonares são aquelas que apresentam
maior tendência à involução(18).
Recomendação do CoBEU
Recomenda-se realizar nefrectomia em pacientes com
CCR metastático nas seguintes condições, ressaltandose que os riscos/benefícios devem ser considerados
quando as condições clínicas não forem satisfatórias:
• Nefrectomia + Tratamento cirúrgico de metástase
ressecável (ver pergunta 4).
• Nefrectomia + Imunoterapia complementar com
interferon em pacientes com boas condições clínicas
e metástases irressecáveis (NE 2; GR A).
• Alívio das manifestações locais (NE 3; GR A).
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2. Há indicação de tratamento com vacinas? Se sim, quais as
doses e quais as vacinas? Qual benefício deve-se esperar?
Como qualquer célula neoplásica, as células do carcinoma
de células renais (CCR) expressam antígenos que podem
invocar respostas imunológicas possíveis de ser
manipuladas para induzirem o sistema imunológico do
hospedeiro a destruir as células tumorais.
A imunoterapia ativa pode ser específica ou inespecífica.
Imunoterapia ativa inespecífica
A imunoterapia ativa inespecífica no tratamento do CCR
teve origem em algumas observações relacionadas à
melhora de pacientes com CCR após intensa infecção
microbiana e que conduziram ao emprego de
Corynebacterium parvum e BCG nesta doença junto com
vacinas celulares(19,20). Em um estudo fase III, 120
pacientes com CCR metastático foram randomizados
para receber três injeções intradérmicas de células
tumorais cultivadas e irradiadas, com ou sem BCG. Após
12 meses o uso de BCG associado não influenciou o
curso da doença, mas houve aumento da reatividade
tumoral medida por testes cutâneos(21). Muitos outros
agentes imunomoduladores não específicos foram
tentados nesta doença, incluindo citoquinas e levamisole,
sem êxito(22).
Imunoterapia ativa específica
A imunoterapia ativa específica foi iniciada com a
tentativa de fabricar vacinas celulares usando células
autólogas ou alogênicas de CCR, mas tanto estudos em
animais como em humanos falharam em demonstrar
efeito terapêutico mensurável(23).
Desde então foram feitas tentativas de induzir resposta
imunológica usando células com modificação genética.
O uso de células dendríticas parece em caminho
produtivo. Estas células são derivadas dos leucócitos e
produzidas na medula óssea com a função principal de
apresentar os antígenos para estimular a produção de
linfócitos T específicos que irão destruir as células-alvo(24).
Grandes quantidades de células dendríticas podem ser
produzidas a partir de precursores de monócitos, obtidos
10
do sangue periférico de doadores, estimulados com
citoquinas, especialmente interleucina 4 (IL-4) e fator
colônia estimulante de granulócito-macrófago (GMCSF)(25). Estas células assim produzidas podem então
ser pulsadas com várias formas de antígenos e servir para
despertar imunidade celular nos pacientes com CCR.
Num estudo inicial usando lisados tumorais em contato
com células dendríticas obtidas de linfócitos de sangue
periférico conseguiu-se obter uma vacina autóloga para
pacientes com CCR metastático que induziu
rapidamente a produção de linfócitos T(26,27).
A procura de antígenos associados ao CCR prossegue e
mais recentemente um antígeno específico renal
chamado RAGE (renal tumor antigen) foi identificado
juntamente com outras glicoproteínas e está sendo
considerado um candidato provável para imunoterapia
baseada em células T(28).
Vacina com células geneticamente
modificadas
A terapêutica genética que envolve a inserção de um gene
funcionante em células tumorais para corrigir seu erro
genético, substituir um gene deficiente ou adicionar uma
nova função tem sido o campo mais promissor na busca
de imunoterapia ativa específica para CCR.
Uma técnica promissora consiste em infectar células de
CCR autólogas cultivadas com gene de citoquina IL-2
ou GM-CSF via um vetor adenoviral(29). No Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, 12 pacientes com CCR
metastático foram vacinados com lisado de células de
CCR alogênico modificadas com gene de IL-2. Os
pacientes foram randomizados para receber quatro doses
da vacina contendo 10 milhões ou 50 milhões de células
irradiadas. Não houve relato de toxicidade, mas nenhuma
resposta objetiva foi identificada(30) (NE 5).
Uma nova técnica de infectar células com gene de
citoquina sem uso de vetor viral e seus riscos biológicos
foi desenvolvida usando lipossomas para efetuar a
transferência(27,31). O domínio desta técnica induziu o
desenvolvimento comercial de produtos de terapêutica
genética para estudos em fase II que estão sendo realizados.
Em um estudo fase I/II envolvendo transferência de IL-2
por intermédio de lipossomas houve regressão de
metástases em pacientes com melanoma, sarcoma e
CCR(32).
Outra possibilidade seria a introdução de genes deletados
de células tumorais. Pode-se tentar, por exemplo, o uso
do gene do p53 introduzido por intermédio de
lipossomas em células de CCR no qual ele está deletado.
Em um estudo in vitro, realizado deste modo, as células
assim infectadas diminuíram seu ritmo de crescimento,
mas estudo em ratos falhou em demonstrar qualquer
efeito nas metástases(33).
Recomendação do CoBEU
O uso de imunoterapia ativa inespecífica ou específica
com a produção de vacinas contra o CCR metastático
está em desenvolvimento, mas várias linhas promissoras
foram desenvolvidas e estão em teste fases I e II. O uso
dessas técnicas deve ser feito sempre em protocolos
clínicos experimentais bem desenhados.
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3. Para o câncer renal metastático, há indicação de tratamento
imunoterápico passivo (interferon, interleucina) ou quimioterápico? Se
sim, quais os esquemas e doses? Qual benefício deve-se esperar?
Várias abordagens têm sido tentadas para o tratamento
sistêmico do câncer renal. Em torno de 5% dos pacientes
têm sobrevida maior de cinco anos, independente da
realização ou não de tratamento sistêmico(34). Três
principais abordagens têm sido tentadas: os hormônios,
a quimioterapia e a imunoterapia, isoladas ou em
combinação.
1. Hormonioterapia isolada para
tumores renais avançados:
Vários estudos utilizando hormônios foram
realizados(35-37). Os principais hormônios testados foram
o tamoxifeno e o acetato de medroxiprogesterona
(MPA). Os resultados foram desapontadores e não
demonstraram benefício terapêutico(36-38).
2.Quimioterapia para tumor avançado
O carcinoma renal é um tumor quimiorresistente. Não
existe ainda nenhuma combinação de drogas ou droga
isolada que possa ser considerada padrão. Todos os
pacientes com tumor avançado deveriam ser tratados no
contexto de um estudo clínico experimental bem
desenhado(39).
Os resultados dos estudos são sempre desapontadores,
independente das drogas selecionadas: vimblastinaCCNU(40-42), floxuridina em infusão contínua ou com
esquema circadiano (43), 5-fluorouracil (44) e outras.
Mesmo as drogas mais recentes, como os taxanos
(docetaxel e paclitaxel), a gencitabina e a oxaliplatina
mostraram pouca ou nenhuma atividade contra o câncer
renal(44-49) (NE 3).
3. Imunoterapia passiva para tumor
avançado
Diversos esquemas com imunoterapia têm sido tentados
ao longo dos anos, com resultados desapontadores. A
interleucina (IL) e o interferon (IFN) são duas das
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principais drogas utilizadas. Sua eficácia foi analisada em
duas revisões sistemáticas da literatura(50,51), uma das quais
realizada pela Colaboração Cochrane(51).
Na primeira delas, o uso do interferon como agente
simples ou em combinação foi avaliado. Foram incluídos
8 estudos randomizados, publicados e inéditos, que
avaliaram o uso do interferon em carcinoma renal
avançado. A resposta e a sobrevida nos pacientes que
usaram IFN foram melhores(50).
Na segunda(51), realizada pela Colaboração Cochrane,
avaliou-se a imunoterapia para carcinoma renal avançado
comparando-se várias abordagens terapêuticas:
interleucina em altas doses, interferon e quimioterapia,
isolados ou em combinação. Quarenta e dois estudos
com um total de 4.216 pacientes foram incluídos. Os
pacientes dos estudos tinham doença metastática ou
irressecável.
Os principais resultados encontrados foram:
a. As taxas de respostas dos diversos esquemas
terapêuticos avaliados giram em torno de 10% (NE 1)
b. A sobrevida mediana dos pacientes é de 11 a 12 meses,
com sobrevida em dois anos de 22% (NE 1).
c. A metanálise de seis estudos que compararam IFN
contra placebo com mais de 900 pacientes mostrou
aumento significativo de sobrevida (hazard ratio 0,78;
intervalo de confiança de 95% de 0,67 a 0,90). Em
média, o aumento esperado de sobrevida com uso de
interferon é de 2,6 meses quando comparado ao placebo
ou não tratamento (NE 1).
d. A comparação de IFN com e sem IL não mostrou
ganhos de sobrevida e o grupo que recebeu IFN + IL
apresentou nos estudos originais toxicidade
significativamente maior (NE 1).
e. A adição de quimioterapia e outros “complementos”
ao IFN não mostrou ganhos de sobrevida (NE 1).
f. Não houve diferenças entre os efeitos de IFN ou IL
quando usados isoladamente (NE 1).
g. Não houve diferenças significativas entre o uso de
IFN em altas (mais de 9 milhões de unidades (MU) três
vezes por semana) ou baixas doses (1 MU 3 vezes por
semana a 9 MU três vezes por semana) (NE 1).
h. Nenhum estudo comparou o uso de IL em altas doses
contra placebo, tornando um possível efeito desta
abordagem terapêutica desconhecido.
Várias outras comparações entre diferentes abordagens
em imunoterapia para carcinoma renal metastático têm
sido feitas em vários estudos randomizados, como por
exemplo diferentes doses de IL(52), combinações de
drogas com linfócitos ativados (53), IL com e sem
IFN(54,55), entre outras. Todos estes estudos demonstram
resultados desapontadores e nenhuma destas opções deve
ser recomendada na prática clínica.
4. Hormônio-imunoterapia para
tumores avançados
A combinação de imunoterapia com acetato de
medroxiprogesterona (MPA) para tumores avançados foi
avaliada em vários estudos. A maior parte se trata de
séries de casos e estudos retrospectivos com pequeno
número de pacientes. A grande variedade de combinações
torna difícil delinear uma única conclusão.
Em estudo prospectivo randomizado, a combinação
interleucina-2 e MPA apresentou maior sobrevida livre
de progressão quando comparada a interleucina apenas.
Porém, o grupo de pacientes é muito pequeno e ainda
são necessários estudos nesta área(56) (NE 2).
A comparação entre IFN-alfa e MPA foi avaliada em
estudo randomizado com 60 pacientes. Não houve
diferença de sobrevida entre os dois grupos(57). (NE 2).
Em dois outros estudos randomizados, a combinação
de IFN-alfa e MPA também não se mostrou mais efetiva
do que o tratamento com IFN apenas(58,59) (NE 2).
Recomendação do CoBEU
Nenhum tratamento sistêmico é satisfatório para o
carcinoma renal avançado (metastático ou
irressecável). O IFN é a droga com melhores
evidências de efetividade, mas o ganho real de
sobrevida do paciente é pequeno. O uso de IL em
doses altas ou em combinação com o IFN não
demonstra ganhos clínicos consistentes e ainda deve
ser considerado experimental. Também deve ser
considerado experimental o uso de quimioterapia e
hormonioterapia isoladas ou em combinação com a
imunoterapia. Para pacientes selecionados, com boa
performance clínica, pode ser oferecido o tratamento
com IFN em doses baixas (entre 3 MU e 6 MU três
vezes por semana), tendo-se em mente que o ganho
médio de sobrevida é de apenas 2,6 meses (GR A;
NE 1). Destaque-se que nesses casos a associação do
IFN com a nefrectomia tem melhores perspectivas
terapêuticas.
5. Quimio-hormonioterapia para
tumor avançado
Setenta pacientes foram randomizados para receber
quimioterapia com ou sem MPA. Os resultados foram
idênticos, demonstrando ausência de benefício clínico
no uso de MPA(60) (NE 2).
13
4. Há indicação de uso de bisfosfonatos? Se sim, quais esquemas e
doses? Qual benefício deve-se esperar?
A. Qual o papel dos bisfosfonatos
de primeira geração no câncer renal avançado?
O papel do clodronato oral foi avaliado em pacientes
com metástases ósseas de tumores pouco responsivos à
quimioterapia(75). O estudo incluiu 66 pacientes com
tumores pouco responsivos, como carcinoma de
pequenas células do pulmão, câncer da bexiga, cânceres
gastrointestinais, câncer renal, melanoma e carcinoma
metastático de origem indeterminada. Os pacientes
foram randomizados para receber clodronato 1.600 mg/
dia por um ano ou placebo. Houve diminuição da dor
em pacientes recebendo clodronato (sem diferença
significativa) e aumento da necessidade de analgésicos
no grupo placebo. O principal problema no estudo foi
a dificuldade em recrutar um número adequado de
pacientes e segui-los por um período suficiente de tempo,
pois as condições gerais deterioraram rapidamente na
maioria dos pacientes e poucos sobreviveram durante
toda a extensão do estudo (um ano). Com essas
limitações, o clodronato oral mostrou alguma eficácia
no controle sintomático e na redução da necessidade de
analgésicos(75) (NE 2).
B. Qual o papel dos bisfosfonatos
de segunda geração no câncer
renal avançado?
A avaliação do pamidronato em estudos clínicos em
pacientes com CCR é bastante limitada(76,77).
Dezenove pacientes com CCR metastático tratados com
interleucina-2 foram avaliados quanto às características
de suas metástases ósseas(76). Os autores discutem que a
terapia com bisfosfonatos é uma possibilidade de
tratamento atrativa. Nessa série, cinco pacientes
utilizaram pamidronato e um paciente se beneficiou em
termos da diminuição da quantidade de medicação
analgésica exigida(76) (NE 5).
O pamidronato também foi avaliado retrospectivamente
14
em 36 pacientes com metástases ósseas cujos tumores
primários eram câncer da mama (30 pacientes), próstata
(3), mieloma múltiplo (2) e carcinoma renal (apenas
um paciente). Controle completo da dor foi observado
em 19% dos pacientes e controle parcial em 58%.
Novas lesões ósseas apareceram em 44% dos pacientes
após 12 meses de seguimento. Outras complicações
esqueléticas incluíram fratura patológica em 25% e
hipercalcemia em 5,6%. Os autores concluíram que o
tratamento foi bem tolerado e efetivo em diminuir a
dor óssea(77).
C. Qual o papel dos bisfosfonatos
de terceira geração no câncer renal
avançado?
A eficácia e a segurança do ácido zoledrônico foram
avaliadas em pacientes com metástases ósseas secundárias
a tumores sólidos que não mama e próstata(78). O estudo
incluiu 773 pacientes com metástases ósseas, dos quais
aproximadamente 58% tinham câncer primário no
pulmão e 10% no rim (74 pacientes)(78).
A análise retrospectiva dos 74 pacientes com CCR
mencionados no estudo anterior(78) foi realizada(79). Os
pacientes foram randomizados para receber ácido
zoledrônico (4 ou 8 mg) ou placebo a cada três semanas
durante 9 meses, com terapia antineoplásica
concomitante. A dose de 8 mg foi reduzida para 4 mg
posteriormente, devido à toxicidade renal. Todos os
pacientes receberam suplementos diários de cálcio (500
mg) e vitamina D (400-500 mg IU). Os benefícios nos
grupos que receberam ácido zoledrônico foram
significativos. O ácido zoledrônico:
• Reduziu significativamente a proporção de pacientes
com um ERE (Elemento Relacionado ao
Esqueleto)(37% vs 74% para placebo, p = 0,015);
• Reduziu significativamente a taxa de morbidade
esquelética média (2,68 vs 3,38 para placebo, p = 0,014);
• Aumentou o tempo para a ocorrência do primeiro ERE
(média não atingida vs 72 dias para placebo, p = 0,006);
• Reduziu em 61% o risco de desenvolvimento de um
ERE comparado com placebo;
• Aumentou o tempo médio para progressão das lesões
ósseas (p = 0,014);
• Diminuiu a taxa de progressão das lesões ósseas (22%
vs 53% com placebo)(79).
O ácido zoledrônico foi bem tolerado; os eventos adversos
mais comuns incluíram dor óssea, náusea, anemia e
vômitos.
A sobrevida geral média tendeu a favorecer o ácido
zoledrônico (295 dias vs 216 dias com placebo,
p = 0,179)(79).
Conclui-se que o ácido zoledrônico demonstrou
benefício clínico significativo em pacientes com
metástases ósseas de CCR. A investigação posterior nessa
população é necessária para determinar se os efeitos do
ácido zoledrônico na progressão da doença óssea
poderão se traduzir num benefício na sobrevida geral(79)
(NE 2).
D. Recomendações do FDA para o
uso do ácido zoledrônico
O ácido zoledrônico foi aprovado em fevereiro de 2002
pela FDA (United States Food and Drug Administration)
para “o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo
e metástases ósseas documentadas a partir de tumores
sólidos, em conjunto com terapia antineoplásica
padrão. O câncer de próstata deve ter progredido após
tratamento com pelo menos uma terapia hormonal”.
A dose e o esquema recomendados consistem de 4
mg de ácido zoledrônico, infundidos em 15 minutos,
a cada três/quatro semanas. Doses maiores e infusões
em menor tempo não são recomendadas devido à
toxicidade renal potencial(80).
Recomendação do CoBEU
Os pacientes com câncer renal que apresentam
metástases ósseas devem receber bisfosfonatos (NE
1; GR A). O esquema preferencial é o ácido
zoledrônico administrado na dose de 4 mg a cada
três semanas. O benefício esperado é redução
significativa na morbidade esquelética (NE 1; GR
A).
O ácido zoledrônico reduziu significativamente a
proporção de pacientes com evento relacionado ao
esqueleto, a taxa de morbidade esquelética média e o
risco de desenvolvimento de um ERE; também
aumentou o tempo para a ocorrência do primeiro
ERE e o tempo médio para progressão das lesões
ósseas.
15
5. Há indicação de ressecção de metástases? Se sim, qual benefício
deve-se esperar?
Pulmões, fígado, cérebro e ossos são os locais mais
comuns de metástases a distância no CCR(61,62). A
sobrevida mediana para pacientes tratados com
imunoterapia e com lesões metastáticas exclusivas nos
pulmões ou ossos é similar entre si e está ao redor de 27
meses, comparada com 11 meses quando existem
múltiplos sistemas envolvidos pela neoplasia. Isto
demonstra que doença metastática para múltiplos órgãos
tem prognóstico ruim (Pacientes com estas características
têm risco duas vezes maior de morte - P < 0,001)(63).
A ressecção de lesões metastáticas pode ser uma opção
atraente para casos selecionados, por promover aumento
real de sobrevida(9). Nestes casos, diversas variáveis clínicas
são associadas a um melhor prognóstico e incluem:
pacientes jovens, ausência de co-morbidade significativa,
nefrectomia radical pregressa, lesões metastáticas únicas,
de localização pulmonar e de aparecimento tardio
(assíncronas com a cirurgia radical)(9) (NE 5). Para este
pequeno grupo de pacientes, que, em geral, representa
2% a 4% do total daqueles com doença metastática, a
sobrevida de cinco anos após a ressecção das metástases
pode atingir de 35% a 60% dos casos(9,14,62,64,65) (NE
4). Entretanto, inexistem quaisquer estudos controlados
sobre este tema.
Para pacientes com boas condições clínicas, a ressecção
de metástases pulmonares é um procedimento adequado,
com sobrevida de cinco anos variando entre 24% a
60%(65,66). Piltz et al.(67) analisaram 105 pacientes com
metástases pulmonares exclusivas. A ressecção completa
das lesões (solitárias ou múltiplas) promoveu uma
sobrevida mediana de 43 meses, sendo que 33% dos
pacientes sobreviveram dez anos. Ressecção completa,
lesões únicas e menores do que 4 cm, ausência de
acometimento de outros órgãos e linfonodos negativos
foram os fatores prognósticos favoráveis(67).
O tratamento das lesões metastáticas nos ossos é paliativo
e geralmente indicado para diminuir dores, prevenir
fraturas patológicas e melhorar a qualidade de vida(66).
Radioterapia mais procedimentos ortopédicos são a
terapêutica de escolha nesses casos. Raros são os casos de
CCR com lesões exclusivas para os ossos. Baloch et al.(68)
16
ressecaram lesões ósseas isoladas em 25 pacientes. Cinco
tiveram membros amputados e 18 foram submetidos à
ressecção das lesões e substituição endoprostéticas. A
sobrevida cumulativa foi de 88% com um ano, 54% com
três anos e 13% em cinco anos (NE 4).
Em casos de metástases hepáticas, Kozlowski (69)
encontrou somente três de 11 pacientes vivos cinco anos
após a ressecção destas metástases. Fujisaki et al.(70)
relataram três pacientes, com um, dois e seis nódulos
hepáticos metastáticos, submetidos à ressecção destas
lesões concomitantemente com a nefrectomia radical.
A sobrevida global foi de 12, 21 e 10 meses,
respectivamente.
O acometimento exclusivo do sistema nervoso central
no CCR metastático é raro. Radioterapia e corticóides
são comumente utilizados e promovem sobrevida
mediana de oito meses(71,72). A ressecção esterotáxica de
lesão cerebral, quando isolada e que surge meses após a
nefrectomia radical, pode promover aumento da
sobrevida mediana para aproximadamente 12 meses(73,74)
(NE 4).
Recomendação do CoBEU
A ressecção de metástases hematogênicas no CCR deve ser
considerada para casos selecionados. Pacientes com bom
estado geral, portadores de metástases únicas, que surgem
após a realização da nefrectomia e de localização pulmonar
são aqueles que apresentam o melhor prognóstico (NE 5;
GR C).
6. Há diferenças de prognóstico de acordo com a histologia do tumor
primário?
O estudo de fatores prognósticos de tumores renais
envolve a avaliação histológica, grau nuclear de
Fuhrman, estágio TNM e a presença de invasão vascular
e necrose. Com relação à histologia, são os seguintes
os subtipos histológicos de tumores malignos renais:
carcinoma de células renais claras (CCRC); carcinoma
papilar (CP); carcinoma cromófobo (CC); carcinoma
de ductos coletores (CDC) e carcinoma de células renais
indeterminado (CCRI). Cerca de 6% dos tumores
malignos mostram degeneração sarcomatóide(81), o que
representa indiferenciação nuclear (tumores de alto
grau) dos vários subtipos de tumores renais(82).
O tipo histológico mais comum é o carcinoma de células
renais claras, convencional, que representa cerca de 2/3
dos casos. Em um estudo retrospectivo com 1.057
pacientes com tumores renais não-metastáticos,
submetidos a nefrectomia parcial ou radical, foi
comparada a sobrevida livre de doença (SLD) de 794
pacientes portadores de CCRC com 157 pacientes com
histologia de CP e 106 com CC. Metástases ocorreram,
respectivamente, em 12%, 5,7% e 5,6% dos casos
(seguimento médio entre 33 e 43 meses), e houve
diferença estatisticamente significativa favorável de SLD
para os casos de CC (p = 0,009) e CP (p = 0,015),
comparando-se com o CCRC(83) (NE 2).
Outro estudo avaliou retrospectivamente 368 casos de
carcinoma renal consecutivos, tratados em uma única
instituição, e a SLD em cinco anos para os casos de CC, CP,
CCRC e CCRI foi de 100%, 86%, 76% e 24%,
respectivamente. O padrão histológico foi considerado
estatisticamente significativo (p = 0,002) em relação tanto a
SLD como para a sobrevida livre de progressão (SLP) em
cinco anos(81) (NE 2). Tumores com degeneração
sarcomatóide apresentaram SLD de 35% e SLP de 27%,
em cinco anos, o que difere pouco de outro estudo com 101
casos de degeneração sarcomatóide de tumores renais, em
que a SLD foi de 22% em cinco anos e 13% em dez anos,
comparados com 79% e 76%, respectivamente, para o
CCRC(82) (NE 4).
O prognóstico de tumores papilares é controverso, e
como citado acima, é melhor que o do CCRC(84),
embora outros julguem o prognóstico de ambos
igual (85,86) . Em análise retrospectiva de 759
pacientes com tumores renais, dos quais 88 casos
de carcinoma papilar, com seguimento médio de
71 meses, encontrou-se SLP de 64,6%, com
tamanho tumoral médio de 6 cm e 41% das lesões
de caráter multifocal. O CP pode ser subdividido
em tipos 1 e 2 segundo características histológicas,
mas análise multivariada de fatores prognósticos
no CP não indicou ser a histologia fator
prognóstico independente(87) (NE 4).
O carcinoma cromófobo apresenta em todos os
estudos melhor prognóstico que os demais
subtipos(81,83,88), porém deve ser ressaltado que em
geral são séries com pequeno número de pacientes.
Quando o CCRC é diagnosticado em estágio inicial
e de baixo grau, apresenta o mesmo prognóstico que
o CC(81,83,88) (NE 4).
O carcinoma de células renais indeterminado e o
raro carcinoma de ductos coletores apresentam pior
prognóstico que os demais e metastatizam
precocemente(89), bem como o carcinoma de células
renais indeterminado(90) (NE 4).
Recomendação do CoBEU
O prognóstico do câncer renal varia com o subtipo
histológico do tumor primário de acordo com a
tabela abaixo:
17
REFERÊNCIAS
1. Campbell MF, Walsh PC, Retik AB. Campbell’s
Urology. 8 ed. New York: Elsevier; 2002.
2. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, Bearman
SI, Roy V, McGrath PC et al. Nephrectomy followed by
interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone
for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med
2001;345(23):1655-9.
3. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, de Prijck L,
Sylvester R. Radical nephrectomy plus interferon-alfabased immunotherapy compared with interferon alfa alone
in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial.
Lancet 2001;358(9286):966-70.
4. Clark JI, Gaynor ER, Martone B, Budds SC,
Manjunath R, Flanigan RC et al. Daily subcutaneous
ultra-low-dose interleukin 2 with daily low-dose
interferon-alpha in patients with advanced renal cell
carcinoma. Clin Cancer Res 1999;5(9):2374-80.
5. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays
the onset of skeletal-related events and progression of
skeletal disease in patients with advanced renal cell
carcinoma. Cancer 2003;98(5):962-9.
6. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy.
Cancer 1997;80(8 Suppl):1588-94.
7. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, Hancock BW. The
skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma.
Int J Oncol 2001;19(2):379-82.
8. Godley P, Kim SW. Renal cell carcinoma. Curr Opin
Oncol 2002;14(3):280-5.
9. Takashi M, Takagi Y, Sakata T, Shimoji T, Miyake K.
Surgical treatment of renal cell carcinoma metastases:
prognostic significance. Int Urol Nephrol
1995;27(1):1-8.
10. Centre for Evidence Based Medicine. Oxford
University http://minerva.minervation.com/cebm/docs/
levels.html. In; 2002.
11. Rodrigues-Netto N, Ferreira U, Pompeo ACL, Bretas
F, Sadi M, Clark O et al. Usos e indicações do bloqueadores
hormonais no câncer da próstata - melhores evidências
para a decisão clínica. Campinas, SP: COBEU - Comitê
Brasileiro de Estudos em Uro-Oncologia; 2002.
12. Fowler JE, Jr. Nephrectomy in metastatic renal cell
carcinoma. Urol Clin North Am 1987;14(4):749-56.
13. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C,
Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy
in patients with metastatic renal cancer: a combined
analysis. J Urol 2004;171(3):1071-6.
14. Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, Russo P,
Burt ME, Brady MS. Resection of metastatic renal cell
carcinoma. J Clin Oncol 1998;16(6):2261-6.
15. Montie JE, Stewart BH, Straffon RA, Banowsky LH,
Hewitt CB, Montague DK. The role of adjunctive
nephrectomy in patients with metastatic renal cell
carcinoma. J Urol 1977;117(3):272-5.
16. Myers GH, Fehrenbaker LG, Kellais PP. Prognostic
18
significance of renal vein invasion by hypernephroma. J
Urol 1968;100:420.
17. Oliver RTD. Surveillance as a possible option for
management of metastatic renal cell carcinoma. Semin
Urol 1989;7:149.
18. Papac RJ. Spontaneous regression of cancer. Cancer
Treat Rev 1996;22(6):395-423.
19. Adler A, Gillon G, Lurie H, Shaham J, Loven D,
Shachter Y et al. Active specific immunotherapy of renal
cell carcinoma patients: a prospective randomized study
of
hormono-immuno-versus
hormonotherapy.
Preliminary report of immunological and clinical aspects.
J Biol Response Mod 1987;6(6):610-24.
20. Galligioni E, Francini M, Quaia M, Carbone A, Spada
A, Sacco C et al. Randomized study of adjuvant
immunotherapy with autologous tumor cells and BCG
in renal cancer. Ann N Y Acad Sci 1993;690:367-9.
21. Galligioni E, Quaia M, Merlo A, Carbone A, Spada
A, Favaro D et al. Adjuvant immunotherapy treatment of
renal carcinoma patients with autologous tumor cells and
bacillus Calmette-Guerin: five-year results of a prospective
randomized study. Cancer 1996;77(12):2560-6.
22. Ahmed FY, Leonard GA, A’Hern R, Taylor AE,
Lorentzos A, Atkinson H et al. A randomised dose
escalation study of subcutaneous interleukin 2 with and
without levamisole in patients with metastatic renal cell
carcinoma or malignant melanoma. Br J Cancer
1996;74(7):1109-13.
23. Dillman RO, Barth NM, VanderMolen LA, Garfield
DH, De Leon C, O’Connor AA et al. Treatment of kidney
cancer with autologous tumor cell vaccines of short-term
cell lines derived from renal cell carcinoma. Cancer Biother
Radiopharm 2001;16(1):47-54.
24. Inaba K, Metlay JP, Crowley MT, Witmer-Pack M,
Steinman RM. Dendritic cells as antigen presenting cells
in vivo. Int Rev Immunol 1990;6(2-3):197-206.
25. Kiertscher SM, Roth MD. Human CD14+ leukocytes
acquire the phenotype and function of antigen-presenting
dendritic cells when cultured in GM-CSF and IL-4. J
Leukoc Biol 1996;59(2):208-18.
26. Hinkel A, Gitlitz B, Mulders P. Dendritic cells therapy
for metastatic renal cell carcinoma- a translational phase
I clinical trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:432a.
27. Vogelzang NJ, Lestingi TM, Sudakoff G, Kradjian
SA. Phase I study of immunotherapy of metastatic renal
cell carcinoma by direct gene transfer into metastatic
lesions. Hum Gene Ther 1994;5(11):1357-70.
28. Neumann E, Engelsberg A, Decker J, Storkel S, Jaeger
E, Huber C et al. Heterogeneous expression of the tumorassociated antigens RAGE-1, PRAME, and glycoprotein
75 in human renal cell carcinoma: candidates for T-cell-based
immunotherapies? Cancer Res 1998;58(18):4090-5.
29. Mulders P, Tso CL, Pang S, Kaboo R, McBride WH,
Hinkel A et al. Adenovirus-mediated interleukin-2
production by tumors induces growth of cytotoxic tumorinfiltrating lymphocytes against human renal cell
carcinoma. J Immunother 1998;21(3):170-80.
30. Meyers ML, Minsian RJ, Motzer RJ. Immunization
with HLA-A2 matched allogenic tumor cells that secret
interleukin-2 of patients with metastatic melanoma or
metastatic renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol
1997;16:441a.
31. Rini BI, Selk LM, Vogelzang NJ. Phase I study of
direct intralesional gene transfer of HLA-B7 into
metastatic renal carcinoma lesions. Clin Cancer Res
1999;5(10):2766-72.
32. Rubin J, Galani E, Burch P. Phase I/II trial of
immunotherapy by direct gene transfer of the IL-2 DNA/
DMRIE/DOPE lipid complex in patients with advanced
melanoma, renal cell carcinoma and sarcoma. Proc Am
Soc Clin Oncol 1998;17:430a.
33. Zhang XH, Takenaka I, Sato C, Sakamoto H. p53
and HER-2 alterations in renal cell carcinoma. Urology
1997;50(4):636-42.
34. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Russo P, Berg WJ,
Metz EM. Effect of cytokine therapy on survival for
patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol
2000;18(9):1928-35.
35. Stahl M, Schmoll E, Becker H, Schlichter A,
Hoffmann L, Wagner H et al. Lonidamine versus highdose tamoxifen in progressive, advanced renal cell
carcinoma: results of an ongoing randomized phase II
study. Semin Oncol 1991;18(2 Suppl 4):33-7.
36. Liu JH, Yang MH, Fan FS, Yen CC, Wang WS, Chang
YH et al. Tamoxifen and colchicine-modulated vinblastine
followed by 5-fluorouracil in advanced renal cell
carcinoma: a phase II study. Urology 2001;57(4):650-4.
37. Huland E, Heinzer H. Survival in renal cell carcinoma:
a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin-2,
alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen. Br J Cancer
2000;82(1):246-7.
38. Kriegmair M, Oberneder R, Hofstetter A. Interferon
alfa and vinblastine versus medroxyprogesterone acetate
in the treatment of metastatic renal cell carcinoma.
Urology 1995;45(5):758-62.
39. Amato RJ. Chemotherapy for renal cell carcinoma.
Semin Oncol 2000;27(2):177-86.
40. Hahn DM, Schimpff SC, Ruckdeschel JC, Wiernik
PH. Single-agent therapy for renal cell carcinoma: CCNU,
vinblastine, thioTEPA, or bleomycin. Cancer Treat Rep
1977;61(8):1585-7.
41. Hahn RG, Begg CB, Davis T. Phase II study of
vinblastine-CCNU, triazinate, and dactinomycin in
advanced renal cell cancer. Cancer Treat Rep 1981;65(78):711-13.
42. Hahn RG, Temkin NR, Savlov ED, Perlia C, Wampler
GL, Horton J et al. Phase II study of vinblastine, methylCCNU, and medroxyprogesterone in advanced renal cell
cancer. Cancer Treat Rep 1978;62(7):1093-5.
43. Hrushesky WJ, von Roemeling R, Lanning RM,
Rabatin JT. Circadian-shaped infusions of floxuridine
for progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin
Oncol 1990;8(9):1504-13.
44. George CM, Vogelzang NJ, Rini BI, Geoffroy FJ,
Kollipara P, Stadler WM. A phase II trial of weekly
intravenous gemcitabine and cisplatin with continuous
infusion fluorouracil in patients with metastatic renal
cell carcinoma. Ann Oncol 2002;13(1):116-20.
45. Bruntsch U, Heinrich B, Kaye SB, de Mulder PH,
van Oosterom A, Paridaens R et al. Docetaxel
(Taxotere) in advanced renal cell cancer. A phase II
trial of the EORTC Early Clinical Trials Group. Eur J
Cancer 1994;30A(8):1064-7.
46. Mertens WC, Eisenhauer EA, Jolivet J, Ernst S,
Moore M, Muldal A. Docetaxel in advanced renal
carcinoma. A phase II trial of the National Cancer
Institute of Canada Clinical Trials Group. Ann Oncol
1994;5(2):185-7.
47. Culine S, Rebillard X, Iborra F, Mottet N, Faix A,
Ayuso D et al. Gemcitabine and oxaliplatin in
advanced transitional cell carcinoma of the urothelium:
a pilot study. Anticancer Res 2003;23(2C):1903-6.
48. Porta C, Zimatore M, Imarisio I, Natalizi A,
Sartore-Bianchi A, Danova M et al. Gemcitabine and
oxaliplatin in the treatment of patients with
immunotherapy-resistant advanced renal cell
carcinoma: final results of a single-institution Phase II
study. Cancer 2004;100(10):2132-8.
49. Einzig AI, Gorowski E, Sasloff J, Wiernik PH.
Phase II trial of taxol in patients with metastatic renal
cell carcinoma. Cancer Invest 1991;9(2):133-6.
50. Hernberg M, Pyrhonen S, Muhonen T. Regimens
with or without interferon-alpha as treatment for
metastatic melanoma and renal cell carcinoma: an
overview of randomized trials. J Immunother
1999;22(2):145-54.
51. Coppin C, Porzsolt F, Kumpf J, Coldman A, Wilt
T. Immunotherapy for advanced renal cell cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2000(3):CD001425.
52. Yang JC, Topalian SL, Parkinson D,
Schwartzentruber DJ, Weber JS, Ettinghausen SE et
al. Randomized comparison of high-dose and low-dose
intravenous interleukin-2 for the therapy of metastatic
renal cell carcinoma: an interim report. J Clin Oncol
1994;12(8):1572-6.
53. Weiss GR, Margolin KA, Aronson FR, Sznol M,
Atkins MB, Dutcher JP et al. A randomized phase II
trial of continuous infusion interleukin-2 or bolus
injection interleukin-2 plus lymphokine-activated killer
cells for advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol
1992;10(2):275-81.
54. Atkins MB, Sparano J, Fisher RI, Weiss GR,
19
REFERÊNCIAS
Margolin KA, Fink KI et al. Randomized phase II trial of
high-dose interleukin-2 either alone or in combination
with interferon alfa-2b in advanced renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 1993;11(4):661-70.
55. Witte RS, Leong T, Ernstoff MS, Krigel RL, Oken
MM, Harris J et al. A phase II study of interleukin-2
with and without beta-interferon in the treatment of
advanced renal cell carcinoma. Invest New Drugs
1995;13(3):241-7.
56. Lissoni P, Barni S, Tancini G, Brivio F, Cardellini P,
Vaghi M et al. Immunoendocrine therapy with
interleukin-2 (IL-2) and medroxyprogesterone acetate
(MPA): a randomized study with or without MPA in
metastatic renal cancer patients during IL-2 maintenance
treatment after response or stable disease to IL-2
subcutaneous therapy. Tumori 1993;79(4):246-9.
57. Steineck G, Strander H, Carbin BE, Borgstrom E,
Wallin L, Achtnich U et al. Recombinant leukocyte
interferon alpha-2a and medroxyprogesterone in advanced
renal cell carcinoma. A randomized trial. Acta Oncol
1990;29(2):155-62.
58. Messerer D, Porzsolt F, Hasford J, Neiss A.
[Advantages and problems of multicenter therapy studies
exemplified by a study of the treatment of metastasizing
renal cell carcinoma with recombinant interferon-alpha2c]. Onkologie 1987;10(1):43-9.
59. Porzsolt F, Messerer D, Hautmann R, Gottwald A,
Sparwasser H, Stockamp K et al. Treatment of advanced
renal cell cancer with recombinant interferon alpha as a
single
agent
and
in
combination
with
medroxyprogesterone acetate. A randomized multicenter
trial. J Cancer Res Clin Oncol 1988;114(1):95-100.
60. Stolbach LL, Begg CB, Hall T, Horton J. Treatment
of renal carcinoma: a phase III randomized trial of oral
medroxyprogesterone (Provera), hydroxyurea, and
nafoxidine. Cancer Treat Rep 1981;65(7-8):689-92.
61. Fischer CG, Schmid H. Operative therapy in disease
progression and local recurrence of renal cell carcinoma.
Urol Int 1999;63(1):10-5.
62. Van Poppel H, Baert L. Nephrectomy for metastatic
renal cell carcinoma and surgery for distant metastases.
Acta Urol Belg 1996;64(2):11-7.
63. Han KR, Pantuck AJ, Bui MH, Shvarts O, Freitas
DG, Zisman A et al. Number of metastatic sites rather
than location dictates overall survival of patients with
node-negative metastatic renal cell carcinoma. Urology
2003;61(2):314-9.
64. Frydenberg M, Gunderson L, Hahn G, Fieck J, Zincke
H. Preoperative external beam radiotherapy followed by
cytoreductive surgery and intraoperative radiotherapy for
locally advanced primary or recurrent renal malignancies.
J Urol 1994;152(1):15-21.
65. Wood CG. The role of cytoreductive nephrectomy in
the management of metastatic renal cell carcinoma. Urol
20
Clin North Am 2003;30(3):581-8.
66. Janzen NK, Kim HL, Figlin RA, Belldegrun AS.
Surveillance after radical or partial nephrectomy for
localized renal cell carcinoma and management of
recurrent disease. Urol Clin North Am
2003;30(4):843-52.
67. Piltz S, Meimarakis G, Wichmann MW, Hatz R,
Schildberg FW, Fuerst H. Long-term results after
pulmonary resection of renal cell carcinoma metastases.
Ann Thorac Surg 2002;73(4):1082-7.
68. Baloch KG, Grimer RJ, Carter SR, Tillman RM.
Radical surgery for the solitary bony metastasis from renalcell carcinoma. J Bone Joint Surg Br 2000;82(1):62-7.
69. Kozlowski JM. Management of distant solitary
recurrence in the patient with renal cancer. Contralateral
kidney and other sites. Urol Clin North Am
1994;21(4):601-24.
70. Fujisaki S, Takayama T, Shimada K, Yamamoto J,
Kosuge T, Yamasaki S et al. Hepatectomy for metastatic
renal cell carcinoma. Hepatogastroenterology
1997;44(15):817-9.
71. Arbit E, Wronski M. Clinical decision making in brain
metastases. Neurosurg Clin N Am 1996;7(3):447-57.
72. Fernandez-Vicioso E, Suh JH, Kupelian PA, Sohn
JW, Barnett GH. Analysis of prognostic factors for patients
with single brain metastasis treated with stereotactic
radiosurgery. Radiat Oncol Investig 1997;5(1):31-7.
73. Cimatti M, Salvati M, Caroli E, Frati A, Brogna C,
Gagliardi FM. Extremely delayed cerebral metastasis from
renal carcinoma: report of four cases and critical analysis
of the literature. Tumori 2004;90(3):342-4.
74. Wronski M, Arbit E, Russo P, Galicich JH. Surgical
resection of brain metastases from renal cell carcinoma
in 50 patients. Urology 1996;47(2):187-93.
75. Piga A, Bracci R, Ferretti B, Sandri P, Nortilli R,
Acito L et al. A double blind randomized study of oral
clodronate in the treatment of bone metastases from
tumors poorly responsive to chemotherapy. J Exp Clin
Cancer Res 1998;17(2):213-7.
76. Adiga GU, Dutcher JP, Larkin M, Garl S, Koo J.
Characterization of bone metastases in patients with renal
cell cancer. BJU Int 2004;93(9):1237-40.
77. Senkus-Konefka E, Krasinska L, Pikiel J, Krasinska
W, Nowaczyk M, Jassem J. [Efficacy and feasibility
evaluation in long term pamidronate treatment of bone
metastases]. Przegl Lek 2003;60(7):467-70.
78. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara
R, Hirsh V, Krzakowski M et al. Zoledronic acid versus
placebo in the treatment of skeletal metastases in
patients with lung cancer and other solid tumors: a phase
III, double-blind, randomized trial—the Zoledronic
Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study
Group. J Clin Oncol 2003;21(16):3150-7.
79. Lipton A, Colombo-Berra A, Bukowski RM, Rosen
L, Zheng M, Urbanowitz G. Skeletal complications in
patients with bone metastases from renal cell carcinoma
and therapeutic benefits of zoledronic acid. Clin Cancer
Res 2004;10(18 Pt 2):6397S-403S.
80. Ibrahim A, Scher N, Williams G, Sridhara R, Li N,
Chen G et al. Approval summary for zoledronic acid for
treatment of multiple myeloma and cancer bone
metastases. Clin Cancer Res 2003;9(7):2394-9.
81. Amin MB, Amin MB, Tamboli P, Javidan J, Stricker
H, de-Peralta Venturina M et al. Prognostic impact of
histologic subtyping of adult renal epithelial neoplasms:
an experience of 405 cases. Am J Surg Pathol
2002;26(3):281-91.
82. de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M, Tamboli
P, Hailemariam S, Mihatsch M et al. Sarcomatoid
differentiation in renal cell carcinoma: a study of 101
cases. Am J Surg Pathol 2001;25(3):275-84.
83. Beck SD, Patel MI, Snyder ME, Kattan MW, Motzer
RJ, Reuter VE et al. Effect of papillary and chromophobe
cell type on disease-free survival after nephrectomy for
renal cell carcinoma. Ann Surg Oncol 2004;11(1):71-7.
84. Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, Tickoo SK,
Kubus J, Schultz DS. Papillary (chromophil) renal cell
carcinoma: histomorphologic characteristics and
evaluation of conventional pathologic prognostic
parameters in 62 cases. Am J Surg Pathol
1997;21(6):621-35.
85. el-Naggar AK, Ro JY, Ensign LG. Papillary renal
cell carcinoma: clinical implication of DNA content
analysis. Hum Pathol 1993;24(3):316-21.
86. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic
significance of morphologic parameters in renal cell
carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6(7):655-63.
87. Mejean A, Hopirtean V, Bazin JP, Larousserie F, Benoit
H, Chretien Y et al. Prognostic factors for the survival of
patients with papillary renal cell carcinoma: meaning of
histological typing and multifocality. J Urol
2003;170(3):764-7.
88. Crotty TB, Farrow GM, Lieber MM. Chromophobe
cell renal carcinoma: clinicopathological features of 50
cases. J Urol 1995;154(3):964-7.
89. Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, Gitlitz BJ, Freedland
SJ, Said JW et al. Collecting duct renal cell carcinoma:
clinical study of a rare tumor. J Urol 2002;167(1):71-4.
90. Zisman A, Chao DH, Pantuck AJ, Kim HJ, Wieder
JA, Figlin RA et al. Unclassified renal cell carcinoma:
clinical features and prognostic impact of a new
histological subtype. J Urol 2002;168(3):950-5.
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AUTORES
Prof. Dr. Nelson Rodrigues Netto Jr, Urologista, PhD [TiSBU]
Professor Titular e Chefe da Disciplina de Urologia da Unicamp. Presidente da SBU, biênio de 1992/1993.
Prof. Dr. Ubirajara Ferreira, Urologista, PhD [TiSBU]
Professor Associado da Disciplina de Urologia da Unicamp. Responsável pelo Setor de Uro-Oncologia do HC/
Unicamp. Responsável pelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio 2000/2001
Prof. Dr. Antônio Carlos Lima Pompeo, Urologista, PhD [TiSBU]
Professor Livre-Docente da Clínica Urológica do HC/FMUSP. Responsável pelo Setor de Oncologia da Clínica
Urológica. Diretor do Departamento de Uro-Oncologia da SBU, biênio de 2004/2005.
Prof. Dr. Walter Koff, Urologista, PhD [TiSBU]
Professor Titular da Disciplina de Urologia da UFRGS. Presidente da SBU, biênio de 2004/2005.
Prof. Dr. Marcus Sadi, Urologista, PhD [TiSBU]
Professor Titular de Urologia da Unisa/SP. Professor Adjunto e Livre-Docente de Urologia da Unifesp. Responsável
pelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio de 2002/2003.
Francisco Flávio Horta Bretas, Urologista [TiSBU]
Coordenador do Departamento de Urologia do Hospital Mater Dei - Belo Horizonte/MG. Presidente da SBU Seção MG, biênio de 2002/2003.
Prof. Dr. Otávio Clark, Oncologista Clínico, PhD
Professor de Oncologia da PUC/Campinas. Especialista em Medicina Baseada em Evidências. Diretor do Núcleo
Brasileiro de Oncologia Baseada em Evidências.
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USO ADULTO. Forma farmacêutica e apresentações: Solução concentrada para infusão acondicionada em frasco-ampola de plástico incolor.
Embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 ml. Indicações: · Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas, compressão
espinhal, radioterapia/cirurgia nos ossos ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com tumor maligno avançado com comprometimento
ósseo. · Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor. Posologia: Para tratamento de metástases ósseas e de lesões osteolíticas em associação com
terapêutica antineoplásica padrão, a dose recomendada é 4 mg administrada por infusão intravenosa durante 15 minutos, cada 3 ou 4 semanas. Para
o tratamento da HIT – Hipercalcemia induzida por tumor, a dose recomendada é de 4 mg administrada em infusão intravenosa única, durante
15 minutos. Pacientes que mostrarem resposta completa e recaída ou que são refratários ao tratamento inicial, devem ser retratados com Zometa 8
mg administrado em infusão intravenosa única, durante 15 minutos. No entanto, deve haver espera de pelo menos uma semana antes do retratamento
de forma a permitir uma resposta completa da dose inicial. Não deve haver ajuste de dose em pacientes com problemas renais leves a moderados.
Contra-indicações: pacientes grávidas, lactantes, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou, outros bisfosfonatos
ou a qualquer um dos componentes da formulação. Precauções e advertências: Monitorar os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a
hipercalcemia como, níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, assim como de creatinina sérica. Em vista do impacto potencial dos bisfosfonatos na
função renal, e a falta de amplos dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave com Zometa; o seu uso nesta população não
é recomendado. Em pacientes que necessitem de repetidas doses de Zometa, a creatinina sérica deve ser determinada antes da administração de cada
dose. Se a função renal estiver deteriorada, o tratamento deve ser interrompido. Em função dos dados clínicos limitados para pacientes com
insuficiência hepática severa, não há recomendações específicas para esta população de pacientes. Em pacientes com risco de insuficiência cardíaca,
deve ser evitada a hidratação excessiva. Não há experiência em crianças. Interações medicamentosas: O ácido zoledrônico não apresenta ligação
importante às proteínas plasmáticas e às enzimas do P450 humano, in vitro, mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.
Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo,
resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido. Deve-se ter cautela quando usado com outras
drogas potencialmente nefrotóxicas. Também deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento. Em
pacientes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode ser aumentado quando bisfosfonatos intravenosos são utilizados em combinação
com talidomida. Reações adversas: As reações adversas ao ZOMETA são geralmente leves e transitórias, e semelhantes às relatadas para outros
bisfosfonatos. Aumento da temperatura corporal; comumente, síndrome tipo gripe consistindo de febre, fadiga, arrepios, e dores nos ossos, juntas e/
ou músculos; anemia, dor de cabeça; freqüentemente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada pela queda dos níveis séricos de fosfato;
o cálcio sérico deve cair à níveis assintomáticos de hipocalcemia; ocasionalmente: reações gastrointestinais como, náuseas e vômitos; perda de apetite;
reações no local da infusão como, vermelhidão ou inchaço; elevação da creatinina sérica, alguns casos de rash (erupção) e prurido; casos isolados de
conjuntivite; alguns relatos de comprometimento da função renal, mas sem o estabelecimento da relação causal. VENDA SOB PRESCRIÇÃO
MÉDICA. USO RESTRITO À HOSPITAIS. Reg. MS n° 1.0068.0154 Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação.
O conteúdo deste material é de inteira responsabilidade dos autores e não reflete,
necessariamente, o ponto de vista da Novartis.
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