Análise de risco para suplementos nutricionais à base de

Relatório Técnico TEC SPEC VITAFOR 001 – 2010/A
VITAFOR
Relatório Técnico para
Suplementos Nutricionais
Análise de Risco para Suplementos
Nutricionais à Base de Ácidos Graxos Ômega-3
Empreendedor do padrão
VITAFOR Nutrientes
Preparado por
Comitê Técnico-Científico e de Assuntos da Qualidade / CQUAL
30 de Agosto de 2010
1
ANÁLISE DE RISCO PARA SUPLEMENTOS
NUTRICIONAIS À BASE DE ÁCIDOS GRAXOS
ÔMEGA-3
VITAFOR TEC SPEC Internacional
001 – 2010/A
A publicação deste Relatório Técnico para Utilização Clínica e Comentário foi aprovada pelo
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Pretende-se que após esse período de 12 meses, esta TEC SPEC, conforme revisada nas
ocasiões e situações extraordinárias, será revalidada para atualização técnico-científica,
ocasião em que serão anexados e abordados os trabalhos científicos publicados até a data de
revisão.
2
A VITAFOR Nutrientes é uma empresa independente e dedicada a
oferecer produtos fundamentados em métodos científicos para
avaliar e otimizar a performance humana, predizer e tratar
anormalidades metabólicas, retardar e reverter o processo de
envelhecimento do ser humano e estender a vida.
Este Relatório Técnico é sujeito a revisão.
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CEP 18052-200 - Sorocaba/SP – BRASIL
Fone: (015) 3321-4235
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3
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R. Terencio Costa Dias 469 - Jd Monte Hey
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A participação nas atividades de desenvolvimento de padrões pela VITAFOR de
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teste no desenvolvimento de padrões da VITAFOR quando tais critérios de performance podem
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Exceto aonde estiver colocado como referência, os anexos não são considerados como sendo
uma parte integral dos padrões da VITAFOR. Os anexos são fornecidos como linhas gerais
para o fabricante, agência regulamentatória, utilizador final ou organização de certificação.
5
Introdução
A emergente importância dos componentes bioativos presentes nos alimentos,
também conhecidos como nutrientes não-essenciais, e a sua crescente
utilização em suplementos nutricionais é fartamente reconhecida por institutos
de pesquisa, indústrias e autoridades regulamentadoras. Enquanto que a
maioria das substâncias bioativas é geralmente considerada como sendo nãotóxica, ainda não existe uma aproximação comum na avaliação de sua
segurança e no estabelecimento, quando necessário, de níveis máximos de uso
por seres humanos. A fim de colaborar para o preenchimento das necessidades
dos órgãos científicos e regulamentatórios no que diz respeito ao
estabelecimento quantitativo de segurança para tais substâncias bioativas, este
relatório detalha a análise de risco para uma daquelas substâncias, no caso os
ácidos graxos ômega-3. Ele descreve em detalhes a metodologia utilizada e
apresenta os resultados da sua aplicação para o ingrediente bioativo citado.
Por exemplo, na sua avaliação de risco para vitaminas e minerais, tanto os EUA
quanto a União Européia não apresentaram valores para o Limite Superior (UL
ou Upper Level) para vitaminas e minerais isentos de efeitos adversos
previamente estabelecidos. Como resultado, para o caso particular da vitamina
B12, a ausência de um UL foi erroneamente interpretada como uma indicação
de que a análise de risco não se constitui numa aproximação útil para a
identificação de valores máximos54. A metodologia do Nível Seguro Observável
(OSL ou Observed Safe Level) desenvolvida pelo Council for Responsible
Nutrition (CRN) dos EUA em 2004 foi introduzida para preencher esse espaço
vazio55. Tal método foi recomendado apenas para aqueles ingredientes que
possuem evidências substanciais relativas à segurança, porém com nenhuma
evidência estabelecendo qualquer potencial de toxicidade.
Recentemente, tanto a FAO quanto a WHO liberaram um relatório conjunto
sobre um workshop intitulado Modelo para o Estabelecimento de Níveis
Superiores de Ingestão para Nutrientes e Substâncias Relacionadas56
(FAO/WHO Technical Workshop on Nutrient Risk Assessment, Geneva, 13
January 2006). Tal relatório recomendou uma aproximação baseada na Maior
Ingestão Observada (HOI ou Highest Observed Intake) para substâncias isentas
de efeitos adversos reconhecidos. A aproximação HOI para avaliação de
segurança é extremamente similar em conceito ao método OSL, porém a
aproximação HOI não foi aplicada a qualquer substância em particular pelos
participantes daquele evento.
6
Este relatório foi desenvolvido por membros do Comitê Técnico-Científico e de
Assuntos da Qualidade (CQUAL) da VITAFOR Nutrientes para colaborar com a
discussão da análise de risco para a ingestão de ácidos graxos ômega-3 por
seres humanos. Ele tem como objetivo complementar uma publicação anterior
relativa à segurança e análise de risco para vitaminas e minerais57.
É importante salientar-se que este relatório apresenta as características
seguintes, no que diz respeito ao seu racional:
- o Nível Seguro Observável (OSL) não se trata de uma recomendação diária de
ingestão, porém é um indicador de um nível de consumo por indivíduos
saudáveis que não deveria ser excedido;
- aspectos relativos à pureza dos ingredientes estão fora do escopo deste
relatório, e o uso para propósitos médicos dos ácidos graxos ômega-3 está fora
do escopo deste relatório, o qual focalizou em marcas comerciais de ômega-3
escolhidas pelos diversos grupos de investigadores que estão disponíveis no
mercado para venda livre.
Análise científica de risco nutriente-apropriada
O termo “nutriente apropriada” utilizado para descrever análise de risco para
vitaminas e minerais, bem como substâncias nutricionais não-essenciais, porém
benéficas, indica que algumas metodologias de avaliação de risco não são
apropriadas para uso.
Alguns métodos de estimativa de risco utilizados empregam fatores de
incerteza (algumas vezes denominados fatores de segurança) que, embora
sejam geralmente considerados aceitáveis para a identificação de ingestão
segura de aditivos alimentícios e contaminantes ambientais, são
inaceitavelmente grandes para aplicação na análise de risco para vitaminas,
minerais e substâncias bioativas.
7
Isto significa que a aplicação daqueles fatores acarreta na identificação de
“limites de segurança” que estão abaixo da ingestão diária recomendada ou
benéfica para diversos nutrientes e para determinados grupos idade/sexo. Por
exemplo, a Ingestão Diária Aceitável (ADI ou Acceptable Daily Intake)58 e a
Dose de Referência (RfD ou Reference Dose) utilizadas pela Environmental
Protection Agency dos EUA (US EPA)59 envolvem fatores de incerteza arbitrários
que calculam “limites de segurança” para o mineral nutriente zinco os quais
estão abaixo da Recomendação Diária de Ingestão (RDI ou Recommended
Dietary Intake) para diversos grupos. Fatores arbitrários que refletem uma
preocupação excessiva para incerteza científica, a qual está sempre presente
em determinados níveis, pode implicar em que a única ingestão “segura” seja
tão baixa que não possui nenhum valor metabólico.
Aproximação VITAFOR para segurança de suplementos
nutricionais
A avaliação de segurança para ingredientes alimentares e suplementos
nutricionais pode ser adequadamente e corretamente determinada numa base
caso-a-caso através da análise de risco “nutriente-apropriada” e não como
múltiplos arbitrários da RDI para nutrientes essenciais, e também não como
limites restritivos arbitrários para nutrientes não-essenciais.
A aproximação VITAFOR para a análise de risco nutriente-apropriada requer
que a avaliação de segurança seja dependente de ou identificada como o
seguinte:
1. identificação de um dano relacionado ao excesso de ingestão, estimativa da
relação dose-resposta para o dano identificado, consideração de incerteza e,
finalmente, derivação de um nível de suplementação que não seja apenas
seguro, porém também inclua uma margem razoável de segurança; ou
2. se não existirem dados que estabeleçam efeitos adversos em seres
humanos, o nível mais alto de ingestão com evidências científicas suficientes de
segurança para aquele nível de ingestão; ou
8
3. se não estiver disponível evidência científica relativa à segurança de altas
ingestões para humanos, então dados com estudos em animais podem ser
usados com a extrapolação adequada da análise de risco, ou
4. se não existirem suficientes dados clínicos ou animais, uma amostra sólida
do histórico de ingestão segura na forma de constituintes de alimentos
normalmente consumidos por humanos.
Na identificação de um dano relacionado ao consumo excessivo de um
nutriente, deve-se tomar cuidado na distinção entre efeitos que representam
um dano genuíno e aqueles que são meramente uma impressão subjetiva. Por
exemplo, o pequeno desconforto gastrointestinal que pode ocorrer quando
suplementos nutricionais são ingeridos com estômago vazio não deve ser
considerado equivalente a qualquer risco de efeito sério, tal como toxicidade
hepática.
Na avaliação de dose-resposta para uma determinada substância bioativa (no
caso deste relatório, os ácidos graxos ômega-3), nota-se que os materiais
testados nunca são necessariamente os mesmos de um protocolo clínico para
outro e leva-se em conta a identidade e as diferenças quantitativas entre as
diversas marcas comerciais empregadas nos estudos. Tais considerações são
particularmente importantes na análise de risco de inúmeros suplementos
nutricionais, entre eles os ácidos graxos ômega-3 (por exemplo, grau de
isomerização do produto).
Níveis para suplementos nutricionais que podem ser esperados como seguros
podem ser identificados por duas aproximações diferentes, porém relacionadas
entre si. A aproximação direta, sendo a opção preferencial, está sujeita a menor
incerteza já que contém menos passos metodológicos.
Avaliação de segurança baseada em dados científicos
relativos a ingestão por seres humanos
Opção 1: Avaliação Direta de Segurança de Ingestão de Suplementos
9
Se estiverem disponíveis dados adequados sobre ingestão suplementar de
ácidos graxos ômega-3, o Nível de Ingestão Superior Tolerável (ULS ou
Tolerable Upper Intake Level) a partir de suplementos nutricionais pode ser
determinado diretamente daqueles dados relativos às ingestões suplementares.
Se a relação dose-resposta da ingestão suplementar for identificada a partir dos
dados mais sólidos e for conservativamente estimada, não há a necessidade de
nenhum fator de incerteza (isto é, o UL implícito é equivalente a 1.0).
A Opção 1 (o método direto) identifica o Nível de Efeito Adverso Não
Observável (NOAEL ou No Observed Adverse Effect Level) e o ULS a partir de
dados relativos ao uso de quantidades suplementares dos ômega-3, acima
e além das quantidades fornecidas pela dieta,e portanto não requer qualquer
consideração adicional da quantidade contribuída pelo consumo de alimentos
tradicionais. Isto é:
ULS = ingestão suplementar humana NOAEL (conservativamente
selecionada para justificar um Fator de Incerteza [UF] igual a 1.0)
ou
Opção 2: Método Indireto ou Diferencial para Segurança Suplementar
Se não estiverem disponíveis dados sobre ingestões suplementares de ácidos
graxos ômega-3, pode ser utilizado um procedimento diferencial (similar ao
identificado pela União Européia).
O método diferencial envolve:
- determinação do Nível Superior de Ingestão (UL ou Upper Intake Level)
para a ingestão total a partir de todas as fontes
- identificação das Ingestões Usuais a partir de Alimentos Convencionais
(ICF ou Intakes from Conventional Foods) a partir de questionários de consumo
apropriados e tabelas de composição de alimentos, levando-se em consideração
o consumo de alimentos fortificados, e
- cálculo do Nível de Ingestão Superior Tolerável (ULS) para suplementos
nutricionais através da diferença. Isto é, ULS = UL – ICF.
10
Em contraste com a Opção 1, esta aproximação identifica o NOAEL e o UL para
a ingestão total de ácidos graxos ômega-3 de todas as fontes, incluindo
alimentos convencionais e suplementos nutricionais, requerendo assim a
subtração da contribuição esperada dos alimentos convencionais, se tais
quantidades não são triviais comparadas com o NOAEL, dentro do cálculo do
ULS para ingestão suplementar.
ou
Opção 3: Nível Observado de Segurança
Para alguns nutrientes, desprovidos de danos estabelecidos para altas
ingestões, o potencial de toxicidade é tão baixo que não existe evidência crível
de efeitos adversos em qualquer nível de ingestão que tenha sido largamente
consumido ou utilizado num estudo clínico. Para tais nutrientes, o nível máximo
com suficiente evidência de segurança pode ser identificado como o Nível de
Segurança Observável (OSL ou Observed Safe Level), e este OSL pode ser
usado como um ULS.
ULS = OSL (o maior nível com evidência convincente de segurança, se
não existirem efeitos adversos estabelecidos em qualquer nível)
O conceito OSL foi incorporado no relatório intitulado A Model for
Establishing Upper Levels of Intake for Nutrients and Related
Substances pela Food and Agriculture Organization/World Health Organization
e foi dado o nome de Maior Ingestão Observada (HOI ou Highest Observed
Intake). Este HOI é descrito como:
A maior ingestão observada (HOI) é somente derivada quando não se
identificou nenhum efeito adverso à saúde. É o maior nível de ingestão
observado ou administrado relatado dentro de um estudo(s) com aceitável
qualidade.
Portanto, os conceitos e descrições de OSL e HOI são funcionalmente
equivalentes. Com a autoridade e reconhecimento incorporados ao relatório
FAO/WHO, o termo HOI possui as condições para ser largamente aceito no
futuro. Entretanto, neste relatório, nós continuamos a utilizar o termo OSL
11
como o termo primário a fim de fornecer continuidade de terminologia com o
relatório do CRN citado anteriormente sobre segurança de vitaminas e minerais.
O relatório FAO/WHO incluiu a metodologia UL com leves modificações,
cuidadosamente considerando ingestão através de alimentos convencionais, e
utiliza o conceito HOI quando um UL não poderia ser identificado. Para as
substâncias bioativas não-vitaminas e não-minerais encontradas nos alimentos,
os protocolos clínicos publicados não ajustam as quantidades da substância
administrada em relação à ingestão na dieta ou à biosíntese endógena. Nestas
circunstâncias, as exposições totais dos voluntários nos estudos clínicos
deveriam coletivamente ter incluído as dosagens administradas, ingestão
através de alimentos convencionais consistente com os intervalos normais de
composição e ingestão de alimento, e um intervalo normal de exposição por
biosíntese endógena para aquelas substâncias produzidas no metabolismo
humano. Portanto, os OSL e HOI identificados não requerem ajustes para
aquelas fontes no cálculo de um máximo aceitável para suplementos
nutricionais. De acordo com isso, o Nível Superior para Suplementos (ULS ou
Upper Level for Supplements) é equivalente ao OSL e HOI;
ULS = OSL
Histórico de uso seguro de alimento
Se não estiver disponível toxicologia clínica ou pré-clínica suficiente, pode ser
útil o histórico de uso seguro, desde que as seguintes condições sejam
satisfeitas:
- a identidade química da forma de suplementação seja a mesma que a
encontrada no alimento.
- o nível de ingestão, freqüência de ingestão e duração de uso seja
similares àqueles que ocorreram através do consumo de alimento.
- a população na qual o histórico de uso seja baseado tenha tido
suficientes cuidados de saúde a fim de fornecer uma boa chance de se observar
quaisquer efeitos adversos.
- nenhuma amostra estabelecida de efeitos adversos tenha sido
crivelmente relacionada à ingestão da substância.
12
Definições
De acordo com a definição de Gunstone1, ácidos graxos ômega-3 (ácidos
graxos poli-insaturados ômega-3, n-3 PUFA) compõem uma família de
substâncias (ácidos polienóicos) dotados de três ou mais centros cis-não
saturados separados um do outro por um grupo metileno, e com o primeiro
centro não saturado sendo composto por três átomos de carbono do grupo
metil terminal.
Existem duas categorias distintas dentro dos ácidos graxos ômega-3 poliinsaturados2: a primeira contém C18:3 (ácido alfa-linolênico, ALA); e a
segunda categoria, derivada do ALA por elongação de cadeia e desaturação,
contém os ácidos graxos poli-insaturados n-3 de cadeia longa (LC n-3 PUFA).
Os dois compostos mais comumente estudados desse grupo são o C20:5
(ácido eicosopentaenóico, EPA) e o C22:6 (ácido docosahexaenóico,
DHA), sendo ambos encontrados naturalmente em óleo de diversos tipos de
peixe e, no caso do DHA, algumas algas marinhas. Outros membros desse
grupo incluem o C22:5 (ácido docosapentaenóico, DPA), também naturalmente
abundante em óleos de peixe, e o 18:4(n-3) (ácido estearidônico) e16:4(n-3)
(ácido hexadecatetraenóico), ambos encontrados em algumas espécies
comestíveis de algas3.
Para os objetivos deste trabalho, o termo “ômega-3” será daqui por diante
utilizado para descrever os dois LC n-3 PUFA mais comumente estudados,
nomeadamente EPA e DHA. Estes dois ácidos graxos são os LC n-3 PUFA mais
abundantemente encontrados no óleo de peixes, compondo usualmente cerca
de 50% do total de ácidos graxos n-3 em óleo de peixe não modificado.
Acredita-se que ambos são os ácidos graxos responsáveis pelos efeitos
benéficos do óleo de peixes sobre a saúde cardiovascular e, conseqüentemente,
são aqueles de maior interesse comercial no que se refere à suplementos
nutricionais para consumo humano. Nos anos recentes, fabricantes têm
investigado processos alternativos de produção, modificação e re-estruturação
dos ácidos graxos, com a finalidade de elevar a relação de ômega-3 em seus
produtos, tendo assim desenvolvido diferentes processos para a produção de
óleos com alto conteúdo de ômega-3.
Os ácidos graxos ômega-3 são primariamente originados de óleo de peixe,
porém devido à demanda extremamente elevada destas substâncias, pesquisas
estão ora sendo realizadas para a averiguação de possíveis fontes alternativas,
13
tais como algas marinhas comestíveis e a produção de óleos ômega-3 utilizando
espécies geneticamente modificadas de várias plantas4.
Os ácidos ômega-3 são quase que totalmente absorvidos a partir da dieta,
vindo a poder ser tanto oxidados como incorporados aos tecidos, além de
poderem ser convertidos em eicosanóides2. Os efeitos benéficos dos ácidos
ômega-3 em seres humanos incluem a melhoria do perfil lipídico sanguíneo,
diminuição da pressão arterial, redução de agregação plaquetária, efeitos antiinflamatórios e imunológicos e redução de agressão corportamental, bem como
também efeitos benéficos sobre outras desordens de fundo psiquiátrico.
Evidências relativas à segurança
Estudos humanos
Numerosos trabalhos têm sido realizados para se comprovar a existência de
efeitos benéficos aparentes com relação à ingestão oral de ômega-3 sobre
aspectos de saúde humana, tais como perfil de lipídeos no soro5-12, controle de
pressão sanguínea13-16, função plaquetária17-19 e desordens psiquiátricas20-24.
Tais estudos realizados com seres humanos variaram fortemente no que diz
respeito a números de voluntários estudados, duração do protocolo, idade e
estado de saúde dos voluntários, bem como da quantidade administrada de
ômega-3. A partir de 2001, muitos trabalhos realizados para se verificar a
existência de efeitos benéficos da suplementação com ômega-3 passaram
também a monitorar quaisquer efeitos colaterais adversos, em princípio através
de auto-testemunho. Existem poucos estudos que focalizaram especificamente
nos aspectos de segurança e análise de risco dos ômega-3, sendo que as
preocupações principais no que diz respeito à sua segurança referem-se a seus
efeitos sobre o controle glicêmico no diabetes, redução de agregação
plaquetária/aumento no tempo de sangramento e efeitos adversos no sistema
imunológico.
14
Controle glicêmico no diabetes
Há bastante tempo têm sido estudados os efeitos dos ômega-3 sobre o controle
glicêmico no diabetes e freqüentemente obtendo-se resultados conflitantes
pelos diversos grupos de pesquisa. Um efeito colateral sobre o controle
glicêmico foi relatado em um trabalho investigando o resultado da
suplementação de 4 gramas/dia de ômega-3 em pacientes portadores de
diabetes mellitus não-insulino dependente (NIDDM)25, bem como em um
estudo administrando 7.5 gramas/dia de ômega-3 em pacientes com NIDDM26.
Entretanto, nenhum efeito colateral adverso sobre o controle glicêmico em
pacientes portadores de NIDDM foi verificado em quatro trabalhos com ômega3 em dosagens de 1.8 gramas/dia durante um período de 2 meses5, 2
gramas/dia durante 48 semanas8, 3 gramas/dia durante 6 meses27 e 3.84
gramas/dia durante 6 semanas28.
Uma meta-análise29 de 26 estudos com doses de ômega-3 variando entre 0.89
gramas/dia e 7.7 gramas/dia concluiu que existe uma relação dose-resposta,
particularmente no NIDDM, entre EPA e DHA sobre vários parâmetros
mensurados, porém que não ocorriam efeitos deletérios da administração de
ômega-3 sobre o controle glicêmico tanto no NIDDM quanto em voluntários
portadores de diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM). As conclusões
sugeriram que a dosagem de 3 gramas/dia de ômega-3 através da
suplementação é um nível seguro de ingestão para pacientes com NIDDM.
Agregação plaquetária/tempo de sangramento
O foco principal de pesquisa sobre os efeitos dos ômega-3 sobre a agregação
plaquetária e o tempo de sangramento ocorreu em toda a década de 80 e início
da década de 90. Novamente, existem resultados conflitantes entre os
diferentes estudos, com alguns reportando uma redução significativamente
estatística na agregação plaquetária10,17,18 ou aumento no tempo de
sangramento32, porém outros não constataram a ocorrência de mudanças
significativas11,30,31.
Os níveis de suplementação de ômega-3 variaram bastante naqueles estudos,
com efeitos sobre a agregação plaquetária tendo sido reportados com doses tão
pequenas quanto 1.8 gramas/dia de ômega-3 durante 3 semanas, porém não
tendo sido reportado qualquer efeito colateral deletério com a suplementação
de 6 gramas/dia de ômega-3 durante 6 semanas.
15
Uma revisão dos trabalhos que investigaram os efeitos dos ômega-3 sobre as
variáveis hemostáticas33 concluiu que aqueles estudos que reportaram
mudanças
significativas
na
agregação
plaquetária
freqüentemente
apresentaram combinações conflitantes de efeitos com diferentes agonistas. A
revisão também demonstrou que, em vários dos trabalhos que pesquisaram
tanto agregação plaquetária quanto tempo de sangramento, mudanças na
agregação in vitro não corresponderam com elevação no tempo de
sangramento ou com mudanças em outras variáveis hemostáticas.
O mesmo autor revisou estudos que investigaram tempos de sangramento e,
novamente, encontrou resultados conflitantes, embora maioria daqueles que
demonstraram a não ocorrência de mudanças ou a ocorrência não-significativa
de mudanças tendiam a ser aqueles utilizando uma dosagem menor de ômega3 por menores períodos de tempo. Entretanto, notou-se que o aumento no
tempo de sangramento normalmente é moderado e não existiram relatos de
graves episódios de sangramento entre todos os voluntários.
Embora a redução de agregação plaquetária e/ou o aumento no tempo de
sangramento têm sido reportados com alguma freqüência nos estudos com
ômega-3, está raramente estabelecido se o grau de mudanças, mesmo
estatisticamente significativo, é suficiente para provocar a ocorrência de efeitos
colaterais deletérios sobre a saúde dos voluntários. Efeitos têm sido descritos
com a suplementação de ômega-3 numa faixa muito larga de dosagens e em
intervalos muito variados de duração, porém é importante salientar-se que não
foi observado nenhum episódio significativo de sangramento nos voluntários
utilizando suplementação de ômega-3 em altas dosagens, bem como naqueles
que se submeteram a grandes procedimentos cirúrgicos ou nascimento33.
Um estudo investigando a possibilidade do óleo de peixe prevenir re-estenose
após procedimento de angioplastia invasiva demonstrou que pacientes
suplementando 6.9 gramas/dia de ômega-3 durante um período de 6 meses
não apresentaram diferenças em sangramentos clinicamente significativos
comparado com o grupo de contrôle34.
Efeitos imunológicos
Um número significativo de estudos investigaram os efeitos dos ômega-3 sobre
diferentes funções celulares inflamatórias em seres humanos35-42, tendo sido
levantadas preocupações de que uma redução nas funções celulares
inflamatórias poderia comprometer a defesa do hospedeiro e provocar a
ocorrência de efeitos imunológicos deletérios em humanos40-41. Existem
16
resultados conflitantes entre os vários estudos sobre os efeitos, se houverem,
dos ômega-3 sobre inúmeras características indicativas de função celular
inflamatória.
Uma revisão sobre os efeitos dos ômega-3 sobre diversos fatores de resposta
imunológica43 sugeriu que os resultados conflitantes podem estar relacionados
com diferentes protocolos experimentais utilizados e/ou com diferentes
características dos voluntários: existe uma enorme variação no que se refere a
respostas imunológicas em voluntários humanos saudáveis, as quais são
influenciadas por idade, sexo e estilo geral de vida.
Não existem definições claras na literatura sobre um efeito dose-resposta dos
ômega-3 sobre funções inflamatórias celulares, porém foram observados efeitos
em estudos que trabalharam com dosagens tão baixas quanto 1 grama/dia de
ômega-3. Entretanto, nos trabalhos onde foram repostados efeitos dos ômega3 sobre funções celulares inflamatórias, não ficou estabelecido se o grau dos
efeitos, embora estatisticamente significativo, é suficiente para provocar efeitos
colaterais deletérios sobre a saúde dos voluntários.
Outros efeitos adversos
Num estudo com duração de 28 dias no qual 18 mulheres receberam 4
gramas/dia de ômega-3, duas das voluntárias reclamaram de episódios
ocasionais de náusea7. Num trabalho posterior com 70 voluntários, no qual o
grupo de estudo foi suplementado com ômega-3 em dosagens que variaram
entre 1 grama/dia e 4 gramas/dia durante 12 semanas, os únicos eventos que
foram considerados pelos médicos como sendo relacionados ao tratamento
foram de natureza gastrointestinal: tais efeitos afetaram 4 de um total de 18
voluntários do grupo de controle e 20 de um total de 52 voluntários no grupo
de estudo21. Entretanto, tais eventos foram atribuídos à ingestão de 4
gramas/dia de uma substância oleosa, ao invés dos próprios ômega-3. Apenas
um dos voluntários requereu a interrupção do tratamento, sendo que os outros
efeitos foram considerados leves e auto-limitantes.
Um estudo de 6 meses de duração realizado com 935 voluntários utilizando
tanto placebo quanto uma dosagem de 3 gramas/dia de ômega-3 verificou que
apenas 39 voluntários reportaram a ocorrência de efeitos colaterais deletérios,
os quais foram de natureza gastrointestinal e com intensidade leve: 18
voluntários no grupo de estudo e 21 voluntários no grupo de placebo27.
Novamente isso é provavelmente atribuível à grande ingestão de uma
17
substância oleosa. Outros eventos reportados em estudos com ômega-3
incluem um “gosto de peixe após a ingestão”. Não foram reportados efeitos
adversos sérios atribuíveis ao tratamento com ômega-3 em níveis de ingestão
que chegaram até a 7.5 gramas/dia.
Vale notar-se que os suplementos nutricionais de ômega-3 atualmente à venda
no mercado contêm uma média de 150 mg de ômega-3 por cápsula gelatinosa
(para suplementos destinados a consumo por crianças) e uma média de 660
mg de ômega-3 por cápsula gelatinosa (para suplementos destinados a
consumo por adultos baseados em óleos modificados), com a maioria das
marcas fornecendo entre 250-450 mg de ômega-3.
Apesar do fato de que o tamanho máximo de uma cápsula gelatinosa de uma
marca atualmente encontrada no mercado conter 1.750 mg de substância,
trata-se de um produto de difícil ingestão por uma grande proporção dos
consumidores: assim, a maioria das marcas encontradas no mercado utiliza
cápsulas gelatinosas contendo cerca de 1.000 mg de substância. Os
suplementos destinados a consumo por crianças tendem a ser de tamanho
consideravelmente menor, com menos que 500 mg de substância por cápsula
gelatinosa (não considerando os suplementos de ômega-3 apresentados na
forma líquida).
Portanto, a fim de se atingir uma ingestão suplementar diária de 4 gramas de
ômega-3, o número de cápsulas necessário para ser ingerido estaria na faixa de
6 (para as marcas fornecendo as maiores dosagens por cápsula) a 40 (para os
suplementos nutricionais para uso infantil), o que acarretaria no consumo diário
de até 15 gramas de uma substância oleosa.
Estudos dose-resposta
Existem atualmente na literatura poucos de análise de risco dose-resposta
sobre os ácidos ômega-3. Um dos primeiros investigou os efeitos dose-resposta
da suplementação de ômega-3 em 45 voluntários saudáveis do sexo masculino
em níveis que variaram na faixa de 0 gramas/dia (grupo de controle), 1.5
gramas/dia, 3 gramas/dia e 6 gramas/dia durante 12 semanas 44. Foram
coletadas amostras sanguíneas no baseline, após 12 semanas de
suplementação e 12 semanas após o término da suplementação, as quais foram
utilizadas para se examinar variáveis hematológicas e bioquímicas, perfil
lipídico, fosfolipídeos do plasma e função inflamatória celular. Tanto no baseline
18
quanto após 12 semanas de suplementação foram realizadas medidas do tempo
de sangramento e estudos de deformabilidade dos eritrócitos.
Não foram observados efeitos dose-resposta na maioria dos testes e, aonde
houve uma resposta (redução das concentrações de triglicérides e colesterol
HDL3 e aumento das concentrações de colesterol HDL2 dependentes da dose),
os resultados para 3 gramas/dia e 6 gramas/dia foram de natureza similar. Os
autores concluíram que, levando em consideração possíveis efeitos adversos
sobre voluntários portadores de (por exemplo) tolerância prejudicada à glucose,
um nível equivalente a 3 gramas/dia de ômega-3 é uma dosagem segura para a
suplementação de seres humanos.
Um trabalho posterior investigou a dosagem máxima tolerada e as toxicidades
dose-limitantes dos ácidos ômega-3 em 22 pacientes portadores de cachexia
por cancer45. O nível de dosagem foi calculado numa base de
gramas/quilograma de peso corporal, sendo que a dosagem inicial foi de 4
gramas para um paciente com 70 quilos de peso corporal. Foram realizadas
avaliações físicas e medidas hematológicas e bioquímicas durante o período de
estudo. As dosagens de ômega-3 foram aumentadas a cada duas semanas se
nenhuma toxicidade fosse observada. A toxicidade dose-limitante verificada foi
de natureza gastrointestinal: não foi registrado nenhum tipo de toxicidade
hematológica.
O estudo concluiu que a dosagem máxima tolerada de ômega-3 para um
paciente com 70 quilos de peso corporal foi de 13.1 gramas/dia
(aproximadamente 0.187 mg/quilograma de peso corporal). Os ômega-3 foram
fornecidos aos pacientes na forma de cápsula gelatinosa e, no caso de um
paciente com 70 kg de peso corporal, foram ingeridas 21 gramas de substância
oleosa por dia a fim de fornecer 13,1 gramas diárias de ômega-3. Os eventos
gastrointestinais foram, portanto, muito provavelmente o resultado da ingestão
de grandes quantidades de substância oleosa ao invés do conteúdo real de
ômega-3.
Ácidos graxos ômega-3 modificados e re-estruturados
Através da literatura disponível, existe claramente a necessidade para se
caracterizar melhor a natureza exata dos ácidos graxos ômega-3. Apesar do
fato de que a maioria dos primeiros estudos sobre ômega-3 ter sido realizada
com óleos de peixe expressados e refinados sem modificação aparente, muitos
dos trabalhos recentes foram realizados com o uso de etil-ésteres purificados
19
de EPA e DHA desenvolvidos especialmente para produzirem óleos com altas
quantidades de ômega-3.
Não existem evidências suficientes de que aquelas formas quimicamente
modificadas de ômega-3 possam ser consideradas como tendo o mesmo perfil
de efeitos dos que os óleos de peixe originais não-modificados. Entretanto, os
resultados dos estudos que foram identificados como tendo usado ômega-3 na
forma de etil-ésteres purificados ou concentrados6-9,12-17,19-27,31-34,37,39,42 sugerem
que níveis de suplementação menores ou iguais a 3 gramas/dia não
apresentam nenhuma probabilidade de causar efeitos adversos sérios ou
intensos.
Avaliação de risco
NOAEL humano
Os dados compilados a partir dos estudos indicam a existência de um efeito
dose-resposta entre os ácidos graxos ômega-3 e vários parâmetros
hematológicos e imunológicos. Entretanto. Os dados não indicam se os efeitos
observados seriam deletérios à saúde de seres humanos.
Foram reportados eventos gastrointestinais, particularmente nas maiores
dosagens de ômega-3, mas os mesmos aparentam estar relacionados à
ingestão de grandes quantidades de substância oleosa e não causalmente
relacionados ao consumo de ômega-3.
Levando-se em consideração as diferentes formas de ômega-3 utilizadas nos
estudos, bem como a falta de informação sobre o grau clínico real de efeitos
hematológicos e imunológicos, não é possível definir-se exatamente o Menor
Nível de Efeito Adverso Observável (LOAEL ou Lowest Observed Adverse Effect
Level) ou o Nível de Efeito Adverso Não-Observável (NOAEL ou No Observed
Adverse Effect Level).
O efeito dose-resposta dos ômega-3 aparentam ser particularmente observados
em níveis de suplementação maiores ou iguais a 4 gramas/dia. Os resultados
da maioria dos estudos sugerem que níveis de suplementação com ômega-3 de
20
até 3 gramas/dia são dosagens seguras de ingestão e não oferecem risco para
a maioria dos seres humanos5-9,11-16,19-24,27-31,34,36,37,39,40,42,44,45. Já que as
conclusões expressas pelos autores com a definição de nível seguro de ingestão
de ômega-3, eles concordam com o valor de 3 gramas/dia como sendo um
nível aceitável de ingestão23,27,29,44, com um estudo especificando 3 gramas/dia
como sendo um nível aceitável de suplementação44.
Existem dados suficientes para se identificar 3 gramas/dia como sendo o Nível
Seguro Observável (OSL ou Observed Safe Level). Na sua deliberação final de
junho de 199750 afirmando que um determinado tipo de óleo passou a ser
reconhecido como geralmente seguro (GRAS ou Generally Recognised As Safe)
para utilização como ingrediente direto para alimentação humana, a U.S. Food
and Drug Administration (FDA) concluiu que 3 gramas/dia de EPA e DHA é uma
dosagem segura no que diz respeito a tempo de sangramento e controle
glicêmico. Essa dosagem não foi alterada na proposta de emenda para a
diretriz no ano de 200251 nem na tentativa de regulamentação final no ano de
200452.
Conclusões
Recomendações típicas para ingestão de ômega-3 através da dieta situam-se
entre 0.3 e 0.5 gramas/dia53, porém geralmente o nível de ômega-3 consumido
na dieta de países ocidentais é muito pequeno, tendo a ingestão média sido
estimada em menos de 0.3 gramas/dia nos países da Comunidade Européia2.
Os voluntários dos estudos variaram no que diz respeito à dieta consumida
durante o período de suplementação com ômega-3, alguns deles sendo
aconselhados a evitarem o consumo de produtos à base de peixe, enquanto
que outros foram aconselhados a manterem seus hábitos normais de
alimentação. Assim sendo, em alguns estudos os níveis de ômega-3 declarados
foram em adição àqueles obtidos a partir da dieta na qual o voluntário estava
acostumado. Com um nível tão baixo de ingestão a partir de fontes alimentares
normais, nenhuma correção torna-se necessária para os ômega-3 na cadeia
alimentar: portanto, o OSL de 3 gramas/dia é identificado como sendo o Limite
Superior de Ingestão Tolerável para Suplementos (ULS ou Tolerable Upper
Intake Level from Supplements).
21
Estudos animais
Os dados obtidos a partir de estudos animais não foram revisados, já que os
dados obtidos a partir de estudos com seres humanos são considerados como
suficientes para apoiarem a identificação correta de um OSL. Portanto, esta
análise de risco representa uma aproximação direta para um USL.
NOAEL e LOAEL: Sem base toxicológica
OSL: 3 gramas de ômega-3
ULS: 3 gramas/dia
22
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