janaina luz narciso schiavon avaliação clínico

Transcrição

JANAINA LUZ NARCISO SCHIAVON
AVALIAÇÃO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA DE MULHERES DOADORAS
DE SANGUE ENCAMINHADAS PARA SERVIÇO DE REFERÊNCIA
COM TESTES HEPÁTICOS ALTERADOS
Tese
apresentada
à
Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do Título de Doutor em Ciências.
SÃO PAULO
2007
AVALIAÇÃO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA DE MULHERES DOADORAS
DE SANGUE ENCAMINHADAS PARA SERVIÇO DE REFERÊNCIA
COM TESTES HEPÁTICOS ALTERADOS
Tese
apresentada
à
Universidade
Federal de São Paulo – Escola
Paulista de Medicina, para obtenção
do Título de Doutor em Ciências.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz
SÃO PAULO
2007
Narciso-Schiavon, Janaína Luz
Avaliação clínico-epidemiológica de mulheres doadoras de
sangue encaminhadas para serviço de referência com testes
hepáticos alterados/Janaína Luz Narciso-Schiavon.-- São Paulo,
2007.
xix, 133f.
Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola
Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em
Gastroenterologia.
Título em inglês: Clinical and epidemiological evaluation of female
blood donors referenced for abnormal liver tests.
1.Doadores de sangue 2.Alanina aminotransferase 3.HBsAg
4.anti-HBc 5. anti-HCV 6. Saúde das mulheres.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
Coordenadora do Curso de Pós-graduação: Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz
Chefe do Departamento de Medicina: Profa. Dra. Emília Inoue Sato
iii
AVALIAÇÃO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICA DE MULHERES DOADORAS DE
SANGUE ENCAMINHADAS PARA SERVIÇO DE REFERÊNCIA COM TESTES
HEPÁTICOS ALTERADOS
Presidente da banca:
Profa. Dra. Maria Lucia Gomes Ferraz
BANCA EXAMINADORA
Prof a. Dr a. Esther Buzaglo Dantas Corrêa
Prof. Dr. Fernando Gonçales Júnior
Prof. Dr. Edson Abdala
Prof. Dr. Antonio Eduardo Benedito Silva
Prof a. Dr a. Maria Lucia Gomes Ferraz
iv
Aos meus pais por terem incentivado todos os meus passos, viabilizado
todas as minhas conquistas, aceitado todas as minhas
decisões e abrilhantado o meu dia-a-dia.
Ao Leozinho, meu companheiro, que me apoiou,
deu sentido a minha vida e teve paciência nos momentos mais difíceis.
Ao amor incondicional que sinto por vocês.
v
AGRADECIMENTOS
À Dra. Maria Lucia G. Ferraz, por seu exemplo de eficiência, responsabilidade,
liderança, objetividade e bom-humor. Agradeço a amizade, o apoio para realização
deste trabalho e todas as oportunidades que me foram dadas. Sou sua fã.
Ao Dr. Antonio Eduardo B. Silva, que me ensinou que é possível ser um mestre sem
ser pedante. Por seu exemplo de simplicidade e transparência, e pela amizade.
Agradeço todas as lições e o considero um grande professor.
À Dra. Valéria Lanzoni que torna possível o aprendizado da patologia hepática e
viabiliza a realização de muitas produções científicas. Agradeço por cada reunião, cada
biópsia e todos os plasmócitos.
Ao Dr. Roberto J. de Carvalho Filho, um grande amigo, que me ensinou muito, e
compartilhou bons e maus momentos durante os anos de realização deste e muitos
outros trabalhos.
A todos os Professores e médicos da Disciplina de Gastroenterologia: Angelo Paulo
Ferrari Jr., Antonio Eduardo B. Silva, Durval Rosa Borges, Edison Roberto Parise,
Ivonete S. Silva, Luciana Camacho-Lobato, Luiz Chehter, Maria Lucia G. Ferraz, Mario
Kondo, Nora Manoukian Forones, Sender Jankiel Miszputen, Stephan Geocze, Carlos
Fischer de Toledo, Ermelindo Della Libera Jr., Orlando Ambrogini Jr. e Renato Duffles
Martins pelos ensinamentos e atenção dispensados, durante a minha permanência na
disciplina. Jamais esquecerei as lições que recebi.
À Dra. Virgínia Cabral, uma médica exemplar e uma grande professora, a quem eu
devo muito. Agradeço todos os ensinamentos, o apoio e a amizade.
Aos Drs. José Orlando Bordin e Maria Angélica Soares, por viabilizarem o
funcionamento da Liga de Hepatites encaminhando os doadores de sangue do
Hemocentro do Hospital São Paulo com testes hepáticos alterados e apoiando nosso
trabalho durante estes dez anos.
vi
A todos os pós-graduandos do Setor de Hepatites, que estiveram ao meu lado nesta
caminhada: Renata Perez, Renata Moutinho, Ricardo, Cláudio, Fabinho, Ivonete,
Betinho, Alessandra, Teresa, Rosilene, Vitória, Cris, Grazi, Leandro, Elze, Patrícia
Fukuta, Sílvia, Isaura e Raul.
Em especial às amigas: Ana Cristina, Christine, Iandra, Lara e Sandrinha por todos os
momentos compartilhados.
Às queridas Dauana e Carlinha, minhas “duplas” de quarta-feira, por quem tenho muito
carinho.
À Dra. Renata Perez, que acreditou e apostou em mim, incentivando minha pósgraduação no Setor de Hepatites.
Às Dras. Virgínia Figueiredo e Patrícia Marinho que contribuíram muito para minha
formação.
Aos residentes e especializandos desta disciplina, pela troca constante de
ensinamentos e ajuda diária.
Aos alunos da Liga de Hepatites, que atenderam todos os pacientes incluídos nesta
tese. Obrigada pelos momentos maravilhosos que dividimos e por tudo o que me
ensinaram. Em especial, ao amigo Fernando Akio Maryia, que fundou a Liga e
participou como preceptor durante muitos e muitos anos e à querida amiga Juliana
Peghini Sampaio, com quem vivi bons bocados.
A todos os preceptores da Liga, com quem dividi bons momentos: Betinho, Ricardo,
Cláudio, Raquelzinha, Lara, Christine e Isaura.
À Denize, Goreti e Verinha (in memoriam) pelo exemplo de trabalho incansável, amor
ao próximo e espírito de equipe.
À Mara, Genimari, Edu, Fátima e Luciana pela realização dos exames deste estudo.
vii
A Magali e Valdir, por terem me ajudado muito durante a especialização e a pósgraduação, sempre com boa vontade e alegria.
À Josy, Renato, Marcelo, Iolanda, Érica, Rosa, Rita, Ricardo, Cristiano, Lídia, Diana,
Maria e todos os funcionários da Gastro, por passarem seus dias ajudando as pessoas
da melhor forma possível.
Os sete anos vividos na Gastroenterologia da UNIFESP/EPM foram inesquecíveis e
levarei todos sempre em meu coração. Muito obrigada.
viii
Este trabalho foi parcialmente financiado pelo CNPq
e
pela
Disciplina
de
Gastroenterologia
da
Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista
de Medicina.
ix
Sumário
Dedicatória...............................................................................................
v
Agradecimentos........................................................................................
vi
Listas........................................................................................................
xi
Resumo....................................................................................................
xix
1 INTRODUÇÃO......................................................................................
1
2 OBJETIVOS..........................................................................................
16
3 MÉTODOS.........................................................................................
17
4 RESULTADOS......................................................................................
29
5 DISCUSSÃO.........................................................................................
56
6 CONCLUSÕES.....................................................................................
75
7 ANEXOS...............................................................................................
77
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS......................................................
111
Abstract
Apêndice
x
Lista de figuras
Figura 1.
Rotina de investigação para pacientes com sorologia HBsAg positiva.
Figura 2.
Rotina de investigação para pacientes com sorologia anti-HBc
reagente.................................................................................................
Figura 3.
18
19
Rotina de investigação para pacientes com sorologia anti-HCV
reagente.................................................................................................
20
Figura 4.
Rotina de investigação para pacientes com ALT elevada.....................
21
Figura 5.
Distribuição de 2.315 doadores de sangue atendidos na Liga de
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com
o motivo do encaminhamento................................................................
Figura 6.
29
Distribuição de 2.244 doadores de sangue encaminhados para a Liga
de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo
com o período do primeiro atendimento, divididos por motivo do
encaminhamento...................................................................................
Figura 7.
30
de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo
com o Banco de Sangue de origem......................................................
Figura 8.
31
de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o
gênero....................................................................................................
Figura 9.
31
Distribuição de 219 doadores de sangue encaminhados para a Liga
de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva entre
setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero.....................
Figura 10.
34
Distribuição de 146 doadores com sorologia HBsAg positiva
confirmada na Liga de Hepatites, entre setembro de 1997 e agosto
de 2006, de acordo com o perfil HBeAg e com a biópsia hepática.......
Figura 11.
38
de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre
setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico
final........................................................................................................
Figura 12.
de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva entre
xi
39
Figura 13.
40
Distribuição de 166 doadores de sangue com o perfil “anti-HBc
isolado”, confirmado na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, de acordo com a resposta a vacinação......................
Figura 14.
44
de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva, entre
final........................................................................................................
Figura 15.
45
de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre
Figura 16.
46
Distribuição 651 de doadores de sangue encaminhados para a Liga
de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre
final........................................................................................................
Figura 17.
51
de Hepatites por níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, conforme o gênero......................................................
Figura 18.
52
de Hepatites por níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final..............................
xii
54
Lista de tabelas
Tabela 1.
Distribuição de 2.244 doadores encaminhados para a Liga de
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com
o motivo do encaminhamento, conforme o gênero...............................
Tabela 2.
30
Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 2.244 doadores
atendidos na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de
2006, conforme o gênero.......................................................................
Tabela 3.
32
Distribuição pelo gênero das variáveis bioquímicas de 2.244
doadores atendidos na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, conforme o gênero......................................................
Tabela 4.
33
Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 219 doadores
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou
inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o
gênero....................................................................................................
Tabela 5.
35
Distribuição das variáveis bioquímicas de 219 doadores atendidos na
Liga de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre
Tabela 6.
36
Distribuição de 219 doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, de acordo com a positividade do HBsAg e do antiHBc, conforme o gênero........................................................................
Tabela 7.
37
Distribuição de fibrose e atividade periportal significativas, em 219
doadores atendidos na Liga de Hepatites por sorologia HBsAg
positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
conforme o gênero.................................................................................
Tabela 8.
38
Distribuição de 219 doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o
gênero....................................................................................................
Tabela 9.
Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 1.054 doadores
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou
inconclusiva entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o
xiii
39
gênero....................................................................................................
41
Tabela 10. Distribuição das variáveis bioquímicas de 1.054 doadores atendidos
na
Liga
de
Hepatites
por
sorologia
anti-HBc
reagente
ou
gênero....................................................................................................
42
Tabela 11. Distribuição de 1.054 doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva, entre setembro de 1997
e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o
gênero....................................................................................................
45
Tabela 12. Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 651 doadores
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou
gênero....................................................................................................
47
Tabela 13. Distribuição das variáveis bioquímicas de 651 doadores atendidos na
Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva,
entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero............
48
Tabela 14. Distribuição das variáveis sorológicas de 651 doadores atendidos na
Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva,
entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero............
49
Tabela 15. Distribuição de fibrose e atividade periportal significativas de 651
doadores atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV
reagente ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
conforme o gênero.................................................................................
49
Tabela 16. Distribuição de 651 doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre setembro de 1997
e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o
gênero....................................................................................................
51
atendidos na Liga de Hepatites por níveis elevados de ALT, entre
52
Liga de Hepatites por níveis elevados de ALT a entre setembro de
1997 e agosto de 2006, conforme o gênero..........................................
xiv
53
níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
de acordo com o diagnóstico final, conforme o gênero.........................
xv
55
Lista de abreviaturas e símbolos
↑
Elevação
(+)
Positivo ou Reagente
(-)
Negativo ou Não-Reagente
α-FP
alfa-feto proteína
ALT
Alanina aminotransferase
anti-HBc
Anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B
anti-HBe
Anticorpo contra o antígeno e do vírus da hepatite B
anti-HBs
Anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B
anti-HCV
Anticorpo contra o vírus da hepatite C
AP
Atividade de protrombina
APP
Atividade Periportal
AST
Aspartato aminotransferase
ATP III
Adult Treatment Panel III
BD
Bilirrubina direta
BS
Banco de Sangue
BxH
Biópsia Hepática
DHGNA
Doença hepática gordurosa não alcoólica
DIV
Drogas Intravenosas
E
Estadiamento
EIA
Ensaio imunoenzimático
EPM
Escola Paulista de Medicina
EUA
Estados Unidos da América
F
Teste de Fisher
FA
Fosfatase alcalina
FDA
Food and Drug Administration
g
Grama
g/dL
Gramas por decilitro
GGT
Gama-glutamiltransferase
HBeAg
Antígeno e do vírus da hepatite B
HBsAg
Antígeno de superfície do vírus da hepatite B
xvi
HAV
Vírus da hepatite A
HBV
Vírus da hepatite B
HBV-DNA
Ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B
HCV
Vírus da hepatite C
HCV-RNA
Ácido ribonucléico do vírus da hepatite C
HDL
Lipoproteína de Alta Densidade (High Density Lipoprotein)
HIV
Vírus da imunodeficiência humana
HSP
Hospital São Paulo
HPT
Hepatite pós-transfusional
IMC
Índice de massa corpórea
LDL
Lipoproteína de Baixa Densidade (Low Density Lipoprotein)
LG
Liga de Hepatites
LSN
Limite superior do normal
μg/mL
Microgramas por mililitro
mg/dL
Miligramas por decilitro
mm3
Milímetros cúbicos
MW
Teste de Mann-Whitney
NANB
Não-A, Não-B
NAT
Teste para ácido nucléico
NIH
National Institute of Health
N/R
Não Reagente
OMS
Organização Mundial de Saúde
PCR
Reação em cadeia da polimerase
PFH
Provas de função hepática
RIBA
Ensaio de immunoblot recombinante (recombinant immunoblot assay)
RNA
Ácido ribonucléico
SBH
Sociedade Brasileira de Hepatologia
SIDA
Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida
t
Teste t de Student
THD
Transfusão de hemocomponentes
TMA
Amplificação mediada por transcrição
U/L
Unidades por litro
UI
Unidades internacionais
xvii
UNIAD
Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas
UNIFESP
Universidade Federal de São Paulo
USG
Ultrassonografia
χ2
Teste de Qui-quadrado
xLSN
vezes o Limite Superior do Normal
xviii
Resumo
Introdução: A população feminina, entre os doadores de sangue, costuma ser minoria nos Bancos de
Sangue do Brasil. Assim, os estudos que avaliam as diversas condições patológicas identificadas
durante a triagem para doação de sangue, em geral, representam um retrato do que ocorre com a
população masculina nas diferentes situações. Objetivos: Este estudo visa descrever as características
dos doadores de sangue encaminhados, durante um período de nove anos, a um serviço especializado e
analisar a evolução diagnóstica e o perfil clínico, epidemiológico, bioquímico, sorológico e histológico das
mulheres doadoras de sangue, identificando eventuais diferenças, ao compará-las à população de
doadores masculinos. Métodos: Estudo analítico retrospectivo, realizado por meio de revisão de
prontuários. Foram elegíveis doadores encaminhados pelo Banco de Sangue por sorologias reagentes
ou indeterminadas para HBsAg, anti-HBc e anti-HCV ou por ALT elevada, atendidos no ambulatório da
Liga de Hepatites da UNIFESP – Escola Paulista de Medicina entre setembro de 1997 e agosto de 2006.
Resultados: Entre 2.315 doadores avaliados, foram incluídos 2.244, sendo 28,7% do gênero feminino,
com média de idade de 36,8 + 10,9 anos. Quanto ao motivo do encaminhamento, 14,3% dos doadores
foram encaminhados por ALT elevada, 9,7% por HBsAg, 47,0% por anti-HBc e 29,0% por anti-HCV. As
mulheres doadoras de sangue encaminhadas por teste HBsAg positivo ou inconclusivo apresentaram
maior prevalência de risco profissional (9,3% vs. 2,5%, P = 0,044), menor prevalência de antecedente de
risco sexual (15,1% vs. 41,1%, P = 0,001) e menor prevalência de uso de bebidas alcoólicas em
excesso (1,9% vs. 19,8%, P = 0,002), quando comparadas aos homens. Exibiram testes bioquímicos
menos alterados: menores medianas de ALT (0,6 vs. 0,8 xLSN, P = 0,016), AST (0,6 vs. 0,8 xLSN, P =
0,013), bilirrubina direta (0,2 vs. 0,3 mg/dL, P = 0,004), FA (0,5 vs. 0,6 xLSN, P = 0,024) e maiores
médias de plaquetas (223.380 ± 50.293 vs. 195.020 ± 53.060/mm3, P = 0,011). Entretanto, não
apresentaram diferença em relação à presença de fibrose avançada (E ≥ 2) (100% vs. 23,4%, P =
0,095), provavelmente porque apenas duas mulheres realizaram biópsia hepática. Em relação ao
diagnóstico final, apresentaram maior prevalência de resultados falso-positivos (29,6% vs. 17,0%, P =
0,044). Quando comparadas aos homens, as mulheres encaminhadas por teste anti-HBc reagente ou
inconclusivo apresentaram características clínicas, epidemiológicas e laboratoriais semelhantes às
encontradas naquelas encaminhadas por HBsAg. Apresentaram, da mesma forma, maior prevalência de
resultados falso-reagentes, provavelmente por tratar-se do mesmo vírus. As mulheres encaminhadas por
sorologia anti-HCV reagente ou indeterminada apresentaram uma tendência a receber transfusão de
hemocomponentes com maior freqüência (17,7% vs. 12,1%, P = 0,055) e menor prevalência de
antecedente de uso de drogas intravenosas (2,3% vs. 10,7%, P < 0,001). Também utilizaram bebidas
alcoólicas em excesso com menor freqüência (4,7% vs. 28,9%, P < 0,001). Exibiram testes bioquímicos
menos alterados: menores medianas de ALT (0,8 vs. 1,1 xLSN; P < 0,001), AST (0,8 vs. 1,0 xLSN; P =
0,001), bilirrubina direta (0,2 vs. 0,3 mg/dL; P < 0,001), FA (0,5 vs. 0,6 xLSN; P = 0,040) e GGT (0,8 vs.
1,1 xLSN; P < 0,001). Entretanto, mostraram maiores médias na contagem de plaquetas (242.720 ±
60.648 vs. 211.160 ± 52.666/mm³; P < 0,001). Também apresentaram menor prevalência de fibrose
significativa (23,1% vs. 37,4%, P = 0,044), quando comparadas aos homens. Com relação ao
diagnóstico final apresentaram, com menor freqüência, confirmação de viremia (38,1% vs. 48,5%, P =
0,012) e maiores taxas de clareamento viral (23,1% vs. 11,0%, P = 0,003). As mulheres encaminhadas
por ALT elevada apresentaram maior prevalência de fatores de risco para DHGNA (64,5% vs. 41,2%, P
= 0,013), com maiores médias de IMC (31,7 ± 6,3 vs. 28,9 ± 4,1 Kg/m²). Por outro lado, apresentaram
menor prevalência de dislipidemia (25,9% vs. 54,7%, P = 0,004), com menores valores de colesterol total
(191 ± 37 vs. 213 ± 51 mg/dL, P = 0,050) e maiores níveis de HDL que os homens (53 ± 17 vs. 44 ± 10
mg/dL, P = 0,024). Além disso, usaram com menos freqüência bebidas alcoólicas em excesso (3,2% vs.
37,8%, P < 0,001) e apresentaram menor prevalência de doença hepática alcoólica (3,2% vs. 34,6%, P <
0,001). Portanto, o diagnóstico presuntivo de DHGNA é realizado com maior freqüência entre as
mulheres. Conclusões: Entre os doadores de sangue atendidos para avaliação de testes hepáticos
alterados, cerca de metade foi atendida por teste anti-HBc reagente ou inconclusivo, um terço por antiHCV, 10% por HBsAg e 14% por alteração de ALT. Com relação às mulheres, embora representem
minoria entre os doadores de sangue, estes achados permitem concluir que elas apresentam, em geral,
testes hepáticos menos alterados e doença hepática menos avançada. Quanto à resolução diagnóstica,
7 a 18% abandonam o seguimento antes do diagnóstico; 16 a 24% apresentam sorologia falso-reagente
e 4% dos doadores avaliados por alteração de ALT, apresentam este teste persistentemente normal em
determinações subseqüentes.
xix
1 INTRODUÇÃO
1.1 História da transfusão de sangue
As primeiras experiências com transfusão de sangue foram realizadas por Richard
Lower em Oxford, no ano de 1666, entre cachorros. No ano seguinte, na cidade de
Paris, Jean-Baptiste Denis efetuou as primeiras transfusões de animais para seres
humanos, sem causar morbidade. Na época, acreditava-se que pacientes com doenças
mentais que recebessem transfusões de animais dóceis poderiam tornar-se pessoas
mais calmas. No mesmo ano, Denis* descreveu um caso de óbito após transfundir
sangue de bezerro para um homem, o qual apresentou epistaxe e hematúria;
possivelmente o primeiro relato de reação de incompatibilidade transfusional. Em 1788,
Michele Rosa demonstrou que animais em choque hipovolêmico necessitavam de
transfusão de sangue total para reanimação. Em 1816, John Leacock observou que a
transfusão de sangue entre animais de diferentes espécies poderia ser deletéria.
(citado por Giangrande, 2000; Greenwalt, 1997).
Durante pesquisas de transfusões para hemorragia puerperal, após ter observado
que transfusões de sangue venoso eram tão eficazes quanto às de sangue arterial,
James Blundell**, em 1818, realizou as primeiras transfusões entre seres humanos.
Com este procedimento, ele conseguiu tratar com sucesso a hemorragia pós-parto e
deu início a era da hemoterapia moderna (citado por Giangrande, 2000; Greenwalt,
1997).
No Brasil, o primeiro relato de transfusões de animais para humanos e entre seres
humanos data de 1879. José Vieira Marcondes***, filho do Barão de Tatuapé, teve sua
Tese de Doutorado rejeitada na Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro, por ser
muito polêmica e conseguiu defendê-la pela Faculdade de Medicina da Bahia. Ele
descreveu
detalhadamente
reações
hemolíticas
agudas,
alterações
renais
e
hemoglobinúria (citado por Junqueira et al., 2005).
Apesar de se ignorar a existência dos grupos sangüíneos, as primeiras
transfusões entre seres humanos obtiveram relativo sucesso. Em 1901, Karl
Landsteiner identificou três grupos sangüíneos, denominados na época A, B e C. O
grupo C, hoje conhecido como O, coagulava o sangue do grupo A e do grupo B
(Landsteiner, 1901). No ano seguinte, von Decastello e Stürli (1902), pupilos de
Landsteiner, confirmaram seus achados e identificaram um quarto grupo de pacientes
*Denis JB. Lettre écrite à Monsieur Montmort...touchant une nouvelle manière de guérir plusieurs maladies par la transfusion du sang, confirmèe par deux expériences
faite sur des hommes. Chez Jean Cusson, 1667 apud.
**Blundell J. Observations on transfusion of blood by Dr. Blundell with a description of his gravitator. Lancet 1828:321-4 apud.
***Marcondes JV. Transfusão de Sangue [tese]. Rio de Janeiro: Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro; 1879 apud.
Introdução
2
(grupo AB), que não apresentava aglutininas, mas cujas hemácias aglutinavam quando
em contato com o soro dos outros três grupos. Apesar da descoberta, o conceito dos
grupos sangüíneos ABO somente passou a ser aplicado na prática a partir de 1920.
No Brasil, os primeiros cirurgiões a adotarem a prática transfusional foram
Armando Aguinaga e Brandão Filho, no Rio de Janeiro e Garcez Fróes, em Salvador
(citado por Junqueira et al., 2005).
Philip Levine, também pupilo de Landsteiner, observou hemólise pós-transfusional
entre doador e receptor do grupo sangüíneo O (Levine & Stetson, 1939). Apesar de
esta ter sido a primeira referência ao fator Rh, ele não foi assim denominado, até que
Landsteiner publicasse um trabalho experimental envolvendo imunização de coelhos e
cobaias com sangue de macacos Rhesus. Os anticorpos obtidos aglutinavam 85% dos
eritrócitos humanos testados e foram classificados como Rhesus positivos (Landsteiner
& Wiener, 1940).
Após a Segunda Guerra Mundial houve um aumento significativo no número de
transfusões de sangue e hemocomponentes e, por conseguinte, desenvolveram-se
Bancos de Sangue, com serviços e laboratórios relacionados à hemotransfusão (Tobler
& Busch, 1997). Até a década de 40, já existiam no Brasil vários serviços de
transfusão, sendo o de maior destaque o Serviço de Transfusão de Sangue, fundado
no Rio de Janeiro em 1933. Em função da guerra, em 1942, inauguraram-se os
primeiros Bancos de Sangue no Instituto Fernando Figueira, no Rio de Janeiro e na
Santa Casa, em Porto Alegre. A partir daí, vários outros Bancos de Sangue foram
fundados no país (citado por Junqueira et al., 2005).
1.2 Hepatite pós-transfusional
Os primeiros relatos de hepatite pós-transfusional (HPT) ocorreram em 1943,
quando sete pacientes evoluíram com hepatite após terem recebido plasma ou sangue
(Beeson, 1943). A HPT era suspeitada quando os receptores de sangue apresentavam
hepatite até seis meses após a doação. A suspeita era raramente confirmada, o que
somente ocorria quando múltiplos casos eram rastreados e constatava-se a origem do
sangue de um mesmo doador. Num estudo realizado na década de 50, a incidência de
HPT era de 0,6/1.000 doações voluntárias versus 2,8/1.000 receptores de
hemocomponentes provenientes de doações remuneradas ou voluntárias (Grady &
Chalmers, 1964). Nesta época, a HPT tornou-se um problema clínico freqüente, devido
Introdução
3
ao aumento no uso de transfusões para pacientes cirúrgicos. Para prevenir HPT, eram
recusados doadores com história recente de icterícia não cirúrgica, pois se acreditava
que a icterícia cirúrgica tinha uma etiologia não infecciosa (Watson, 1949). Assim que
se descobriu que a HPT poderia ser transmitida por pequenas quantidades de sangue
(como 0,001mL), também se evitava transfundir pools de plasma e recomendava-se
doador único (Scheinberg et al., 1947). Nesta época, considerou-se a possibilidade de
se aplicar testes hepáticos específicos, como a AST (aspartato aminotransferase), na
triagem de doadores de sangue (Bang et al., 1959). Foi observado também que
doações pagas estavam associadas a maior probabilidade de HPT e que as pessoas
que vendiam seu sangue usualmente eram desnutridas, indigentes, usuários de drogas
ilícitas e portadores de doenças infecciosas como sífilis e malária (Straus & Torres,
1953).
Em 1970, cientistas do NIH (National Institute of Health) publicaram um estudo
demonstrando que a HPT ocorria no pós-operatório de cirurgias cardíacas em 51% dos
pacientes que recebiam sangue comercializado e em nenhum daqueles que recebiam
sangue de doadores voluntários (Walsh et al., 1970). Nos Estados Unidos da América
(EUA), a doação de sangue remunerada foi proibida pelo FDA (Food and Drug
Administration) somente em 1975*, apesar de o assunto já ser pauta de discussão há
mais de vinte anos (citado por Domen, 1995). No Brasil, a primeira lei que dispõe sobre
a Doação Voluntária de Sangue é a nº 1.075, de 1950 (citado por Junqueira et al.,
2005), enquanto que a doação remunerada findou em 1980 (Guerra, 2005).
1.3 Hepatite pós-transfusional e o vírus da hepatite B
A etiologia viral para as HPT sempre foi suspeitada até que um grupo australiano,
durante um estudo em pacientes politransfundidos portadores de leucemia, identificou
um antígeno no soro de um aborígine (Blumberg et al., 1965). Em estudos
subseqüentes, a presença do antígeno Austrália em doadores de sangue foi
relacionada à HPT (Gocke et al., 1969). Um estudo nova-iorquino demonstrou que
entre os pacientes que recebiam sangue com teste positivo para o antígeno Austrália,
74% desenvolviam hepatite ou anticorpos contra este antígeno e que 25% das HPT
poderiam ser evitadas se este teste fosse implementado nos Bancos de Sangue
(Gocke et al., 1970). Até então, a partícula viral não fora identificada, nem havia sido
comprovado que o antígeno Austrália pertencia a um vírus de hepatite. Ainda assim, foi
*Report to the Congress by the Comptroller General of the United States: Hepatitis from blood transfusions: Evaluation of methods to
reduce the problem. United States Department of Health, Education and Welfare; 1975 apud.
Introdução
4
recomendado nos EUA que este antígeno fosse pesquisado em doadores e que as
unidades com teste positivo fossem descartadas (Alter et al., 1970).
Posteriormente, o antígeno Austrália foi reconhecido como pertencente a um
agente infeccioso, possivelmente um vírus de hepatite (Shulman et al., 1970). O vírus
completo foi identificado em 1970 e passou a ser conhecido como partícula de Dane
(Dane et al., 1970). A denominação hepatite B e o nome do vírus da hepatite B (HBV)
foram propostos pela Organização Mundial de Saúde (OMS), em 1973.
Em 1972, Gocke confirmou os dados publicados dois anos antes e observou que
o risco de transmissão do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) era treze vezes
maior quando a doação era remunerada. Em 1971, o teste HBsAg passou a ser
realizado como triagem em doadores de sangue nos EUA e foi regulamentado como lei
federal a partir de 1972 (Hoofnagle, 1990). A exclusão das unidades de sangue e
hemocomponentes com HBsAg positivo resultou numa redução de 25% na incidência
de HPT nos EUA, sendo que o fim da doação comercial diminuiu a taxa de HPT em
70% (Alter et al., 1972). Os métodos de detecção inicialmente usados eram pouco
sensíveis (hemaglutinação ou imunodifusão) e a hepatite B pós-transfusional continuou
a
ocorrer.
Em
1975,
foram
implementados
testes
de
terceira
geração
(radioimunoensaio ou enzimaimunoensaio) e a partir de então, houve uma redução
significativa na incidência de hepatite B pós-transfusional (Tobler & Busch, 1997;
Hoofnagle, 1990; Goodnough et al., 1999).
Atualmente, a hepatite B é uma doença de distribuição universal e as taxas de
infecção variam entre 0,1% a 20%. A prevalência do HBV no Brasil é amplamente
heterogênea, sendo que a região amazônica representa uma área de alta
endemicidade (Paraná & Almeida, 2005). Em São Paulo, a prevalência pontual
estimada de infecção pelo HBV, no ano de 1996, foi de 5,94% (1,04% para infecção
ativa e 4,90% para imunidade natural), configurando uma região de prevalência
intermediária (Focaccia et al., 1998).
Os fatores de risco para transmissão da hepatite B incluem transfusão de sangue
e hemocomponentes, compartilhamento de agulhas por usuários de drogas
intravenosas, transmissão sexual, transmissão vertical e horizontal, além de
transmissão em profissionais da área de saúde (Sherlok & Dooley, 2002; DehesaViolante & Nuñez-Nateras, 2007).
O HBV pode causar hepatite aguda ou crônica, não estando bem estabelecido
porque a maioria dos pacientes desenvolve uma doença aguda com posterior
Introdução
5
clareamento viral, enquanto outros persistem com a infecção desenvolvendo uma
hepatite crônica. A hepatite aguda evolui para cura, em adultos imunocompetentes, em
cerca de 90% dos casos (Silva & Pinho, 2001).
Vários fatores predispõem ao desenvolvimento do estado de portador crônico,
destacando-se a idade, o sexo e o estado imunológico. As formas clínicas variam
desde portador assintomático sem lesão hepática, passando pela hepatite crônica até a
cirrose hepática (Silva & Pinho, 2001). Atualmente, o conceito de replicação do HBV
transcende a presença do antígeno e do vírus da hepatite B (HBeAg), sendo melhor
estimado pela determinação dos níveis de carga viral (HBV-DNA). Na história natural
da hepatite B, identificam-se quatro fases: replicativa com imunotolerância (HBsAg e
HBeAg positivos com carga viral elevada, alanina aminotransferase – ALT – normal e
ausência de alterações histológicas significativas); replicativa com resposta imune
(HBsAg e HBeAg positivos com carga viral alta, ALT elevada e histologia com atividade
necroinflamatória e/ou fibrose); fase não replicativa (HBsAg positivo, HBeAg negativo,
carga viral indetectável, ALT normal e ausência de atividade necroinflamatória
significativa) e fase replicativa HBeAg negativa (HBsAg positivo, HBeAg negativo, ALT
elevada, carga viral variável e alterações histológicas variáveis) (Feld & Heathcote,
2006).
1.4. Determinação do anti-HBc em doadores de sangue
Apesar da introdução dos testes HBsAg de terceira geração nos Bancos de
Sangue, casos de Hepatite B pós-transfusional ainda eram relatados. Em 1978,
Hoofnagle e colaboradores testaram o soro de doadores de pacientes que haviam se
infectado pelo HBV por transfusão e constataram que eles apresentavam altos títulos
do anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B (anti-HBc) e eram HBsAg
negativos.
Em 1990, Larsen e colaboradores descreveram o caso de uma doadora com
sorologia HBsAg negativa e anti-HBc reagente que havia doado sangue 25 vezes em
oito anos e, entre os 27 pacientes que receberam transfusões com o seu sangue, cerca
de metade apresentava sorologia reagente para o HBV. Um grupo indiano, em uma
série envolvendo 41 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca que haviam recebido três
ou mais transfusões de sangue de doadores HBsAg negativos, demonstraram quatro
casos de HPT ictérica pelo HBV (Saraswat et al., 1996).
Introdução
6
Para explicar a continuação da transmissão da hepatite B por transfusão,
mesmo após a introdução da pesquisa de HBsAg em doadores de sangue, quatro
hipóteses foram aventadas: erros nos testes sangüíneos, transmissão do HBV por
outras vias que não a transfusão, doador infectante em período de incubação de
hepatite B aguda ou doador portador crônico do HBV com baixos títulos de HBsAg.
Sendo a quarta possibilidade a mais provável, considerou-se que a utilização de antiHBc em doadores de sangue poderia minimizar a ocorrência de HPT pelo HBV
(Hoofnagle, 1990; NIH, 1995).
Em um estudo grego com 6.696 doadores, 282 (4,2%) apresentaram teste antiHBc reagente. Nenhum dos doadores testados apresentou HBV-DNA positivo e
nenhum receptor desenvolveu HPT, o que justificaria o fato de o teste anti-HBc não ser
obrigatório na Grécia, zona de baixa prevalência de infecção pelo HBV (Zervou et al.,
2001). Por outro lado, em um estudo Iraniano com 2.000 amostras de soros de
doadores com testes negativos para o HBsAg e para o anticorpo contra o vírus da
hepatite C (anti-HCV), o anti-HBc esteve presente em 131 (7%) e entre estes, o HBVDNA foi positivo em 16 (12%). Este achado sugere que, em locais de prevalência
intermediária de infecção pelo HBV, a implementação da pesquisa do teste anti-HBc
em Bancos de Sangue é importante (Behzad-Behbahani et al., 2006). Em um estudo
americano com 395 espécimes de soro de doadores com testes negativos para o
HBsAg e para o anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (antiHBs), porém reagentes para o anti-HBc, o HBV-DNA foi detectado em quatro
pacientes. Tais achados sugerem que, com o uso rotineiro do anti-HBc em Bancos de
Sangue, a aplicação de técnicas de Biologia Molecular não seria necessária (Kleinman
et al., 2003).
No Brasil, vários estudos avaliaram a importância do anti-HBc como teste de
triagem nos Bancos de Sangue, tendo sido determinado um custo-benefício favorável à
sua realização (Wendel et al., 1991; Gonçales Jr. et al., 1993a; Martelli et al., 1999;
Arraes et al., 2003; Caetano & Beck, 2006).
A interpretação do achado do anti-HBc é variável. Quando este anticorpo
aparece com o HBsAg, caracteriza o estado de portador do HBV. Associado ao antiHBs, caracteriza o perfil de imunidade ao HBV. Entretanto, quando é reagente na
ausência do HBsAg e do anti-HBs, é denominado anti-HBc isolado. O significado da
presença do anti-HBc isolado permanece incerta. Este achado poderia corresponder a
resultados falso-reagentes, particularmente quando os testes são feitos por EIA (Ensaio
Introdução
7
imunoenzimático), método mais comumente utilizado em laboratórios e Bancos de
Sangue. Outras possibilidades incluiriam: a imunidade natural, com perda do anti-HBs
ao longo do tempo ou falha dos indivíduos em produzir este anticorpo; período de
janela imunológica, durante a resolução de uma infecção aguda, após a negativação do
HBsAg e antes do surgimento do anti-HBs; ou, finalmente, estado de portador crônico
do HBV, com baixas cargas virais e HBsAg indetectável (Rakela et al., 1980; Parkinson
et al., 1990; McMahon et al., 1992; Cruz, 1997; Bréchot, 2001).
1.5 Hepatite pós-transfusional não-A e não-B
Após a identificação do vírus da hepatite A (HAV) em 1973 (Feinstone et al.,
1973), seu envolvimento como causa de HPT não foi demonstrado (Dienstag et al.,
1977; Stevens et al., 1978). Apesar da implementação do teste HBsAg para doadores,
a HPT continuava a ocorrer e foi denominada hepatite não-A, não-B (NANB). Em 1975,
Knodell e colaboradores, ao avaliar a etiologia das HPT, identificaram que 11% dos
casos foram atribuídos ao HBV e nenhum ao HAV. Os autores concluíram, portanto,
que a maioria das hepatites era causada por um agente infeccioso não conhecido. De
maneira semelhante, Aach e colaboradores (1981) demonstraram que entre 1.513
receptores de sangue cerca de 10% desenvolviam HPT, das quais 10% eram causadas
pelo HBV e 90% rotuladas como NANB.
Cerca de 45% dos pacientes que recebiam sangue de doadores com ALT elevada
desenvolviam HPT NANB versus apenas 5% daqueles com ALT normal (NIH, 1995).
Assim, ficou definida a importância da associação entre concentrações aumentadas de
ALT nos doadores e desenvolvimento de HPT NANB, sendo este teste sugerido para
triagem de doadores de sangue (Aach et al., 1981; Alter et al., 1981). Apesar de ter
sido adotada em vários centros, esta proposta foi contestada pela falta de
comprovação de que a dosagem de ALT preveniria, de fato, a HPT e pelo alto custo
desta medida (Blumberg, 1981).
Em 1984, Stevens e colaboradores observaram que os doadores que
apresentavam testes anti-HBc reagentes, exibiam um risco duas a três vezes maior de
provocar HPT NANB nos receptores. De maneira semelhante, o risco de HPT nos
pacientes que recebiam sangue de doadores com anti-HBc reagente era duas a três
vezes maior do que naqueles que apresentavam sorologia anti-HBc não reagente (NIH,
1995). Este achado foi confirmado por Koziol e colaboradores (1986) e Sugg e
Introdução
8
colaboradores (1988), que demonstraram que a realização do anti-HBc em doadores,
poderia prevenir até 43% da HPT NANB.
Baseados nestes achados, a partir de 1986, Bancos de Sangue implementaram
os testes de anti-HBc e ALT (NIH, 1995). Após esta medida, as taxas de HPT caíram
drasticamente para 2 a 3% (Alter, 1995). No Canadá, o uso desses marcadores
indiretos em doadores diminuiu a taxa de HPT de 2% para 0,5% (Blajchman et al.,
1995). No Brasil, o Ministério da Saúde pela Portaria 1.376 de 19/11/93 determinou a
realização de ALT e anti-HBc na triagem sorológica de todos os doadores de sangue.
A HPT NANB evoluía de forma insidiosa, sendo que 43% dos pacientes
apresentavam-se
anictéricos
e
laboratorialmente
caracterizavam-se
pelo
comportamento flutuante dos níveis séricos de aminotransferases. Apesar de a maioria
dos pacientes evoluir de forma assintomática, poderia haver progressão para cirrose
hepática e suas complicações em até 10% dos casos (Realdi et al., 1983).
1.6 Hepatite pós-transfusional e o vírus da hepatite C
Um agente etiológico para as HPT NANB foi exaustivamente pesquisado nos
anos 70 e 80. Finalmente, em 1989, Choo e colaboradores identificaram e clonaram
uma seqüência viral, que foi denominada vírus da hepatite C (HCV). No mesmo ano,
seu grupo desenvolveu um teste para detecção dos anticorpos contra o HCV (antiHCV), o que viabilizou a pesquisa do vírus em doadores de sangue (Kuo et al., 1989).
Com a identificação do HCV, ficou demonstrado que este agente era responsável por
até 90% das hepatites NANB adquiridas por via parenteral (Esteban et al., 1990; Alter
et al., 1989) e por pelo menos 50% das hepatites NANB esporádicas (Alter, 1995). Em
um estudo australiano que envolveu 736 receptores de hemocomponentes por cirurgia
cardíaca, a incidência de HPT foi de 1,1%, sendo que o HCV foi identificado como
responsável por 85% dos casos (Ismay et al., 1995). Posteriormente, observou-se que
os ensaios de primeira geração, se aplicados para rastreamento de doadores,
preveniriam 81% dos casos de HPT e, com os ensaios de segunda geração, estas
taxas aumentariam para 93% (Aach et al., 1991; Watanabe et al., 1994).
Os testes de primeira geração detectavam o antígeno c100-3, codificado por uma
região não estrutural – NS4. Já os imunoensaios de segunda geração, incorporaram
antígenos codificados por regiões do núcleo e NS3. Os testes de terceira geração,
disponíveis no início de 1993, incluíram antígenos codificados na região NS5 e uma
Introdução
9
proteína c33c modificada. Tais testes mostraram-se ainda mais sensíveis que os de
primeira e segunda geração, sendo capazes de detectar mais precocemente o antiHCV nas HPT (Couroucé et al., 1994; Barrera et al., 1995; Tobler et al., 1996).
Antes de 1991, de cada cem receptores de sangue e hemocomponentes, 5 a 15%
se infectaram com o HCV (Alter et al., 1989). A pesquisa do anti-HCV foi adicionada à
triagem de doadores em 1990-1991 nos EUA e mostrou uma redução de 80% nas
taxas HPT por unidade transfundida, com um risco residual de 0,07% por unidade
(cerca de 3/1.000 unidades transfundidas) (Donahue et al., 1992). No fim do século XX,
com os testes de segunda geração, o risco de transmitir hepatite C passou a ser de
1/103.000 doações (Schreiber et al., 1996; Goodnough et al., 1999) e com os testes de
terceira geração o risco diminuiu para menos que 1/1.000.000 doações (CDC, 2001).
No Brasil, de acordo com um inquérito nacional sobre epidemiologia da hepatite
C, parte dos hemocentros oficiais introduziu testes para a detecção do anti-HCV na
triagem para a seleção de bolsas de sangue a partir de 1992 (SBH, 1999). Um estudo
realizado em Campinas em 1993 demonstrou que a implementação do anti-HCV
naquela cidade, reduziria em 79% a incidência de HPT (Gonçales Jr. et al., 1993a).
Antes da introdução de testes para a detecção do anti-HCV em nosso país pelos
hemocentros, 18% dos indivíduos politransfundidos foram infectados pelo HCV e, após
a introdução desta medida, apenas 1,4% destes infectaram-se com este vírus (SBH,
1999). Atualmente, o risco residual para transmissão do HCV por transfusão no Brasil é
de 1:13.721 (Kupek, 2001).
A prevalência global estimada da infecção pelo HCV é de 2,2% (Global Burden of
Hepatitis C Working Group, 2004), o que corresponde a 130 milhões de pessoas
infectadas em todo o mundo. No Brasil, as maiores taxas de prevalência são
observadas nos estados da região Norte (2,12%), enquanto na região Sul, a reatividade
para o anti-HCV é menos freqüente (0,65% a 0,9%) (SBH, 1999; Paltanin & Reiche,
2002). As regiões Centro-Oeste, Nordeste e Sudeste apresentam taxas intermediárias
(1,04 a 1,40%, 1,19% e 1,43%, respectivamente) (Martins et al., 1994; SBH, 1999). No
município de São Paulo, num estudo populacional com 1.059 voluntários, a prevalência
estimada de marcadores reagentes para hepatite C foi de 1,42% (Focaccia et al.,
1998).
A forma clássica de aquisição da infecção crônica pelo HCV é a via parenteral,
que inclui transfusão de sangue e hemocomponentes e uso de drogas intravenosas
(CDC, 1998). Outra forma pouco eficaz de transmissão é a contaminação através de
Introdução
10
exposição da mucosa a sangue ou outros fluidos corporais como acontece na via
sexual e na via perinatal (Roberts & Yeung, 2002; Terrault, 2002).
A infecção aguda pelo HCV é raramente diagnosticada, pois em 75% dos casos é
oligo ou assintomática (Alter & Seeff, 2000). A resolução espontânea da infecção
aguda ocorre em 10 a 25% dos adultos e está associada a uma resposta imune
vigorosa e sustentada (Thimme et al., 2001).
A infecção crônica pelo HCV é caracterizada por viremia persistente, flutuação
nos níveis de ALT e, usualmente, ausência de sintomas. Vários fatores influenciam a
história natural da hepatite C, como gênero masculino, idade à infecção, tempo de
infecção, etilismo, esteatose hepática e co-infecção com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV) ou o HBV (Massard et al., 2006). Características relacionadas ao vírus,
como genótipo, quasiespécies e carga viral não parecem se associar à pior evolução
da doença hepática pelo HCV (Poynard et al., 1997; De Moliner et al., 1998; Roffi et al.,
1998).
1.7. ALT em doadores de sangue
Após a identificação do HCV como agente etiológico da grande maioria dos casos
de HPT NANB, a dosagem do nível da ALT em doadores de sangue foi reavaliada
(NIH, 1995). Um estudo brasileiro com 408 doadores demonstrou que a ALT foi capaz
de identificar três pacientes com infecção pelo HCV, cujos testes anti-HCV no Banco de
Sangue haviam sido não reagentes (Khouri et al., 2004). No entanto, em Campinas,
não foi encontrado nenhum doador com teste anti-HCV reagente entre 116
encaminhados por aumento de ALT (Gonçales Jr. et al., 1998b). Alter e colaboradores
(1989) constataram que apenas 33% dos doadores com testes anti-HCV reagentes
possuíam ALT elevada e que destes, apenas 54% possuíam teste anti-HBc reagente.
Sendo assim, os autores concluíram que os testes de ALT e anti-HBc só teriam
identificado 50% dos pacientes com anti-HCV reagente. Da mesma forma, Mosley e
colaboradores (1996) relataram que a ALT apresentava uma sensibilidade de apenas
30% e o anti-HBc de 53% para detectar pacientes com infecção pelo HCV.
Um estudo que avaliou 2.300.000 doações, realizadas por 586.507 doadores,
definiu que a ALT não detectava a hepatite B na janela imunológica e que identificava
três casos hepatite C para cada milhão de doações, sendo que apenas oito em cada
10.000 doadores com ALT elevada eram portadores do HCV (Busch et al., 1995).
Introdução
11
Notari e colaboradores (2001) ao pesquisar a presença do HCV-RNA (ácido
ribonucléico do vírus da hepatite C) em doadores com níveis elevados de ALT não
encontraram nenhum resultado positivo entre aqueles que haviam apresentado teste
anti-HCV não reagente no Banco de Sangue. Por conseguinte, a utilidade do teste de
ALT como triagem em doadores de sangue foi questionada, pois os testes de anti-HCV
de terceira geração possuem elevada sensibilidade e o uso da ALT descartaria muitos
doadores aptos, o que geraria custos adicionais.
A aplicação da ALT para identificar pacientes com hepatites agudas B e C seria
de pouca utilidade, já que a viremia precede a alteração da ALT e não houve estudo
capaz de demonstrar sua aplicabilidade nestas situações. Considerando que alterações
de ALT podem refletir não somente doenças hepáticas causadas por agentes
transmissíveis, mas também hepatopatias de outras etiologias, como alcoólica e não
alcoólica e que sua dosagem não seria custo-eficaz na prevenção da transmissão da
HPT, o NIH recomendou a partir de 1995 a não realização deste teste nos Bancos de
Sangue (NIH, 1995). No Brasil, a resolução RDC nº. 153, de 14 de junho de 2004,
desobrigou os Bancos de Sangue a realizarem o teste da ALT em doadores.
A causa mais comum de elevação da ALT é a doença hepática gordurosa não
alcoólica (DHGNA). Histologicamente é semelhante à doença hepática alcoólica, porém
ocorrendo em indivíduos sem antecedentes de abuso etílico (Powell, 1990; Angulo,
2002; Clark et al., 2002). Existem dois padrões histológicos de DHGNA: doença
hepática gordurosa isolada e esteatohepatite (Baldridge et al., 1995; Sanyal, 2002). Os
fatores de risco para essa doença incluem obesidade, diabetes, resistência periférica à
insulina, dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica (Angulo, 2002; Clark et al., 2002;
Sanyal, 2002; Scheen et al., 2002). Laboratorialmente são freqüentes as alterações nos
marcadores
de
lesão
hepática,
particularmente
ALT,
AST
e
GGT
(gama-
glutamiltransferase) (Angulo, 2002; Clark et al., 2002; Sanyal, 2002). Menos
comumente, os níveis de ALT podem ser normais e, na DHGNA, não se correlacionam
com o grau de atividade histológica (Sanyal, 2002).
À ultrassonografia (USG) observa-se hiperecogenicidade no parênquima hepático
associada à alteração da ecotextura, borramento vascular e atenuação densa, o que
corresponde a uma infiltração gordurosa superior a 30% em ambos os lobos hepáticos
com uma sensibilidade de 67-89% e especificidade de 77-100% (Graif et al., 2000;
Joseph et al., 1991). A gordura hepática pode ser semiquantificada por ressonância
nuclear magnética e tomografia computadorizada (Charatcharoenwitthaya & Lindor,
Introdução
12
2007). Na biópsia hepática, observam-se macro e microvesículas de gordura, infiltrado
inflamatório misto, núcleos glicogenados, hialinos de Mallory e fibrose. A combinação
de esteatose, infiltrado mono e/ou polimorfonuclear, balonização de hepatócitos e
necrose focal é conhecida como esteatohepatite (Angulo, 2002). Apesar de a biópsia
hepática ser considerada o método de escolha para definir o diagnóstico e estadiar a
DHGNA, o achado de enzimas hepáticas anormais em pessoas abstêmias, sem
doenças hepáticas conhecidas e com fatores de risco sugere o diagnóstico de DHGNA
em 80-90% dos casos (Clark et al., 2002).
Em um estudo realizado com 3.063 doadores de sangue com sorologias
negativas para HBV, HCV e HIV, foram constatadas alterações de enzimas hepáticas
em 18% dos casos e estas estiveram associadas a maior peso, índice de massa
corpórea (IMC), circunferência cervical, de cintura e de quadril, além de etilismo
(Papatheodoridis et al., 2007). Khedmat e colaboradores (2007) avaliaram fatores
relacionados a alterações de enzimas hepáticas em 934 doadores de sangue com
sorologias negativas e constataram associação com dislipidemia e história familiar de
doença hepática.
1.8 A Liga de Hepatites
A Liga de Hepatites, inicialmente denominada Liga de Combate às Hepatites por
Vírus da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina
(UNIFESP/EPM), foi fundada em 8 de agosto de 1997 como entidade sem fins
lucrativos, vinculada ao Departamento de Cultura Científica (DCC) do Centro
Acadêmico Pereira Barreto (CAPB) e associada ao Setor de Hepatites da Disciplina de
Gastroenterologia Clínica do Departamento de Medicina da UNIFESP/EPM.
Uma das principais motivações para a criação de um serviço com estas
características foi a demanda crescente de doadores de sangue com marcadores virais
positivos e/ou elevação de ALT. Nasceu da iniciativa dos professores doutores Maria
Lucia G. Ferraz e Antonio Eduardo B. Silva, com o objetivo de mobilizar os estudantes
universitários e a sociedade em geral em prol da prevenção, tratamento e erradicação
das hepatites virais em nosso meio. Para atingir esses objetivos, a Liga era formada
por diferentes frentes com modalidades distintas de abordagem: Frente de Atendimento
Ambulatorial; Frente de Prevenção das Hepatites e Iniciação Científica. Nessa época, a
Liga tinha como atividades o atendimento ambulatorial e a realização de seminários
Introdução
13
realizados pelos alunos quinzenalmente.
Em agosto de 1998, todas as Frentes se fundiram à Frente Ambulatorial para dar
mais dinâmica ao serviço. Dessa maneira, os trabalhos científicos e a Frente
Preventiva estariam condicionados aos pacientes atendidos no ambulatório da Liga de
Hepatites.
Anualmente, são realizados cursos de introdução às hepatites virais e seleção
dos acadêmicos da UNIFESP/EPM que ingressarão na Liga de Hepatites. Participam
dela alunos do segundo, terceiro e quarto anos do curso de Medicina. O atendimento
ambulatorial é realizado na Casa de Hepatites, uma vez por semana, após o período
de aula dos alunos. Os alunos que realizam o atendimento são supervisionados por
pós-graduandos e docentes. Semanalmente acontecem discussões de artigos
científicos, casos clínicos e síndromes clínicas. Os alunos são incentivados a participar
de trabalhos científicos para congressos e publicação em periódicos indexados. Este
ano a Liga completou dez anos de existência e vem cumprindo os objetivos para ela
estabelecidos na ocasião de sua fundação (Liga de Hepatites, 2000).
1.9 O doador de sangue
Os requisitos básicos para a doação de sangue são estar em boas condições de
saúde, ter entre 18 e 65 anos, pesar no mínimo 50 kg, estar descansado e alimentado
(evitar alimentação gordurosa nas quatro horas que antecedem a doação) e apresentar
documento original com foto emitido por órgão oficial. Durante a avaliação que
antecede a doação de sangue, são investigadas, na forma de entrevista, situações
temporárias ou definitivas que contra-indiquem a doação de sangue. São impedimentos
temporários: gripe (aguardar sete dias), gravidez (90 dias após parto normal e 180 dias
após cesariana), amamentação (se o parto ocorreu há menos de doze meses),
ingestão de bebida alcoólica nas quatro horas que antecedem a doação, tatuagem nos
últimos doze meses e comportamento de risco para aquisição de doenças sexualmente
transmissíveis (aguardar doze meses). Os impedimentos definitivos são: história de
hepatite após os dez anos de idade, evidência clínica ou laboratorial das seguintes
doenças infecciosas transmissíveis pelo sangue: hepatites B e C, SIDA (síndrome da
imunodeficiência humana adquirida), doenças associadas aos vírus HTLV I e II, malária
e doença de Chagas, uso de drogas ilícitas injetáveis (Fundação Pró-Sangue, 2007a).
No Brasil, o processo de doação voluntária de sangue é insuficiente para suprir a
Introdução
14
demanda transfusional sangüínea. Segundo o Ministério da Saúde, em torno de 3,5
milhões de bolsas de sangue são coletadas anualmente no Brasil (Ministério da Saúde,
2005). O maior desafio enfrentado pelas instituições de saúde, portanto, é manter e
incrementar a doação de sangue, pois os doadores representam apenas 1,7% da
população brasileira (Anvisa, 2004). Para atingir este objetivo, são organizadas
campanhas de incentivo à doação de sangue, que estimulam não só a população geral,
mas familiares de pacientes internados e chegam a oferecer meios de transporte para
funcionários de grandes empresas (Folha, 2005; Ludwig & Rodrigues, 2005; Morais,
2005; O Liberal, 2005; Araújo, 2007; Maxpress net 2007). Num estudo realizado pela
Fundação Pró-Sangue, de 1.600 candidatos a doadores de sangue, 85% foram
aprovados e, entre estes, 70% eram voluntários e o demais estavam repondo sangue
de pessoas internadas em hospitais (O Liberal, 2005).
Antes da implementação dos testes sorológicos nos Bancos de Sangue, a
entrevista com os doadores era a única forma de prevenção para as doenças de
transmissão parenteral. A entrevista face-a-face não diminuiu a prevalência de
sorologias reagentes para HIV e HCV quando comparada aos questionários (O’Brien et
al., 2006). Cerca de 9% dos indivíduos doam sangue no intuito de realizar testes
sorológicos e não revelam essa intenção no questionário pré-transfusão (O Liberal,
2005; Gonzalez et al., 2007).
Num estudo brasileiro que avaliou 80.582 doações, quando uma sorologia do
Banco de Sangue resultava reagente, ela era repetida. Se o achado fosse confirmado,
o indivíduo era avaliado quanto a transfusões prévias e seu status sorológico anterior,
no intuito de detectar soroconversões. Observou-se que 50 pacientes haviam
soroconvertido: 74% para anti-HBc, 20% para HIV, 4% para HCV e 2% para HBsAg,
contribuindo para a hipótese de que a doação, muitas vezes, é realizada para
investigação sorológica gratuita (Schucacchio et al., 2007).
Apesar das triagens com entrevista, a prevalência das sorologias para os vírus de
hepatite B e C não são desprezíveis. Num estudo realizado no Rio de Janeiro com
128.497 doações, a prevalência do HBsAg foi de 0,27%, anti-HBc 3,68% e anti-HCV
0,90% (Andrade et al., 2006). Em Campinas, entre 29.833 voluntários, 1,52% eram
positivos para o HBsAg, 11,05% para o anti-HBc e 2,6% para o anti-HCV (Gonçales Jr.
et al., 1993b).
A população feminina, entre os doadores de sangue, costuma ser minoria (25-39
versus 61-76% masculina) nos Bancos de Sangue do Brasil (Anvisa, 2004; Morais,
Introdução
15
2005; Fundação Pró-Sangue, 2007b). Assim, os estudos que avaliam as diversas
condições patológicas identificadas durante a triagem para doação de sangue, em
geral, representam um retrato do que ocorre com a população masculina nas diferentes
situações. De fato, apesar dos diversos trabalhos publicados que avaliaram doadores
de sangue com testes hepáticos alterados, pouco se sabe sobre a mulher doadora com
sorologias reagentes para hepatites virais ou ALT elevada. Assim, este estudo visa
descrever as características dos doadores de sangue encaminhados, durante um
período de nove anos, a um serviço especializado e analisar o perfil clínico,
epidemiológico, bioquímico, sorológico e histológico das mulheres doadoras de sangue,
identificando eventuais diferenças ao compará-las à população de doadores
masculinos.
Objetivos
16
2 OBJETIVOS
1.
Determinar as características clínicas, epidemiológicas e laboratoriais de
doadores de sangue com testes hepáticos alterados, encaminhados a um serviço
de referência;
2.
Determinar a evolução e resolução diagnóstica de doadores de sangue, com
testes hepáticos alterados, encaminhados a um serviço de referência, e comparálos de acordo com o gênero;
3.
Avaliar as características clínicas, epidemiológicas, bioquímicas, sorológicas e
histológicas de doadores de sangue do gênero feminino encaminhadas por teste
HBsAg positivo ou indeterminado, comparando-as com os doadores do gênero
masculino;
4.
Avaliar as características clínicas, epidemiológicas, bioquímicas e sorológicas de
doadores de sangue do gênero feminino encaminhadas por sorologia anti-HBc
reagente ou indeterminada, comparando-as com os doadores do gênero
masculino;
5.
Avaliar as características clínicas, epidemiológicas, bioquímicas, sorológicas e
histológicas de doadores de sangue do gênero feminino encaminhadas por
sorologia anti-HCV reagente ou indeterminada, comparando-as com os doadores
do gênero masculino;
6.
Avaliar as características clínicas, epidemiológicas e bioquímicas de doadores de
sangue do gênero feminino encaminhadas por níveis elevados de ALT,
comparando-as com os doadores do gênero masculino.
Métodos
17
3 MÉTODOS
3.1 Desenho do estudo
Estudo analítico retrospectivo, realizado por meio de revisão de prontuários.
3.2 Casuística
Foram elegíveis doadores encaminhados pelo Banco de Sangue por sorologias
HBsAg, anti-HBc e anti-HCV ou por ALT elevada, atendidos no Ambulatório da Liga de
Hepatites da UNIFESP/EPM entre setembro de 1997 e agosto de 2006. O projeto foi
aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital São Paulo, em 25 de junho
de 2004 (parecer n.o 0704/04).
A fim de selecionar os pacientes para análise no presente estudo, foram utilizados
os critérios de inclusão e exclusão descritos a seguir.
3.2.1 Critérios de inclusão
Sorologia HBsAg, anti-HBc e/ou anti-HCV positiva ou inconclusiva; e/ou ALT
elevada.
3.2.2 Critérios de exclusão
Registro insuficiente de dados clínicos e laboratoriais nos prontuários.
3.3 Métodos
Dados clínicos e laboratoriais foram coletados a partir de registros contidos em
prontuário-padrão usado pela Liga de Hepatites. Os pacientes incluídos no estudo
foram analisados quanto à evolução diagnóstica e quanto às suas características
clínico-epidemiológicas, laboratoriais, sorológicas e histológicas, quando pertinente.
Os pacientes foram divididos em quatro grupos, de acordo com o motivo do
encaminhamento: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV e ALT. Durante o acompanhamento na
Liga de Hepatites, os doadores de sangue eram investigados de acordo com os
algoritmos de investigação do Setor de Hepatites da UNIFESP/EPM, conforme exposto
nas figuras 1 a 4.
Métodos
18
HBsAg (+)
Confirmar
HBsAg
HBsAg (+)
anti-HBc (-)
HBsAg (+)
anti-HBc (+)
HBsAg (-)
anti-HBc (+)
HBsAg (-)
anti-HBc (-)
Repetir em
nova amostra
PFH, HBeAg,
anti-HBe,
USG e αFP
Algoritmo
anti-HBc (+)
isolado
Falso(+) =
ALTA
HBeAg (+)
Biópsia
HBeAg (-)
ALT elevada
ALT normal
Biópsia
Seguimento
Hepática
ambulatorial
Hepática
HBsAg = antígeno da superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da
hepatite B; HBeAg = antígeno e do vírus da hepatite B; anti-HBe = anticorpo contra o antígeno e do vírus da
hepatite B; PFH = Provas de função hepática; USG = ultrassonografia; αFP = alfa-feto proteína; (+) = positivo ou
reagente; (-) = negativo ou não reagente; ALT = alanina aminotransferase
Figura 1. Rotina de investigação para pacientes com sorologia HBsAg positiva
Métodos
19
anti-HBc (+)
Solicitar anti-HBs e
anti-HBc
anti-HBc (+)
anti-HBc (-)
anti-HBc (+)
anti-HBc (-)
anti-HBs (+)
anti-HBs (+)
anti-HBs (-)
anti-HBs (-)
Imunidade natural
Imunidade natural
ou adquirida
Ø
ALTA
Testar
Falso (+)
Ø
ALTA
Ø
HBsAg
ALTA
HBsAg (+)
HBsAg (-)
Seguir algoritmo
aplicar 1 dose
HBsAg
vacina
realizar
anti-HBs 15dias
após 1ª dose
anti-HBs (+) ≥ 100
= resposta
anamnéstica
anti-HBs (-) ou
(+) < 100 = primoimunização
Completar 3 doses
da vacina
ALTA
sem resposta =
resposta =
anti-HBs (-)
anti-HBs (+)
Solicitar HBV-DNA
ALTA
HBV-DNA (+)
seguimento com
PFH, USG e αFP
HBV-DNA (-) =
sem viremia, sem
resposta anti-HBs
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; anti-HBs = anticorpo contra o antígeno de
superfície do vírus da hepatite B; HBsAg = antígeno de superfície do vírus de hepatite B; HBV-DNA = ácido
desoxirribonucléico do vírus da hepatite B; PFH = provas de função hepática; USG = ultrassonografia; αFP = alfafeto proteína; (+) = positivo ou reagente; (-) = negativo ou não reagente
Figura 2. Rotina de investigação para pacientes com sorologia anti-HBc reagente
Métodos
20
anti-HCV (+)
Repetir anti-HCV
anti-HCV (+)
anti-HCV (-)
Checar ALT e
epidemiologia
HCV-RNA
ALT / AST elevada
ALT e AST normais
qualitativo
ou epidemiologia(+)
e epidemiologia (-)
ALTA
HCV-RNA (+)
HCV-RNA (-)
Biópsia Hepática
ALT ou AST
ALT e AST normais
elevada
Continuar
Alta
investigando
Imunossuprimido?
Outras causas de
Falso-negativo PCR?
alteração de ALT/AST?
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato
aminotransferase; HCV-RNA = ácido ribonucléico do vírus da hepatite C; (+) = positivo ou reagente; (-) = negativo ou
não reagente; PCR = reação em cadeia da polimerase
Figura 3. Rotina de investigação para pacientes com sorologia anti-HCV reagente
Métodos
21
↑ ALT
Confirmou
o exame?
Sim
Não
alta
Sem história de
História de ingestão
alcoólica significativa
álcool em excesso
história de
medicamentos,
calcular IMC,
solicitar glicemia de
jejum e perfil de
lipídios
Orientar
abstinência,
encaminhamento
ao UNIAD,
reavaliação
Fator de risco
para DHGNA?
sim
não
Controle da
causa, USG,
seguimento em
ambulatório
especializado
Investigar causas
menos comuns de
hepatopatia
Se ALT elevada por
mais de 6 meses
= Biópsia Hepática
Encontrou a
causa?
sim
não
Seguimento no
ambulatório
especializado
Biópsia Hepática
↑ = elevação; ALT = alanina aminotransferase; IMC = Índice de Massa Corpórea; USG = ultrassonografia; UNIAD
= Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas; DHGNA = Doença Hepática Gordurosa Não-Alcoólica.
Figura 4. Rotina de investigação para pacientes com ALT elevada
Métodos
22
3.3.1 Variáveis clínico-epidemiológicas
• Motivo do Encaminhamento
• Gênero;
• Idade;
• Modo provável de aquisição do HBV: risco profissional (profissional da área de
saúde), risco sexual (promiscuidade – definida como três parceiros ou mais em seis
meses, doença sexualmente transmissível prévia e homossexualismo), risco
parenteral, caracterizado pelo uso parenteral de drogas com compartilhamento de
material para injeção (drogas intravenosas ilícitas ou substâncias ditas “energéticas”)
ou transfusão de hemocomponentes, risco vertical (mãe portadora de vírus) e risco
horizontal (contato domiciliar com portadores do HBV);
• Modo provável de aquisição do HCV: uso parenteral de drogas com
compartilhamento de material para injeção (drogas intravenosas ilícitas ou substâncias
ditas “energéticas”) ou transfusão de hemocomponentes antes de 1992;
• Tempo provável de infecção, definido pela data do primeiro uso de drogas
intravenosas ou da primeira transfusão sangüínea (antes de 1992);
• Índice de Massa Corpórea (IMC), definido por Quételet* como: peso/altura²
(citado por Anjos, 1992);
• Obesidade, definida como IMC maior ou igual a 30Kg/m² (Adams & Talwalkar,
2006);
• Diabetes, definida como glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL ou glicemia ≥ 200 mg/dL
em qualquer momento associada a sintomas ou detectada no teste de tolerância oral a
glicose (American Diabetes Association, 2007) ;
• Dislipidemia, definida como hipertrigliceridemia (triglicerídeos ≥ 150 mg/dL) e/ou
hipercolesterolemia (colesterol total ≥ 200 mg/dL) e/ou HDL < 50 mg/dL para mulheres
e < 40 mg/dL para homens (Santos Filho, 2001; ATP III, 2001);
• Abuso etílico, definido como ingestão etílica superior a 20g por dia para
mulheres e 30g por dia para homens (Pendino et al., 2005; Adams & Talwalkar, 2006;
Chen et al., 2007).
3.3.2 Variáveis laboratoriais
3.3.2.1 Testes bioquímicos
• ALT e AST: analisadas por método cinético automatizado em equipamento
*Quételet A. [Antropométrie ou mesure des différentes facultés de l'homme]. Bruxelles, C. Muquardt, 1870 apud.
Métodos
23
Hitache 917 e com reagentes Beringher Mannheim®, com temperaturas entre 27o e
37oC. Os valores de referência para ALT são de até 41 U/L para homens e de até 31
U/L para mulheres. Para a AST, os valores normais são de até 38 U/L para indivíduos
do gênero masculino e de até 32 U/L para indivíduos do gênero feminino;
• Fosfatase Alcalina (FA) e GGT: também analisadas por método cinético
automatizado, com temperaturas entre 27o e 37oC. Os valores de referência para FA
são de 250 U/L para ambos os gêneros. Para GGT, os valores de referência são de até
30 U/L para homens e de 24 U/L para mulheres;
• Bilirrubina direta (BD): determinada por método colorimétrico direto (Jendrassik
e Grof). Valores normais até 0,4 mg/dL;
• Albumina: obtida por método colorimétrico (Bromocresol). Valores normais
iguais ou superiores a 3,4 g/dL.
• Atividade de protrombina (AP): analisada pelo método de Quick modificado.
Valores entre 70 e 100% são considerados normais;
• Plaquetas: Os hemogramas foram realizados por sistema automatizado (Pentra
ABX), com valores normais entre 150.000 e 500.000/mm³.
As análises bioquímicas foram executadas no Laboratório Central do Hospital São
Paulo da UNIFESP/EPM.
Os resultados utilizados para análise de ALT, AST, FA e GGT foram expressos
sob a forma de um índice, definido pelo quociente entre os valores obtidos e o limite
superior do normal (LSN) para o gênero. Assim, um teste foi considerado elevado ao
assumir valor igual ou superior a uma vez o LSN. As demais variáveis foram expressas
em seus valores absolutos.
Entre os pacientes encaminhados com ALT elevada, foram também avaliadas as
seguintes variáveis bioquímicas:
• Glicemia de jejum, dosada por Hexoquinase, com valores normais inferiores a
100 mg/dL (American Diabetes Association, 2007) ;
• Colesterol total, LDL (lipoproteína de baixa densidade) e HDL (lipoproteína de
alta densidade) foram determinados no plasma por método enzimático CHOP-POD.
Foram considerados normais valores de colesterol total menores que 200 mg/dL;
valores de LDL menores que 100mg/dL e de HDL maiores que 40mg/dL para homens e
50mg/dL para mulheres (Santos Filho, 2001; ATP III, 2001).
• Triglicerídeos foram mensurados por método enzimático CHOP-POD; valor
Métodos
24
desejável até 150mg/dL (Santos Filho, 2001; ATP III, 2001).
3.3.2.2 Testes sorológicos e moleculares
• HBsAg, anti-HBc total, anti-HBc IgM, anti-HBs, HBeAg e anti-HBe: testados
através de ensaios imunoenzimáticos com micropartículas (MEIA; IMx®, Abbott
Laboratories, North Chicago, IL, EUA), quando apropriado. Níveis de anti-HBs
superiores a 10 mUI/mL foram considerados reagentes e, em pacientes com testes
anti-HBc reagentes, valores acima de 100 mUI/mL após uma dose de vacina, foram
considerados como indicativos de resposta anamnéstica (Dentico et al., 2002);
• anti-HCV: testado por EIA de 3.a geração com o kit Abbott HCV EIA 3.0, que
utiliza antígenos das regiões do core, NS3, NS4 e NS5 (Abbott Diagnostic, Chicago, IL,
EUA). Os testes confirmatórios foram realizados por ensaio de immunoblot
recombinante (MP Diagnostics HCV Blot 3.0 - MP Biomedicals Suisse S.A., Genebra,
Suiça). Segundo o fabricante, os resultados podem ser classificados em não reagente
(nenhuma banda de 1+ ou maior reatividade), reagente (1+ ou maior reatividade para 2
ou mais antígenos do HCV) ou inconclusivo (nenhuma banda de HCV 1+ ou maior
reatividade mas o padrão não corresponde ao critério para reagente);
• HCV-RNA qualitativo: detectado por técnica de PCR com teste comercial
AMPLICOR® Hepatitis C Virus (HCV) Test, version 2.0 (Roche Molecular Systems,
Branchburg, NJ, EUA). Este ensaio utiliza os primers KY78 e KY80 para definir uma
seqüência de 244 nucleotídeos pertencente à região 5’-UTR do genoma do HCV. Seu
limite inferior de detecção, definido pelo fabricante, é de 50 UI/mL;
• Determinação do genótipo do HCV (genotipagem): por meio de PCR seguida
por RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) na região 5' NCR;
Os testes sorológicos e moleculares foram realizados no Laboratório do Setor de
Hepatites da Disciplina de Gastroenterologia da UNIFESP/EPM, a partir de amostras
séricas adequadamente estocadas a -20oC. Os testes foram realizados de acordo as
especificações dos fabricantes e seus resultados foram expressos como: positivo,
reagente, inconclusivo, não reagente ou negativo ou sob a forma de valor absoluto,
conforme o caso.
3.3.3 Variáveis histológicas
Conforme
rotina
adotada
pelo
Setor
de
Hepatites
da
Disciplina
de
Métodos
25
Gastroenterologia da UNIFESP/EPM, a biópsia hepática foi indicada conforme os
algoritmos apresentados anteriormente: portadores crônicos do HBsAg com teste
HBeAg positivo e/ou ALT elevada (Conjeevaram & Lok, 2003); todos os pacientes com
HCV-RNA positivo (Sebastiani & Alberti, 2006); e pacientes com ALT elevada sem
esclarecimento diagnóstico após extensa investigação com exames laboratoriais ou de
imagem, ou na suspeita de esteatohepatite não-alcoólica, quando a ALT persistia
elevada por um período superior a seis meses (AGA, 2002). A partir de 2004 a ALT
deixou de ser obrigatória como teste de triagem nos Bancos de Sangue (Resolução
RDC nº 153, de 14 de junho de 2004).
Foram consideradas contra-indicações para a realização da biópsia hepática: AP
inferior a 50%, contagem plaquetária inferior a 50.000/mm3, anticoagulação sistêmica e
hemoglobinemia abaixo de 9 g/dL.
Os fragmentos de tecido hepático foram obtidos através de biópsia percutânea
com agulha Tru-cut® e fixados em solução de formol a 10%. A seguir, os fragmentos
foram submetidos à desidratação em álcool etílico e à diafanização em banhos de xilol,
sendo posteriormente incluídos em blocos de parafina. Finalmente, cortes histológicos
de 4 a 5 µm de espessura, realizados em micrótomo convencional, foram corados pela
hematoxilina-eosina, tricrômio de Masson, azul da Prússia (Método de Perls) e
impregnação das fibras reticulares pela prata (Método de Gomory), conforme
processamento
padronizado
pelo
Departamento
de
Anatomia
Patológica
da
UNIFESP/EPM. Todas as lâminas de biópsia hepática foram analisadas por um único
patologista.
A análise das variáveis histológicas foi baseada na classificação das Sociedades
Brasileiras de Patologia e Hepatologia (Gayotto et al., 2000), levando-se em conta a
extensão da fibrose hepática e o grau de atividade necroinflamatória, como descrito a
no Consenso Nacional sobre a Classificação das Hepatites Crônicas.
Os critérios de semiquantificação para alterações estruturais, são enumerados
abaixo:
0. arquitetura lobular normal;
1. expansão fibrosa de espaços-porta;
2. expansão fibrosa portal com septos porta-porta;
3. preservação apenas parcial da arquitetura lobular, com septos porta-porta e
porta-centro, podendo ser vistos esboços de nódulos;
4. cirrose, plenamente identificada à biópsia ou predomínio de áreas nodulares
Métodos
26
em relação a lóbulos remanescentes.
Os critérios de semiquantificação para atividade periportal, são enumerados
abaixo:
0. ausência de lesões da interface espaço-porta/parênquima;
1. extravasamento de linfócitos para a interface (spill over), não caracterizando a
presença de necrose em saca-bocados;
2. necrose em saca-bocados discreta (pequenas áreas em poucos espaçosporta);
3. necrose em saca-bocados moderada (extensas áreas em poucos espaçosporta ou pequenos focos em muitos espaços-porta);
4. necrose em saca-bocados em extensas áreas de muitos espaços-porta
Fibrose significativa foi definida como estadiamento (E) igual a 2, 3 ou 4 e
atividade periportal (APP) significativa foi definida como igual a 2, 3 ou 4.
3.3.4 Resolução diagnóstica
3.3.4.1 Resolução diagnóstica dos pacientes avaliados por sorologia HBsAg
positiva ou inconclusiva
Aqueles pacientes que abandonaram o seguimento antes de uma elucidação
diagnóstica foram definidos como “abandono”. Aqueles atendidos com teste de triagem
positivo ou inconclusivo para o HBsAg que, quando repetiram este exame na Liga de
Hepatites, obtiveram resultado negativo, foram definidos como portadores de teste
“falso-positivo”. Os indivíduos que confirmaram sorologia HBsAg positiva, foram
definidos como “portadores crônicos do HBsAg”. E pacientes que apresentaram
aminotransferases com valores superiores a 10 xLSN e teste anti-HBc IgM reagente
foram definidos como portadores de “hepatite aguda B”.
3.3.4.2 Resolução diagnóstica dos pacientes avaliados por sorologia anti-HBc
reagente ou inconclusiva
reagente ou inconclusivo para o anti-HBc que, quando repetiram este exame na Liga
de Hepatites, apresentaram resultados não reagentes, foram definidos como
portadores de teste “falso-reagente”. Os indivíduos que confirmaram sorologias anti-
Métodos
27
HBc e anti-HBs reagentes, foram definidos como portadores de “imunidade natural ao
HBV”. E pacientes que confirmaram o teste anti-HBc como reagente e apresentaram
anti-HBs não reagente, foram definidos como portadores do perfil “anti-HBc isolado”.
Indivíduos com outros diagnósticos foram definidos como portadores de “outros”
diagnósticos.
3.3.4.3 Resolução diagnóstica dos pacientes avaliados por sorologia anti-HCV
reagente ou inconclusivo para o anti-HCV que, quando repetiram este exame por EIA
ou immunoblot na Liga de Hepatites, apresentaram testes não reagentes, foram
definidos como portadores de teste “falso-reagente”. Os indivíduos que apresentaram
HCV-RNA positivo foram definidos como “virêmicos”. Aqueles que apresentaram HCVRNA negativo, foram definidos como “não virêmicos”.
3.3.4.4 Resolução diagnóstica dos pacientes avaliados por elevação nos níveis
de ALT
diagnóstica foram definidos como “abandono”. Aqueles atendidos elevação de ALT na
triagem do Banco de Sangue, mas que apresentaram resultados persistentemente
normais em três dosagens em seis meses, foram definidos como portadores de “ALT
normal”. Os indivíduos que confirmaram elevação de ALT e apresentavam fatores de
risco para DHGNA, como diabetes, dislipidemia ou obesidade, foram definidos como
portadores de “DHGNA presumida”. Se este diagnóstico fosse confirmado por
ultrassonografia ou biópsia hepática, eram definidos como portadores de “DHGNA
confirmada”. Pacientes com antecedente de ingestão alcoólica excessiva foram
definidos como portadores de “doença hepática alcoólica”. Indivíduos com outros
diagnósticos foram definidos como portadores de “outros” diagnósticos.
3.4 Análise Estatística
As variáveis numéricas foram expressas por média, desvio padrão (DP) e
mediana. A associação destas variáveis com os fatores de interesse foi verificada pelo
Métodos
28
teste t de Student para amostras com distribuição normal. Nos casos de distribuição
não normal, foi utilizado o teste de Mann-Whitney.
As variáveis qualitativas foram representadas por freqüência absoluta (N) e
relativa (%). Para a análise da possível associação dessas variáveis com os fatores de
interesse, foram usados os testes de Qui-quadrado (χ2) ou exato de Fisher (F), quando
necessário.
Níveis descritivos (P) inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente
significantes. Todos os testes utilizados foram bi-caudais e executados pelo programa
estatístico SPSS, versão 11.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA).
Resultados
29
4 RESULTADOS
4.1 Análise da casuística geral
No período de estudo, que compreendeu os anos de 1997 a 2006, foram
atendidos 2.315 doadores no ambulatório da Liga de Hepatites, encaminhados de
Bancos de Sangue, com testes hepáticos alterados. Foram excluídos do estudo 71
pacientes por apresentarem dados insuficientes nos prontuários avaliados.
Quanto ao motivo do encaminhamento, 320 doadores (14,3%) foram atendidos
por níveis elevados de ALT, 219 (9,7%) por teste HBsAg positivo ou inconclusivo, 1.054
(47,0%) por teste anti-HBc reagente ou inconclusivo e 651 (29,0%) por teste anti-HCV
reagente ou inconclusivo. A distribuição dos pacientes está esquematizada na figura 5
e a distribuição pelo gênero, de acordo com o motivo do encaminhamento, na tabela 1.
2.315 doadores
Excluídos por dados
insuficientes
71
2.244 incluídos
HBsAg
anti-HBc
anti-HCV
ALT
219 (9,7%)
1.054 (47,0%)
651 (29,0%)
320 (14,3%)
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno do core do vírus da hepatite
B; anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; ALT = alanina aminotransferase.
Figura 5. Distribuição de 2.315 doadores de sangue atendidos na Liga de
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com o motivo do
encaminhamento
Resultados
30
Tabela 1. Distribuição de 2.244 doadores encaminhados para a Liga de Hepatites
entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com o motivo do
encaminhamento, conforme o gênero
Motivo do
Gênero
Encaminhamento
Total
Feminino
Masculino
P
219 (9,7%)
54 (8,4%)
165 (10,3%)
0,169 χ²
anti-HBc
1054 (47,0%)
340 (52,9%)
714 (44,6%)
< 0,001χ²
anti-HCV
651 (29,0%)
218 (33,9%)
433 (27,0%)
0,001χ²
ALT
320 (14,3%)
31 (4,8%)
289 (18,1%)
< 0,001χ²
HBsAg
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno do core do vírus da hepatite B;
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; ALT = alanina aminotransferase; χ² = Teste de Qui-quadrado.
A distribuição dos pacientes com relação ao ano da consulta, está representada
na figura 6. A distribuição dos pacientes de acordo com os Bancos de Sangue dos
quais foram encaminhados, está representada na figura 7.
100%
5%
7%
12%
11%
10%
10%
35%
38%
43%
45%
32%
29%
75%
56%
11%
13%
15%
44%
38%
40%
44%
3%
2%
34%
73%
HBsAg
anti-HBc 50%
anti-HCV
23%
31%
ALT
23%
25%
30%
17%
14%
0%
Se
t 97
43%
5%
20%
15%
16%
12%
98
04
o 03
o 02
o 01
o 00
o 99
o 06
o 05
A go
A go
- Ag
- Ag
- Ag
- Ag
- Ag
- Ag
- Ag
a
4
2
1
0
9
8
5
3
0
0
0
0
9
9
0
0
S et
Se t
S et
S et
S et
Set
S et
S et
HBsAg = Antígeno de superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da
hepatite B; anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; ALT = alanina aminotransferase; Set = setembro;
Ago = agosto
Figura 6. Distribuição de 2.244 doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com o período do
primeiro atendimento, divididos por motivo do encaminhamento
Resultados
31
28,0%
48,5%
H.S.P.
Hemocentro
Colsan
9 de Julho
Outros
10,2%
7,6%
6,0%
H.S.P. = Hospital São Paulo
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com o Banco de
Sangue de origem
4.1.1 Análise das características clínico-epidemiológicas
Dentre os 2.244 pacientes incluídos, 643 (28,7%) eram mulheres como
demonstrado na figura 8. A média de idade e o desvio padrão foram de 36,8 ± 10,9
anos, com mediana de 36,0 anos e a média e o desvio padrão do IMC foram de 26,4 ±
4,3 Kg/m². Em relação aos fatores de risco para transmissão de hepatites virais, o
comportamento sexual de risco foi o mais prevalente (29,1%).
71,3%
Homens
Mulheres
28,7%
Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Resultados
32
Quando se avaliou os fatores de risco para DHGNA, observou-se que 322
pacientes (17,7%) eram obesos e 267 (16,4%) apresentavam dislipidemia. Cerca de
um quinto dos pacientes (19,8%) fazia uso regular de mais de 20 ou 30g de álcool por
dia, conforme o gênero.
As características clínico-epidemiológicas e laboratoriais dos 2.244 pacientes
analisados estão demonstradas no anexo 1 e a evolução diagnóstica dos pacientes, de
acordo com o motivo do encaminhamento, está especificada, em forma de algoritmos,
nos anexos 2 a 6.
A tabela 2 demonstra as características clínico-epidemiológicas da amostra e a
análise comparativa, conforme o gênero.
Tabela 2. Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 2.244 doadores
atendidos na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
conforme o gênero
Variáveis
N
Total
Clínicas
Gênero
Feminino
Masculino
P
Idade (anos)
2.229
36,8 ± 10,9 (36,0)
37,2 ± 11,3 (37,0)
36,6 ± 10,8 (35,0)
0,223 t
IMC (Kg/m²)
1.794
26,4 ± 4,3 (25,9)
26,2 ± 4,6 (25,5)
26,4 ± 4,1 (26,0)
0,276 t
Risco profission.
2.221
98 (4,4%)
64/638 (10%)
34/1583 (2,1%)
< 0,001 χ2
Risco sexual
2.205
642 (29,1%)
71/629 (11,3%)
571/1576 (36,2%)
< 0,001 χ2
Uso de DIV
2.209
65 (2,9%)
9/631 (1,4%)
56/1578 (3,5%)
0,008 χ2
THD
2.209
179 (8,1%)
68/631(10,8%)
111/1578 (7,0%)
0,004 χ2
Risco Vertical
2.167
17 (0,8%)
9/621 (1,4%)
8/1546 (0,5%)
0,026 χ2
Risco Horizontal
2.187
77 (3,5%)
28/625 (4,5%)
49/1562 (3,1%)
0,124 χ2
Obesidade
1.816
322 (17,7%)
90/507 (17,8%)
232/1309 (17,7%)
0,989 χ2
Diabetes
1.828
49 (2,7%)
14/535 (2,6%)
35/1293 (2,7%)
0,914 χ2
Dislipidemia
1.626
267 (16,4%)
49/475 (10,3%)
218/1151 (18,9%)
< 0,001 χ2
Abuso etílico
2.169
430 (19,8%)
21/623 (3,4%)
401/1546 (25,9%)
< 0,001 χ2
IMC = Índice de Massa Corpórea; Profission. = Profissional; DIV = drogas intravenosas; THD = transfusão de hemocomponentes;
2
t = Teste t de Student; χ = Teste de Qui-quadrado.
4.1.2 Análise das características bioquímicas
Na amostra estudada, a média e o desvio padrão da ALT foram de 1,3 + 1,5x
LSN, com mediana de 0,9x LSN. Quanto à AST, a média e o desvio padrão foram de
Resultados
33
1,0 + 1,3x LSN, com mediana de 0,8x LSN. Os valores da média, desvio-padrão e
mediana da ALT, da AST, das demais variáveis bioquímicas e a análise comparativa
conforme o gênero são mostrados na tabela 3.
Tabela 3. Distribuição pelo gênero das variáveis bioquímicas de 2.244 doadores
atendidos na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
conforme o gênero
Variáveis
Bioquímicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
AST (U/L)
1340
1,0 ± 1,3 (0,8)
0,9 ± 1,8 (0,7)
1,0 ± 0,9 (0,8)
< 0,001 MW
ALT (U/L)
1361
1,3 ± 1,5 (0,9)
1,0 ± 1,2 (0,7)
1,4 ± 1,6 (1,0)
< 0,001 MW
BD (mg/dL)
906
0,3 ± 0,4 (0,3)
0,3 ± 0,2 (0,2)
0,3 ± 0,5 (0,3)
< 0,001 MW
FA (U/L)
1067
0,7 ± 0,3 (0,6)
0,6 ± 0,3 (0,5)
0,7 ± 0,3 (0,6)
< 0,001 MW
GGT (U/L)
1127
1,4 ± 1,5 (0,9)
1,1 ± 1,0 (0,7)
1,6 ± 1,6 (1,0)
< 0,001 MW
221.510 ± 56.466
240.850 ± 57.741
214.450 ± 54.350
Plaquetas (mm³)
811
(219.000)
(236.000)
(212.500)
< 0,001 t
AP (%)
731
93,2 ± 9,7 (100)
94,4 ± 8,7 (100)
92,7 ± 10,0 (100)
< 0,001 t
Albumina (g/dL)
642
4,6 ± 3,8 (4,4)
4,3 ± 0,4 (4,4)
4,6 ± 4,4 (4,5)
Glicemia jejum (mg/dL)
428
98 ± 34 (91)
96 ± 30 (90)
99 ± 35 (92)
0,141 MW
Colesterol Total (mg/dL)
371
201 ± 55 (195)
193 ± 41 (186)
203 ± 58 (198)
0,211 MW
Colesterol HDL (mg/dL)
308
47 ± 15 (44)
58 ± 18 (57)
45 ± 13 (43)
< 0,001 MW
Colesterol LDL (mg/dL)
191
123 ± 42 (124)
123 ± 42 (121)
123 ± 42 (124)
0,963 t
Triglicerídeos (mg/dL)
352
174 ± 185 (124)
119 ± 67 (106)
185 ± 200 (132)
0,002 MW
< 0,001 MW
AST = aspartato aminotransferase; ALT = alanina aminotransferase; BD = bilirrubina direta; FA = fosfatase alcalina; GGT = gamaglutamiltransferase; AP = atividade de protrombina; HDL = lipoproteína de alta densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade;
MW = Teste de Mann Whitney; t = Teste t de Student.
4.2 Doadores encaminhados com sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva
Considerando os 219 doadores com sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, 54
(24,7%) eram mulheres como demonstrado na figura 9. A média de idade e o desvio
padrão foram de 34,4 ± 10,8 anos. Em relação aos fatores de risco para transmissão
do HBV, cerca de um terço dos pacientes (34,7%) apresentavam comportamento
sexual de risco.
Resultados
34
75,3%
Homens
Mulheres
24,7%
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B
Figura 9. Distribuição de 219 doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva entre setembro de 1997 e
agosto de 2006, conforme o gênero
Quando as mulheres foram comparadas aos homens, em relação aos fatores de
risco para transmissão do HBV, as mulheres apresentaram maior proporção de
profissionais da área de saúde (9,3% versus 2,5%; P = 0,044). Entretanto, exibiram
menor proporção de comportamento sexual de risco (15,1% versus 41,1%; P = 0,001)
e menor prevalência de ingestão alcoólica abusiva (1,9% versus 19,8%; P = 0,002). As
variáveis clínico-epidemiológicas e a análise comparativa estão descritas na tabela 4.
Resultados
35
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva,
entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Variáveis
Clínicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
Idade (anos)
219
34,4 ± 10,8 (33,0)
32,9 ± 10,1 (31,0)
34,9 ± 11,0 (34,0)
0,224 t
IMC (Kg/m²)
181
25,66 ± 4,5 (24,5)
25,6 ± 4,8 (23,8)
25,7 ± 4,5 (24,8)
0,564 MW
Risco profissional
217
9 (4,1%)
5/54 (9,3%)
4/163 (2,5%)
0,044 F
Risco sexual
216
75 (34,7%)
8/53 (15,1%)
67/163 (41,1%)
0,001 χ2
Uso de DIV
217
4 (1,8%)
1/53 (1,9%)
3/164 (1,8%)
1,000 F
THD
217
14 (6,5%)
4/53 (7,5%)
10164 (6,1%)
0,749 F
Risco Vertical
217
1 (0,5%)
1/53 (1,9%)
0/164 (0,0%)
0,244 F
Risco Horizontal
217
14 (6,5%)
5/53 (9,4%)
9/164 (5,5%)
0,338 F
Abuso etílico
214
33 (15,4%)
1/52 (1,9%)
32/162 (19,8%)
0,002 χ2
P
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; IMC = Índice de Massa Corpórea; DIV = drogas intravenosas; THD =
2
transfusão de hemocomponentes; t = Teste t de Student; MW = Teste de Mann Whitney; χ = Teste de Qui-quadrado; F = Teste
exato de Fisher.
Entre os 219 pacientes encaminhados por HBsAg, a média e o desvio padrão da
ALT foram de 1,1 + 2,7x LSN, com mediana de 0,7x LSN. Quanto a AST, a média e o
desvio padrão foram de 0,9 + 1,5x LSN, com mediana de 0,7x LSN.
Quando o grupo foi comparado por gênero, as mulheres apresentaram menores
medianas nos valores de ALT (0,6 versus 0,8 U/L; P = 0,016), AST (0,6 versus 0,8 U/L;
P = 0,013), bilirrubina direta (0,2 versus 0,3 mg/dL; P = 0,004) e FA (0,5 versus 0,6 U/L;
P = 0,024). No entanto, apresentaram maiores médias nos valores de plaquetas
(223.380 ± 50.293 versus 195.020 ± 53.060 /mm³; P = 0,011).
Os valores da média, desvio-padrão e mediana da ALT, da AST e das demais
variáveis bioquímicas são apresentados na tabela 5.
Resultados
36
Liga de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro
de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Variáveis
Bioquímicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
ALT (x LSN)
180
1,1 ± 2,7 (0,7)
0,7 ± 0,3 (0,6)
1,3 ± 3,1 (0,8)
0,016 MW
AST (x LSN)
175
0,9 ± 1,5 (0,7)
0,7 ± 1,2 (0,6)
1,3 ± 1,8 (0,8)
0,013 MW
BD (mg/dL)
145
0,4 ± 0,9 (0,3)
0,2 ± 0,1 (0,2)
0,5 ± 1,1 (0,3)
0,004 MW
FA (x LSN)
149
0,7 ± 0,3 (0,6)
0,6 ± 0,3 (0,5)
0,7 ± 0,3 (0,6)
0,024 MW
GGT (x LSN)
159
0,9 ± 1,0 (0,7)
0,8 ± 0,6 (0,7)
1,0 ± 1,1 (0,7)
0,768 MW
203.050 ± 53.627
223.380 ± 50.293
195.020 ± 53.060
Plaquetas (mm³)
113
(200.000)
(215.000)
(190.000)
0,011 t
AP (%)
114
90,2 ± 11,7 (94,7)
91,3 ± 10,5 (94,7)
89,8 ± 12,3 (95,0)
0,762 MW
Albumina (g/dL)
101
5,3 ± 9,4 (4,3)
4,2 ± 0,5 (4,2)
5,6 ± 10,7 (4,4)
0,111 MW
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; ALT = alanina aminotransferase; xLSN = vezes o limite superior do
normal; AST = aspartato aminotransferase; BD = bilirrubina direta; FA = fosfatase alcalina; GGT = gama-glutamiltransferase; AP =
atividade de protrombina; MW = Teste de Mann Whitney; t = Teste t de Student.
4.2.3 Análise das características sorológicas
Dentre os 219 pacientes encaminhados com teste de triagem para HBsAg positivo
ou inconclusivo, 198 apresentavam HBsAg positivo e 21 apresentavam HBsAg
inconclusivo. Entre 176 pacientes com teste HBsAg positivo e anti-HBc reagente do
Banco de Sangue, o HBsAg confirmou-se positivo após repetição do exame na Liga de
Hepatites em 144 pacientes (81,8%), já nos 22 com teste HBsAg positivo e anti-HBc
não reagente, somente três confirmaram o HBsAg positivo (13,6%). Apenas dois
pacientes foram encaminhados com HBsAg inconclusivo e anti-HBc reagente e a
positividade do HBsAg após repetição confirmou-se nos dois casos (100,0%).
Entretanto, nos 19 doadores encaminhados com HBsAg inconclusivo e anti-HBc não
reagente, apenas um confirmou a positividade do HBsAg (5,3%).
Os desfechos
sorológicos estão descritos no anexo 2.
Quando se comparou os gêneros, as mulheres apresentaram menor proporção de
testes HBsAg positivos e anti-HBc reagentes no momento do encaminhamento (81,5%
versus 93,3%; P = 0,010 e 72,2% versus 84,2%; P = 0,049); mas não houve diferença
entre os gêneros, quando repetimos estes marcadores sorológicos na Liga de
Hepatites. A distribuição conforme o gênero, dos testes HBsAg e anti-HBc, está
Resultados
37
detalhada na tabela 6. Com relação à positividade do HBeAg, quando este foi realizado
na Liga de Hepatites, não houve diferença na prevalência entre os gêneros (3,2%
versus 13,5%; P = 0,185).
sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de
2006, de acordo com a positividade do HBsAg e do anti-HBc, conforme o gênero
Variáveis
Sorológicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
HBsAg BS positivo
219
198 (90,4%)
44/54 (81,5%)
154/165 (93,3%)
0,010 χ2
anti-HBc BS reagente
219
178 (81,3%)
39/54 (72,2%)
139/165 (84,2%)
0,049 χ2
HBsAg LG positivo
192
148 (77,1%)
33/49 (67,3%)
115/143 (80,4%)
0,060 χ2
anti-HBc LG reagente
161
130 (80,7%)
31/39 (79,5%)
99/122 (81,1%)
0,819 χ2
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; BS =
2
Banco de Sangue; χ = Teste de Qui-quadrado; LG = Liga de Hepatites.
4.2.4 Análise das características histológicas
Entre os 14 pacientes com sorologia HBeAg positiva, oito foram biopsiados. Entre
estes, dois apresentavam fígado reacional e, entre os seis pacientes com hepatite
crônica, nenhum era cirrótico. Dos 106 pacientes com sorologia HBeAg negativa, oito
foram biopsiados. Entre estes, cinco apresentavam hepatite crônica e um era cirrótico.
O paciente cirrótico apresentava ALT elevada entre 1,3 e 3,3 xLSN. A distribuição dos
pacientes biopsiados, de acordo com o perfil HBeAg está representada na figura 10. A
análise das características histológicas pelo gênero é descrita na tabela 7. Entre
dezesseis biopsiados, um paciente foi excluído da análise por material insuficiente.
Resultados
38
Portador crônico
146 (66,7%)
Perfil HBeAg
120
HBeAg positivo
HBeAg negativo
14 (11,7%)
106 (88,3%)
Biópsia
hepática
8
Biópsia
Hepática
8
Hepatite
crônica
6
Fígado
reacional
2
Hepatite
crônica
5
Cirrose
1
Fígado
reacional
1
Material
insuficiente
1
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; HBeAg = antígeno e do vírus da hepatite B
Figura 10. Distribuição de 146 doadores com sorologia HBsAg positiva
confirmada na Liga de Hepatites, entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de
acordo com o perfil HBeAg e com a biópsia hepática
Tabela 7. Distribuição de fibrose e atividade periportal significativas, em 219
doadores atendidos na Liga de Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou
inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Variáveis
Histológicas
Gênero
Total
Feminino
Masculino
P
N = 15
N=2
N = 13
E≥2
5 (33,3%)
2 (100,0%)
3 (23,4%)
0,095 F
APP ≥ 2
6 (40,0%)
1 (50,0%)
5 (38,5%)
1,000 F
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; E = estadiamento; APP = atividade periportal; F = Teste exato de Fisher
4.2.5 Análise da resolução diagnóstica
A distribuição dos doadores encaminhados por sorologia HBsAg positiva ou
Resultados
39
inconclusiva, de acordo com o diagnóstico final, está demonstrada na figura 11. A
distribuição do diagnóstico final, conforme o gênero, está especificada na tabela 8.
Vinte e sete pacientes (12,3%) abandonaram o seguimento antes de elucidação
diagnóstica. O HBsAg não foi confirmado em 44 pacientes (20,1%). Entre 146
pacientes que confirmaram a positividade do HBsAg, dois apresentaram Hepatite
Aguda B e 144 eram portadores crônicos do HBV. Entre os portadores crônicos, 120
realizaram pesquisa do perfil sorológico HBe e 14 (11,7%) eram HBeAg positivo.
66,7%
HBsAg falso (+)
Abandono
Portador Crônico
Hepatite B Aguda
12,3%
0,9%
20,1%
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; (+) = positivo
Hepatites por sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997
e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final
sorologia HBsAg positiva ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de
2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o gênero
Diagnóstico final
Gênero
Total
Feminino
Masculino
P
Abandono
27 (12,3%)
5 (9,3%)
22 (13,3%)
0,429 χ2
HBsAg falso-positivo
44 (20,1%)
16 (29,6%)
28 (17,0%)
0,044 χ2
Portador Crônico do HBsAg
146 (66,7%)
33 (61,1%)
113 (68,5%)
0,318 χ2
2 (1,3%)
0 (0,0%)
2 (0,9%)
1,000 F
Hepatite Aguda B
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; F = Teste exato de Fisher; χ² = Teste de Qui-quadrado.
Resultados
40
4.3 Doadores encaminhados com sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva
Entre os 1.054 doadores com sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva 340
(32,3%) eram mulheres, como demonstrado na figura 12. A média de idade e o desvio
padrão foi de 38,5 ± 11,0 anos. Com relação aos fatores de risco para a transmissão do
HBV, mais de um quarto da amostra (28,6%) apresentava comportamento sexual de
risco e apenas nove pacientes (0,9%) relatavam que a mãe era portadora do HBV. Em
relação ao uso de álcool, 149 pacientes (14,8%) faziam uso regular de mais de 20 ou
30g de álcool por dia, variando conforme o gênero.
67,7%
Homens
Mulheres
32,3%
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B
Figura 12. Distribuição de 1.054 doadores de sangue encaminhados para a Liga
de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva entre setembro de
1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Quando os fatores de risco para transmissão de hepatites virais foram avaliados
em relação ao gênero, as mulheres apresentaram maior proporção de profissionais da
área de saúde (9,5% versus 1,8%; P < 0,001). Entretanto, exibiram menor proporção
de comportamento sexual de risco (9,7% versus 37,5%; P = 0,001) e menor
prevalência de ingestão alcoólica abusiva (2,8% versus 20,6%; P <0,001). As
características clínico-epidemiológicas são detalhadas na tabela 9.
Resultados
41
Tabela 9. Distribuição das variáveis clínico-epidemiológicas de 1.054 doadores
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva
Variáveis
Clínicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
Idade (anos)
1.041
38,5 ± 11,0 (39,0)
38,8 ± 10,9 (39,0)
38,3 ± 11,1 (38,0)
0,807 t
IMC (Kg/m²)
780
25,9 ± 3,8 (25,6)
25,9 ± 4,0 (25,6)
25,8 ± 3,7 (25,6)
0,723 t
Risco profissional
1.040
45 (4,3%)
32/337 (9,5%)
13/703 (1,8%)
< 0,001 χ2
Risco sexual
1.033
295 (28,6%)
32/331 (9,7%)
263702 (37,5%)
< 0,001 χ2
Uso de DIV
1.033
9 (0,9%)
3/332 (0,9%)
6/701 (0,9%)
1,000 F
THD
1.033
67 (6,7%)
25/332 (7,5%)
42/701 (6,0%)
0,348 χ2
Risco Vertical
1.017
9 (0,9%)
4/327 (1,2%)
5/690 (0,7%)
0,480 F
Risco Horizontal
1.018
40 (3,9%)
14/327 (4,3%)
26/691 (3,8%)
0,691 χ2
Abuso etílico
1.006
149 (14,8%)
9/327 (2,8%)
140/679 (20,6%)
< 0,001 χ2
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; IMC = Índice de Massa Corpórea; DIV = drogas intravenosas;
2
THD = transfusão de hemocomponentes; t = Teste t de Student; χ = Teste de Qui-quadrado; F = Teste exato de Fisher.
Entre os 1.054 pacientes encaminhados por sorologia anti-HBc reagente ou
inconclusiva, a média e o desvio padrão da ALT foram de 0,8 + 0,5x LSN, com
mediana de 0,7x LSN. Quanto à AST, a média e o desvio padrão foram de 0,7 + 0,4x
LSN, com mediana de 0,7x LSN.
medianas de ALT (0,6 versus 0,7 U/L; P = 0,003), bilirrubina direta (0,2 versus 0,3
mg/dL; P < 0,001) e GGT (0,7 versus 0,9 U/L; P = 0,006). No entanto, apresentaram
maiores medianas nos valores de plaquetas (237.000 versus 216.500/mm³; P = 0,002).
As variáveis bioquímicas estão detalhadas na tabela 10.
Resultados
42
Tabela 10. Distribuição das variáveis bioquímicas de 1.054 doadores atendidos
na Liga de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva, entre
setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Variáveis
Bioquímicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
ALT (x LSN)
389
0,8 ± 0,5 (0,7)
0,7 ± 0,5 (0,6)
0,8 ± 0,5 (0,7)
0,003 MW
AST (x LSN)
379
0,7 ± 0,4 (0,7)
0,7 ± 0,3 (0,7)
0,8 ± 0,5 (0,7)
0,165 MW
BD (mg/dL)
204
0,3 ± 0,2 (0,3)
0,2 ± 0,1 (0,2)
0,3 ± 0,2 (0,3)
< 0,001 MW
FA (x LSN)
255
0,6 ± 0,3 (0,6)
0,6 ± 0,2 (0,6)
0,6 ± 0,3 (0,6)
0,301 MW
GGT (x LSN)
274
1,2 ± 1,3 (0,8)
1,0 ± 1,0 (0,7)
1,3 ± 1,4 (0,9)
0,006 MW
225.330 ± 57.334
243.940 ± 53.952
218.200 ± 57.189
Plaquetas (mm³)
177
(224.000)
(237.000)
(216.500)
AP (%)
127
94,2 ± 8,7 (100,0)
96,1 ± 7,4 (100,0)
93,4 ± 9,2 (100,0)
0,125 t
Albumina (g/dL)
124
4,5 ± 0,4 (4,5)
4,5 ± 0,3 (4,5)
4,5 ± 0,5 (4,6)
0,604 t
0,002 MW
ALT = alanina aminotransferase; xLSN = vezes o limite superior do normal; AST = aspartato aminotransferase; BD = bilirrubina
direta; FA = fosfatase alcalina; GGT = gama-glutamiltransferase; AP = atividade de protrombina; MW = Teste de Mann Whitney; t
= Teste t de Student.
Entre os 1.054 doadores encaminhados por sorologia anti-HBc reagente ou
inconclusiva, 932 (88,4%) apresentavam testes de triagem anti-HBc reagentes e 122
(11,6 %) apresentaram testes inconclusivos. Na Liga de Hepatites, as sorologias virais
foram repetidas e dois pacientes apresentaram testes reagentes para anti-HCV, sendo
que um abandonou o seguimento e o outro confirmou HCV-RNA positivo, mas não
retornou para realizar biópsia hepática. Quando o HBsAg foi repetido, constatou-se que
três pacientes (0,3%) apresentaram sorologia positiva para o HBsAg e foram
acompanhados como portadores crônicos do HBV. Quando o teste anti-HBc foi
repetido, 184 (17,5%) apresentaram resultado não reagente. Entretanto, dentre estes,
21 (2,0%) apresentaram sorologia anti-HBs reagente, sugerindo que quando repetido, o
anti-HBc foi falso-negativo e que estes indivíduos apresentavam imunidade natural ao
HBV. Portanto, 163 (15,5%) pacientes receberam diagnóstico de teste de triagem
“falso-reagente”. Testando reatividade do anticorpo anti-HBs, constatou-se que 583
pacientes (55,3%) apresentavam resultado reagente, tendo recebido alta como
naturalmente imunes ao HBV. A evolução diagnóstica dos pacientes está organizada
em forma de algoritmo no anexo 3.
Resultados
43
Considerando as variáveis sorológicas, repetidas na Liga de Hepatites, não houve
diferença entre mulheres e homens na prevalência do HBsAg (0,0% versus 0,9%; P =
0,556), na confirmação do teste anti-HBc reagente (68,2% versus 72,6%; P = 0,235),
na reatividade do anti-HBs (53,1% versus 48,9%; P = 0,149), ou na reatividade do antiHCV (3,2% versus 1,5%, P = 0,535).
4.3.4 Análise da resposta à vacina
Entre os 166 pacientes que configuraram o perfil “anti-HBc isolado”, 112 foram
encaminhados para vacinação, como ilustrado na figura 13 e no anexo 4.
Entre 82 pacientes com anti-HBc isolado que receberam uma dose de vacina para
o HBV, 52 realizaram a pesquisa do anticorpo anti-HBs e 33 (63,5%) apresentaram
testes anti-HBs reagentes em títulos acima de 100 mUI/mL; o que foi considerado
como resposta anamnéstica ao HBV. Os 19 pacientes que não apresentaram resposta
anamnéstica foram encaminhados para completar o esquema vacinal, mas não
retornaram para reavaliação da sorologia anti-HBs.
Trinta pacientes receberam duas ou três doses da vacina e 24 (82,8%), entre os
29 que realizaram a sorologia anti-HBs, soroconverteram. Estes pacientes receberam
alta sem que fosse possível definir se a imunidade foi adquirida ou se tratava de
resposta anamnéstica ao HBV.
Trinta e dois, dos 142 pacientes com teste anti-HBc falso-reagente receberam três
doses de vacina. Entre estes, o anticorpo anti-HBs foi pesquisado em 23 e foi reagente
em 22 (95,7%).
Entre os doadores com o perfil “anti-HBc isolado”, 54 pacientes abandonaram o
seguimento antes de ser submetidos à vacina, 31 foram vacinados mas não avaliaram
a presença do anticorpo anti-HBs após a vacinação, 33 apresentavam imunidade
natural ao HBV, comprovada por resposta anamnéstica, 24 responderam a 2 ou 3
doses da vacina.
Resultados
44
anti-HBc isolado
166
Vacina HBV
112
1 dose
2 ou 3 doses
82
30
anti-HBs após
vacina
52
anti-HBs após
vacina
29
Reagente
33 (63,5%)
Não
reagente
19 (36,5%)
Imunidade
Natural ao
HBV
Reagente
24 (82,8%)
Não
reagente
5 (17,2%)
Imunidade
Natural ou
Adquirida
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; BS = Banco de Sangue; LG = Liga de Hepatites;
HBV = Vírus da hepatite B ; anti-HBs = anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B.
Figura 13. Distribuição de 166 doadores de sangue com o perfil “anti-HBc
isolado”, confirmado na Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de
2006, de acordo com a resposta a vacinação
Dentre os 1.054 pacientes encaminhados por sorologia anti-HBc reagente ou
inconclusiva, 116 (11,0%) abandonaram o seguimento antes do diagnóstico, dois
(0,2%) apresentaram testes reagentes para o anti-HCV, três (0,3%) eram portadores
crônicos do HBV, 163 (15,5%) foram diagnosticados como portadores de testes de
triagem falso-reagentes para o anti-HBc, 604 apresentavam imunidade natural ao HBV
(57,3%) e 166 configuraram o perfil anti-HBc isolado (15,7%). A distribuição dos
pacientes, de acordo com o diagnóstico, está ilustrada na figura 14. E a distribuição
pelo gênero de acordo com o diagnóstico final está demonstrada na tabela 11.
Resultados
45
57,3%
15,7%
11,0%
anti-HBc falso (+)
15,5%
Abandono
0,5%
Imunidade Natural
anti-HBc isolado
Outros
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; (+) = reagente
Figura 14. Distribuição de 1.054 doadores de sangue encaminhados para a Liga
de Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva, entre setembro de
1997 e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final
Tabela 11. Distribuição de 1.054 doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto
de 2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o gênero
Gênero
Diagnóstico final
Total
Feminino
Masculino
P
Abandono
116 (11,0%)
31 (9,1%)
85 (11,9%)
0,177 χ²
Falso-reagente
163 (15,5%)
66 (19,4%)
97 (13,6%)
0,014 χ²
Imunidade natural ao HBV
604 (57,3%)
198 (58,2%)
406 (56,9%)
0,674 F
anti-HBc isolado
166 (15,7%)
45 (13,2%)
121 (16,9%)
0,122 χ²
5 (0,5%)
0 (0,0%)
5 (100,0%)
0,182 F
Outros
anti-HBc = anticorpo contra antígeno do core do vírus da hepatite B; HBV = vírus da hepatite B; F = Teste exato de Fisher; χ² =
Teste de Qui-quadrado.
4.4 Doadores encaminhados com sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva
Quando se avaliou as características clínicas dos 651 pacientes encaminhados
com sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva, 218 (33,5%) eram do gênero
feminino (Figura 15) e a média de idade e o desvio padrão foram de 35,8 ± 11,2 anos.
Resultados
46
66,5%
Homens
Mulheres
33,5%
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C
Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre setembro de
Quanto aos fatores de risco para transmissão parenteral do HCV, 51 (7,9%)
doadores apresentavam uso de drogas intravenosas e 90 (14,0%) antecedentes de
transfusão de hemocomponentes anterior a 1992. Em relação ao uso de álcool, 132
pacientes (20,8%) faziam uso regular de mais de 20 ou 30g de álcool por dia, conforme
o gênero.
Quando os fatores de risco para transmissão de hepatites virais foram avaliados
em relação ao gênero, as mulheres usaram menos drogas ilícitas injetáveis (2,3%
versus 10,7%; P < 0,001) e demonstraram uma tendência a apresentar história de
transfusão anterior a 1992 com maior freqüência (17,7% versus 12,1%; P = 0,055). As
mulheres apresentaram menor proporção de ingestão alcoólica abusiva (4,7% versus
28,9%; P < 0,001). As variáveis clínico-epidemiológicas estão descritas na tabela 12.
Resultados
47
atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva,
Variáveis
Clínicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
Idade (anos)
649
35,8 ± 11,2 (34,0)
35,9 ± 11,4 (35,0)
35,7 ± 11,1 (34,0)
0,824 t
IMC (Kg/m²)
526
25,7 ± 4,1 (25,1)
25,7 ± 4,6 (24,9)
25,7 ± 3,8 (25,2)
0,923 t
Uso de DIV
644
51 (7,9%)
5/215 (2,3%)
46/429 (10,7%)
< 0,001 χ2
THD
644
90 (14,0%)
38/215 (17,7%)
52/429 (12,1%)
0,055 χ2
Tempo infecção
94
23,4 ± 7,0 (22,0)
23,3 ± 6,0 (22,0)
23,4 ± 7,5 (22,0)
0,931 t
Abuso etílico
635
132 (20,8%)
10/213 (4,7%)
122/422 (28,9%)
< 0,001 χ2
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; IMC = Índice de Massa Corpórea; DIV = drogas intravenosas; THD =
2
transfusão de hemocomponentes; t = Teste t de Student; χ = Teste de Qui-quadrado.
Entre os 651 pacientes encaminhados por sorologia anti-HCV reagente ou
inconclusiva, a média e o desvio padrão da ALT foram de 1,4 + 1,3x LSN, com
mediana de 1,0x LSN. Quanto a AST, a média e o desvio padrão foram de 1,1 + 0,7x
LSN, com mediana de 0,9x LSN.
medianas de: ALT (0,8 versus 1,1 U/L; P < 0,001), AST (0,8 versus 1,0 U/L; P = 0,001),
bilirrubina direta (0,2 versus 0,3 mg/dL; P < 0,001), FA (0,5 versus 0,6 U/L; P = 0,040) e
GGT (0,8 versus 1,1 U/L; P < 0,001). No entanto, apresentaram maiores médias nos
valores de plaquetas (242.720 ± 60.648 versus 211.160 ± 52.666/mm³; P < 0,001). As
variáveis bioquímicas são descritas na tabela 13.
Resultados
48
Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva, entre
Variáveis
Bioquímicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
ALT (x LSN)
527
1,4 ± 1,3 (1,0)
1,1 ± 1,1 (0,8)
1,6 ± 1,4 (1,1)
< 0,001 MW
AST (x LSN)
524
1,1 ± 0,7 (0,9)
1,0 ± 0,7 (0,8)
1,1 ± 1,7 (1,0)
0,001 MW
BD (mg/dL)
402
0,3 ± 0,2 (0,3)
0,3 ± 0,1 (0,2)
0,3 ± 0,2 (0,3)
< 0,001 MW
FA (x LSN)
449
0,6 ± 0,2 (0,6)
0,6 ± 0,2 (0,5)
0,6 ± 0,3 (0,6)
0,040 MW
GGT (x LSN)
472
1,4 ± 1,4 (0,9)
1,0 ± 0,9 (0,8)
1,6 ± 1,6 (1,1)
< 0,001 MW
221.540 ± 57.291
242.720 ± 60.648
211.160 ± 52.666
Plaquetas (mm³)
368
(219.000)
(238.000)
(209.000)
AP (%)
362
93,9 ± 9,2 (100,0)
95,2 ± 8,4 (100,0)
93,3 ± 9,6 (100,0)
Albumina (g/dL)
312
4,4 ± 0,5 (4,4)
4,3 ± 0,4 (4,3)
4,4 ± 0,5 (4,4)
< 0,001 t
0,070 t
0,206 MW
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; ALT = alanina aminotransferase; xLSN = vezes o limite superior do normal;
AST = aspartato aminotransferase; BD = bilirrubina direta; FA = fosfatase alcalina; GGT = gama-glutamiltransferase; AP =
atividade de protrombina; MW = Teste de Mann Whitney; t = Teste t de Student.
Considerando as variáveis sorológicas, quando repetimos a sorologia anti-HCV na
Liga de Hepatites, não houve diferença entre as prevalências dos testes anti-HCV não
reagentes entre mulheres e homens (32,4% versus 27,7%; P = 0,275). No entanto, as
mulheres apresentaram maior taxa de clareamento espontâneo (23,1% versus 11,0%;
P = 0,003) e menor proporção de anti-HCV confirmadamente reagentes com viremia
(59,7% versus 74,5%; P = 0,002). As variáveis sorológicas estão detalhadas na tabela
14.
Resultados
49
Tabela 14. Distribuição das variáveis sorológicas de 651 doadores atendidos na
Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva, entre
Variáveis
Gênero
Sorológicas
N
Total
Feminino
Masculino
P
anti-HCV LG não reagente
499
146 (29,3%)
55/170 (32,4%)
91/329 (27,7%)
0,275 χ2
RIBA (+) HCV-RNA (-)
344
51 (14,8%)
25/108 (23,1%)
26/236 (11,0%)
0,003 χ2
HCV-RNA reagente
421
293 (69,6%)
83/139 (59,7%)
210/282 (74,5%)
0,002 χ2
Genótipo 1
67
50 (74,6%)
17/20 (85,0%)
33/47 (70,2%)
0,203 χ2
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; LG = Liga de Hepatites; RIBA = Ensaio de immunoblot recombinante; HCV2
RNA = ácido ribonucléico do vírus da hepatite C; (-) = negativo; (+) = reagente; χ = Teste de Qui-quadrado.
4.4.4 Análise das características histológicas
Com relação aos parâmetros histológicos, descritos na tabela 15, as mulheres
apresentaram menor prevalência de fibrose significativa (23,1% versus 37,4%; P =
0,044).
Tabela 15. Distribuição de fibrose e atividade periportal significativas em 651
doadores atendidos na Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou
inconclusiva, entre setembro de 1997 e agosto de 2006, conforme o gênero
Gênero
Variáveis
Histológicas
N
Total
Feminino
Masculino
E≥2
196
64 (32,7%)
15/65 (23,1%)
49/131 (37,4%)
0,044 χ2
APP ≥ 2
198
117 (59,1%)
37/65 (56,9%)
80/133 (60,2%)
0,664 χ2
P
2
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; E = estadiamento; APP = atividade periportal; χ = Teste de Qui-quadrado
Em meio aos 651 doadores encaminhados por sorologia anti-HCV reagente ou
inconclusiva, 578 apresentavam sorologia anti-HCV reagente e 73 apresentavam
sorologia anti-HCV inconclusiva. Cento e quatorze pacientes (17,5%) não retornaram
para elucidação diagnóstica. Entre 578 pacientes com teste de triagem anti-HCV
reagente no Banco de Sangue, 443 repetiram o exame na Liga de Hepatites e o antiHCV confirmou-se reagente em 346 pacientes (78,1%). Em dois pacientes com teste
anti-HCV não reagente o teste para o HCV-RNA qualitativo foi positivo. Dentre os 73
Resultados
50
com teste anti-HCV inconclusivo, 56 repetiram o anti-HCV, que foi confirmado em
apenas 11 pacientes (19,6%). O algoritmo de resolução diagnóstica está disponível no
anexo 5.
Em relação à viremia, 421 doadores realizaram a pesquisa do HCV-RNA
qualitativo, que foi positiva em 293 pacientes (69,6%) e negativa em 128 (30,4%) dos
doadores encaminhados.
Entre os pacientes com pesquisa positiva do HCV-RNA qualitativo, 209 foram
submetidos à biopsia hepática, onde 22 (10,6%) evidenciaram fígado reacional, três
(1,4%) esteatose, uma (0,5%) hepatite granulomatosa e 180 (86,1%) apresentaram
hepatite crônica, entre os quais nove eram cirróticos. Três (1,4%) pacientes não tinham
material suficiente para diagnóstico histológico. Entre todos os pacientes com resultado
positivo do HCV-RNA qualitativo, 114 (38,9%) foram encaminhados para tratamento.
Observou-se que três pacientes virêmicos também apresentavam HBsAg positivo.
Dois pacientes com pesquisa de HCV-RNA qualitativo negativa apresentavam
níveis elevados de ALT e foram biopsiados, com diagnóstico histológico de esteatose
hepática.
Quando se avaliou, retrospectivamente, os 128 pacientes sem viremia para
diferenciar contato prévio com o HCV de falsa-reatividade, 88 haviam realizado
immunoblot, onde 51 (81,0%) foram reagentes, configurando clareamento espontâneo.
Os 18 pacientes com teste de immunoblot não reagente (20,5%) receberam o
diagnóstico de falso-reagentes.
A distribuição dos pacientes, de acordo com o diagnóstico final, está representada
na figura 16. E a distribuição pelo gênero é descrita na tabela 16.
Resultados
51
45,0%
17,5%
13,4%
24,1%
anti-HCV falso-reagente
Abandono
Virêmicos
Não-virêmicos
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C
Figura 16. Distribuição 651 de doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites por sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre setembro de
1997 e agosto de 2006, de acordo com o diagnóstico final
sorologia anti-HCV reagente ou inconclusiva entre setembro de 1997 e agosto
de 2006, de acordo com o diagnóstico final, conforme o gênero
Gênero
Diagnóstico final
Total
Feminino
Masculino
P
Abandono
114 (17,5%)
39 (17,9%)
75 (17,3%)
0,857 χ2
Falso-reagente
157 (24,1%)
53 (24,3%)
104 (24,0%)
0,934 χ2
Virêmicos
293 (45,0%)
83 (38,1%)
210 (48,5%)
0,012 χ2
Não-virêmicos
87 (13,4%)
43 (19,7%)
44 (10,2%)
0,001 χ2
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; χ² = Teste de Qui-quadrado.
4.5 Doadores encaminhados com níveis elevados de ALT
Dos 320 doadores encaminhados com níveis elevados de ALT, 31 (9,7%) eram
do gênero feminino (Figura 17) e a média de idade e o desvio padrão foram de 34,9 ±
9,2 anos. A média de IMC e o desvio padrão foram de 29,1 ± 4,5 Kg/m² e 111 (35,9%)
dos pacientes eram obesos. Na amostra em questão, 18 pacientes (6,2%) eram
diabéticos e 140 (51,9%) apresentavam dislipidemia. Cento e dezesseis indivíduos
(36,9%) ingeriam mais que 20 ou 30g de álcool por dia, dependendo do gênero (Tabela
17).
Resultados
52
90,3%
Homens
Mulheres
9,7%
ALT = alanina aminotransferase
Hepatites por níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
conforme o gênero
Quando se avaliou as características clínico-epidemiológicas por gênero, as
mulheres apresentaram maior média de IMC (31,7 ± 6,3 versus 28,9 ± 4,1 Kg/m²; P =
0,022), entretanto, não houve diferença estatística significante na prevalência de
obesos (50% versus 34,4%; P = 0,091). As mulheres apresentaram menos dislipidemia
(25,9% versus 54,7%; P = 0,004) e menor prevalência de ingestão alcoólica abusiva
(3,2% versus 37,8%; P < 0,001).
atendidos na Liga de Hepatites por níveis elevados de ALT, entre setembro de
Variáveis
Clínicas
Gênero
N
Total
Feminino
Masculino
P
Idade (anos)
320
34,9 ± 9,2 (34,0)
36,9 ± 12,9 (34,0)
34,7 ± 8,7 (34,0)
0,360 t
IMC (Kg/m²)
307
29,1 ± 4,5 (28,4)
31,7 ± 6,3 (31,2)
28,9 ± 4,1 (28,3)
0,022 t
Obesidade
309
111 (35,9%)
15/30 (50,0%)
96/279 (34,4%)
0,091 χ2
Diabetes
292
18 (6,2%)
2/28 (7,1%)
16/264 (6,1%)
0,686 F
Dislipidemia
270
140 (51,9%)
7/27 (25,9%)
133/243 (54,7%)
0,004 χ2
Abuso etílico
314
108 (34,4%)
1/31 (3,2%)
107/283 (37,8%)
< 0,001 F
2
ALT = alanina aminotransferase; IMC = Índice de Massa Corpórea; t = Teste t de Student; χ = Teste de Qui-quadrado; F = Teste
exato de Fisher.
Resultados
53
Entre os 320 pacientes encaminhados por níveis elevados de ALT, a média e o
desvio padrão da ALT foram de 1,8 + 1,4x LSN, com mediana de 1,6x LSN. Quanto a
AST, a média e o desvio padrão foram de 1,3 + 2,2x LSN, com mediana de 0,9x LSN.
Com relação à bioquímica hepática, quando se comparou as mulheres aos
homens, os valores foram semelhantes, conforme demonstrado na tabela 18. As
mulheres apresentaram menores níveis de colesterol total (191 ± 37 versus 213 ± 51
mg/dL; P = 0,050) e maiores níveis de HDL (53 ± 17 versus 44 ± 10 mg/dL; P = 0,024).
Liga de Hepatites por níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto
de 2006, conforme o gênero
Gênero
Variáveis
Bioquímicas
N
Total
Feminino
Masculino
P
ALT (x LSN)
265
1,8 ± 1,4 (1,6)
2,3 ± 3,3 (1,6)
1,7 ± 0,9 (1,6)
0,679 MW
AST (x LSN)
262
1,3 ± 2,2 (0,9)
2,4 ± 6,7 (1,0)
1,2 ± 0,9 (0,9)
0,973 MW
BD (mg/dL)
155
0,3 ± 0,2 (0,3)
0,4 ± 0,6 (0,2)
0,3 ± 0,1 (0,3)
0,058 MW
FA (x LSN)
214
0,7 ± 0,3 (0,7)
0,8 ± 0,5 (0,6)
0,7 ± 0,2 (0,7)
0,891 MW
GGT (x LSN)
227
2,1 ± 1,8 (1,4)
2,1 ± 1,8 (1,7)
2,1 ± 1,8 (1,4)
0,832 MW
230.670 ± 52.785
253.000 ± 58.399
228.240 ± 51.790
Plaquetas (mm³)
153
(223.000)
(253.000)
(220.500)
0,084 t
AP (%)
128
92,8 ± 9,6 (97,6)
90,0 ± 8,7 (92,1)
93,1 ± 9,7 (100)
0,260 t
Albumina (g/dL)
105
4,4 ± 0,5 (4,5)
4,4 ± 0,5 (4,5)
4,4 ± 0,5 (4,5)
0,864 MW
Glicemia jejum (mg/dL)
195
103 ± 39 (94)
102 ± 18 (104)
103 ± 41 (93)
0,106 MW
Colesterol Total (mg/dL)
194
211 ± 51 (210)
191 ± 37 (192)
213 ± 51 (212)
0,050 t
Colesterol HDL (mg/dL)
153
45 ± 12 (43)
53 ± 17 (48)
44 ± 10 (43)
0,024 t
Colesterol LDL (mg/dL)
116
126 ± 38 (126)
115 ± 32 (121)
128 ± 38 (128)
0,175 t
Triglicerídeos (mg/dL)
183
206 ± 221 (150)
140 ± 89 (111)
215 ± 230 (157)
0,056 MW
ALT = alanina aminotransferase; xLSN = vezes o limite superior do normal; AST = aspartato aminotransferase; BD = bilirrubina
direta; FA = fosfatase alcalina; GGT = gama-glutamiltransferase; AP = atividade de protrombina; HDL = lipoproteína de alta
densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade; MW = Teste de Mann Whitney; t = Teste t de Student.
Durante a investigação diagnóstica, 22 pacientes (6,9%) abandonaram o
acompanhamento.
Treze
pacientes
(4,1%)
evoluíram
com
níveis
de
ALT
Resultados
54
persistentemente normais (em três dosagens, num período de seis meses). Entre os
284 doadores que confirmaram alteração nos níveis ALT, um foi diagnosticado com
Hepatite Aguda A. Cento e oito doadores tinham história de abuso de álcool, no entanto
cinco deles permaneceram no grupo com níveis de ALT persistentemente normais, um
apresentava sorologia HBsAg positiva e um fazia uso de anti-convulsivantes, sendo
que em 101 pacientes (31,6%) foi feito o diagnóstico de doença hepática alcoólica.
Mais da metade dos pacientes apresentava fator de risco para DHGNA, contudo
apenas 66 realizaram USG e 25 realizaram biópsia hepática. Receberam diagnóstico
presuntivo de DHGNA 139 pacientes (43,4%). Quarenta e um pacientes confirmaram
DHGNA por USG ou biópsia hepática (12,8%). Um paciente com fator de risco para
DHGNA recebeu diagnóstico de colestase intra-hepática, quando submetido à biópsia
hepática. A distribuição diagnóstica dos pacientes está demonstrada na figura 18.
Detalhes da resolução diagnóstica estão disponíveis no anexo 6.
43,4%
31,6%
12,8%
ALT normal
Abandono
6,9%
DHGNA (BxH ou USG)
4,1%
1,3%
DHGNA (Presuntivo)
Álcool
Outros
ALT = alanina aminotransferase; DHGNA = doença hepática gordurosa não alcoólica; BxH = biópsia hepática; USG =
ultrassonografia
Hepatites por níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
de acordo com o diagnóstico final
Quando se avaliou o diagnóstico final pelo gênero (Tabela 19), as mulheres
apresentaram maior percentual de diagnóstico presuntivo de DHGNA (64,5% versus
41,2%; P = 0,013) e menor prevalência de doença hepática alcoólica (3,2% versus
34,6%; P < 0,001).
Resultados
55
níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com
o diagnóstico final, conforme o gênero
Diagnóstico final
Gênero
Total
Feminino
Masculino
P
Abandono
22 (6,5%)
4 (12,9%)
18 (6,2%)
0,250 F
ALT normal
13 (4,1%)
1 (3,2%)
12 (4,2%)
1,000 F
DHGNA confirmada
41 (12,8%)
4 (12,9%)
37 (12,8%)
1,000 F
DHGNA presumida
139 (43,4%)
20 (64,5%)
119 (41,2%)
0,013 χ²
Doença Hepática Alcoólica
101 (31,6%)
1 (3,2%)
100 (34,6%)
< 0,001 χ²
4 (1,3%)
1 (3,2%)
3 (1,0%)
Outros
0,336 F
ALT = alanina aminotransferase; DHGNA = doença hepática gordurosa não-alcoólica; F = Teste exato de Fisher; χ² = Teste de
Qui-quadrado.
Discussão
56
5 DISCUSSÃO
5.1 Análise da casuística geral
As infecções transmitidas por transfusão, como as hepatites B e C, são
consideradas um importante problema de Saúde Pública. Entretanto, podem ser
prevenidas por medidas adotadas nos Bancos de Sangue, como a entrevista que exclui
os possíveis fatores de risco de aquisição sexuais e parenterais e as sorologias HBsAg,
anti-HBc e anti-HCV, além da determinação do nível sérico da ALT. Este estudo difere
dos demais, por avaliar a evolução e resolução diagnóstica dos pacientes que são
excluídos enquanto doadores de sangue e encaminhados para um serviço
especializado para atendimento de portadores de hepatopatias.
Entre os pacientes atendidos, cerca de metade apresentava teste de triagem
para o anti-HBc reagente ou inconclusivo, um terço apresentava o teste anti-HCV
reagente ou inconclusivo e 10% eram positivos ou inconclusivos para o HBsAg. Em
estudos com doadores em Bancos de Sangue, as prevalências entre os marcadores
apresentam proporções semelhantes às encontradas no presente estudo: anti-HBc (74
a 92%), HBsAg (6 a 16%) e anti-HCV (4 a 19%) (Fest et al., 1992; Gonçales Jr. et al.,
1993b; Martelli et al., 1999; Rosini et al., 2003; Salles et al., 2003; Ameen et al., 2005;
Melere et al., 2005; Andrade et al., 2006).
Observou-se que a proporção de doadores atendidos na Liga de Hepatites por
sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva vem diminuindo com o tempo, tanto em
valores absolutos como em relativos, talvez devido à pré-triagem realizada pela
enfermagem que, antes de agendar as consultas, solicita avaliação de um médico que
pode dar alta ao paciente com sorologias anti-HBc e anti-HBs reagentes, antes do
atendimento. Além disso, a redução na prevalência da infecção pelo HBV na população
geral ao longo dos anos, sobretudo em conseqüência da recomendação de sexo
seguro após a epidemia da SIDA e da inclusão da vacina no calendário vacinal, pode
ter contribuído para este achado. Outra possibilidade seria a maior especificidade do
teste para pesquisa do anticorpo anti-HBc empregado nos últimos nove anos.
Observou-se, em contraste, um aumento na proporção de doadores encaminhados por
sorologia reagente para o anti-HCV, o que pode refletir o aumento na sensibilidade dos
testes empregados. Além disso, é possível que uma maior divulgação pela mídia em
relação aos fatores de risco para transmissão do HCV tenha atraído maior proporção
Discussão
57
de indivíduos com antecedentes parenterais para realizar testes sorológicos na doação,
alterando a freqüência dos diferentes diagnósticos ao longo do tempo.
O Banco de Sangue do Hospital São Paulo representa a maior proporção de
doadores que foram avaliados neste estudo, por fazer parte do complexo
UNIFESP/EPM e devido a uma parceria entre as Disciplinas de Hematologia e
Gastroenterologia quanto ao seguimento de doadores com sorologias positivas.
Encontrou-se a elevação de ALT como terceira causa de encaminhamento de
doadores de sangue, numa freqüência de 14%. No Banco de Sangue, este achado é
descrito em prevalências que variam entre 15 e 33%, representando a segunda causa
de rejeição de doadores (Martelli et al., 1999; Melere et al., 2005; Papatheodoridis et
al., 2007). É possível que esses indivíduos com níveis elevados de ALT tenham
conhecimento prévio sobre as prováveis causas desta alteração, que variam desde
DHGNA até uso de medicamentos e ingestão alcoólica (Torezan-Filho et al., 2004;
Papatheodoridis et al., 2007). Assim, a preocupação em relação a esse achado
laboratorial seria menor do que no caso de infecção por vírus hepatotrópicos,
ocasionando desinteresse em procurar serviço médico especializado.
A média de idade encontrada, de 37 anos, é superior à descrita por Hladik e
colaboradores (2006) – 23 anos - contudo semelhante à descrita por outros autores,
que variou entre 34 e 41 anos (Almeida Neto, 1998; Khedmat, 2007; Papatheodoridis et
al., 2007). Na Fundação Pró-Sangue (2007b), em São Paulo, 31% dos doadores tem
entre 30 e 39 anos.
Neste estudo, constatou-se que 28,7% dos indivíduos encaminhados eram do
gênero feminino, o que condiz com os achados de outros autores, que relataram
prevalências de 2,1% a 47% entre os doadores de sangue. (Wendel et al., 1991;
Almeida Neto, 1998; Lewis-Ximenez et al., 2002; Zaller et al., 2004; Morais, 2005;
Abdul Mujeeb et al., 2006; Hladik et al., 2006). Num trabalho realizado pelo
Hemocentro de Belo Horizonte, observou-se que as mulheres doam menos sangue do
que os homens (12 versus 43% dos entrevistados). Entre os motivos, está a crença de
que o homem é mais forte e corajoso e de que a menstruação seria um fator limitante
para as mulheres (Souza & Silva, 2000).
Quando avaliamos os doadores de acordo com o motivo de encaminhamento
(Tabela 1), observamos que entre as mulheres houve uma maior proporção de
atendimentos por sorologias reagentes para anti-HBc e anti-HCV. Em contrapartida,
elas apresentaram menores proporções de atendimentos por elevação de ALT, o que
Discussão
58
diferiu dos homens. Tal achado diverge de relatos prévios, onde as mulheres
mostraram menor prevalência de reatividade para as sorologias anti-HBc e anti-HCV
quando avaliadas nos Bancos de Sangue. (Wendel et al., 1991; Cruz, 1997; AlmeidaNeto, 1998; Figueiredo, 1998; Paltanin & Reiche, 2002; Zervou et al., 2001; Valente et
al., 2005). Esta diferença pode ser explicada pelo fato de as mulheres comparecerem
ao médico com maior assiduidade que os homens. Entre os motivos pelos quais os
homens procuram menos o atendimento médico, podemos citar a impossibilidade de
não comparecer ao trabalho, a não valorização da doença e dificuldade para lembrar
dos retornos agendados (Oliveira et al., 1998; Miranda et al., 2000; Zakabi, 2003).
Observou-se que a média do IMC foi de 26,4 Kg/m², o que corresponderia a
sobrepeso (Adams & Talwalkar, 2006). Além disso, 18% dos doadores eram obesos.
Essa característica reflete uma tendência mundial ao aumento progressivo de peso,
secundária a hábitos de vida (Ogden et al., 2007). Entre 1975 e 1979, a prevalência da
obesidade aumentou em 92% para os homens e 63% para as mulheres brasileiras.
Entre 1989 e 2003 as taxas de obesidade permaneceram estáveis entre as mulheres
(Monteiro et al., 2007). A prevalência de sobrepeso e obesidade em jovens do Rio
Grande do Sul é de, respectivamente, 21% e 5%, sem diferença entre os gêneros
(Terres et al., 2006). Entre adultos do mesmo Estado, a prevalência de obesidade é de
19% (Gigante et al., 2006). Em contrapartida, em um estudo realizado em Goiás, a
média de IMC entre 1.252 indivíduos, foi de 24,6 e 24,8 Kg/m² para homens e
mulheres, respectivamente; e a prevalência de obesidade foi de 11% para homens e
14% para mulheres (Peixoto et al., 2007). Nos EUA, a prevalência de obesidade é
superior à observada no Brasil, sendo de 32% entre os adultos e de 17% entre os
jovens (Ogden et al., 2006).
Neste estudo encontrou-se uma prevalência de 20% de ingestão abusiva de
álcool. Tal cifra é superior à relatada por estudos populacionais brasileiros, onde a
proporção de etilistas varia entre 3 e 13% (Almeida et al., 1993; Mendoza-Sassi &
Beria, 2003; Almeida Filho et al., 2004; Lima et al., 2005; Barros et al., 2007). A ampla
variação na prevalência descrita deve-se, provavelmente, a diferentes instrumentos e
métodos de avaliação do etilismo e a variações geográficas. Quando a população
estudada é constituída por doadores de sangue encaminhados por testes hepáticos
alterados, a prevalência aumenta significativamente (29%) (Torezan-Filho, 2004),
possivelmente por tratar-se de população selecionada, em investigação de hepatopatia,
Discussão
59
sendo o álcool um fator de risco bem estabelecido e a possível causa do
encaminhamento (Raynard et al., 2000).
Quando as mulheres foram comparadas aos homens, observaram-se diferenças
nas variáveis clínicas, epidemiológicas e laboratoriais. Estas são mais bem
interpretadas quando avaliadas pelo motivo do encaminhamento e serão discutidas
adiante.
5.2 Mulheres doadoras de sangue encaminhadas com sorologia HBsAg positiva
ou inconclusiva
Quando se avaliou os fatores de risco para aquisição da hepatite B, observou-se
que entre as mulheres havia uma maior proporção de profissionais da área de saúde. É
sabido que as mulheres predominam nessa atividade profissional, com 83,6% de
ocupação e idade média de 39 anos (Profissional & Negócios, 2007). O risco de
transmissão nosocomial do HBV é cerca de cem vezes maior que a do HIV (CDC,
1991) e vários casos de transmissão do HBV para profissionais da área de saúde
foram relatados na década de 90 e continuam ocorrendo (Allos & Schaffner, 2007). A
melhor maneira de prevenir a hepatite B é vacinar os profissionais de saúde, medida
que consta no Programa de Vacinação contra a Hepatite B (Secretaria de Estado da
Saúde, 2004). Entretanto, apesar da vacinação, um estudo realizado em Goiás
observou uma prevalência do HBsAg de 24% entre os profissionais de saúde, sendo
que entre os 75% com antecedente de vacinação, 90% eram imunes (Silva PA et al.,
2005). Em um estudo realizado neste serviço há 17 anos, que incluiu 100 portadores
assintomáticos do HBV, 33% dos indivíduos incluídos eram profissionais da área da
saúde (Silva, 1990).
No presente estudo, a prevalência do fator de risco sexual foi bem inferior nas
mulheres do que nos homens, possivelmente porque as mulheres adotam uma postura
menos promíscua e tendem a revelar menos seu comportamento sexual. O
questionário epidemiológico é aplicado de forma não padronizada, em consultas
realizadas por estudantes de medicina e isso pode ter influenciado as respostas. Além
disso, o uso abusivo de álcool, que foi mais prevalente no gênero masculino, pode
influenciar no comportamento sexual (Weeden & Sabini, 2007). Um estudo, realizado
na cidade do Rio de Janeiro, também observou menor prevalência do fator de risco
sexual entre as mulheres (6% versus 12%) (Lewis-Ximenez et al., 2002). É importante
salientar que a Resolução RDC nº 153, de 14 de junho de 2004, dispõe que serão
Discussão
60
inabilitados por 12 meses após a cura, os candidatos a doador que tiveram alguma
doença sexualmente transmissível. Neste estudo esta doença foi considerada como
fator de risco sexual tendo ocorrido em qualquer momento da vida, o que pode ter
contribuído para a alta prevalência (34,7%) de risco sexual encontrada para os
pacientes atendidos por HBsAg positivo ou inconclusivo.
O risco de adquirir o HBV por hemotransfusão após a adoção dos testes HBsAg
e anti-HBc nos Bancos de Sangue tornou-se irrisório, mas ainda há relatos de casos
isolados (Chudy et al., 2006). Além disso, é evidente que aqueles que compartilham
seringas e agulhas para uso de drogas intravenosas permanecem sob risco de
aquisição do HBV. Num estudo com 1.512 usuários de drogas, a prevalência de
infecção pelo HBV e pelo HCV foi de, respectivamente, 53 e 75% (Reimer et al., 2007).
Ainda assim, no presente estudo, o fator de risco por hemotransfusão foi mais
freqüente que o antecedente do uso de drogas intravenosas. Entretanto, não houve
diferenças entre os gêneros, possivelmente pelo número reduzido de doadores com
este antecedente (dezoito).
A transmissão vertical foi tradicionalmente descrita em áreas de alta
endemicidade de infecção pelo HBV (sudeste Asiático e Pacífico). Atualmente a
pesquisa do HBsAg faz parte da rotina pré-natal no Brasil e a administração de vacina
e imunoglobulina é realizada em recém-nascidos de mães com sorologia positiva (RuizMoreno et al., 2007). Neste estudo, apenas um caso foi relatado de mãe portadora do
vírus, talvez por desconhecimento dos doadores que procuraram o serviço em relação
aos antecedentes maternos. Em um estudo indiano, o HBsAg foi pesquisado em 400
crianças menores de cinco anos não imunizadas para o HBV. A prevalência foi de 2%
para o HBsAg e de 24% para o anti-HBs. A prevalência do HBsAg nas mães destas
crianças foi de 4%. Entre as crianças, não houve diferença na prevalência do HBsAg
nas diferentes faixas etárias, o que fala a favor da transmissão vertical e não horizontal
(Chakravarti et al., 2005). Em 2005, Carrilho e colaboradores avaliaram familiares de
portadores de HBsAg e os compararam em relação à origem: oriental e ocidental.
Observaram que a ocorrência do HBsAg e do anti-HBs era mais alta nos familiares de
asiáticos (81,8 versus 36,5%, P < 0,001) e que o HBsAg era mais freqüente entre
irmãos (89,6 versus 8,5%, P < 0,001), crianças (37,9 versus 3,3%, P < 0,001) e outros
membros da família (33,9 versus 16,7%, P < 0,001) de asiáticos do que ocidentais, o
que sugere a ocorrência da transmissão vertical e/ou intradomicilar neste grupo.
Discussão
61
Neste estudo, apenas 14 pacientes (6,5%) apresentaram fator de risco para
transmissão horizontal. No caso da transmissão intrafamiliar, fatores como compartilhar
acessório de higiene, número de familiares que dividem o lar, presença de mais de um
portador do HBsAg e o estado replicativo do mesmo, influenciam na transmissão viral
(Szmuness et al., 1975). Um estudo brasileiro, realizado na região Amazônica, avaliou
3.789 mulheres no pré-natal, com uma prevalência do HBsAg de 2,2%. Após a
aplicação
de
um
questionário
epidemiológico,
a
prevalência
de
portadores
intradomiciliares do HBsAg foi de 75%, muito superior ao encontrado neste trabalho,
provavelmente pela alta prevalência da hepatite B no Norte do Brasil (Lobato et al.,
2006). Em 1990, Silva encontrou uma prevalência de 27,7% de risco de transmissão
domiciliar ou familiar entre portadores do HBsAg. Num estudo realizado em Taiwan, a
prevalência do HBsAg em familiares de portadores do HBV variou de 62,5% nas
crianças e 77,8% nos adultos. A avaliação da genotipagem e a análise filogenética
rastrearam os casos índices familiares e confirmaram a alta taxa de transmissão
intradomiciliar (Lin et al., 2005).
No presente estudo, as mulheres apresentaram menores níveis de ALT, AST,
bilirrubina direta e FA e maiores níveis de plaquetas, o que poderia refletir hepatopatia
menos agressiva. A hepatite B crônica progride dessa forma em mulheres,
possivelmente devido ao estradiol, que se mostrou um potente antioxidante endógeno,
suprimindo a fibrose hepática em modelos animais. Cogita-se que homens tenham
maiores taxas de progressão para cirrose e maior prevalência de hepatocarcinoma por
produzirem menos estradiol. Além disso, indivíduos do gênero masculino respondem
menos a ação dos estrógenos por apresentarem menor número de receptores
específicos para este hormônio (Shimizu et al., 2007). Entretanto, possivelmente pelo
reduzido número de pacientes biopsiados, não se encontrou diferença entre os gêneros
em relação à atividade inflamatória e estadiamento neste estudo. Outra explicação para
o perfil bioquímico demonstrado, seria o fato das mulheres apresentarem menor
prevalência de abuso etílico, já que o álcool funciona como um cofator para agressão
hepática (Nomura et al., 1988). Contudo, não houve diferença nos valores de GGT, que
geralmente estão alterados quando há doença hepática alcoólica (Lieber 2000; Liappas
et al., 2007). Da mesma forma que no presente estudo, Hayashi e colaboradores, em
1988, avaliando 1.163 portadores do HBsAg, também encontraram menor proporção
de mulheres com alterações nos testes hepáticos (18 versus 7%, P = 0,001).
Discussão
62
Dois pacientes deste estudo foram encaminhados do Banco de Sangue com
hepatite aguda (HBsAg e anti-HBc IgM positivos e ALT > 10 xLSN) e evoluíram com
clareamento
espontâneo.
A
hepatite
aguda
evolui
para
cura,
em
adultos
imunocompetentes, em cerca de 90% dos casos (Silva & Pinho, 2001). Em países de
baixa endemicidade, onde o anti-HBc não é realizado na triagem de doadores de
sangue, pode ocorrer transmissão do HBV nos casos de hepatite aguda sem a
presença do HBsAg, na chamada janela imunológica. Por esta razão, tem sido
proposta a realização do HBV DNA por amplificação mediada por transcrição (TMA),
em pools de doadores. As unidades que reagem ao teste são submetidas,
individualmente, ao teste para ácido nucléico (NAT). González e colaboradores
relataram dois casos de HPT aguda B, em 2006, que poderiam ter sido evitados se o
TMA fosse aplicado.
Quando se avaliou a positividade do HBsAg e do anti-HBc, observou-se que a
prevalência é menor nas mulheres, como relatado previamente (Lee et al., 1999). Entre
os fatores que poderiam influenciar esse achado, estaria a menor exposição das
mulheres ao risco sexual para aquisição do HBV.
A prevalência do HBeAg neste estudo foi de 11,7%. Tal achado está de acordo
com outras séries, que mostraram taxas variando entre 5 e 72% (Zanetti et al., 1979;
Theodoropoulos et al., 1983; Freiman et al., 1985; Silva, 1990; Nabuco et al., 2007).
Assim constatou-se, à semelhança de outros estudos, que o perfil de portador crônico
com HBsAg positivo e HBeAg negativo é aquele que predomina em nosso meio
(Zanetti et al., 1979; Aldershvile et al., 1980; Theodoropoulos et al., 1983; Freiman et
al., 1985; Kim et al., 1985; Harry et al., 1994; Nabuco et al., 2007). Não foi observada
diferença na prevalência do HBeAg entre os gêneros; entretanto apenas uma entre 29
mulheres apresentava sorologia HBeAg positiva. Em regiões de baixa prevalência de
infecção pelo HBV da Grécia, foi relatada que a minoria das mulheres é HBeAg positiva
(Elefsiniotis et al., 2007).
Entre os pacientes encaminhados por HBsAg, cerca de 20% eram falso-positivos
e a maior proporção foi observada entre as mulheres. Este fato pode ser explicado pela
menor freqüência da infecção pelo HBV entre mulheres, já que é sabido que a
prevalência da doença influencia na especificidade dos testes diagnósticos (Fletcher et
al., 1996).
Observou-se que a prevalência de falso-positivos para o HBsAg quando o antiHBc do Banco de Sangue também era reagente foi de 5,7%. Contudo, quando os
Discussão
63
indivíduos eram encaminhados por HBsAg inconclusivo e anti-HBc não reagente,
78,9% dos testes HBsAg eram falso-positivos. Como entre as mulheres havia uma
maior proporção de testes de triagem do banco de sangue com resultados
inconclusivos para o HBsAg, é provável que isso tenha influenciado na maior proporção
de resultados falso-positivos encontrada entre as mulheres na Liga de Hepatites. O
HBsAg é tipicamente detectado por imunoensaios que utilizam o anti-HBs para capturar
o antígeno na amostra. Como em todas as doenças infecciosas, pode ocorrer uma
ligação inespecífica. Muitos fabricantes determinam um valor de corte, que atinge o
equilíbrio entre sensibilidade e especificidade. Nos casos suspeitos de falsa
positividade, usa-se um teste de neutralização, fornecido pelo fabricante, onde o antiHBs adicionado à amostra progressivamente reduz ou elimina o sinal do HBsAg.
Havendo negativação do teste de HBsAg, após a incubação com anti-HBs, pode-se
concluir que se trata de um teste verdadeiramente positivo (Dufour, 2006). Uma causa
de testes falso-positivos seria a liberação de casos limítrofes como positivos, com o
intuito de evitar falso-negativos, que podem ser mais prejudiciais que falso-positivos
(Chen & Kaplan, 2006). Outra causa conhecida, é a imunização para a Hepatite B.
Ficou demonstrado que o HBsAg pode ser detectado por curto período após a
vacinação e recomenda-se a não doação de sangue até sete dias após a vacinação
(Dow et al., 2002; Otag, 2003). Outras possibilidades incluem problemas com
equipamentos, vacinação para influenza ou raiva e a presença de anticorpos heterófilos
(Kiely et al., 2003).
5.3 Mulheres doadoras de sangue encaminhadas com sorologia anti-HBc
Neste estudo, encontrou-se que as mulheres encaminhadas por anti-HBc
evidenciaram maior prevalência de fator de risco profissional, bem como menor
prevalência de risco sexual e de abuso etílico. Quanto às características bioquímicas,
as mulheres apresentaram menores valores de ALT, bilirrubina direta, GGT e maiores
médias do número de plaquetas. Tais achados foram semelhantes aos encontrados
para as mulheres atendidas com HBsAg positivo, provavelmente por se tratarem de
marcadores sorológicos para o mesmo vírus (Molijin et al., 1997).
Como discutido previamente, as mulheres apresentaram uma maior proporção
de encaminhamento por anti-HBc neste estudo. Entretanto, após confirmação
sorológica na Liga de Hepatites, não foram encontradas diferenças na proporção de
Discussão
64
indivíduos com teste anti-HBc reagente entre os gêneros. Este achado diferiu do
relatado por outros autores, que observaram uma menor prevalência entre as mulheres
(Wendel et al., 1991; Zervou et al., 2001; Valente et al., 2005; Knöl et al., 2006;
Behzad-Behbahani et al., 2006). Uma possível explicação seria que os estudos que
envolvem doadores são realizados no próprio Banco de Sangue, onde a proporção de
homens é ainda maior. O presente estudo avaliou doadores atendidos em um
ambulatório de referência, onde se sabe que as mulheres são mais assíduas (Oliveira
et al., 1998; Miranda et al., 2000; Zakabi, 2003).
Quando um doador de sangue é encaminhado com sorologia anti-HBc reagente
e HBsAg negativo, existem quatro possibilidades diagnósticas principais: infecção
aguda com níveis indetectáveis de HBsAg; infecção prévia associada à teste anti-HBs
reagente ou em títulos indetectáveis; portador crônico com mutação nas regiões pré-S
e S ou falsa-reatividade. (Silva & Pinho, 2001; Sherlock & Dooley, 2002).
Existe um período de janela imunológica, desde a infecção pelo HBV e o
aparecimento do HBsAg, que varia de acordo com a sensibilidade do teste. Esta
sensibilidade está relacionada ao sorotipo de HBsAg testado e à capacidade do teste
em detectar mutantes, podendo variar em cinco a dez vezes entre o mais e o menos
sensível (Scheiblauer et al., 2006). O anti-HBc é detectado após três a cinco semanas
do aparecimento do HBsAg e pode ser o único anticorpo detectável numa fase aguda
da infecção (Hoofnagle et al., 1974); entretanto, no presente estudo não se encontrou
nenhum caso com hepatite aguda B.
Curiosamente, dois doadores apresentaram sorologia anti-HCV reagente e em
outros três doadores detectou-se HBsAg positivo. Com isto, pôde-se concluir que estes
exames haviam sido falso-negativos no Banco de Sangue, confirmando a alta
sensibilidade do anti-HBc e a sua utilidade em prevenir a ocorrência de HPT. Outros
autores já encontraram resultados HBsAg falso-negativos (McMahon et al., 1992; Cruz,
1997). Em 1987, Malvano e colaboradores realizaram controles sorológicos do teste
HBsAg e observaram que 2,5% apresentavam resultados discordantes. A sensibilidade
dos testes HBsAg não melhorou nos últimos dez anos e o maior problema parece ser o
reconhecimento das mutações S (Scheiblauer et al., 2005). Chen & Kaplan (2006)
sugerem que, para evitar a liberação de testes falso-negativos, os resultados com
baixas titulações (fracamente reagentes) não devem ser liberados como negativos.
Numa Tese realizada neste serviço há dez anos, com doadores com teste anti-HBc
reagente, constatou-se que seis em 793 foram HBsAg positivo quando o exame foi
Discussão
65
repetido no ambulatório. Quando as densidades ópticas destas seis amostras foram
analisadas, cinco (83%) apresentavam níveis altos, sugerindo que não fossem casos
duvidosos e que os falso-negativos do Banco de Sangue fossem decorrentes de
problemas técnicos (pessoal ou material) ou ainda de problemas do próprio kit de
realização do exame (conservação ou fornecedor) (Cruz, 1997).
No presente estudo, os primeiros exames realizados foram a repetição do
HBsAg e do anti-HBc, além do anti-HBs. O anticorpo anti-HBs foi reagente em 78% dos
doadores que confirmaram anti-HBc reagente. Tal achado está de acordo com as taxas
relatadas por outros autores, que variam entre 34 e 76% (McMahon et al., 1992; Cruz,
1997; Almeida Neto et al., 2001; Arraes et al., 2003; Zervou et al., 2001; BehzadBehbahani et al., 2006; Bhatti et al., 2007). Na Alemanha, região de baixa
endemicidade de infecção pelo HBV, Knöll e colaboradores (2006) encontraram 19%
de imunes naturais. Já foram relatados doadores com HBV-DNA detectável entre os
imunes naturais (anti-HBc e anti-HBs reagentes). O significado clínico deste achado
não é bem definido, porém é possível que represente risco de transmissão do HBV
(Kleinman et al., 2003; Arraes et al., 2003; Silva CMD et al., 2005; Behzad-Behbahani
et al., 2006).
Sabe-se que os títulos de anti-HBs podem diminuir anualmente após o
clareamento do HBV. Além disso, a re-exposição ao HBsAg rapidamente desperta uma
resposta imune vigorosa, com altos títulos de anti-HBs, secundária à memória
imunológica (Dentico et al., 2002). Entre os indivíduos com anti-HBc isolado, a melhor
abordagem prática é oferecer vacinação para HBV e avaliar a resposta à vacina com a
pesquisa do anti-HBs (Silva et al., 1998). Neste estudo, encontrou-se 165 doadores
com anti-HBc isolado, dentre os quais, 33/52 (64%) apresentaram anti-HBs em títulos
maiores que 100mU/mL trinta dias após uma única dose de vacina, o que configurou
resposta anamnéstica. Estes achados são semelhantes aos descritos por outros
grupos, onde a taxa de resposta anamnéstica variou entre 21 e 53% (Draelos et al.,
1987; McMahonet al., 1992; Aoki et al., 1993; Almeida Neto et al., 2001; Ural & Findik,
2001).
Entre os 165 doadores com o perfil sorológico “anti-HBc isolado”, 24/29 (83%)
apresentaram anti-HBs reagente após duas ou três doses da vacina, configurando
resposta imune natural ou adquirida ao HBV. Resultado semelhante foi descrito por
McMahon e colaboradores (1992). Estes achados não permitirem a diferenciação entre
contato prévio com o HBV e anti-HBc falso-reagente. Entretanto, a resposta após três
Discussão
66
doses de vacina sugere susceptibilidade à infecção pelo HBV e diminui a possibilidade
de infecção crônica pelo HBV (Lok et al., 1988; Ural & Findik, 2001).
Entre os cinco pacientes com o perfil sorológico “anti-HBc isolado” que foram
submetidos à vacina e não desenvolveram anti-HBs após duas ou três doses, seria
ideal realizar o HBV-DNA qualitativo para se afastar a presença de viremia. Entretanto,
este exame não é disponibilizado pela Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo. A
prevalência do HBV-DNA entre doadores com anti-HBc isolado varia entre 0-15% ,
dependendo da região estudada, da sensibilidade do teste e do método de
armazenamento das amostras de soro (Silva et al., 1998; Zervou et al., 2001; Kleinman
et al., 2003; Arraes et al., 2003; Silva CMD et al., 2005; Behzad-Behbahani et al., 2006;
Knöll et al., 2006; Bhatti et al., 2007; Chevrier et al., 2007; El-Zaatari et al., 2007). A
possibilidade de um doador com teste anti-HBc reagente apresentar viremia pelo HBV
e o potencial risco de transmissão de hepatite B justificaria, por si só, a não liberação
destes para doação de sangue (Hoofnagle et al., 1978; Larsen et al., 1990; Saraswat et
al., 1996; Wang et al., 2002). Por outro lado, quando foram avaliados os contatantes de
doadores com anti-HBc isolado, o risco de terem sido expostos ao HBV foi
insignificante o que dispensaria a necessidade de investigação sorológica dos
contatantes deste grupo (Fortes et al., 2006).
Entre os cinco pacientes com anti-HBc que não responderam a três doses da
vacina, existe também a possibilidade de serem não respondedores. Aproximadamente
5% dos adultos imunocompetentes não respondem à vacina. Fatores associados à não
resposta incluiriam idade, sobrepeso, tabagismo e fatores genéticos (Katkov, 1996).
Quando os pacientes não respondem a três doses de vacina, pode-se realizar doses
de reforço de 20 μg/mL, repetindo o reforço por até três vezes (completando seis
doses) caso o anti-HBs não atinja títulos acima de 10UI/L, (Petry & Kupek, 2006; Van
Damme & Herck, 2007).
Neste estudo, 16% dos pacientes foram diagnosticados como portadores de
sorologia anti-HBc falso-reagente, percentual semelhante ao descrito por outros
autores (Almeida Neto et al., 2001). Entretanto, a maior proporção de falso-reagentes
foi observada entre as mulheres, da mesma forma como ocorreu quando se avaliou o
HBsAg. Vários autores constataram a baixa especificidade dos testes para detecção do
anti-HBc total quando são utilizados ensaios imunoenzimáticos (Schimidt et al., 1988;
Parkinson et al., 1990; Kroes et al., 1991; Spronk et al., 1991). Num estudo realizado
nos Bancos de Sangue dos Hospitais Sírio Libanês e Nove de Julho, quando o teste
Discussão
67
anti-HBc era repetido, 17% eram falso-reagentes (Wendel et al., 1991). Quando um
indivíduo que apresentou um resultado anti-HBc falso-reagente for submetido a
repetição do teste, este pode ser reagente novamente (Knöll et al., 2006). Portanto, se
houver nova tentativa de doação, o sangue poderá ser desprezado, resultando em
prejuízo para o doador e para o Banco de Sangue. Por esta razão, não se liberou
doadores com resultados falso-reagentes para nova doação. Uma alternativa para
melhorar a especificidade de detecção do anti-HBc total seria realizar este teste por
radioimunoensaio (Parkinson et al., 1990) ou adicionar um agente redutor (Spronk et
al., 1991; Robertson et al., 1991).
5.4 Mulheres doadoras de sangue encaminhadas com sorologia anti-HCV
A proporção de mulheres doadoras com sorologia anti-HCV reagente ou
inconclusiva no presente estudo foi de 33,5%, semelhante à descrita por Seeff e
colaboradores (2001) – 33,3%. Entretanto, essa cifra foi superior à relatada por um
estudo brasileiro que encontrou 10% de mulheres entre 138 doadores com teste antiHCV reagente (Patiño-Sarcinelli et al., 1993). Em Taiwan, num estudo que incluiu 879
doadores com sorologia anti-HCV reagente, a proporção de mulheres foi de 38% (Liu et
al., 2003).
Os fatores de risco parenterais, como o uso de drogas intravenosas e a história
de transfusão de hemocomponentes são claramente associados à transmissão do HCV
(Murphy et al., 2000; Prati, 2006). Por este motivo, fazem parte do questionário
realizado no Banco de Sangue e são fatores impeditivos para a doação. Entretanto, a
Resolução RDC nº 153, de 14 de junho de 2004, dispõe que os candidatos que tenham
recebido transfusões de sangue, componentes sanguíneos ou hemoderivados nos
últimos doze meses devem ser excluídos da doação. Neste estudo, consideramos
como fator de risco parenteral, hemotransfusão antes de 1993.
A significativa
prevalência de antecedentes parenterais encontrada (22%) pode refletir não somente a
diferença entre os critérios utilizados neste estudo e no Banco de sangue, mas também
sugere que muitos doadores omitem informações no intuito de realizar testes
sorológicos. Em outros estudos realizados com doadores de sangue, 27-40% dos
doadores com sorologia anti-HCV reagente apresentavam antecedentes parenterais
(Martins et al., 1994; Gonçales Jr., 1998a).
Discussão
68
As mulheres com teste anti-HCV reagente apresentaram uma tendência a maior
proporção de THD (18 versus 12%, P = 0,055). Tal diferença não foi observada em um
estudo multicêntrico que avaliou o perfil de receptores de hemocomponentes (Cobain
et al., 2007).
Houve também menor prevalência no uso de DIV (P < 0,001) entre as mulheres
encaminhadas por marcadores sorológicos do HCV e essa diferença já é conhecida.
Entretanto o consumo de drogas ilícitas vem aumentando entre as mulheres (Johnson,
1987). Um grupo português observou aumento significativo na proporção de mulheres
co-infectadas com HIV e ponderou que esse aumento pudesse ser secundário ao
aumento no uso de drogas injetáveis entre as mulheres em Lisboa (Valadas & Ribeiro,
2004).
De uma forma geral, a prevalência de 15% de uso excessivo de álcool entre os
doadores com sorologia anti-HCV reagente foi superior à descrita por outros autores,
que variou entre 5% e 10% (Seeff et al., 2001; Liu et al., 2003). Encontrou-se uma
prevalência de abuso do álcool significativamente menor entre as mulheres (5 versus
29%), o que já é bem conhecido na literatura médica (Almeida-Filho, 2004; NolenHoeksema, 2004). Entretanto, apesar do menor consumo de etanol entre as mulheres,
é importante ressaltar que a lesão hepática pelo álcool progride de forma mais rápida
no gênero feminino (Müller, 2006). Além disso, tem sido observada uma maior
influência do álcool sobre a mortalidade associada ao HCV entre as mulheres (Chen et
al., 2007).
Neste
estudo,
dentre
aqueles
com
anti-HCV
reagente,
as
mulheres
apresentaram menores níveis de ALT, AST, bilirrubina direta, FA, GGT e maiores
níveis de plaquetas e AP, o que está de acordo com o relatado por Bakr e
colaboradores (2006). Estes resultados laboratoriais poderiam refletir uma lesão
hepática menos avançada. Em concordância com os achados bioquímicos, quando se
avaliou as variáveis histológicas, as mulheres apresentaram menor proporção de
fibrose significativa (Estadiamentos 2, 3 e 4). Não houve diferença quanto ao gênero
em relação à atividade peri-portal.
Vários autores já constataram que as mulheres com infecção crônica pelo HCV
apresentam menores taxas de progressão de fibrose (Shakil et al., 1995; Poynard et
al., 2001; Seeff et al., 2001). Acredita-se que estes achados estejam relacionados aos
efeitos protetores do estrogênio, que possui ação anti-fibrótica (Di Martino et al., 2004).
Discussão
69
Já foi demonstrado que o estrogênio bloqueia a fibrogênese atuando nas células
estelares hepáticas (Yasuda et al., 1999).
Um estudo que avaliou a probabilidade de progressão da doença hepática em
pacientes com infecção pelo HCV em relação ao gênero, encontrou que as mulheres
assintomáticas com mais de 50 anos têm maior chance de progredir para cirrose
hepática. Por outro lado, quando portadoras de hepatite crônica, apresentam menos
risco de desenvolver hepatocarcinoma que os homens (Tanaka et al., 2003). A
menopausa parece estar associada à aceleração das taxas de progressão de fibrose e
a terapia de reposição hormonal talvez minimize este efeito (Di Martino et al., 2004).
No presente estudo, as mulheres apresentaram menor proporção de positividade
para a pesquisa do HCV-RNA qualitativo. Também se encontrou uma maior proporção
de mulheres com HCV-RNA indetectável e RIBA reagente, sugerindo maior taxa de
clareamento viral nesse gênero.
Inoue e colaboradores (2000) avaliaram os fatores associados ao clareamento
do HCV e observaram que, entre 671 indivíduos com sorologia anti-HCV reagente, o
HCV-RNA foi negativo em 147 (22%). Na análise multivariada, o fator associado de
forma independente ao clareamento espontâneo foi o gênero feminino. Da mesma
forma, Bakr e colaboradores (2006) observaram que entre 910 pacientes com anti-HCV
reagente, as mulheres apresentavam maior prevalência de HCV-RNA negativo (45
versus 34%, p = 0,001). Grebely e colaboradores (2007) avaliaram 762 indivíduos com
teste anti-HCV reagente, sendo que 23,5% dos pacientes desta série exibiam HCVRNA negativo. Fatores associados ao clareamento espontâneo foram o gênero
feminino e a etnia aborígine. Outros autores, no entanto, encontraram a mesma
proporção de HCV-RNA negativo entre homens e mulheres com sorologia anti-HCV
reagente (Busch et al., 2006; Stroffolini et al., 2007).
É possível que o clareamento viral esteja associado a fatores genéticos. Entre
um grupo de mulheres contaminadas pelo HCV após infusão de imunoglobulina anti-D
entre 1991 e 1994, o percentual de clareamento espontâneo foi de 45% e os fatores
associados ao clareamento viral foram história de hepatite aguda ictérica e a presença
do HLA DRB1*01 (Barret et al., 2001). Do mesmo modo, já foi relatada associação
entre clareamento viral e o HLA-Bw35 e o HLA-DRB1*8 (Ksiaa et al., 2007).
Em pacientes do gênero feminino que não conseguiram atingir o clareamento
espontâneo foi observada uma maior prevalência do genótipo GG, que está associado
à produção de interleucina 10 que, por sua vez, tem seus níveis séricos elevados em
Discussão
70
pacientes com hepatite crônica. Nestas pacientes com níveis elevados de interleucina
10, também se observou um menor risco de progressão para fibrose (Paladino et al.,
2006).
Um dos mecanismos envolvidos na persistência viral consiste na habilidade do
HCV de produzir quasiespécies para driblar a resposta imune do hospedeiro (Alter,
1995). Mecanismos imunológicos poderiam estar envolvidos no clareamento viral, já
que uma resposta vigorosa de células T e uma rápida indução de anticorpos
neutralizantes são essenciais para a resolução da infecção pelo HCV (Cucchiarini et
al., 2000; Pestka et al., 2007). O CTLA4 é um receptor inibitório de células T que se
expressa em linfócitos T ativados ou regulatórios. Foi demonstrado que polimorfismos
neste receptor estão associados à resolução da infecção pelo HCV e que a regulação
imune difere conforme o gênero (Schott et al., 2007).
Em um estudo realizado na Suécia, 0,1% dos testes anti-HCV realizados no
Banco de Sangue eram falso-reagentes. Foram testados cinco kits comerciais distintos
e constatou-se que existe grande variabilidade de falso-reagentes entre eles (0,01% –
0,09%) (Tynell et al., 2007). Em doadores com sorologia anti-HCV reagente, o achado
de ALT elevada em conjunto com história de transfusão prévia estão associados a
maiores proporções de positividade para a pesquisa do HCV-RNA (Kim et al., 1999).
Por esta razão, no presente estudo, quando os pacientes apresentavam anti-HCV não
reagente, avaliou-se se estes apresentavam ALT normal ou fatores de risco para
transmissão parenteral antes de definir a alta. Estes pacientes não são liberados para
doação de sangue porque o anti-HCV pode ser reagente de forma intermitente (Kiely et
al., 2003). Nos casos com ALT elevada ou com antecedentes de risco, era solicitado
HCV-RNA, que foi positivo em dois casos de anti-HCV não reagente.
Observou-se 22% de resultados falso-reagentes para o anti-HCV, com
prevalências semelhantes entre homens e mulheres. Os ensaios imunoenzimáticos de
segunda geração eram responsáveis por um percentual maior de falso-reagentes, que
diminuiu após a disponibilização de testes de terceira geração na triagem sorológica
dos Bancos de Sangue (Tobler et al., 1996).
5.5 Mulheres doadoras de sangue encaminhadas com níveis elevados de
ALT
A ALT está amplamente distribuída nas células do corpo humano, sendo
encontrada primariamente no fígado e nos rins e em menores proporções no coração e
Discussão
71
na musculatura esquelética. A ALT é exclusivamente citoplasmática, com meia-vida de
17 ± 5 horas (Dufour et al., 2000). Sua atividade é significativamente maior nos homens
que nas mulheres o que, inicialmente, gerou um maior número de descarte de bolsas
de doadores do gênero masculino. Posteriormente, os valores de corte foram ajustados
para os gêneros (Briere, 1988). Neste estudo, utilizou-se a ALT em xLSN, o que corrige
um possível fator de confusão. Dentre aqueles encaminhados por ALT elevada não
houve diferença entre as médias de ALT, de acordo com o gênero.
Entre os 320 doadores encaminhados por níveis elevados de ALT, as mulheres
apresentaram maiores médias de IMC (31,7 ± 6,3 versus 28,9 ± 4,1Kg/m²; P = 0,022).
Entretanto, não houve diferença na prevalência de obesidade entre os gêneros. O fato
de as mulheres terem maiores IMC do que os homens já foi relatado (Peixoto et al.,
2007; Santos, 2007). A obesidade, condição associada à DHGNA (Scheen, 2002),
juntamente com o uso excessivo de álcool, foram identificados em estudos com
doadores, como as causas mais comuns de alteração de ALT (Gonçales Jr., 1998b;
Siyoufi, 1999). A associação entre lesão hepática e obesidade pode ser explicada,
principalmente, quando existe resistência à ação lipolítica da insulina e os ácidos
graxos são mobilizados mais rapidamente da gordura visceral e drenados diretamente
para a veia porta (Scheen, 2002).
Um estudo norte-americano identificou o sobrepeso como principal fator
associado à alteração de ALT nos EUA (Ruhl & Everhart, 2003). A obesidade é
relacionada a várias alterações no metabolismo lipídico, incluindo níveis elevados de
colesterol total, LDL, triglicérides e redução do HDL (Hubert et al., 1983).
Curiosamente, apesar de apresentarem maiores médias de IMC
- e não maior
prevalência de obesidade - as mulheres apresentaram menor prevalência de
dislipidemia (25,9 versus 54,7%; P = 0,004), menores médias de colesterol (191 ± 37
versus 213 ± 51; P = 0,050) e maiores médias de HDL (53 ± 17 versus 44 ± 10; P =
0,024). Maiores níveis de HDL entre as mulheres já foram relatados (Goff et al., 2006;
Schooling et al., 2007). O consumo de etanol pode afetar, significativamente, o
metabolismo lipídico, especialmente em indivíduos que usualmente não consomem
álcool. As principais alterações relacionadas ao consumo etílico são o aumento dos
níveis de triglicerídeos e de colesterol total (Smith et al., 1993; Marcovina et al., 1994).
O excesso de consumo de álcool pode ter sido um fator que contribuiu para o aumento
da prevalência de dislipidemia entre os homens. Eles também apresentaram tendência
Discussão
72
a maiores valores de triglicerídeos. O tabagismo é hábito de vida que reduz os níveis
de HDL sérico (Smith et al., 1993; Marcovina et al., 1994) e, apesar da redução
observada nos últimos anos, este hábito ainda é mais comum entre os homens (Gallus
et al., 2006). Embora não avaliado neste estudo, o tabagismo pode ter influenciado a
prevalência da dislipidemia entre os indivíduos do gênero masculino.
A ingestão etílica significativa foi menos prevalente entre as mulheres atendidas
por ALT elevada (3,2 versus 37,8%; P < 0,001). Não existe teste laboratorial que faça
distinção entre doença hepática alcoólica e não alcoólica e estas duas condições são
muito semelhantes, inclusive, histologicamente. Aumento da GGT e do volume
corpuscular médio podem sugerir doença hepática alcoólica (Harrison et al., 2002).
Entretanto, num estudo realizado neste serviço com 183 pacientes, estes exames
mostraram-se ineficazes em distinguir as duas entidades (Carvalho Filho et al., 2007).
Curiosamente, Raynard e colaboradores (2002) identificaram que fatores de risco para
DHGNA, como IMC e glicemia, são fatores associados de forma independente com a
progressão da fibrose em portadores de doença hepática alcoólica, provavelmente
refletindo efeito aditivo sobre a lesão causada pelo etanol. A anamnese continua sendo
a melhor forma de diagnosticar o abuso de álcool como causa de doença (Harrison et
al., 2002). Por este motivo, os pacientes que tinham antecedente de excesso de
ingestão etílica foram classificados como portadores de doença hepática alcoólica. O
hábito de ingerir álcool de forma excessiva foi menos comum entre as mulheres, o que
justificaria a maior prevalência do diagnóstico de doença hepática alcoólica entre os
homens.
Cerca de 4% dos indivíduos encaminhados por ALT elevada, apresentaram ALT
normal durante o seguimento e não foram observadas diferenças entre os gêneros.
Prevalências maiores, de 13 e 86%, foram descritas previamente (Gonçales Jr. et al.,
1998b; Siyoufi, 1999; Notari et al., 2001). A ALT é considerada uma enzima
relativamente específica para doenças hepáticas. Entretanto, existem outros fatores
que podem influenciar no resultado deste exame: variação de até 45% dos seus níveis
de acordo com o período do dia (mais elevados à tarde e menos à noite); variação
diária (de 10 a 30% de acordo com o dia da coleta); IMC (40-50% de variação,
diretamente proporcional ao aumento do IMC); exercícios regulares (diminuem os
níveis em 20%); método de armazenamento do soro (estável à temperatura ambiente
por três dias, diminuição de 10 a 15% nos seus níveis quando o soro é conservado em
geladeira por três semanas e redução mais acentuada com o congelamento); lesão
Discussão
73
muscular (aumento moderado); hemólise (aumento moderado) e macroenzimas
(Dufour et al., 2000; Pratt et al., 2000; Green & Flamm, 2002). É possível que a
alteração transitória da ALT observada neste estudo tenha sido causada por um fator
efêmero, corrigido em coletas posteriores.
Entre as causas hepáticas não infecciosas de alteração da ALT estão a DHGNA
e o uso de álcool e medicamentos. Causas menos freqüentes incluiriam hipo ou
hipertiroidismo, alterações hepáticas associadas a doenças sistêmicas (insuficiência
cardíaca congestiva, lupus eritematoso sistêmico, doença celíaca), hepatite autoimune, hemocromatose, doença de Wilson, entre outras. (Pratt et al., 2000). Entre os
320 pacientes avaliados, a DHGNA e o uso do álcool foram as causas mais freqüentes
de alteração de ALT, com apenas um caso de colestase intra-hepática, um de hepatite
A aguda e um de HBsAg positivo. Com relação à hepatite A aguda, o pico da
infectividade se correlaciona com o período de maior excreção do vírus nas fezes, o
que antecederia em duas semanas o início da icterícia e a elevação das enzimas
hepáticas. Por outro lado, a viremia ocorre logo após a infecção e pode persistir até o
período em que se alteram as aminotransferases. Em raras ocasiões, quando o doador
estava em fase virêmica, foram relatadas transmissões do vírus de hepatite A por
doação de sangue (Brundage & Fitzpatrick, 2006). Quanto ao risco de HBsAg positivo
nos indivíduos encaminhados devido a alteração de ALT, por todos os motivos já
expostos, não era esperado um falso-positivo do HBsAg e do anti-HBc.
Atualmente a DHGNA é considerada como manifestação da síndrome
metabólica (Gasbarrini et al., 2005). Os doadores encaminhados por níveis elevados de
ALT apresentavam, em 13% dos casos, diagnóstico confirmado de DHGNA. Outros
43% apresentavam fatores de risco como obesidade, dislipidemia ou diabetes.
A
presença de hipertensão arterial sistêmica não foi avaliada neste estudo.
Para alguns autores a DHGNA parece estar associada ao gênero masculino e à
menopausa nas mulheres, mas esta preferência pelo gênero não está bem definida
(Clark et al., 2002; Alba & Lindor, 2003; Clark, 2006). Entretanto, a síndrome
metabólica é mais freqüente entre as mulheres (Tarantino et al., 2007). Neste estudo,
as mulheres apresentaram maiores proporções de DHGNA presumida, provavelmente
por apresentarem maior prevalência de fatores de risco para síndrome metabólica.
Entretanto, quando se avaliou o diagnóstico de DHGNA, confirmada por USG ou
biópsia hepática, não houve diferenças entre as proporções de homens e mulheres, o
que está de acordo com a literatura.
Discussão
74
Apesar dos doadores encaminhados dos Bancos de Sangue por alterações de
ALT não serem, normalmente, portadores de hepatites virais, eles usualmente
apresentam outras doenças hepáticas relevantes, como a doença hepática alcoólica a
DHGNA. Atualmente já está claro que a DHGNA tem potencial fibrogênico,
especialmente quando as enzimas hepáticas estão alteradas, podendo resultar em
morbi-mortalidade importante (Ekstedt et al., 2006; Ratziu & Poynard, 2006). Mais do
que isso, pode acelerar a progressão da fibrose na doença hepática alcoólica (Raynard
et al., 2002) e nas hepatites crônicas virais (Bondini et al., 2006; Bondini et al., 2007).
Portanto, ela merece ser investigada e seus fatores de risco controlados, enquanto
aguardam-se melhores esquemas terapêuticos.
A suspensão da determinação da ALT nos Bancos de Sangue pode ser uma
conduta acertada, quando se considera o custo de tal medida e a escassez de
doadores. Entretanto, não se deve perder de vista que este teste ainda é capaz de
diagnosticar hepatites virais que não foram identificadas na triagem sorológica do
Banco de Sangue, o que ocorreu neste estudo em dois casos.
Para que as HPT possam ser evitadas, os Bancos de Sangue devem ser
rigorosos nas triagens clínica e sorológica. Doadores com testes sorológicos alterados
devem ser notificados, orientados e encaminhados para centros de referência para
resolução diagnóstica. A prevenção sempre é a melhor forma de combater as doenças
e no caso das hepatites, a vacinação universal contra a hepatite B é prioridade e deve
ser instituída.
Por fim, este estudo permitiu concluir que as mulheres, embora tenham
representado apenas um terço dos doadores de sangue com testes hepáticos
alterados, constituem um grupo com doença hepática usualmente menos avançada do
que os homens, tanto no que tange à hepatite B, quanto à hepatite C. Além disso, as
mulheres exibem com menor freqüência alterações secundárias ao abuso de álcool.
Conclusões
75
6 CONCLUSÕES
1.
Entre os doadores de sangue com testes hepáticos alterados avaliados em um
serviço de referência, cerca de metade é atendida por testes de triagem anti-HBc
reagentes ou indeterminados e um terço por testes anti-HCV reagentes ou
indeterminados. Cerca de 15% são atendidos por alteração nos níveis de ALT e
10% por testes HBsAg positivos ou indeterminados. A proporção de doadores
atendidos por testes anti-HBc reagentes ou indeterminados vem diminuindo com
os anos, enquanto a de anti-HCV vem aumentando. Apesar da entrevista no
Banco de Sangue, 11% dos pacientes apresentam antecedente de risco
parenteral e 30% de risco sexual. A população avaliada apresenta, em média,
sobrepeso e uma prevalência de abuso etílico ao redor de 20%.
2.
Quanto à resolução diagnóstica, 7 a 18% dos doadores avaliados abandonam o
seguimento antes do diagnóstico; 16 a 24% são encaminhados por sorologias
falso-reagentes e 4% dos doadores avaliados por alteração de ALT, apresentam
este teste persistentemente normal em determinações subseqüentes.
3.
As mulheres doadoras de sangue avaliadas por testes de triagem HBsAg positivos
ou indeterminados apresentam maior proporção de exposição ao risco profissional
e menor proporção de antecedente de risco sexual, quando comparadas aos
homens. Também utilizam bebidas alcoólicas em excesso com menor freqüência.
Exibem testes bioquímicos menos alterados, que poderiam sugerir uma doença
hepática menos avançada, o que não se confirmou neste estudo, possivelmente
devido ao pequeno número de casos biopsiados. Em relação ao diagnóstico final,
apresentam maior proporção de resultados falso-positivos que os homens, talvez
por estarem menos expostas a esta infecção.
4.
Quando comparadas aos homens, as mulheres encaminhadas por sorologia antiHBc
reagente
epidemiológicas
ou
e
indeterminada
laboratoriais
apresentam
semelhantes
às
características
clínicas,
encontradas
naquelas
encaminhadas por testes HBsAg. Apresentam, da mesma forma, maior proporção
Conclusões
76
de resultados falso-reagentes, provavelmente por se tratarem de marcadores
sorológicos para o mesmo vírus.
5.
As mulheres encaminhadas por sorologia anti-HCV reagente ou indeterminada
apresentam uma tendência a receber transfusão de hemocomponentes com maior
freqüência e menor prevalência de antecedente de uso de drogas intravenosas.
Também utilizam bebidas alcoólicas em excesso com menor freqüência. Exibem
testes bioquímicos menos alterados e menor prevalência de fibrose significativa, o
que pode decorrer de características próprias do gênero feminino ou de fatores
associados, como o uso do álcool. Com relação ao diagnóstico final apresentam,
com menor freqüência, confirmação de viremia e maiores taxas de clareamento
viral espontâneo. É possível que isso ocorra em razão de variáveis próprias do
gênero feminino, características genéticas e de fatores imunológicos.
6.
As mulheres encaminhadas por elevação nos níveis de ALT apresentam maior
prevalência de fatores de risco para DHGNA, com maiores médias de IMC. Por
outro lado, apresentam menor prevalência de dislipidemia, com menores valores
de colesterol total e maiores valores de HDL que os homens. Além disso, utilizam
com menos freqüência bebidas alcoólicas em excesso e apresentam menor
prevalência de doença hepática alcoólica. Portanto, o diagnóstico presuntivo de
DHGNA é realizado com maior freqüência entre as mulheres.
7.
Estes achados permitem concluir que as mulheres, embora representem minoria
entre os doadores de sangue, apresentam, em geral, testes hepáticos menos
alterados e doença hepática menos avançada.
Anexos
77
7 ANEXOS
Anexo 1. Dados referentes de 2.244 doadores de sangue encaminhados para a
Liga de Hepatites entre setembro de 1997 e agosto de 2006.
N
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4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
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16
17
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20
21
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29
30
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33
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36
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40
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44
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51
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59
60
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62
63
64
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67
68
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71
72
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999
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1,1
1,7
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2,5
1,8
1,8
2,1
0,1
3,4
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0,7
2,4
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2,0
1,3
1,4
0,7
1,4
1,2
1,7
1,6
1,6
2,6
1,2
2,8
1,4
1,1
1,4
1,4
0,9
1,7
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0,6
5,6
1,2
1,2
1,6
1,2
2,3
1,8
BD
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999
999
999
0,2
0,7
999
999
0,4
0,2
0,4
999
999
0,3
999
0,4
999
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999
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0,4
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0,3
0,1
0,1
0,3
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999
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0,2
999
0,3
999
0,2
0,4
999
999
999
999
FA GGT AP
0,4 1,5 62
0,4 0,4 999
0,5 1,8 100
0,8 1,0 999
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999 999 999
999 999 999
999 999 999
0,3 0,7 100
0,6 1,0 100
0,4 0,8 999
999 999 999
999 999 999
0,6 1,4 999
999 999 999
999 999 89
999 999 999
999 999 999
999 999 999
999 999 999
999 999 999
999 999 999
1,3 1,1 86
0,8 6,1 100
0,5 1,3 78
0,6 1,2 100
0,9 1,5 999
0,7 3,5 100
0,7 1,9 999
0,8 1,5 100
1,2 1,3 999
1,2 1,4 78
1,0 0,9 999
0,7 2,0 100
1,2 4,6 97
0,7 2,1 100
0,9 1,3 74
999 1,2 999
0,6 0,9 999
0,3 0,4 100
0,5 2,6 100
0,4 1,2 87
0,5 1,3 100
0,7 0,4 73
0,5 2,6 999
0,8 1,1 82
0,8 0,4 999
0,7 1,1 999
0,6 0,7 999
0,5 2,3 72
0,7 0,5 999
0,7 1,5 100
0,7 1,2 97
0,7 0,9 999
0,7 8,0 999
999 999 999
0,6 0,6 100
1,1 2,2 79
0,7 2,1 90
1,1 0,9 100
1,1 999 999
0,7 0,9 999
0,7 2,5 100
999 999 999
0,4 0,4 69
999 999 999
0,6 0,9 100
0,7 1,4 999
999 999 999
0,7 5,6 999
999 2,2 999
999 999 999
Alb Plaq
5,0 198
999 999
4,7 285
999 999
3,7 250
999 74
999 999
999 999
4,7 215
4,8 279
999 999
999 999
999 999
4,5 235
999 999
999 215
999 999
999 999
999 999
999 999
999 999
999 999
4,5 188
5,0 999
4,6 250
5,0 225
999 999
5,0 218
999 277
4,2 214
999 360
4,7 206
4,2 201
999 999
4,6 256
999 241
4,5 290
3,7 999
4,1 267
4,5 197
4,9 173
999 266
4,8 999
999 217
999 999
999 999
999 999
3,9 999
2,8 253
999 195
999 999
5,4 256
999 202
999 310
999 999
4,8 199
4,2 999
4,3 223
999 289
999 999
999 999
999 173
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999 999
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999 999
4,5 319
5,1 193
999 260
5,1 999
999 999
999 288
N=n.o do paciente; Mot=Motivo do encaminhamento; ALT=alanina aminotransferase; HBs=HBsAg; HBc=anti-HBc; HCV=anti-HCV; Id=idade na 1ª consulta; G=gênero;
F=feminino; M=masculino; PS=Profissional de Saúde; RS=Risco Sexual; RP=Risco Parenteral; RV=Risco Vertical; RH =Risco Horizontal; Ob=Obesidade; DM=Diabetes Melitus;
DL=Dislipidemia; Alc=Álcool; IMC=Índice de Massa Corpórea; AST=aspartato aminotransferase; BD=Bilirrubina direta; FA= Fosfatase alcalina; GGT=gama-glutamiltransferase;
AP=atividade de protrombina; Alb=albumina; Plaq=Plaquetas; N=Não; S=Sim; Pos=Positivo; Inc=Inconclusivo; Neg=Negativo; 999=Dado não disponível.
Anexos
N
73
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26,0
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32,5
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29,7
25,1
28,4
27,8
28,0
25,5
29,8
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29,1
32,6
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29,9
27,8
29,1
34,3
999
26,0
29,0
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36,4
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28,1
29,3
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999
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28,7
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30,5
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1,1
0,9
0,9
0,8
1,3
1,0
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1,0
999
999
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0,8
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1,5
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Anexos
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Anexos
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HBc 35
86
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HBs
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N
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1031
1032
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89
G
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HBs
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G
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HBc
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999
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S
S
S
S
IMC
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999
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24,1
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999
27,8
22,1
24,3
26,9
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24,9
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27,6
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999
HBs
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999
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999
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BD
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0,5 999 999
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Alb Plaq
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999 999
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3,6 290
999 999
999 999
4,9 999
999 437
4,9 295
Anexos
N
1433
1434
1435
1436
1437
1438
1439
1440
1441
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1500
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1503
1504
1505
1506
1507
1508
1509
1510
1511
1512
Mot Id
HBc 46
HBc 49
HBc 24
HBc 43
HBc 43
HBc 41
HBc 54
HBc 46
HBc 38
HBc 38
HBc 52
HBc 32
HBc 48
HBc 37
HBc 49
HBc 39
HBc 43
HBc 22
HBc 32
HBc 50
HBc 55
HBc 56
HBc 40
HBc 31
HBc 45
HBc 34
HBc 44
HBc 52
HBc 50
HBc 54
HBc 35
HBc 47
HBc 47
HBc 40
HBc 46
HBc 33
HBc 39
HBc 29
HBc 34
HBc 44
HBc 42
HBc 48
HBc 45
HBc 27
HBc 47
HBc 47
HBc 42
HBc 53
HBc 23
HBc 999
HBc 40
HBc 20
HBc 53
HBc 33
HBc 45
HBc 38
HBc 50
HBc 30
HBc 37
HBc 48
HBc 36
HBc 51
HBc 58
HBc 41
HBc 52
HBc 51
HBc 44
HBc 40
HBc 34
HBc 48
HBc 38
HBc 44
HBc 41
HBc 50
HBc 48
HBc 48
HBc 53
HBc 56
HBc 47
HBc 35
95
G
M
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F
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F
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S
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0,7 4,0 999
0,6 1,2 999
0,8 0,8 100
0,5 0,8 999
0,8 1,9 100
999 999 86
999 999 999
0,6 2,4
91
0,4 1,3 100
0,8 0,4 100
0,3 0,4
80
999 999 999
0,4 1,7 999
0,8 999 65
1,1 1,3 100
0,5 0,5 100
0,5 1,1
74
1,0 2,1 100
0,6 1,1 100
999 0,7 999
0,4 2,7
91
999 999 999
999 999 100
999 999 999
999 999 999
999 999 999
0,5 1,1
82
0,5 1,1
77
0,5 1,0 999
0,7 0,8
89
0,6 0,8 100
0,4 0,8
90
0,5 0,3 999
0,6 0,3
97
999 0,3 999
0,5 2,0 100
0,8 0,7 100
999 999 999
0,8 0,8 999
0,6 0,7 100
0,7 0,2
96
999 999 999
1,0 2,5 100
0,4 3,4 999
999 999 999
999 999 999
0,8 1,1 100
0,4 0,5 999
0,5 1,2
80
0,6 0,6 999
0,6 0,7
83
0,5 1,0
98
999 999 999
0,4 1,1 999
0,3 0,0 100
1,1 9,8 999
999 999 999
1,0 5,8 999
0,5 0,5 100
999 999 999
0,3 1,3
91
1,6 0,4 100
999 999 999
999 6,7 999
0,5 1,7
96
0,8 2,6 100
0,7 1,8 999
0,4 1,4 999
0,6 8,7
76
999 999 999
1,7 0,7 999
999 999 999
999 999 999
Alb Plaq
999 142
4,5 999
4,7 250
999 324
4,3 315
999 213
999 999
999 999
4,4 999
999 171
999 171
999 199
999 255
999 999
5,2 143
4,5 256
3,7 999
999 178
999 999
5,0 999
4,8 146
999 162
3,6 214
4,8 214
4,2 237
4,2 211
999 262
999 999
999 999
999 999
999 999
999 999
999 999
3,8 999
999 999
999 999
5,0 203
3,9 185
999 252
999 999
4,0 182
999 999
5,2 228
4,7 999
999 999
4,5 999
999 169
999 253
999 999
999 181
999 999
999 999
999 999
999 999
999 999
3,6 311
5,1 999
3,8 105
5,2 269
999 999
4,5 999
4,5 211
4,7 283
999 999
999 999
3,9 260
999 999
4,4 232
4,6 166
999 999
999 999
999 173
1,0 183
999 999
999 195
999 241
999 999
4,3 190
999 999
999 999
Anexos
N
2233
2234
2235
2236
2237
2238
2239
2240
2241
2242
2243
2244
Mot
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
HCV
105
Id
20
19
999
22
41
999
32
44
30
34
30
27
G
F
M
M
M
M
F
M
F
M
M
M
M
PS
S
N
N
N
N
N
N
999
N
N
999
N
RS
N
N
S
N
999
999
N
999
S
N
999
N
RP
N
N
N
N
999
999
N
999
N
N
999
N
RV
N
N
999
N
999
999
N
999
N
N
999
N
RH
N
N
999
N
999
999
N
999
N
N
999
N
Ob
N
999
999
999
999
999
N
999
999
999
999
999
DM
999
999
999
999
999
999
N
999
N
999
999
N
DL
999
999
999
999
999
999
999
999
N
999
999
N
Alc IMC HBs HBc HCV
999 20,0 Neg Neg Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Pos Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Pos Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Pos Pos
999 999 Neg Neg Pos
999 999 Neg Neg Pos
AST
999
999
999
0,5
0,6
999
0,5
999
1,0
999
999
0,9
ALT
999
999
999
0,4
0,7
999
0,6
999
1,8
999
999
1,3
BD
999
999
999
0,8
0,1
999
0,1
999
0,1
999
999
0,2
FA GGT AP
999 999 999
999 999 999
999 999 999
0,5 0,2
65
0,6 1,8 100
999 999 999
0,6 0,4
88
999 999 999
0,8 1,0 100
999 999 999
999 999 999
0,4 0,9 100
Alb Plaq
999 999
999 999
999 999
3,7 228
4,9 215
999 999
3,6 236
999 999
3,9 193
999 999
999 999
5,2 184
inconclusivo entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com a evolução sorológica
Anexos
Anexo 2. Distribuição de 219 doadores de sangue encaminhados para a Liga de Hepatites com HBsAg positivo ou
HBsAg positivo
219
HBsAg BS
inconclusivo
21
HBsAg BS
positivo
198
anti-HBc BS
reagente
176
HBsAg LG
negativo
10
anti-HBs
reagente
5
Abandono
22
anti-HBs
não reagente
5
anti-HBc BS
não reagente
22
HBsAg LG
positivo
144
Hepatite
B Aguda
2
HBeAg
positivo
13
HBsAg LG
negativo
17
Portador
do HBV
142
HBsAg LG
positivo
3
HBeAg
positivo
1
anti-HBc BS
reagente
2
Abandono
2
anti-HBc BS
não reagente
19
HBsAg LG
negativo
2
anti-HBc e
anti-HBs
reagentes
1
HBsAg LG
negativo
15
HBsAg LG
positivo
1
Abandono
3
anti-HBc e
anti-HBs
não reagentes
1
HBeAg
negativo
106
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; BS = Banco de Sangue; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; LG = Liga de Hepatites; anti-HBs =
anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B; HBeAg = Antígeno e do vírus da hepatite B; HBV = vírus da hepatite B.
106
Anexos
107
Anexo 3. Distribuição de 1.054 doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva entre setembro de
1997 e agosto de 2006, de acordo com a evolução diagnóstica
HBsAg negativo
anti-HBc reagente
932 (88,4%)
Portador do
HCV
anti-HBc
1.054
HCV-RNA
positivo
1
HBsAg negativo
anti-HBc inconclusivo
122 ( 11,6%)
anti-HCV
reagente
2
HBsAg LG
positivo
3
Portador do
HBV
N = 1.049
Imunidade
Natural ao
HBV
anti-HBs
LG reagente
21
anti-HBc LG
não reagente
184
anti-HBc falso
reagente
163
N = 865
Abandono
116
N = 749
Imunidade
Natural ao
HBV
anti-HBs LG
reagente
583 (77,9%)
N = 166 anti-HBc isolado
Abandono
54
Vacina
HBV *
112
Imunidade
Natural ao
HBV
Vacina
HBV
1 dose
Vacina
HBV
2 - 3 doses
anti-HBs ≥
100 mU/mL
após 1 dose
33
anti-HBs
reagente
após 2-3
doses
24
Imunidade
Natural ou
Adquirida ao
HBV
HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B; anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B;
BS = Banco de Sangue; anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; HCV-RNA = Ácido ribonucléico do vírus da
hepatite C; LG = Liga de Hepatites; HBV = vírus da hepatite B ; anti-HBs = anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus
da hepatite B.
* Vide detalhamento no anexo 4.
Anexos
108
Anexo 4. Distribuição de 1.054 doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites por sorologia anti-HBc reagente ou inconclusiva entre setembro de
1997 e agosto de 2006, de acordo com a vacinação
1.054
anti-HBc LG
não reagente
184
anti-HBc isolado
166
anti-HBs não reagente
142
Vacina HBV
112
Vacina HBV
32
anti-HBc BS
1 dose
2 doses
3 doses
3 doses
82
7
23
32
anti-HBs
após vacina
52
anti-HBs
após vacina
7
anti-HBs
após vacina
22
anti-HBs
após vacina
23
Reagente
N/R
Reagente
N/R
Reagente
N/R
Reagente
N/R
33
19
6
1
18
4
22
1
Imunidade
Imunidade
Imunidade
Imunidade
Natural ao
Natural ou
Natural ou
Adquirida
HBV
Adquirida
Adquirida
ao HBV
anti-HBc = anticorpo contra o antígeno core do vírus da hepatite B; BS = Banco de Sangue; LG = Liga de Hepatites; HBV =
vírus da hepatite B ; anti-HBs = anticorpo contra o antígeno de superfície do vírus da hepatite B; N/R = Não Reagente.
ou inconclusiva entre setembro de 1997 e agosto de 2006, de acordo com a avaliação diagnóstica
Anexos
Anexo 5. Distribuição 651 de doadores de sangue encaminhados para a Liga de Hepatites por sorologia anti-HCV reagente
anti-HCV
651
anti-HCV falso
reagente
157 (22,1%)
HCV-RNA
negativo
41
Abandono
114 (17,5%)
anti-HCV N/R ou
RIBA N/R
159
HCV-RNA
positivo
2
537
378
HCV-RNA
positivo
291
Abandono
HBsAg positivo
90
3
Abandono
1
Biopsia Hepática
207
Biópsia
Hepática
2
Hepatite
Crônica
2
Obs.:
RIBA reagente
Clareamento
espontâneo
48
HCV-RNA
negativo
87
. Hepatite crônica –178
. Fígado reacional - 22
. Hepatite
Granulomatosa - 1
. Material insuficiente – 3
. Esteatose - 3
ALT alterada
Biopsia Hepática
2
HBsAg positivo
Esteatose
Hepática
2
RIBA reagente
Clareamento
espontâneo
e anti-HBe
reagente
1
Tratamento
Tratamento
113
1
anti-HCV = anticorpo contra o vírus da hepatite C; HCV-RNA = ácido ribonucléico do vírus da hepatite C; RIBA = ensaio de immunoblot recombinante; ALT =
alanina aminotransferase; N/R = não reagente.
109
Anexos
110
Anexo 6. Distribuição de 320 doadores de sangue encaminhados para a Liga de
Hepatites com níveis elevados de ALT entre setembro de 1997 e agosto de 2006,
de acordo com a evolução diagnóstica
↑ ALT
320
Confirmou ↑
ALT
Sim
284
Hepatite
Aguda A
1
Excesso de
ingestão
alcoólica?
Abandono
13
22 (6,9%)
ALT normal
13 (4,1%)
Sim
103
Não
181
Anticonvulsivante
1
Não
Obs.:
Excesso álcool
5
Fator de risco
para DHGNA?
HBsAg
positivo
1
sim
181
Doença
Hepática
Alcoólica
101 (31,6%)
Não realizaram
BxH
20
Obs.:
Dx confirmado USG =
DHGNA
22
Realizaram
USG
66
Obs.:
Dx presuntivo
DHGNA
115
Esteatose
33
Sem
Esteatose
33
Realizaram BxH
13
Realizaram BxH
12
Esteatose= 10
Esteatohepatite=1
Material Insuficiente= 2
Obs.:
Dx confirmado BxH
DHGNA
19
Esteatose= 7
Esteatohepatite=1
Fígado reacional= 3
Colestase=1
Não realizaram
BxH
21
Obs.:
Dx presuntivo DHGNA
24
↑ = elevação; ALT = alanina aminotransferase; HBsAg = antígeno de superfície do vírus da hepatite B;
DHGNA = doença hepática gordurosa não-alcoólica; USG = ultrassonografia; BxH = biópsia hepática
Referências Bibliográficas
111
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Abstract
Introduction: Since women are frequently minority among blood donors worldwide, studies
evaluating this population usually reflect the characteristics of male gender. Aims: The
characteristics of blood donors referred for abnormal liver tests and their final diagnosis are
described in a period of nine years. We sought to assess clinical, epidemiological, biochemical,
serological and histological characteristics of female blood donors with altered hepatic tests and
compare them to men. Methods: This retrospective cross-sectional study included consecutive
blood donors referred to a specialized center on liver disease for reactive or inconclusive HBsAg,
anti-HBc and anti-HCV screening tests or altered ALT levels, between September 1997 and August
2006. Results: Among 2,315 blood donors evaluated, 2,244 were included. The mean age was 36.8
+ 10.9 years and female gender was observed in 28.7% of the blood donors. Among the studied
population, 14.3% had altered levels of ALT, 9.7% presented with positive or indeterminate HBsAg
screening tests, 47.0% had reactive or indeterminate anti-HBc screening tests and 29.0% presented
with reactive or indeterminate anti-HCV screening tests. Female blood donors referred for positive or
indeterminate HBsAg screening tests presented a higher prevalence of health care workers (9.3%
vs. 2.5%; P = 0.044), lower prevalence of sexual risk (15.1% vs. 41.1%, P = 0.001) and lower
prevalence of alcohol abuse (1.9% vs. 19.8%; P = 0.002), when compared to men. In relation to
biochemical tests, women presented lower medians of ALT (0.6 vs. 0.8x ULN, P = 0.016), AST (0.6
vs. 0.8 x ULN, P = 0.013), direct bilirubin (0.2 vs. 0.3 mg/dL, P = 0.004), alkaline phosphatase (0.5
vs. 0.6 x ULN, P = 0.024) and higher means of platelet count (223,380 ± 50,293 vs. 195,020 ±
53,060/mm3, P = 0.011). However, no difference was reached when significant fibrosis was
observed (Brazilian Society of Pathology and Hepatology = 2, 3 or 4) (100% vs. 23.4%, P = 0.095),
probably because only two women were submitted to liver biopsy. Women showed a higher
prevalence of false-positive results (29.6% vs. 17.0%, P = 0.044). Female blood donors referenced
for reactive or indeterminate anti-HBc screening tests presented similar clinic, epidemiological and
biochemical characteristics to those reported for positive or indeterminate HBsAg screening tests.
On the same way, they had higher prevalence of false-reactive results when compared to men.
Comparing anti-HCV-reactive female blood donors to males, they showed lower prevalence of
history of intravenous drug use (2.3% vs. 10.7%; P < 0.001) and lower prevalence of alcohol abuse
(4.7% vs. 28.9%; P < 0.001). In relation to biochemical tests, women presented lower medians of
AST (0.8 vs. 1.0 U/L; P = 0.001), ALT (0.8 vs. 1.1 U/L; P < 0.001), direct bilirubin (0.2 vs. 0.3 mg/dL;
P < 0.001), alkaline phosphatase (0.5 vs. 0.6 U/L; P = 0.040) and GGT (0.8 vs. 1.1 U/L; P < 0.001).
However, they showed lower means of platelet count (242,720 ± 60,648 vs. 211,160 ± 52,666/mm³;
P < 0.001). Women also evidenced higher proportion of spontaneous clearance (23.1% vs. 11.0%; P
= 0.003) and lower frequency of anti-HCV-reactive tests with confirmed viremia (59.7% vs. 74.5%; P
= 0.002). On liver biopsy, women had lower prevalence of significant fibrosis (23.1% vs. 37.4%, P =
0.044). When referred for altered ALT levels, women have higher prevalence of risk factors for
NAFLD (64.5% vs. 41.2%, P = 0.013), with higher means of BMI (31.7 ± 6.3 vs. 28.9 ± 4.1 Kg/m², P
= 0.022). On the other hand, they showed lower prevalence of dislipidemia (25.9% vs. 54.7%, P =
0.004), with lower levels of total cholesterol (191 ± 37 vs. 213 ± 51 mg/dL, P = 0.050) and higher
levels of HDL than men (53 ± 17 vs. 44 ± 10 mg/dL, P = 0.024). Female blood donors had also a
lower prevalence of alcohol abuse (3.2% vs. 37.8%, P < 0.001) and presented a lower prevalence of
alcoholic liver disease (3.2% vs. 34.6%, P < 0.001). Conclusions: Among blood donors referred for
altered liver tests, one half was evaluated for reactive or inconclusive anti-HBc screening tests, one
third for reactive or inconclusive anti-HCV screening tests, 10% for positive or inconclusive HBsAg
screening tests and 14% for altered ALT levels. Despite women’s lower prevalence as blood donors,
they usually present with less altered liver tests and milder liver disease. In relation to final
diagnosis, 7 to 18% lose follow-up with no diagnosis; 16 to 24% present with false-reactive
screening tests and 4% of blood donors referred for altered ALT levels, present persistently normal
ALT levels in subsequent determinations.
Apêndice

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